CN105985322A - 氨基吡嗪化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氨基吡嗪化合物及其应用。该氨基吡嗪化合物包含具有式I所示结构的化合物或其药学上可接受的衍生物，盐或前药：其中X选自含氢基，卤素，C1-6烷基，C3-6环烷基，C1-4烷基C6-10芳香基，C1-4烷基C5-10杂环芳香基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，OR1,SR1,NR1R2和CONR3R4的基团；Y选自含氢基，卤素，氰基，C1-6烷基，C3-6环烷基，C3-6杂环烷基，C2-6炔基，OR9,SR9,NR9R10,CONR11R12和CO2R13的基团；Z选自含氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基，COR18,SO2R18,CONR19R20和SO2NR19R20的基团。本发明的化合物在治疗激酶相关疾病上有效，例如：免疫和炎性疾病；过度增生性疾病，包括癌症和涉及新血管生成的疾病；肾脏或肾脏疾病；骨重塑疾病；代谢性疾病；血管疾病。
Description
技术领域
本发明涉及一种可抑制蛋白激酶的化合物，特别的是本发明中的化合物可抑制III类受体酪氨酸激酶(RTK)家族的子集，尤其是c-FMS(CSF-1R)，FLT3，PDGFRα，PDGFRβ和c-KIT子集，以及其他的PTK成员家庭，尤其如DDR1等。本发明的化合物在治疗激酶相关疾病上有效，例如：免疫和炎性疾病，过度增生性疾病，包括癌症和涉及新血管生成的疾病；肾脏或肾脏疾病；骨重塑疾病；代谢性疾病；尤其是，血管疾病。
背景技术
蛋白激酶是可催化存在于特定蛋白质中残基的磷酸化的一组激酶。在人类基因组里有539个基因编码的激酶。广义上来说，蛋白激酶分为三组，包括优先磷酸丝氨酸(SER)和/或苏氨酸(Thr)残基，优先磷酸酪氨酸(酪氨酸)残基，以及那些同时可磷酸化酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸残基的激酶。因此蛋白激酶是转导通路中的关键要素，这些通路负责向细胞核转导细胞外信号，其中包括生长因子和细胞因子对它们的受体的作用，从而引发各种生物事件。蛋白激酶在正常细胞生理学中有许多作用，包括含有增殖的细胞周期调控和细胞生长，分化，代谢，凋亡，细胞运动性，有丝分裂，转录，翻译和其它信号进程。
蛋白酪氨酸激酶家族(PTKs)可分为细胞质PTKs(CTKs)和受体PTKs(RTKs)。细胞质蛋白酪氨酸激酶包括SRC家族(包括：BLK；FGR；FYN；HCK；LCK，LYN；SRC；YES和YRK)；BRK家族(包括：BRK；FRK(PTK5)，SAD；和SRM)；CSK家族(包括：CSK和CTK)，TEC家族(包括BTK，ITK，TEC；MKK2和TXK)JAK家族(包括：JAK1，JAK2，JAK3和TYK2)，FAK家族(包括FAK和PYK2)；Fes家族(包括FES和FER)，ZAP70家族(包括ZAP70和SYK)，ACK家族(包括ACK1和ACK2)；和Abl家族(包括ABL和ARG)。
RTK家族包括EGF受体家族(包括EGFR，HER2，HER3和HER4)；胰岛素受体家族(包括INS-R和IGF1-R)；PDGF受体家族(也称为III类受体，包括PDGFRα，PDGFRβ，CSF-1R和c-KIT，FLT3)；血管内皮生长因子受体家族(包括FLT1，KDR和FLT4)；FGF-受体家族(包括FGFR1，FGFR2，FGFR3和FGFR4)；CCK4家族(包括CCK4)；MET家族(包括MET和RON)；TRK家族(包括TRKA，TRKB和TRKC)；AXL家族(包括AXL，MER，和SKY)；TIE/TEK家族(包括TIE和TIE2/TEK)；EPH家族(包括EPHA1，EPHA2，EPHA3，EPHA4，EPHA5，EPHA6，EPHA7，EPHA8，EPHBl，EPHB2，EPHB3，EPHB4，EPHB5，EPHB6)；RYK家族(包括RYK和RYK2)；MCK家族(包括MCK和TYRO1O)；ROS家族(包括ROS)；RET家庭(包括RET)；LTK家庭(包括LTK和ALK)；ROR家族(包括ROR1和ROR2)；麝香家族(包括麝香)；LMR家族(包括LMRl，LMR2和LMR3)；SuRTK106家族(包括SuRTK106)。
与此类似，丝氨酸/苏氨酸特异性激酶包括多个截然不同的亚家族，有胞外信号调节激酶(P42/ERK2和P44/ERK1)；极光激酶(极光A，极光B和极光C(AURKC))；C-Jun氨基末端激酶(JNK)；cAMP反应元件结合蛋白激酶(CREBK)；细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)；cAMP依赖性激酶(CAPK)；促分裂原活化蛋白激酶-激活的蛋白激酶(MAPK及其亲属)；应激活化蛋白激酶p38/SAPK2；有丝分裂原和应激活化激酶(MSK)；以及蛋白激酶，PKA，PKB和PKC。
此外，一些病原微生物的基因组也含有编码基因蛋白激酶。例如疟原虫恶性疟原虫和像乳头瘤病毒和肝炎病毒似乎也承受与激酶相关的基因。若干这些蛋白激酶的基因已经被证明为是这些寄生虫和病毒生命周期中的元素为必需的，这表明抑制激酶可能成为对由这些生物体引起的疾病有效的治疗选择。
许多激酶的激酶活性非受控表达已经在由细胞功能异常而造成多种疾病中得到显现。这种情况可由直接或间接情况导致，例如用于激酶的正确控制机制无效导致，如和突变相关，和过度表达或不适当的酶激活相关；或由过度或不足细胞因子产生，或由于生长因子参与了信号上游或激酶下游的转导。在所有这些情况下，激酶的选择性抑制行为可以预具有有益的效果。
异常激酶活性已经显现的疾病包括免疫和炎性疾病如特应性皮炎，哮喘，类风湿性关节炎，克罗恩病，牛皮癣，炎性肠病，多发性硬化，阿尔茨海默氏病和1型糖尿病；过度增生性疾病如癌症，包括前列腺癌，结肠癌，胃肠道肿瘤，乳腺癌，头颈部癌，白血病包括急性骨髓性白血病(AML)和慢性髓细胞性白血病(CML)，淋巴瘤，以及涉及新血管生成的疾病；疾病如移植排斥反应和肝、肾间质纤维化；骨重塑疾病如骨质疏松症；代谢性疾病如动脉粥样硬化和血管疾病。
化合物可以直接地靶向一种或多种激酶来以达到治疗效果。抑制剂分子的理想目标包括III类受体激酶的成员；PDGFRα，PDGFRβ，CSF-1R(C-FMS)中，c-KIT，FLT3以及其他的PTK家族，特别是DDR1。
PDGFRαand PDGFRβ
血小板源生长因子家族是由两种蛋白质，PDGFA和PDGFB，或其同典型二聚体，(产生PDGF-AA或PDGF-BB)，或异典型二聚体(产生PDGF-AB)组成。这些PDGF二聚体绑定到PDGF受体，其中有两个品种，PDGFRα和PDGFRβ。PDGFRα受体结合PDGF-AA，PDGF-BB和PDGF-AB，而PDGFRβ结合PDGF-BB和PDGF-AB。所述的PDGFs在胚胎发育，细胞增殖，细胞迁移和血管生成作用中扮演不同角色。PDGF也可连接到几种疾病上如动脉粥样硬化，纤维化和癌症。因此一个PDGFRα和/或PDGFRβ的抑制剂可用于有效治疗由PDGF过度表达而导致的疾病，其中PDGF的受体是通过突变而激活的。
c-KIT
C-KIT是干细胞因子(SCF)的细胞受体。c-Kit以造血前药细胞，肥大细胞，生殖细胞，黑素细胞，和Cajal驻留在胃肠道内间质细胞形式存在。在c-Kit基因内的特定突变已在胃肠道间质瘤(GIST)，肥大细胞增多症，以及某些急性骨髓性白血病和睾丸精原细胞瘤的病变中显现。例如在GIST中，包括一个野生型(WT)c-KIT等位基因和一个包含2点突变的等位基因的肿瘤细胞会导致在细胞内Juxta膜域的V560G氨基酸取代，和激酶结构域活化环内的D816V氨基酸取代。在C-KIT中的基因突变从GIST标本中已检测到>80％，这些标本是由Cajal间质细胞转化而产生的。D816V替代现也从肥大细胞增多症与相关联的血液紊乱患者的外周血单个核细胞中得到确认。急性髓细胞性白血病和生殖细胞肿瘤中也发现了816密码子突变。
FLT3
FMS-样酪氨酸激酶3(FLT3)是III类受体，其主要表达在包括CD34+造血干细胞(HSC)的造血祖细胞中。FLT3的配体是FLT3配体(FL)。在染色体13q12中的FLT3基因突变已在几乎35％的急性髓细胞性白血病(AML)的患者中检测到，即代表其是最频繁在AML中已确定的遗传改变之一。在血液恶性肿瘤中，高水平的FLT3表达已在AML细胞(70％-100％)和急性淋巴细胞白血病(ALL)中检测到。两大类激活的FLT3突变已在AML患者被辨识出：内部串联重复(场ITD)和酪氨酸激酶结构域点突变。在FLT3的近膜(JM)域场的ITD在近AML20％-25％患者中已被检测到。ITD通常是在帧重复的3-400个碱基对。ITD突变导致FLT3的组成活化，导致多个下游信号传导途径的异常活化。此外，约5％-10％的AML患者激酶结构域之内存有点突变。在大多数情况下，这些突变导致密码子835(D835Y)酪氨酸为天冬氨酸所取代。FLT3-ITD也类似，TKD突变导致FLT3受体结构化激活，下游信号通路异常活化以及因子独立生长。
c-FMS(CSF-1R)
CSF-1是一种骨髓祖细胞的强效生长和分化因子，特别是对那些单核吞噬细胞的骨髓祖细胞。CSF-1经由应答细胞的特异性受体来刺激成熟巨噬细胞的增殖和终端细胞功能。CSF-1受体是由翅片基因编码，而翅片基因是由原癌基因c-FMS编码。作为III型受体酪氨酸激酶家族的一个成员，CSF-1R和c-kit，PDGFRα，PDGFRβ以及FLT3整体结构相似。突变激活的CSF-1受体已在约10％的骨髓增生异常综合症的患者中被观察到。
这些数据表明CSF-1R的特异性抑制剂预期可减少体内单核细胞的生产和巨噬细胞数目。巨噬细胞参与慢性炎性疾病如类风湿性关节炎(RA)已是成熟的认知。有很好的证据证明CSF-1直接参与RA的本身；RA患者的滑膜成纤维细胞产生CSF-1；RA患者的血清和滑液中CSF-1水平会升高。其他的控制巨噬细胞功能可能为潜在治疗价值的适应症包括：肾脏疾病，多发性硬化症，和特别有阿尔茨海默氏病。
需要特别强调的是巨噬细胞和CSF1的在癌症中的潜在作用。CSF-1是由在小鼠和人类中大量不同的肿瘤细胞生成的，另外CSF-1有助于吸引大量的巨噬细胞，这些巨噬细胞是所有实体肿瘤的基质的一个显著成分。CSF-1中产生于超过70％以上的乳腺肿瘤内，并通过肿瘤细胞的自分泌刺激和通过肿瘤相关的免疫抑制而导致整体的疾病。通过CSF-吸引至肿瘤的巨噬细胞也可能在肿瘤的转移扩散中起作用，已经证明，抗CSF-1疗法可以减少小鼠中人类肿瘤异种移植物的生长。
有趣的是，原生CSF-1R的异位表达似乎足以产生向体外克隆生长非恶性细胞的转化。CSF-1R在广泛的人类实体肿瘤中都有表达，尤其是在乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌和前列腺肿瘤以及B淋巴细胞恶性肿瘤。在乳腺癌的进展阶段CSF-1/CSF-1的自分泌/旁分泌信号传导的因果作用的最直接的证据来自横过乳癌小鼠品系对应于CSF-1缺失的小鼠品系，在这些实验已经表明癌症的发病率没有受到影响，但在生长因子不存在的情况下癌症的进展和转移被约束。
从一个共同的祖先为血源性单核细胞生成的破骨细胞和骨吸收的活性依赖于CSF-1行为，c-FMS配体以及RANKL。许多肿瘤自发分泌大量CSF-1和RANKL是由骨的成骨细胞表达这个事实已被证明。从这方面来讲，破骨细胞依赖于CSF-1和RANKL来降解其活性。
巨噬细胞的多面性，以及CSF-1和其受体c-FMS为巨噬细胞功能调节的潜力表明c-FMS的抑制剂可能是一个有效的方法用来治疗广泛病理学，如骨髓增生异常综合征，类风湿关节炎，多发性硬化症，阿尔茨海默氏病，霍奇金病，肾脏病，人类实体肿瘤，包括乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌和前列腺肿瘤，骨质疏松症和动脉粥样硬化。
DDR1
胶原的盘状结构域受体1和2(DDR1和DDR2)是酪氨酸激酶的跨膜受体，这些胶原在人体内数种细胞类型和器官上构成组成表达，包括胃肠道，肺和肾的血管平滑肌细胞，肾小球系膜细胞和上皮细胞。DDR1主要表达在上皮细胞中，尤其是在肺，肾，乳腺和胃肠道，而DDR2间充质来源的细胞中可发现到，如成纤维细胞和平滑肌细胞中。DDR1和DDR2通过结合到胶原蛋白调节细胞分化，粘附，增殖和细胞外基质重塑。DDR1主要结合胶原I，II，III，VI和VIII，而DDR2结合胶原蛋白1和在较小程度上结合到胶原II，III和V，但不识别IV型胶原蛋白。
大量的研究已经表明，DDR1和癌变，炎症，动脉粥样硬化，和纤维形成有所关联。和在血管疾病的发病机制中起重要作用一致，已可证明的是DDR1缺陷型小鼠，在防止由长期输注血管紧张素II诱导的肾血管病变中得已保护。虽然DDR1是否可以涉及肾纤维化的起始机制或进展的初始原因仍不清楚。因此DDR1和DDR2是用于治疗治疗癌症和纤维化而开发药物的合理的药物靶标。
发明内容概述
本发明提供了式I所示化合物或其药学上可接受的衍生物，盐或前药：
其中X选自含氢基，卤素，C1-6烷基，C3-6环烷基，C1-4烷基C6-10芳香基，C1-4烷基C5-10杂环芳香基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，OR1,SR1,NR1R2，和CONR3R4的基团；其中
R1选自含氢基，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基的基团；
R2是选自含氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基，COR5，CO2R5,SO2R5,CONHR5和SO2NHR5的基团；
R3选自含氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基和SO2R5的基团；
R4是选自含氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基的基团
其中，当X为NR1R2,R1和R2时，可以与所连接的氮一起形成含有选自N，O和S的0-2个额外的杂原子的一个饱和5-8杂元环，其中S可以是S,S(O)或S(O)2的氧化态，其中所述杂环可在碳原子或氮原子被一个以上取代基任选取代，取代基选自含氢，卤素，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基，OR6,SR6,NR6R7,CO2R8,SO2R8,CONHR8和SO2NHR8的基团，并且其中所述的杂环上的碳原子可以任选地被一个羰基取代；
其中，当X为CONR3R4,R3和R4时，可以与所连接的氮一起形成含有选自N，O和S的0-2个额外的杂原子的一个饱和5-8杂元环，其中S可以是S,S(O)或S(O)2的氧化态，其中所述杂环可在碳原子或氮原子被一个以上取代基任选取代，取代基选自含氢，卤素，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基，OR6,SR6,NR6R7,CO2R8,SO2R8,CONHR8和SO2NHR8的基团，并且其中所述的杂环上的碳原子可以任选地被一个羰基取代；
R5是选自含氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基的基团；
R6是选自含氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基的基团；
R7是选自含氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基，COR5,CO2R5,SO2R5,CONHR5和SO2NHR5的基团；和
R8是选自含氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基的基团；
Q选自含氢，氰基，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10aryl，C5-10杂芳基和C2-6炔基集团组；Q也和其所连接的碳形成一个C3-6环烷基或含C3-6杂环烷基，其可包含一个或两个选自N，O和S的杂原子，其中S可以是S，S(O)或S(O)2的氧化态；
Y选自含氢基，卤素，氰基，C1-6烷基，C3-6环烷基，C3-6杂环烷基，C2-6炔基，OR9,SR9,NR9R10,CONR11R12和CO2R13的基团；其中
R9是选自含氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基的基团；
R10是选自含氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基，COR14,SO2R14,CONHR14和SO2NHR14的基团；
R11是选自含氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基和SO2R14的基团；
R12是选自含氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基的基团；
R13选自含氢，C1-6烷基和C3-6环烷基的基团；
R14选自含氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基的基团；
其中，当Y为NR9R10,R9和R10时，可以与所连接的氮一起形成含有选自N，O和S的0-2个额外的杂原子的一个饱和5-8杂元环，其中S可以是S,S(O)或S(O)2的氧化态，其中所述杂环可在碳原子或氮原子被一个以上取代基任选取代，取代基选自含氢，卤素，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基，OR15,SR15,NR15R16,CO2R17,SO2R17,CONHR17和SO2NHR17的基团，并且其中所述的杂环上的碳原子可以任选地被一个羰基取代；
其中，当Y为CONR11R12,R11和R12时，可以与所连接的氮一起形成含有选自N，O和S的0-2个额外的杂原子的一个饱和5-8杂元环，其中S可以是S,S(O)或S(O)2的氧化态，其中所述杂环可在碳原子或氮原子被一个以上取代基任选取代，取代基选自含氢，卤素，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基，OR15,SR15,NR15R16,CO2R17,SO2R17,CONHR17和SO2NHR17的基团，并且其中所述的杂环上的碳原子可以任选地被一个羰基取代；
R15是选自含氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基的基团；
R16是选自含氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基，COR14,SO2R14,CONHR14和SO2NHR14的基团；和
R17是选自含氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基的基团；和
Z是选自含氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基，COR18,SO2R18,CONR19R20和SO2NR19R20的基团；其中
R18是选自含氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基的基团；
R19是选自含氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基的基团；
R20选自含氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基的基团；
其中，当Z为CONR19R20,SO2NR19R20，R19和R20时，可以与所连接的氮一起形成含有选自N，O和S的0-2个额外的杂原子的一个饱和5-8杂元环，其中S可以是S,S(O)或S(O)2的氧化态，其中所述杂环可在碳原子或氮原子被一个以上取代基任选取代，取代基选自含氢，卤素，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基，OR21,SR21,NR21R22,CO2R23 ,SO2R23,CONHR23,和SO2NHR23的基团，并且其中所述的杂环上的碳原子可以任选地被一个羰基取代；
R21选自含氢基，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳香基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基，C1-4烷基C5-10杂环芳香基的基团；
R22选自含氢基，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳香基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基，C1-4烷基C5-10杂环芳香基的基团；和
R23选自含氢基，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳香基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基，C1-4烷基C5-10杂环芳香基的基团。
在一个实施方案中，本发明提供的式I化合物选自：
本发明还提供了一种药物组合物，其包含了如本文所述的式I的化合物和药学上可接受的载体。
本发明还提供了一种治疗与激酶有关的疾病的方法，包括：向需要治疗的对象施加治疗有效量的式I所示的化合物或所述药物组合物。
本发明还提供了式I化合物或所述药物组合物于制备用于治疗激酶相关疾病的药物中的用途。
本发明还提供了式I化合物或所述药物组合物于治疗激酶相关疾病中的用途。
本发明还提供了用于治疗激酶相关疾病的，式I化合物或所述药物组合物。
具体实施方式
本发明提供可抑制激酶的式I化合物，尤其是特定III类受体酪氨酸激酶(RTK)家族和其他蛋白激酶家族成员如AURK和c-FMS，C-KIT，PDGFRα，PDGFRβ，DDR1，HCK，FLT4，RET，KDR和FLT3。此类抑制剂与这些激酶结合时预期对如下疾病具有有益性，如免疫性和炎性疾病相关的疾病；包括癌症的过度增生性疾病和涉及新血管生成的疾病；肾脏或肾脏疾病；骨重塑疾病；代谢性疾病；和血管疾病。
本发明提供式I化合物或其药学上可接受的衍生物，盐或前药：
其中X选自含氢基，卤素，C1-6烷基，C3-6环烷基，C1-4烷基C6-10芳香基，C1-4烷基C5-10杂环芳香基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，OR1,SR1,NR1R2，和CONR3R4的基团；其中
R1选自含氢基，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳香基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基，C1-4烷基C5-10杂环芳香基的基团；
R2选自含氢基，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳香基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基，C1-4烷基C5-10杂环芳香基，COR5,CO2R5,SO2R5,CONHR5和SO2NHR5的基团；
R3选自含氢基，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳香基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基，C1-4烷基C5-10杂环芳香基和SO2R5的基团；
R4选自含氢基，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳香基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基，C1-4烷基C5-10杂环芳香基的基团；
其中，当X为NR1R2,R1和R2时，可以与所连接的氮一起形成含有选自N，O和S的0-2个额外的杂原子的一个饱和5-8杂元环，其中S可以是S,S(O)或S(O)2的氧化态，其中所述杂环可在碳原子或氮原子被一个以上取代基任选取代，取代基选自含氢，卤素，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基，OR6,SR6,NR6R7,CO2R8,SO2R8,CONHR8和SO2NHR8的基团，并且其中所述的杂环上的碳原子可以任选地被一个羰基取代；
其中，当X为CONR3R4,R3和R4时，可以与所连接的氮一起形成含有选自N，O和S的0-2个额外的杂原子的一个饱和5-8杂元环，其中S可以是S,S(O)或S(O)2的氧化态，其中所述杂环可在碳原子或氮原子被一个以上取代基任选取代，取代基选自含氢，卤素，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基，OR6,SR6,NR6R7,CO2R8,SO2R8,CONHR8和SO2NHR8的基团，并且其中所述的杂环上的碳原子可以任选地被一个羰基取代；
R5选自含氢基，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳香基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基，C1-4烷基C5-10杂环芳香基的基团；
R6选自含氢基，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳香基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基，C1-4烷基C5-10杂环芳香基的基团；
R7选自含氢基，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳香基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基，C1-4烷基C5-10杂环芳香基，COR5,CO2R5,SO2R5,CONHR5和SO2NHR5的基团；和
R8选自含氢基，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳香基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基，C1-4烷基C5-10杂环芳香基的基团；
Q选自含氢，氰基，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10aryl，C5-10heteroaryl和C2-6炔基集团组；Q也和其所连接的碳形成一个C3-6环烷基或含C3-6杂环烷基，其可包含一个或两个选自N，O和S杂原子，其中S可以是S，S(O)或S(O)2的氧化态；
Y选自含氢基，卤素，氰基，C1-6烷基，C3-6环烷基，C3-6杂环烷基，C2-6炔基，OR9,SR9,NR9R10,CONR11R12和CO2R13的基团；其中
R9选自含氢基，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳香基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基，C1-4烷基C5-10杂环芳香基的基团；
R10选自含氢基，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳香基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基，C1-4烷基C5-10杂环芳香基，COR14,SO2R14,CONHR14和SO2NHR14的基团；
R11选自含氢基，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳香基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基，C1-4烷基C5-10杂环芳香基和SO2R14的基团；
R12选自含氢基，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳香基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基，C1-4烷基C5-10杂环芳香基的基团；
R13选自含氢，C1-6烷基和C3-6环烷基的基团；
R14选自含氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基的基团；
其中，当Y为NR9R10,R9和R10时，可以与所连接的氮一起形成含有选自N，O和S的0-2个额外的杂原子的一个饱和5-8杂元环，其中S可以是S,S(O)或S(O)2的氧化态，其中所述杂环可在碳原子或氮原子被一个以上取代基任选取代，取代基选自含氢，卤素，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基，OR15,SR15,NR15R16,CO2R17,SO2R17,CONHR17和SO2NHR17的基团，并且其中所述的杂环上的碳原子可以任选地被一个羰基取代；
其中，当Y为CONR11R12,R11和R12时，可以与所连接的氮一起形成含有选自N，O和S的0-2个额外的杂原子的一个饱和5-8杂元环，其中S可以是S,S(O)或S(O)2的氧化态，其中所述杂环可在碳原子或氮原子被一个以上取代基任选取代，取代基选自含氢，卤素，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基，OR15,SR15,NR15R16,CO2R17,SO2R17,CONHR17和SO2NHR17的基团，并且其中所述的杂环上的碳原子可以任选地被一个羰基取代；
R15选自含氢基，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳香基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基，C1-4烷基C5-10杂环芳香基的基团；
R16选自含氢基，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳香基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基，C1-4烷基C5-10杂环芳香基，COR14,SO2R14,CONHR14和SO2NHR14的基团；和
R17选自含氢基，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳香基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基，C1-4烷基C5-10杂环芳香基的基团；和
Z选自含氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基，COR18,SO2R18,CONR19R20和SO2NR19R20的基团；其中
R18选自含氢基，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳香基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基，C1-4烷基C5-10杂环芳香基的基团；
R19选自含氢基，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳香基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基，C1-4烷基C5-10杂环芳香基的基团；
R20选自含氢基，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳香基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基，C1-4烷基C5-10杂环芳香基的基团；
其中，当Z为CONR19R20,SO2NR19R20，R19和R20时，可以与所连接的氮一起形成含有选自N，O和S的0-2个额外的杂原子的一个饱和5-8杂元环，其中S可以是S,S(O)或S(O)2的氧化态，其中所述杂环可在碳原子或氮原子被一个以上取代基任选取代，取代基选自含氢，卤素，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基，OR21,SR21,NR21R22,CO2R23 ,SO2R23,CONHR23,和SO2NHR23的基团，并且其中所述的杂环上的碳原子可以任选地被一个羰基取代；
R21选自含氢基，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳香基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基，C1-4烷基C5-10杂环芳香基的基团；
R22选自含氢基，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳香基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基，C1-4烷基C5-10杂环芳香基的基团；和
R23选自含氢基，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳香基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基，C1-4烷基C5-10杂环芳香基的基团。
在一个实施方案中，X选自含氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳香基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基，OR1,SR1,NR1R2和CONR3R4的基团，其中R1,R2,R3和R4是如上定义。在一个优选的实施方案中，X为氢。在另一个优选的实施方案中，X为卤素。在进一步优选的实施方案中，X是氯。在另一个实施方案中，X是C1-6烷基。在进一步的实施方案中，X为CH3。
在一个实施方案中，Q选自含氢，氰基，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳香基，C5-10杂环芳香基和C2-6炔基的基团。在一个优选的实施方案中，Q是氢。在另一个实施方案中，Q是C3-6环烷基。在进一步的实施方案中，Q是环丙基。在另一个实施方案中，Q是C2-6炔基。在进一步的实施方案中，Q是丙炔基。在另一个实施方案中，Q是氰基。
在一个实施方案中，Y选自含氢，卤素，氰基，C1-6烷基，C3-6环烷基，C3-6杂环基的基团和OR9，其中R9如上所定义。在一个优选的实施方案中，Y是氢。在另一个优选的实施方案中，Y为C3-6环烷基。在进一步优选的实施方案中，Y为环丙基。在另一个实施方案中，Y是卤素。在另一个实施方案中，Y是C1-6烷基。在进一步的实施方案中，Y是CH3。
在一个实施方案中，Z选自含氢基，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳香基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基，C1-4烷基C5-10杂环芳香基的基团。在一个优选的实施方案中，Z是氢。在另一个实施方案中，Z是C1-6烷基。在进一步的实施方案中，Z是CH3。在另一个实施方案中，Z是C6-10aryl。在另一个实施方案中，Z是C5-10杂环芳香基。在另一个实施方案中，Z是C1-4烷基C6-10芳香基。在进一步的实施方案中，Z是CH2C6-10芳香基。
在一个优选的实施方案中，Z是C1-4烷基C5-10杂环芳香基。在进一步优选的实施方案中，Z是CH2C5-10杂环芳香基。在进一步优选的实施方案中，Z选自CH2吡啶-2-基，CH2吡啶-3-基，CH2吡啶-4-基，CH2(6-甲基吡啶-2-基)，CH2(5甲基-2-基)，CH2(4-甲基吡啶-2-基)和CH2(3-甲基吡啶-2-基)。在又一个优选的实施方案中，Z是CH2(6-甲基吡啶-2-基)。
在一个优选实施方案中，Z是
在一个优选实施方案中，式I化合物包含：
X是氯；
Q是氢；
Y是氢；和
Z是CH2(6甲基吡啶-2-基)。
在另一个优选的实施方案中，式I的化合物包含：
其中：X是氯；
Q是氢；
Y是氢；和
Z是
在另一个优选的实施方案中，式I化合物包含：
其中：X是氯；
Q是氢；
Y是氢；和
Z是CH2(6甲基吡啶-2-基)。
在另一个优选的实施方案中，式I的化合物包含：
其中：X是氯；
Q是氢；
Y是氢；和
Z是
在另一优选实施方案中，式I化合物选自表1中所示化合物：
表1：
本发明还提供了包含如本文所述式I化合物和其药学上可接受的载体和/或赋形剂的药物组合物。该药物载体和/或赋形剂可以是对适于这种用途的本领域技术人员来说任何已知药学上可接受的载体和赋形剂。
本发明式I所描述的化合物对激酶相关疾病的治疗是有效的。其中牵涉异常的激酶活性导致的疾病包括免疫和炎性疾病，如特应性皮炎，哮喘，类风湿性关节炎，克罗恩病，牛皮癣，炎性肠病，多发性硬化，阿尔茨海默氏病和1型糖尿病；过度增生性疾病如癌症；前列腺癌，结肠癌，胃肠道肿瘤，乳腺癌，头颈部癌，白血病包括急性骨髓性白血病(AML)和慢性髓细胞性白血病(CML)，淋巴瘤以及涉及新血管生成的疾病；疾病如移植排斥反应和肝，肾间质纤维化；骨重塑疾病，包括骨质疏松症；代谢性疾病如动脉粥样硬化；和血管疾病。
本发明还提供了一个激酶相关的疾病的治疗方法。在一个实施方案中，该方法是用于治疗激酶相关的疾病，包括给予如本文所述的有效量的式I化合物进行治疗或给予受试者需要如本文所述其药物组合物来进行治疗。在一个实施方案中，所述激酶相关疾病选自免疫和炎性疾病组；增殖性疾病；肾脏或肾脏疾病；骨重塑疾病；代谢性疾病和血管疾病。
在一个实施例中，激酶有关的疾病是过度增生性疾病。在进一步的实施方案中，所述过度增生性疾病是癌症或涉及新血管生成的疾病。在更进一步的实施方案中，所述癌症选自的组成组包括前列腺癌，结肠癌，胃肠道肿瘤，乳腺癌，头颈部癌，白血病包括急性骨髓性白血病(AML)和慢性髓细胞性白血病(CML)和淋巴瘤。
在另一个实施方案中，激酶相关的疾病是免疫或炎性疾病。在进一步的实施方案中，免疫或炎性疾病选自特应性皮炎，哮喘，类风湿性关节炎，克罗恩病，牛皮癣，炎性肠病，多发性硬化症，阿尔茨海默病和1型糖尿病。
在另一个实施方案中，激酶相关的疾病是肾病或肾脏疾病。在进一步的实施方案中，肾或肾脏疾病选自移植同种异体移植物排斥及肝肾纤维化。
在另一个实施方案中，激酶相关的疾病是骨重塑疾病。在进一步的实施方案中，骨重塑疾病是骨质疏松症。
在另一个实施方案中，激酶相关的疾病是代谢疾病。在进一步的实施方案中，代谢疾病是动脉粥样硬化。
在另一个实施方案中，激酶相关的疾病为血管疾病。
本发明还提供了使用如本文所述式I的化合物或如在本文所述药物组合在在制造相关的激酶疾病的治疗中的用途。
本发明还提供了使用如本文所述的式I化合物或如本文描述药物组合物在治疗激酶相关的疾病中的作用。
本发明还提供了使用如本文所述的式I化合物或如本文描述药物组合物在治疗激酶相关的疾病中的作用。
在一个实施方案中，所述激酶相关疾病选自下列的组，包括免疫和炎性疾病；增殖性疾病；肾脏或肾脏疾病；骨重塑疾病；代谢性疾病和血管疾病。在另一个实施方案中，所述激酶相关疾病是过度增生性疾病。在进一步的实施方案中，所述过度增生性疾病是癌症或涉及新血管生成的疾病。在另外进一步的实施方案中，所述癌症选自下列的组，包括前列腺癌，结肠癌，胃肠道肿瘤，乳腺癌，头颈部癌，白血病包括急性骨髓性白血病(AML)和慢性髓细胞性白血病(CML)和淋巴瘤。
在另一个实施方案中，激酶相关的疾病是免疫或炎性疾病。在进一步的实施方案中，免疫或炎性疾病选自下列的组，包括特应性皮炎，哮喘，类风湿性关节炎，克罗恩病，牛皮癣，炎性肠病，多发性硬化症，阿尔茨海默病和1型糖尿病。
在另一个实施方案中，激酶相关的疾病是肾病或肾脏疾病。在进一步的实施方案中，肾或肾脏疾病选自下列的组，包括移植同种异体移植物排斥及肝肾纤维化。
在另一个实施方案中，激酶相关的疾病是骨重塑疾病。在进一步的实施方案中，骨重塑疾病是骨质疏松症。
在另一个实施方案中，激酶相关的疾病是代谢疾病。在进一步的实施方案中，代谢疾病是动脉粥样硬化。
在另一个实施方案中，激酶相关的疾病为血管疾病。
式I化合物可以用作研究相对于在体外和体内激酶的活性的工具。使用式I化合物作为研究工具已在分析与激酶有关的疾病之途径中得到应用。
相应的，本发明内容提供了在细胞中抑制激酶的方法，该方法包括使与式I的化合物和一个激酶进行接触。在一个实施方案中，在细胞中抑制激酶的方法包括使用激酶式I的化合物和激酶进行接触。
在一个实施方案中，抑制激酶包括激酶的完全抑制。在另一个实施方案中，抑制激酶的是部分抑制。在一个实施方案中，在体外进行所述方法。在另一个实施方案中包括从生物体除去细胞。在又一个实施方案中，所述细胞是非人细胞。在另一个实施方案中，所述细胞是人类细胞。接触细胞可以通过任何适用的手段，并且可包括，例如，将式I化合物的溶液注入的细胞培养基。
对于上述实施方式可进行许多不脱离本发明的广泛范围的变化和/或修改，这些修改对本领域的熟练的技术人员易于理解。因此本实施例可考虑是在所有方面是说明性的而不是限制性的。
下面的定义用于和本发明有关之化合物。
在本文中，术语“卤”或“卤素”是指氟(氟代)，氯(氯代)，溴(溴代)和碘(碘代)。
]在本文中，术语“C1-6烷基”无论是单独使用或以复合术语使用，是指具有1至6个碳原子的一价直链或支链烃基。本领域技术人员可理解如，术语“C1-6烷基”指的是具有1，2，3，4，5或6个碳原子烷基的烷基链或一系列包括任何两个含1-2,1-3，1-4，1-5，1-6，2-3，2-4，2-5，2-6，3-4，3-5，3-6，4-5，4-6和5-6的整数的烷基链。适合的烷基包括，但不限于甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，新戊基和己基。该C1-6烷基可被一个或多个取代基任选取代。取代基可以在碳链的任何位置。
在本文中，术语“C3-6环烷基”单独或在复合术语使用时，是指单环或桥连的单环烃基。本领域技术人员可理解如，术语“C3-6环烷基”是指一个具有3，4，5或6个碳原子烷基的环烷基或一系列包括任何两个含3-4，3-5，3-6，4-5，4-6和5-6的整数的环烷基。适合的环烷基包括，但不限于，环丙基，环丁基，环戊基和环己基。的C3-6环烷基可被一个或多个取代基任选取代。取代基可以在碳链的任何位置。
在本文中，术语“C2-6烯基”是指单价直链或支链烃基，具有碳原子之间的一个或多个双键并含有1至6个碳原子。本领域技术人员可理解如，术语“C2-6烯基”指的是一个具有2，3，4，5或6个碳原子的烯基链或一系列包括任何两个含2-3，2-4，2-5，2-6，3-4，3-5，3-6，4-5，4-6和5-6的整数的烯基链。合适的烯基包括，但不限于，丙烯基，丁烯基，戊烯基和己烯基。的C2-6烯基可被一个或多个取代基任选取代。取代基可以在碳链的任何位置。
在本文中，术语“C2-6炔基”是指单价直链或支链烃基，具有碳原子之间的一个或多个三键并含有1至6个碳原子。所理解本领域技术人员所熟知的，术语“C2-6炔基”指的是一个具有2，3，4，5或6个碳原子的炔基链或一系列包括任何两个含2-3，2-4，2-5，2-6，3-4，3-5，3-6，4-5，4-6和5-6的整数的炔基链。合适的炔基包括，但不限于，丙炔基，丁炔基，戊炔基和己炔基。的C2-6炔基可被一个或多个取代基任选取代。取代基可以在碳链的任何位置。
在本文中，术语“C6-10芳基”是指一个单环或双环芳香烃基，例如苯基或萘基。C6-10芳基可有一个或多个取代基任选取代。取代基可以在环的邻位、间位、对位和它们的任意组合的位置。适合的C6-10芳基的基团包括，但不限于，苯基，联苯基，萘基和四氢萘基。
在本文中，术语“C1-4烷基C6-10芳基”单独或在复合术语使用，是指具有1至4个被C6-10芳基取代的碳原子的烷基(意思是1，2，3或4个碳原子或一系列包括任何两个含1-2，1-3，1-4，2-3，2-4和3-4的整数)。适合的C1-4烷基C6-10芳基基团包括，但不限于，CH2芬基(苄基)和CH2CH2芬基。“C1-4烷基C6-10芳基”组中的C1-4烷基和C6-10芳基可被一个或多个取代基任选取代。取代基可以在任何位置。
在本文中，术语“C5-10杂芳基”指具有5至10个碳原子的一个单环或双环(意思是双环芳基1，2，3，4，5，6，7，8，9或10个碳原子或一系列包括任何两个含5-6，5-7，5-8，5-9，5-10，6-7，6-8，6-9，6-10，7-8，7-9，7-10，8-9，8-10和9-10的整数)，其特征在于，一个或多个碳原子(和在适当情况下，其连接的氢原子)被选自O，N和S的的杂原子取代。“C5-10杂芳基”可以和碳原子或氮原子连接。“C5-10杂芳基”可包括二环，其中单环是通过一个共价键稠合或直接连接。当两个或更多个碳原子被取代时，可以是由两个或多个相同的杂原子或由不同的杂原子。适合的C5-10杂芳基基团包括，但不限于噻吩基，苯并噻吩基，呋喃基，苯呋喃基，吡咯基，吲哚基，咪唑基，苯并咪唑基，噻唑基，苯并噻唑基，噻唑并，异噻唑，苯并异噻唑，吡唑基，吲唑基，恶唑基，苯并恶唑基，异恶唑基，苯并异恶唑基，苯三唑基，噻二唑基，苯噻二唑基，恶二唑基，苯二唑基，二氧杂环戊烯，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，喹啉基，异喹啉基，三唑基，四唑基，tetrazolopyridazinylindolyl，异吲哚基，中氮茚基和吲唑基。其中杂原子是氮，该氮原子可以可选地出现在连接环上。该C5-10杂芳基基团可被一个或多个取代基任选取代。取代基可以在连接到任何一个碳或氮原子的环的任何位置上。
在本文中，术语“C1-4烷基C5-10杂芳基”单独使用或复合术语使用时，是指具有1至4个碳原子的被C5-10杂芳基取代的烷基(意思是1，2，3或4个碳原子或一系列包括任何两个含1-2，1-3，1-4，2-3，2-4和3-4的整数)。任一或两个“C1-4烷基C5-10杂芳基”组中的C1-4烷基和C5-10杂芳基可被一个或多个取代基任选取代。取代基可以在环的任何位置上。适合的“C1-4烷基C5-10杂芳基”基团包括，但不限于，CH2吡啶-2-基，CH2吡啶-3-基，CH2吡啶-4-基，CH2(6-甲基吡啶-2-基)，CH2(5-甲基吡啶-2-基)，CH2(4-甲基吡啶-2-基)和CH2(3-甲基吡啶-2-基)。
在本文中，单独使用或复合术语使用时，术语“C3-6杂环”包括单环，多环，稠合或共轭烃残基，具有3至6个(意味着3，4，5，或6个碳原子或一系列包括任何两个含3-4，3-5，3-6，4-5，4-6和5-6的整数)，其中一个或多个碳原子(和在适当情况，与其连接的氢原子)可被杂原子所取代，以形成一个非芳族残基。原子之间的键可以是饱和或不饱和的。合适的杂原子包括O，N和S，其中S可以为S，S(O)或S(O)2氧化态。其中两个或更多个碳原子可被两个或多个相同的杂原子或由不同的杂原子所取代。适合的C3-6杂环基团包括，但不限于，吡咯烷基，咪唑烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，硫代吗啉代-1-氧化物，硫代吗啉代-1,1-二氧化物，二氧戊环基，二恶，噻唑烷基，2,2'-甲基-[1,3]-dioxolanyl，四氢呋喃基，吡喃基，四氢吡喃基，四氢吡咯，环状磺酰胺如磺，马来酰亚胺基和琥珀酰亚胺基。该C3-6杂环基团可被一个或多个取代基任选取代。取代基可以在环的任何位置。其中，当取代基是C3-6环烷基，C3-6杂环基，C6-10芳基或C5-10杂芳基，该取代基可以被稠合到C3-6杂环以形成多环体系。
在本文中，单独或复合术语使用时，术语“5-8元杂环”包括单环，多环，稠合或共轭烃残基，具有5至8个(意味着5，6，7，或8个碳原子或或一系列包括任何两个含5-6，5-7，5-8，6-7，6-6和7-8的整数)，其中一个或多个碳原子(和在适当情况，与其连接的氢原子)可被杂原子所取代，形成一个非芳族残基。“5-8元杂环”中含有选自N，O和S的0-2个额外的杂原子，其中S可以在S，S(O)或S(O)2氧化态，其中所述杂环可在一个或多个碳原子或氮原子上进行任选取代，取代基选自由氢，卤素,C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂芳基，C1-4烷基C6-10芳基，C1-4烷基C5-10杂芳基，OR6,SR6,NR6R7,CO2R8,SO2R8,CONHR8和SO2NHR8，并且其中一个所述的杂环中的碳原子可任选被羰基替代。合适的5-8元杂环包括但不限于，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，四氢呋喃基，吡喃基morpholinonyl，吡咯烷酮基和piperazinonyl基
除非另有说明，每个C1-6烷基，C3-6环烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-10芳基，C1-4烷基C6-10芳基，C5-10杂芳基，C1-4烷基C5-10杂芳基，C3-6杂环基或5-8元杂环取代基可以被一个或多个以下集团任选取代，C1-6烷基的，C2-6烯基，C2-6炔，硅(C1-6烷基)3，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂芳基，C3-6杂环基，C1-4烷基C6-10芳基，C1-4烷基C5-10杂芳基，OH，C1-6烷基醇，ORa，C1-6烷基-O-C1-6烷基，卤素，氰基，硝基，叠氮基，三氟甲基，COH，CORa，CO2Ra，CONRaRb，NRaRb，NHCORa，SO2NH2，C1-6烷基磺酰基，C6-10芳基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C6-10芳基磺酰氨基，C1-6alkylsulfonyloxy，C6-10arylsulfonyloxy，C1- 6alkylsulfenyl，C2-6alklysulfenyl，C6-10arylsulfenyl，羰烷氧基，羰基芳氧基，巯基，C1-6硫基，C6-10芳硫基，酰硫基和OCF3；其中Ra和Rb可独立地选自，但不限于，以下适宜的取代基，氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C3-6杂环烷，C6-10芳基，C5-10杂芳基，每个个C1-6烷基，C3-6环烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-10芳基，C1-4烷基C6-10芳基，C5-10杂芳基，C1-4烷基C5-10杂芳基或C3-6杂环基取代基也可以被任选取代。
任选取代基的例子还包括合适的氮和氧保护基团(参见"Protective Groups in OrganicSynthesis"，Wiley Interscience，1999年)。
术语“药学上可接受的衍生物”包括任何药学上可接受的盐，水合物或前药，或其它任何化合物，在给予受试者时能提供(直接或间接)式I化合物或具有抗菌活性的代谢物或残余物。
式I的化合物的盐是在药学上优选接受的，但非药学可接受盐也应落入本发明的范围之内也可接受，因为这些是制备药学上可接受盐的有用中间体。
适合的药学上可接受的盐包括，但不限于，药学上可接受的无机酸如盐酸，硫酸，磷酸，硝酸，碳酸，硼酸，氨基磺酸和氢溴酸的酸，或其药学上可接受的有机酸如盐乙酸，丙酸，丁酸，酒石酸，马来酸，羟基酸，富马酸，苹果酸，柠檬酸，乳酸，粘酸，葡糖酸，苯甲酸，琥珀酸，草酸，苯乙酸，甲磺酸，甲苯磺酸，苯磺酸，水杨酸，对氨基，天冬氨酸，谷氨酸，依地酸，硬脂酸，棕榈酸，油酸，月桂酸，泛酸，鞣酸，抗坏血酸和戊酸。
相应的碱盐包括，但不限于，那些与药学上可接受的阳离子形成的盐，如钠，钾，锂，钙，镁，锌，铵，烷基铵，例如由三乙胺，烷氧基胺形成的盐，如那些与乙醇胺形成的盐，和从乙二胺，胆碱或氨基酸如精氨酸，赖氨酸或组氨酸形成的盐。药学上可接受的盐及其形成和常规信息对本领域技术人员是公知的，如在一般教科书如“手册制药的盐”PHStahl，CGWermuth，第1版，2002，威利-VCH中所述。
本发明还包括含有式Ⅰ化合物的前药的药物组合物。含有游离氨基，酰氨基，羟基或羧基基团的式Ⅰ化合物可以转化为前药。
前药包括在氨基酸残基中的化合物，或与多肽链中的两个或多个(例如，两个，三个或四个)氨基酸残基共价结合到式I化合物游离氨基，羟基和羧酸基团的化合物。该氨基酸残基包括由三个字母符号表示的20种天然存在的氨基酸且还包括4-羟基脯氨酸，羟基赖氨酸，demosine，isodemosine，3-甲基组氨酸，norvlin，β-丙氨酸，γ-氨基丁酸，瓜氨酸，高半胱氨酸，高丝氨酸，鸟氨酸和甲硫氨酸砜。前药还包括化合物，其中的碳酸酯，氨基甲酸酯，酰胺和烷基酯，它们通过羰基碳前药侧链共价键合到式I的上述取代基。前药还包括式I化合物(如酸，酸的盐，或酯)通过磷氧键连接于式I的化合物游离羟基的磷酸衍生物。
碱性含氮基团可以用如低级烷基卤化物，如甲基，乙基，丙基和丁基的氯化物，溴化物和碘化物，二烷基如二甲基和二硫酸硫酸盐及其他试剂进行季取代。
碱性含氮基团可以被氧化形成N-氧化物与氧化剂如OXONE，间-氯过氧苯甲酸，过氧化氢等。
当有硫原子存在时，它可以存在于任何三个允许的氧化状态：S，S(O)或S(O)2。这样的氧化可以通过使用氧化剂如过硫酸氢钾，偏氯过苯甲酸，过氧化氢等处理硫化物来实现。
羟基可以被包括低级烷基羧酸，如乙酸和2,2-二甲基丙酸基团酯化，或被基团包括烷基磺酸，例如甲基磺酸的基团磺化。
还需指出，式I化合物可以具有不对称中心，因此能够存在于一个以上的立体异构体形式中。本发明还涉及到纯的在一个或多个不对称中心的同分异构形式的化合物，例如大于约90％ee的，约95％或97％的ee值或大于99％ee的，以及其混合物，包括外消旋混合物。这样的异构体可以通过使用手性中间体或通过手性拆分来进行不对称合成而制备。
合成化学
本发明中的化合物可以通过对本领域技术人员已知的方法和下面所示的合成实验步骤进行制备。
设备：1H NMR用Bruker AVANCE 400MHz分光计光谱仪在400MHz进行记录。LC-MS的设备和条件如下：
Agilent Technologies 1200系列二元泵，二极管阵列检测器。最终AQ-C18，3微米，2.1×50mm柱。流动相：乙(甲醇)和A(0.07％HCOOH水溶液)。流量：0.4毫升/分钟，25℃。检测器：214nm，254nm。梯度停止时间，5分钟。时间表：
| T(min) | B(％) | A(％) |
| 0 | 10 | 90 |
| 0.2 | 10 | 90 |
| 1.2 | 95 | 5 |
| 2.8 | 95 | 5 |
| 3 | 10 | 90 |
| 5 | 10 | 90 |
MS：G6110A，四极杆LC/MS离子源：ES-API中，TIC：50～900M/Z，碎裂：60，干燥气体流量：10L/分钟，雾化器压力：35磅，干燥气体温度：350摄氏度，VCAP：3500V。
样品制备：样品溶解在甲醇中，浓度1～10μg/mL，然后通过0.22μm过滤膜过滤。注射体积：1～10μL。
LC-MS(Waters):LC:Waters 2695，四元泵，Waters 2996光电二极管阵列检测器。XBridge-C18，3.5μm，2.1×50mm柱。流动相：B(MeOH)和A(0.07％HCOOH水溶液)。流速：0.3mL/min，30℃。检测器：214nm，254纳米。梯度停止时间，10分钟。时间表：
| T(min) | B(％) | A(％) |
| 0 | 10 | 90 |
| 2.5 | 75 | 25 |
| 5.0 | 95 | 5 |
| 7.5 | 95 | 5 |
| 7.6 | 10 | 90 |
| 10 | 10 | 90 |
MS:Micromass QZ,TIC:100～900m/z,离子源：ES，毛细管：3kV，锥：3V，提取仪：3V，干燥气体流量：600L/hr，锥：50L/hr，脱溶剂温度：300℃，离子源温度：100℃。
样品制备：样品溶解在甲醇中，浓度1～10μg/mL，然后通过0.22μm过滤膜过滤。注射体积：1～10μL。
定义Ac2O(乙酸酐)；ACOK(醋酸钾)；BOC(叔丁氧羰基)；Boc2O(二碳酸二叔丁酯)；cat(催化剂)；CBZ-OSu(N-(苄氧基羰氧基)琥珀酰亚胺)；CDCl3(氘化氯仿)；CD3OD(氘化甲醇)；conc(集中)；DIBAL-H(二异丁基铝氢化物)；DIPEA(N，N-二异丙基乙胺)；DMAP(4-二甲基氨基吡啶)；DMF(N，N-二甲基甲酰胺)；DMP(戴斯-马丁氧化剂)；DMSO(二甲基亚砜)；DMSO-d6(氘化二甲基亚砜)；EDCI(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)；eq(当量)；ES-API(电大气压电离)；Et3N(三乙胺)；Et2O(乙醚)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；g(克)；H(小时)；HATU(2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)；HBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)；1H NMR(质子核磁共振)；HOBT(三唑)；HPLC(高效液相色谱法)；Hz(赫兹)；IBX(2-碘酰基苯甲酸)；i-PrOH(异丙醇)；L(升)；LAH(氢化锂铝)；LC-MS(液相色谱-质谱法)；M(摩尔)；m-CPBA(间-氯过氧苯甲酸)；MeCN(乙腈)；MeOH(甲醇)；mg(毫克)；MHz(兆赫)；min(分钟)；mL(毫升)，mmol(毫摩尔)；MTBE(甲基叔丁基醚)；NaOMe(甲醇钠)；PCC(氯吡啶)；Pet.ether(石油醚)；ppm(百万分之一)；PPTS(对甲苯磺酸吡啶)；psi(磅每平方英寸)；Rt(保留时间)；RT(室温)；TBAF(四正丁基氟化铵)；TBS-CL(叔丁基二甲基氯化铵)；t-BuOH(叔丁醇)；TFA(三氟乙酸)；THF(四氢呋喃)；TLC(薄层色谱法)；TOL(甲苯)；TS-OH(对-甲苯磺酸)；v/v(体积/体积)。
实施例1:6-氯-N-((1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)甲基)吡嗪-2-胺(6-chloro-N-((1-((6-methylpyridin-2-yl)methyl)-1H-indazol-4-yl)methyl)pyrazin-2-amine)
中间体1c:1a(2.0g,11.35mmol),碳酸钾(2.4g,17.03mmol)和1b(2.2g,11.92mmol)分别加入DMF(20mL)，室温搅拌过夜。反应液倒入水中，用EtOAc(100mL x 2)萃取。有机相用水和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥。过滤后，滤液浓缩，柱层析分离(EtOAc/Pet.ether,1/10to 1/4,v/v)，得到浅白色固体产物1c(1.6g,50％)。
LC-MS(Agilent):Rt 4.01min；m/z C16H15N3O2[M+H]+计算值282.1,测量值282.1.
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.58(s,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.93(d,J＝7.2Hz,1H),7.50(t,J＝8.0Hz,1H),7.38-7.34(m,1H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),5.74(s,2H),3.97(s,3H),2.57(s,3H).
中间体1d:1c(1.6g,5.69mmol)溶于THF(5mL)and MeOH(20mL)的混合溶液中，加入KOH水溶液(2M水溶液,10mL,20mmol)，室温搅拌3小时。浓缩除掉溶剂，固体用水溶解，用1M HCl调节pH到6-7。有沉淀析出。过滤，用水洗涤固体，真空干燥得到白色固体产物1d(1.3g,86％)。
LC-MS(Agilent):Rt 4.29min；m/z C15H13N3O2[M+H]+计算值268.1,测量值268.1.
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.2(br,1H),8.42(s,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(d,J＝6.8Hz,1H),7.56(t,J＝8.0Hz,1H),7.49(dd,J＝7.6Hz,0.8Hz,1H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),6.61(d,J＝8.0Hz,1H),5.76(s,2H),2.42(s,3H).
中间体1e:1d(1.0g,4.0mmol)溶于DCM(20mL)，滴加(COCl)2(0.7mL,8.0mmol)，再滴加DMF(3滴)。混合物室温搅拌3小时，浓缩除掉溶剂。用THF(20mL)溶解得到的固体，溶清液在0℃滴入氨水(33％水溶液,50mL)的THF(30mL)溶液中，滴完停止反应，加入水和EtOAc萃取。有机相用水和饱和食盐水洗涤。硫酸钠干燥。过滤后，有机相浓缩就得到白色固体产物(800mg)，直接用于下步反应，不用纯化。
中间体1f:1e(800mg,3.0mmol)溶于干燥的THF(20mL)，氮气置换。搅拌下滴加BH3(1.0M in THF,15mL,15.0mmol)，混合物加热回流过夜。冷到0℃，用6M HCl(20mL)淬灭。并加热到50℃搅拌1小时。冷却，用氨水(33％水溶液,60mL)中和。EtOAc(50mL x 3)萃取。有机相用硫酸钠干燥，过滤。有机相浓缩，用柱层析纯化(MeOH/DCM,1/50to 1/10,v/v)，得到黄色固体产物1f(500mg,49％，两步收率)。
LCMS(Agilent):Rt 3.13min；m/z C15H16N4[M+H]+计算值253.1,测量值253.1.
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.20(s,1H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),7.36-7.30(m,2H),7.13(d,J＝5.6Hz,1H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),8.52(d,J＝8.0Hz,1H),5.74(s,2H),4.25(s,2H),2.59(s,3H).
实施例11-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4甲胺(6-chloro-N-((1-((6-methylpyridin-2-yl)methyl)-1H-indazol-4-yl)methyl)pyrazin-2-amine)：化合物1f(80mg,0.32mmol)和化合物1g(189mg,1.27mmol)混合溶于NMP(3mL)和二氧六环烷(3mL)，加入K2CO3(265mg,1.96mmol)在氮气环境中加热至100℃反应16小时。冷至室温，反应液倒入水中，用EtOAc萃取。有机相用水和饱和食盐水洗涤。硫酸钠干燥，过滤。有机相浓缩，用柱层析纯化(EtOAc/Pet.Ether,1/10to 1/1,v/v)。得到呈黄色固体状的实施例1产物(60mg,51％)。
LCMS(Agilent):Rt 4.08min；m/z C19H17ClN6[M+H]+计算值365.1和367.1,测量值365.1和367.1.
1H NMR:(400MHz,CDCl3):δ(ppm),8.15(s,1H),7.84(s,1H),7.77(s,1H),7.42(t,J＝6.8Hz,1H),7.38-7.29(m,2H),7.12(d,J＝6.8Hz,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),6.54(d,J＝7.6Hz,1H),5.71(s,2H),5.20(t,J＝4.4Hz,1H),4.90(d,J＝5.6Hz,1H),2.57(s,3H).
实施例2:6-氯-N-((3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)甲基)吡嗪-2-胺(6-chloro-N-((3-cyclopropyl-1-((6-methylpyridin-2-yl)methyl)-1H-indazol-4-yl)methyl)pyrazin-2-amine)
中间体2b:化合物2a(1.0g,5.68mmol)和KOH(1.28g,22.7mmol)溶于DMF(15mL)形成悬浮液，加入NBS(2.0g,11.4mmol)。室温搅拌1小时。反应液倒入水中，用EtOAc(100mL x 2)萃取。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤。有机相浓缩，用柱层析纯化(EtOAc/Pet.Ether,1/100to 1/5,v/v)。得到浅黄色的固体产物2b(1.0g,69％)。
LC-MS(Agilent):Rt 3.85min；m/z C9H7BrN2O2[M+H]+计算值255.0和257.0,测量值255.0和257.0.
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.83(s,br,1H),7.81(dd,J＝7.6Hz,1.2Hz,1H),7.55-7.49(m,2H).
中间体2d:化合物2b(1.0g,3.92mmol)和K2CO3(0.81g,5.88mmol)，2-甲基-6-吡啶苄溴(0.80g,4.31mmol)加入DMF(15mL)，室温搅拌过夜。反应液倒入水中，用EtOAc(100mL x 2)萃取。有机相用硫酸钠干燥，过滤。有机相浓缩，用柱层析纯化(EtOAc/Pet.ether,1/5to 1/2,v/v)。得到无色油状产物2d(1.0g,71％)。
LC-MS(Agilent):Rt 3.93min；m/z C16H14BrN3O2[M+H]+计算值360.0和362.0,测量值360.0和362.0.
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.61(t,J＝7.6Hz,2H),7.46-7.38(m,2H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),6.65(d,J＝8.0Hz,1H),5.68(s,2H),4.02(s,3H),2.55(s,3H).
中间体2e:化合物2d(1.0g,2.78mmol)溶于甲苯(20mL)和水(5mL)，加入环丙基硼酸(0.36g,4.17mmol),K3PO4(1.18g,5.56mmol),Pd(OAc)2(0.19g,0.83mmol)and三环己基磷(0.39g,1.39mmol)，氮气置换，加热回流3小时。冷至室温，加入水，用EtOAc萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤。有机相浓缩，用柱层析纯化(EtOAc/Pet.ether,1/5to 1/2,v/v)。得到浅黄色固体产物2e(0.47g,52％)。
LC-MS(Agilent):Rt 4.48min；m/z C19H19N3O2[M+H]+计算值322.2,测量值322.1.
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(d,J＝7.2Hz,1H),7.55(t,J＝8.0Hz,1H),7.44(dd,J＝8.4Hz,7.2Hz,1H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),6.50(d,J＝7.6Hz,1H),5.65(s,2H),3.93(s,3H),2.54-2.47(m,1H),2.44(s,3H).
中间体2f:化合物2e(460mg,1.43mmol)溶于THF(4mL)和MeOH(4mL)混合溶剂，加入NaOH水溶液(2M水溶液,4mL,8.0mmol)，室温搅拌3小时。浓缩除去溶剂，固体用水溶解，1M HCl调至pH 6-7。有沉淀生成。过滤，用水洗涤。固体真空干燥得到白色产物2f(350mg,80％)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.15(s,br,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.58-7.53(m,2H),7.40(dd,J＝8.4Hz,7.2Hz,1H),7.12(d,J＝7.2Hz,1H),6.47(d,J＝8.0Hz,1H),5.63(s,2H),2.74-2.67(m,1H),2.43(s,3H),0.90-0.82(m,4H).
中间体2g:化合物2f(350mg,1.14mmol)溶于DCM(10mL)，滴加入(COCl)2(289mg,2.28mmol)，再滴加DMF(3drops)。室温搅拌3小时。浓缩除掉溶剂。用干燥THF(20mL)溶解，在0℃滴加入氨水(33％水溶液,20mL)和THF(20mL)的混合液中。滴完反应停止，加入EtOAc萃取。有机相用水和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤。有机相浓缩，得到白色固体产物2g(245mg,70％)。
LCMS(Agilent):Rt 3.89min；m/z C18H18N4O[M+H]+计算值307.2,测量值307.1.
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.99(s,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.56-7.52(m,2H),7.35(t,J＝8.4Hz,1H),7.18(d,J＝6.8Hz,1H),7.12(d,J＝7.6Hz,1H),6.44(d,J＝7.6Hz,1H),5.60(s,2H),2.55-2.48(m,1H),2.44(s,3H),0.90-0.81(m,4H).
中间体2h:化合物2g(240mg,0.78mmol)溶于THF(6mL)，氮气置换，滴加BH3(1.0M in THF,4.7mL,4.70mmol)，滴完后反应液加热到50℃搅拌过夜。冷却至0℃，逐渐加入6M HCl(20mL)淬灭，室温搅拌3小时。用氨水(33％水溶液,60mL)后，EtOAc(50mLx 3)萃取。有机相用硫酸钠干燥，过滤。有机相浓缩，得到油状产物2h(150mg)。直接用于下步反应，不需要纯化。
实施例26-氯-N-((3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)甲基)吡嗪-2-胺(6-chloro-N-((3-cyclopropyl-1-((6-methylpyridin-2-yl)methyl)-1H-indazol-4-yl)methyl)pyrazin-2-amine)：化合物2h(150mg,0.51mmol)和2,6-二氯吡嗪(380mg,2.55mmol)溶于NMP(5mL)和dioxane(5mL)，加入K2CO3(493mg,3.57mmol)，氮气置换，加热至100℃搅拌过夜。冷却至室温，反应液倒入水中，用EtOAc萃取。有机相用水和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤。有机相浓缩，柱层析纯化(EtOAc/Pet.Ether,1/5to 1/1,v/v)。得到黄色油状的实施例2产物(30mg，9％，两步产率)。
LCMS(Agilent):Rt 4.25min；m/z计算值C22H21ClN6[M+H]+计算值405.2和407.2,测量值405.2和407.2.
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.85(s,1H),7.81(s,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.28-7.26(m,2H),7.09(dd,J＝4.8Hz,2.4Hz,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),6.50(d,J＝7.6Hz,1H),5.63(s,2H),5.22(t,J＝5.2Hz,1H),5.10(d,J＝5.2Hz,1H),2.59(s,3H),2.28-2.20(m,1H),1.11-1.07(m,2H),1.01-0.96(m,2H).
激酶测定：式I化合物通过评估百分比绑定数据和测定的解离常数(KD)来评定其结合激酶的能力。激酶个绑定百分比和Kd数据可通过DiscoverX(http://www.discoverx.com)使用它们KINOMEscanTM技术来获得。方法和协议由DiscoverX提供的标准操作规程中有所概述。
激酶表达：对于大多数测定，激酶标记的T7噬菌体株可平行生长于在BL21菌株衍生的大肠杆菌宿主的24孔块中。大肠杆菌生长至对数期，并被在冷冻的储存(感染复数＝0.4)的噬菌体所感染，在32℃振荡温育，直到溶解(90-150分钟)。将裂解物离心(6000×g离心)并过滤(0.2μm的)以除去细胞碎片。剩余的激酶可产生于HEK-293细胞，并随后用DNA进行标记来进行qPCR检测。链亲和素涂覆的磁珠用生物素化小分子配体在室温下处理30分钟，以产生亲和树脂用于激酶测定。所述配位的珠子用过量的生物素进行阻断，并用封闭缓冲液(SeaBlock(Pierce公司制)，1％BSA，0.05％吐温20，1mM的DTT)以除去未结合的配体，并减少非特异性噬菌体结合。
％Ctrl的测定：结合反应通过结合激酶，配位亲和珠和测试化合物在1×结合缓冲液中(20％SeaBlock，0.17x PBS，0.05％吐温20的6mm DTT)进行装配。测试化合物用100％DMSO中40x储存溶液进行制备，并直接稀释到检测中。所有反应均在0.04mL的终体积的聚丙烯384孔板中进行。将测定板在室温下孵育振荡1小时，亲和珠用洗涤缓冲液冲洗(1×PBS，0.05％吐温20)。然后将珠再悬浮在洗脱缓冲液(1×PBS，0.05％吐温20，0.5μM非生物素化亲和配体)，并在室温下摇动30分钟进行孵育。该洗脱液中的激酶浓度可通过qPCR进行测量。
％Ctrl数据的计算
化合物在50nM的浓度进行筛选，测定数据报告为“％Ctrl”，其中较低的数字表示强测试。
％Ctrl浓度：
测试物＝试验的化合物
阴性对照＝DMSO(100％Ctrl)
阳性对照＝DiscoverX专属对照化合物(0％Ctrl)
结果：
对特定激酶珠的激酶显示明显取代的化合物，其在50nM的Kd值进行了测定
Kd测定：结合反应通过结合激酶，配位的亲和珠和测试化合物在1×结合缓冲液(20％SeaBlock，0.17x PBS，0.05％Tween 20，6mm DTT)进行了装配。所有反应均在0.135毫升的最终体积的聚苯乙烯96孔板中进行。将测定板在室温下孵育振荡1小时，亲和珠用洗涤缓冲液洗涤(1×PBS，0.05％吐温20)。然后将珠再悬浮在洗脱缓冲液中(1×PBS，0.05％吐温20，0.5μM非生物素化亲和配体)，并在室温下摇动30分钟。该洗脱液中的激酶浓度可通过qPCR进行测量。
Kd化合物的处理
各试验化合物的11点-3倍连续稀释在100％DMSO中制备100倍最终测试浓度，并随后在测定中稀释至1x(最终DMSO浓度为2.5％)。Kd值数据用最高浓度＝30,000nM的化合物进行确定。如初始测定的Kd是<0.5nM(最低浓度测试)，则用一个起始较低的最高浓度系列稀释液进行重复测量。报告为40000nM的Kd值表示Kd测定为>30,000nM。
结合常数的计算(Kd)
相对于一个特定的激酶的结合常数(Kd)，使用希尔方程标准的剂量-反应曲线进行计算
希尔斜率(hill slope)被设置为-1。曲线用非线性最小二乘拟合与Levenberg-Marquardt算法嵌合。
结果：
Claims (16)
1.一种氨基吡嗪化合物，包含具有式I所示结构的化合物或其药学上可接受的衍生物，盐或前药：
其中X选自含氢基，卤素，C1-6烷基，C3-6环烷基，C1-4烷基C6-10芳香基，C1-4烷基C5-10杂环芳香基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，OR1,SR1,NR1R2，和CONR3R4的基团；其中；
R1选自含氢基，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基的基团；
R2选自含氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基，COR5，CO2R5,SO2R5,CONHR5和SO2NHR5的基团；
R3选自含氢，C1-6烷基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基和SO2R5的基团；
R4选自含氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基的基团；
其中，当X为NR1R2,R1和R2时，可以与所连接的氮一起形成含有选自N，O和S的0-2个额外的杂原子的一个饱和5-8杂元环，其中S可以是S,S(O)或S(O)2的氧化态，其中所述杂环可在碳原子或氮原子被一个以上取代基任选取代，取代基选自含氢，卤素，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基，OR6,SR6,NR6R7,CO2R8,SO2R8,CONHR8和SO2NHR8的基团，并且其中所述的杂环上的碳原子可以任选地被一个羰基取代；
其中，当X为CONR3R4,R3和R4时，可以与所连接的氮一起形成含有选自N，O和S的0-2个额外的杂原子的一个饱和5-8杂元环，其中S可以是S,S(O)或S(O)2的氧化态，其中所述杂环可在碳原子或氮原子被一个以上取代基任选取代，取代基选自含氢，卤素，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基，OR6,SR6,NR6R7,CO2R8,SO2R8,CONHR8和SO2NHR8的基团，并且其中所述杂环上的碳原子可以任选地被一个羰基取代；
R5选自含氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基的基团；
R6选自含氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基的基团；
R7选自含氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基，COR5,CO2R5,SO2R5,CONHR5和SO2NHR5的基团；和
R8选自含氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基的基团；
Q选自含氢，氰基，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10aryl，C5-10heteroaryl和C2-6炔基集团组；Q也和其所连接的碳形成一个C3-6环烷基或含C3-6杂环烷基，其可包含一个或两个选自N，O和S杂原子，其中S包括S，S(O)或S(O)2的氧化态；
Y选自含氢基，卤素，氰基，C1-6烷基，C3-6环烷基，C3-6杂环烷基，C2-6炔基，OR9,SR9,NR9R10,CONR11R12和CO2R13的基团；其中
R9选自含氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基的基团；
R10选自含氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基，COR14,SO2R14,CONHR14和SO2NHR14的基团；
R11选自含氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基和SO2R14的基团；
R12选自含氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基的基团；
R13选自含氢，C1-6烷基和C3-6环烷基的基团；
R14选自含氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基的基团；
其中，当Y为NR9R10,R9和R10时，可以与所连接的氮一起形成含有选自N，O和S的0-2个额外的杂原子的一个饱和5-8杂元环，其中S可以是S,S(O)或S(O)2的氧化态，其中所述杂环可在碳原子或氮原子被一个以上取代基任选取代，取代基选自含氢，卤素，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基，OR15,SR15,NR15R16,CO2R17,SO2R17,CONHR17和SO2NHR17的基团，并且其中所述的杂环上的碳原子可以任选地被一个羰基取代；
其中，当Y为CONR11R12,R11和R12时，可以与所连接的氮一起形成含有选自N，O和S的0-2个额外的杂原子的一个饱和5-8杂元环，其中S包括S,S(O)或S(O)2的氧化态，其中所述杂环可在碳原子或氮原子被一个以上取代基任选取代，取代基选自含氢，卤素，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基，OR15,SR15,NR15R16,CO2R17,SO2R17,CONHR17和SO2NHR17的基团，并且其中所述的杂环上的碳原子可以任选地被一个羰基取代；
R15是选自含氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基的基团；
R16选自含氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基，COR14,SO2R14,CONHR14和SO2NHR14的基团；和
R17选自含氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基的基团；和
Z选自含氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基，COR18,SO2R18,CONR19R20和SO2NR19R20的基团；其中
R18选自含氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基的基团；
R19选自含氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基的基团；
R20选自含氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基的基团；
其中，当Z为CONR19R20,SO2NR19R20，R19和R20时，可以与所连接的氮一起形成含有选自N，O和S的0-2个额外的杂原子的一个饱和5-8杂元环，其中S包括S,S(O)或S(O)2的氧化态，其中所述杂环可在碳原子或氮原子被一个以上取代基任选取代，取代基选自含氢，卤素，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基，OR21,SR21,NR21R22,CO2R23,SO2R23,CONHR23,和SO2NHR23的基团，并且其中所述的杂环上的碳原子可以任选地被一个羰基取代；
R21选自含氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基的基团；
R22选自含氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基的基团；和
R23选自含氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基的基团。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，X选自氢，卤素，C1-6烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，OR1,SR1,NR1R2,和CONR3R4的基团。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中，Q选自含氢，氰基，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基和C2-6炔基的基团。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，Y选自含氢，卤素，氰基，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C3-6杂环基和OR9的基团。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中，Z选自含氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C5-10杂环芳香基，C1-4烷基C6-10芳基和C1-4烷基C5-10杂环芳香基,CH2C6-10芳基,CH2C5-10杂环芳香基的基团。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中，Z选自含CH2吡啶-2-基，CH2吡啶-3-基，CH2吡啶-4-基，CH2(6-甲基吡啶-2-基)，CH2(5-甲基吡啶-2-基)，CH2(4-甲基吡啶-2-基),CH2(6-甲基吡啶-2-基)和CH2(3-甲基吡啶-2-基),和
的基团。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中：
X是氯，Q是氢，Y是氢，Z是CH2(6-甲基吡啶-2-基)；
或者，X是氯，Q是氢，Y是氢，Z是
或者，X是氯，Q是氢，Y是环丙基，Z是CH2(6-甲基吡啶-2-基)；
或者，X是氯，Q是氢，Y是环丙基，Z是
8.根据权利要求1所述的化合物，其中，Z选自含
的基团。
9.一种药物组合物，其特征在于包含权利要求1-8中任一项所述的含有式I所示结构的化合物及其药学上可接受的载体和/或赋形剂。
10.权利要求1-8中任一项所述的含有式I所示结构的化合物或权利要求9所述的药物组合物于制备用于治疗激酶相关疾病的药物中的用途，其中与激酶有关的疾病选自免疫和炎性疾病；增殖性疾病；肾脏或肾脏疾病；骨重塑疾病；代谢性疾病和血管疾病。
11.一种治疗与激酶有关的疾病的方法，其特征在于包括：向需要治疗的对象施加治疗有效量的如权利要求1-8中任一项所述的含有式I所示结构的化合物或权利要求9所述的药物组合物；
其中，与激酶有关疾病的选自免疫和炎性疾病；增殖性疾病；肾脏或肾脏疾病；骨重塑疾病；代谢性疾病和血管疾病；
所述增殖性疾病包括过度增殖性疾病，所述过度增殖性疾病是癌症或涉及新血管生成的疾病其中，所述癌症选自前列腺癌、结肠癌、胃肠道肿瘤、乳腺癌、头颈部癌，白血病包括急性骨髓性白血病(AML)和慢性髓细胞性白血病(CML)或淋巴瘤；
所述免疫或炎性疾病选自特应性皮炎，哮喘，类风湿性关节炎，克罗恩病，牛皮癣，炎性肠病，多发性硬化症，阿尔茨海默病和1型糖尿病；
所述肾脏或肾脏疾病选自移植排斥反应和肝、肾纤维化；
所述骨重建疾病包括骨质疏松症；
所述代谢性疾病包括动脉粥样硬化。
12.权利要求1-8中任一项所述的含有式I所示结构的化合物或权利要求9所述的药物组合物于制备用于治疗激酶相关疾病的药物中的用途。
13.权利要求1-8中任一项所述的含有式I所示结构的化合物或权利要求9所述的药物组合物于治疗激酶相关疾病中的用途。
14.用于治疗激酶相关疾病的、如权利要求1-8中任一项所述的含有式I所示结构的化合物或权利要求9所述的药物组合物。
15.根据权利要求12-14中任一项所述的含有式I所示结构的化合物的用途，其中，与激酶相关的疾病选自免疫和炎性疾病；增殖性疾病；肾脏或肾脏疾病；骨重塑疾病；代谢性疾病和血管疾病；
所述增殖性疾病包括过度增殖性疾病所述过度增殖性疾病是癌症或涉及新血管生成的疾病，其中癌症选自前列腺癌，结肠癌，胃肠道肿瘤，乳腺癌，头颈部癌，白血病包括急性骨髓性白血病(AML)和慢性髓细胞性白血病(CML)或淋巴瘤；
所述免疫或炎性疾病选自特应性皮炎，哮喘，类风湿性关节炎，克罗恩病，牛皮癣，炎性肠病，多发性硬化症，阿尔茨海默病和1型糖尿病；
所述肾脏或肾脏疾病选自移植排斥反应和肝，肾纤维化；
所述骨重建疾病包括骨质疏松；
所述代谢性疾病包括动脉粥样硬化。
16.一种抑制细胞内激酶的方法，包括：将细胞与权利要求1-8中任一项所述的含有式I所示结构的化合物接触。
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2015
- 2015-03-03 CN CN201510093400.6A patent/CN105985322A/zh not_active Withdrawn
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