CN107344940A - Btk抑制剂及其用途 - Google Patents

Btk抑制剂及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN107344940A
CN107344940A CN201710309938.5A CN201710309938A CN107344940A CN 107344940 A CN107344940 A CN 107344940A CN 201710309938 A CN201710309938 A CN 201710309938A CN 107344940 A CN107344940 A CN 107344940A
Authority
CN
China
Prior art keywords
radical
alkyl
substituted
group
alkoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201710309938.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107344940B (zh
Inventor
刘兵
柏舜
杨悌平
周有柏
张英俊
郑常春
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangdong HEC Pharmaceutical
Original Assignee
Guangdong HEC Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangdong HEC Pharmaceutical filed Critical Guangdong HEC Pharmaceutical
Publication of CN107344940A publication Critical patent/CN107344940A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107344940B publication Critical patent/CN107344940B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了BTK抑制剂及其用途，具体地，本发明提供一类杂芳化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，以及包含本发明化合物的药物组合物；本发明还公开了本发明化合物或其药物组合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗自体免疫疾病、炎性疾病或增殖性疾病。

Description

BTK抑制剂及其用途
技术领域
本发明提供一种BTK抑制剂，公开了一系列的化合物及其药物组合物，还公开了该类化合物及其药物组合物用于治疗自身免疫性疾病或病症、异种免疫性疾病或病症、包括淋巴瘤的癌症以及炎性疾病的用途。
背景技术
Bruton酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase,BTK)是Tec激酶家族的一种非受体酪氨酸激酶，是B细胞发育、激活、信号传导和存活的关键调节物，在B细胞受体(BCR)信号转导中发挥重要作用。在激活BCR时，BTK首先被其他酪氨酸激酶(如Lyn与SYK)活化，导致B细胞增殖与分化的必需转录因子获得活化。除此之外，BTK也参与了与B细胞迁移及黏附相关的受体信号转导，其中包括趋化因子受体CXCR4、CXCR5与黏附分子(整合素)。BTK激酶活跃失控则导致细胞无规则繁殖而引发或增进癌变；异常的BCR介导的信号转导可引起错误调节的B细胞活化和/或病原性自身抗体的形成，这导致多种自身免疫性和/或炎症性疾病。
BTK抑制剂Ibrutinib于2013年11月获FDA批准用于治疗套细胞淋巴瘤，2014年2月获批治疗慢性淋巴细胞白血病。Ibrutinib能够与BTK上的半胱氨酸残基选择性、不可逆性的形成强有力共价键，抑制恶性B细胞中过度活跃的细胞生存信号的传输从而达到抗癌的功效。但是Ibrutinib溶解度低、与血浆蛋白的结合率(PPB)高、口服生物利用度低，直接导致了患者口服后疗效不高。
因此，目前的BTK抑制剂仍有待改进。
发明摘要
本发明提供一类杂芳化合物，作为BTK抑制剂用于治疗或抑制自身免疫性疾病或病症、异种免疫性疾病或病症、炎性疾病以及癌症。
一方面，本发明涉及一种化合物，其为如式(II)所示的化合物或式(II)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：
其中：
X为C1-8亚烷基或C1-8亚杂烷基；X任选地被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个RX所取代；
各RX独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、氧代(＝O)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基或C1-6烷氨基；
Cy1为C3-8环烷基、C3-8环烯基、C2-10杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；Cy1任选地被1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个取代基所取代，所述取代基选自RA1、RA2、RA3、RA4、RA5或RA6；
各RA1、RA2、RA3、RA4、RA5和RA6独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、醛基、氧代(＝O)、-C(＝O)-NRcRd、-S(＝O)2-NRcRd、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氨基C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷氧基、氰基取代的C1-6烷氨基、羟基取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷氧基、羟基取代的C1-6烷氨基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C2-8杂环基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6环烯基C1-6烷基、C2-8杂环基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C3-6环烷基氨基、C3-6环烯基氨基、C2-8杂环基氨基、C6-10芳氨基、C1-9杂芳基氨基、C3-6环烷基氧基、C3-6环烯基氧基、C2-8杂环基氧基、C6-10芳氧基、C1-9杂芳基氧基、C3-6环烷基氧基C1-6烷基、C3-6环烯基氧基C1-6烷基、C2-8杂环基氧基C1-6烷基、C6-10芳氧基C1-6烷基、C1-9杂芳基氧基C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷氧基、C3-6环烯基C1-6烷氧基、C2-8杂环基C1-6烷氧基、C6-10芳基C1-6烷氧基或C1-9杂芳基C1-6烷氧基；各RA1、RA2、RA3、RA4、RA5和RA6独立任选地被1、2、3、4、5或6个R1所取代；
各R1独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、氧代(＝O)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氨基C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷氧基、氰基取代的C1-6烷氨基、羟基取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷氧基或羟基取代的C1-6烷氨基；
各Rc和Rd独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C2-10杂环基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C3-8环烷基C1-6烷基、C3-8环烯基C1-6烷基、C2-10杂环基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基或C1-9杂芳基C1-6烷基；各Rc和Rd独立任选地被1、2、3、4、5或6个R2所取代；
各R2独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、氧代(＝O)、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基或C1-6烷氨基；
s为0、1、2、3、4、5或6；
Hy为C3-8亚环烷基、C3-8亚环烯基、C2-15亚杂环基、C6-10亚芳基或C1-9亚杂芳基；
RB为氰基或氰基取代的C1-6烷基；或RB为以下子结构式：
Ry1、Ry4和Ry3各自独立地为氢、卤素、甲基或氰基；
Cy3为C3-6亚环烷基、C3-6亚环烯基、C2-6亚杂环基、C6-10亚芳基或C1-6亚杂芳基；
各R3、R3a和R12独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羧基或C1-3烷基；
各R4、R3b、R5、R13和R14独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羧基、-(CRiRk)n-NRvRw、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-3烷氨基C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-3烷基、C2-6杂环基、C2-6杂环基C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基C1-3烷基；
R18和R19各自独立地为氢、氘、C1-4烷基、卤代C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷氨基C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-3烷基、C2-6杂环基C1-3烷基、C6-10芳基C1-3烷基或C1-6杂芳基C1-3烷基；
各R27、R28和R30独立地为氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷氨基C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-3烷基、C2-6杂环基C1-3烷基、C6-10芳基C1-3烷基或C1-6杂芳基C1-3烷基；
各Ri和Rk独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、氧代(＝O)、C1-3烷基、C2-4烯基或C2-4炔基；
n为1、2、3、4、5或6；
各R3c、R3d、Rv和Rw独立地为氢、氘、C1-4烷基、氰基取代的C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-6杂芳基、C2-6杂环基或C2-6杂环基C1-3烷基；或Rv、Rw和与之相连的N原子一起形成由3-8个原子组成的杂环；和
各X、RX、Cy1、Cy3、RA1、RA2、RA3、RA4、RA5、RA6、Rc、Rd、R1、R2、Hy、RB、R3、R3a、R3b、R3c、R3d、R4、R5、R12、R13、R14、R18、R19、R27、R28、R30、Ri、Rk、Rv和Rw独立任选地被1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个取代基所取代，所述取代基选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、氧代(＝O)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、氰基取代的C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷氨基、NH2-S(＝O)2-、C1-6烷基-NH-S(＝O)2-、NH2-S(＝O)2-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-8杂环基、C6-10芳基、C6-10芳氧基或C6-10芳基C1-6烷氧基。
其中一些实施方案是，Hy为C3-6亚环烷基、C3-6亚环烯基、C6-10亚芳基、C1-6亚杂芳基或Hy为以下子结构式：
其中：
p1和p2各自独立地为0、1或2。
其中一些实施方案是，Hy为以下子结构式：
其中一些实施方案是，RB为氰基或氰基取代的C1-4烷基；或RB为以下子结构式：
其中一些实施方案是，本发明涉及一种化合物，其为如式(IIa)所示的化合物或式(IIa)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：
其中，
X和Cy1具有如本发明所述的含义。
其中一些实施方案是，Cy1为C3-6环烷基、C3-6环烯基、C2-8杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；Cy1任选地被1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个取代基所取代，所述取代基选自RA1、RA2、RA3、RA4、RA5或RA6；其中RA1、RA2、RA3、RA4、RA5和RA6具有如本发明所述的含义。
其中一些实施方案是，Cy1为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1,1-二氧代硫代吗啉基或异吲哚-1,3-二酮-4-基；或Cy1为以下子结构式：
Cy1任选地被1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个取代基所取代，所述取代基选自RA1、RA2、RA3、RA4、RA5或RA6；其中RA1、RA2、RA3、RA4、RA5和RA6具有如本发明所述的含义。
其中一些实施方案是，本发明涉及一种化合物，其为如式(IV)所示的化合物或式(IV)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：
其中：
Y1为N或CRA1；
Y2为N或CRA2；
Y3为N或CRA3；
X、RA1、RA2、RA3、RA4和RA5具有如本发明所述的含义。
其中一些实施方案是，X为-(CR31R32)r-、-(CR31R32)r-O-(CR33R34)t-、-(CR31R32)r-C(＝O)-(CR33R34)t-、-(CR31R32)r-S(＝O)2-(CR33R34)t-、-(CR31R32)r-N(R35)-(CR33R34)t-、-C(＝O)-N(R35)-(CR33R34)t-、-(CR31R32)r-N(R35)-C(＝O)-或-(CR31R32)r-N(R35)-S(＝O)2-；
各r独立地为1、2、3或4；
各t独立地为0、1、2或3；
各R31、R32、R33和R34独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、氧代(＝O)、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基或C1-3烷氨基；和
各R35独立地为氢、氘、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基。
其中一些实施方案是，X为-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-C(CH3)2-、-CH2-C(CH3)2-、-C(CH3)(OH)-、-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-C(CH3)2-O-、-C(CH3)(OH)-O-、-CH(CH3)-O-CH2-、-C(CH3)2-O-CH2-、-CH2-NH-、-CH2-NH-CH2-、-C(CH3)2-NH-、-CH(CH3)-NH-CH2-、-C(CH3)2-NH-CH2-、-C(CH3)(OH)-NH-、-C(＝O)-NH-、-C(＝O)-NH-CH2-、-CH2-NH-C(＝O)-、-CH2-NH-S(＝O)2-、-(CH2)2-NH-S(＝O)2-、-CH(CH3)-NH-S(＝O)2-或-C(CH3)2-NH-S(＝O)2-。
其中一些实施方案是，各RA1、RA2、RA3、RA4、RA5和RA6独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、醛基、氧代(＝O)、-C(＝O)-NRcRd、-S(＝O)2-NRcRd、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氨基C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷氧基、氰基取代的C1-4烷氨基、羟基取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷氨基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C2-6杂环基、C6-10芳基、C1-6杂芳基、C3-6环烷基C1-3烷基、C3-6环烯基C1-3烷基、C2-6杂环基C1-3烷基、C6-10芳基C1-3烷基、C1-6杂芳基C1-3烷基、C3-6环烷基氨基、C3-6环烯基氨基、C2-6杂环基氨基、C6-10芳氨基、C1-6杂芳基氨基、C3-6环烷基氧基、C3-6环烯基氧基、C2-6杂环基氧基、C6-10芳氧基、C1-6杂芳基氧基、C3-6环烷基氧基C1-3烷基、C3-6环烯基氧基C1-3烷基、C2-6杂环基氧基C1-3烷基、C6-10芳氧基C1-4烷基、C1-6杂芳基氧基C1-3烷基、C3-6环烷基C1-3烷氧基、C3-6环烯基C1-3烷氧基、C2-6杂环基C1-3烷氧基、C6-10芳基C1-4烷氧基或C1-6杂芳基C1-4烷氧基；各RA1、RA2、RA3、RA4、RA5和RA6独立任选地被1、2、3、4、5或6个R1所取代；
其中R1、Rc和Rd具有如本发明所述的含义。
其中一些实施方案是，各R1独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、氧代(＝O)、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷基磺酰基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氨基C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷氧基、氰基取代的C1-4烷氨基、羟基取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷氧基或羟基取代的C1-4烷氨基。
其中一些实施方案是，各Rc和Rd独立地为氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C2-6杂环基、C6-10芳基、C1-5杂芳基、C3-6环烷基C1-3烷基、C3-6环烯基C1-3烷基、C2-6杂环基C1-3烷基、C6-10芳基C1-3烷基或C1-5杂芳基C1-3烷基；各Rc和Rd独立任选地被1、2、3、4、5或6个R2所取代；
其中R2具有如本发明所述的含义。
其中一些实施方案是，各R2独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、氧代(＝O)、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基或C1-3烷氨基。
其中一些实施方案是，各RA1、RA2、RA3、RA4、RA5和RA6独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、醛基、氧代(＝O)、Ph-NH-C(＝O)-、卤素取代的Ph-NH-C(＝O)-、Ph-NH-S(＝O)2-、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、苯基、茚基、苯氧基、噻唑-2-基氧基、噻唑-4-基氧基、噻唑-5-基氧基、吡啶基氧基、嘧啶基氧基、吡嗪基氧基、哒嗪基氧基、苄氧基、氟代苄氧基、氯代苄氧基、氰基取代的苄氧基、甲磺酰基取代的苄氧基、苯基乙氧基、苯氧基甲基、氟代苯氧基甲基、氯代苯氧基甲基、吡啶-2-基甲氧基、吡啶-3-基甲氧基、吡啶-4-基甲氧基、嘧啶基甲氧基、吡嗪基甲氧基、哒嗪基甲氧基、噻唑-2-基甲氧基、噻唑-4-基甲氧基、噻唑-5-基甲氧基、2-甲基噻唑-5-基甲氧基或5-甲基噻唑-2-基甲氧基。
本发明一方面涉及一种药物组合物，包含本发明所述的化合物或其的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药。
其中一些实施方案是，本发明所述的药物组合物进一步包含药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂或媒介物中的至少一种。
其中一些实施方案是，本发明所述的药物组合物进一步地包含附加治疗剂，其选自化学治疗药物、细胞毒类药物、抗体药物、信号转导抑制剂、化疗剂、抗增殖剂、抗炎药、免疫调节剂或免疫抑制剂、神经营养因子、用于治疗心血管疾病的活性剂、用于治疗糖尿病的活性剂和用于治疗自体免疫疾病的活性剂。
另外一些实施方案是，本发明所述的药物组合物，其中所述附加治疗剂选自依鲁替尼、来氟米特、卡非佐米、利妥昔单抗、奥法木单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、马妥珠单抗、尼妥珠单抗、曲妥珠单抗、Nivolumab、苯达莫司汀、氟达拉滨、伊马替尼、达沙替尼、吉非替尼、尼罗替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、埃克替尼、盐酸埃克替尼、来那替尼、卡纽替尼、凡德他尼、阿西替尼、西栗替尼、依吡替尼、西莫替尼、托法替尼、鲁索替尼、Baricitinib、Pacritinib、Momelotinib、Peficitinib、Obinutuzumab、Acalabrutinib、Spebrutinib、inotuzumab ozogamicin、Obinutuzumab、Duvelisib、Idelalisib、PRN-1008、HM-71224、ONO-4059、BGB-3111、ML-319、TAS-5315、AT-9283、X-022、AC-0025、NS-018、INCB-39110、JTE-052、R-348或它们的组合。
本发明一方面涉及本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于预防、处理、治疗或减轻患者自体免疫疾病、炎性疾病、癌症或其他疾病。
其中一些实施方案是，本发明所述的自体免疫疾病是狼疮、多发性硬化、肌肉缩性侧索硬化、类风湿性关节炎、银屑病、I型糖尿病、因器官移植导致的并发症、异物移植、糖尿病、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、阿尔茨海默病、白血病或淋巴瘤。
其中一些实施方案是，本发明所述的炎性疾病是角膜炎、鼻炎、口腔炎、腮腺炎、咽炎、扁桃体炎、气管炎、支气管炎、肺炎、心肌炎、胃炎、肠胃炎、胆囊炎或阑尾炎。
其中一些实施方案是，本发明所述的癌症或其他疾病是各种B细胞恶性肿瘤(包括小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)，急性淋巴细胞白血病(ALL)，慢性淋巴细胞白血病(CLL)，急性骨髓性白血病(AML)，慢性骨髓性白血病(CML)，急性早幼粒细胞白血病(APL)，慢性粒细胞白血病，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，血管内大B细胞淋巴瘤，原发性渗出性淋巴瘤(PEL)，华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom Macroglobulinemia)，滤泡性淋巴瘤(FollicularLymphom)，多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤(MCL))以及其他抑制激酶活性对病人有益处的疾病。
其中一些实施方案是，本发明所述的其他蛋白激酶介导的疾病是转移癌、脑瘤、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、直肠癌、肝癌、肾癌、肺癌、食道癌、前列腺癌、甲状腺癌、骨癌、皮肤癌、结肠癌、雌性生殖道瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、CNS(中枢系统)的癌症、恶性胶质瘤、骨髓增生病、动脉粥样硬化、肺纤维化和睾丸癌。
另一方面，本发明涉及一种使用本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物来制备用于抑制或调节蛋白激酶活性的药物的用途。
其中一些实施方案是，本发明所述的蛋白激酶为BTK。
一方面，本发明涉及制备式(I)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)或式(IV)所包含的化合物的中间体。
本发明另一方面涉及式(I)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)或式(IV)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面及其他方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
本发明详细说明书
定义和一般术语
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本发明所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本发明所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本发明所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry"by Michael B.Smith and JerryMarch,John Wiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本发明。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
本发明所使用的术语“受试对象”是指动物。典型地所述动物是哺乳动物。受试对象，例如也指灵长类动物(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在其他实施方案中，所述受试对象是人。
本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。
“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。
“非对映异构体”是指有两个或多个手性中性并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。
本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker,Ed.,McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；andEliel,E.and Wilen,S.,“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。
许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。
本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对应异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,et al.,Enantiomers,Racematesand Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of AsymmetricSynthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tablesof Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of NotreDame Press,Notre Dame,IN 1972)；Chiral Separation Techniques:A PracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于，氘，氟，氯，溴，碘，氰基，羟基，硝基，氨基，羧基，烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷氨基，芳氧基，杂芳基氧基，杂环基氧基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，杂环基烷氧基，环烷基烷氧基，烷氨基，烷氨基烷基，烷氨基烷氨基，环烷基氨基，环烷基烷氨基，烷硫基，卤代烷基，卤代烷氧基，羟基取代的烷基，羟基取代的烷氨基，氰基取代的烷基，氰基取代的烷氧基，氰基取代的烷氨基，氨基取代的烷基，烷基酰基，杂烷基，环烷基，环烯基，环烷基烷基，杂环基，杂环基烷基，杂环基酰基，芳基，芳基烷基，芳氨基，杂芳基，杂芳基烷基，杂芳基氨基，酰胺基，磺酰基，氨基磺酰基等等。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-C6烷基”或“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“杂环基”或“芳基”，则应该理解，该“杂环基”或“芳基”分别代表连接的亚杂环基基团或亚芳基基团。除非另外说明，连接基结构式的书写方式对于连接基的方向没有任何暗示，如亚烷基、亚杂烷基或亚杂环基，只要其连接方式是合理且稳定的。
本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团；其中所述烷基基团任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。在一实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在一实施方案中，烷基基团含有1-8个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在又一实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。
烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，等等。
术语“亚烷基”表示从饱和的直链或支链烷烃中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烷烃基基团；其中所述亚烷基基团任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，亚烷基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，亚烷基基团含有1-8个碳原子；在一实施方案中，亚烷基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，亚烷基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，亚烷基基团含有1-3个碳原子；还在一实施方案中，亚烷基基团含有1-2个碳原子。这样的实例包括亚甲基(-CH2-)，亚乙基(-CH2CH2-)，亚丙基(-CH2CH2CH2-)，-CH(CH3)CH2-，-C(CH3)2-，-C(CH3)(OH)-，-CH2CH2CH(CH3)-，-CH2CH2C(CH3)2-，-(CH2)4-等等。
术语“杂烷基”表示稳定的直链或支链烷基，其中至少一个C原子独立任选地被选自N，O，P，S的杂原子所替代，其中N，O，P，S可位于杂烷基的任何内部位置或位于该基团与分子的其余部分相连接的位置，杂烷基中的C原子任选地被氧原子所取代得到C(＝O)基团。烷基如本发明所定义的。其中一些实施方案是，“杂烷基”是1-10个原子的支链或直链(1-9个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团)；另外一些实施方案是，杂烷基是1-8个原子的支链或直链(1-7个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团)；另外一些实施方案是，杂烷基是1-6个原子的支链或直链(1-5个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团)；另外一些实施方案是，杂烷基是1-4个原子的支链或直链(1-3个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团)；另外一些实施方案是，杂烷基是1-3个原子的支链或直链(1-2个碳原子和选自N，O，P，S的1-2个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团)。杂烷基的实例包括，但并不限于，-CH2-CH2-O-CH3，-CH2-CH2-NH-CH3，-CH2-CH2-N(CH3)-CH3，-CH2-S-CH2-CH3，-CH2-CH2-S(O)-CH3，-CH2-C＝N-OCH3，-NH-CH2-CH3，-NH-CH2-C(＝O)-NH-CH2-CH3，-NH-CH(C(CH3)3)-C(＝O)-NH-CH2-CH3，-NH-CH(CH(CH3)2)-C(＝O)-NH-CH2-CH3，-NH-CH2-CH2-CH3，-NH-CH2-CH2-O-CH3，-O-CH2-CH2-O-CH3，-CH2-NH-(CH2)2-NH-S(＝O)2CH3等。
术语“亚杂烷基”是指杂烷基去掉一个氢原子得到的二价基团；其中所述亚杂烷基基团任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。亚杂烷基的实例包括，但并不限于，-O-，-NH-，-N(CH3)-，-C(＝O)-，-S-，-S(＝O)-，-S(＝O)2-，-CH2-O-，-CH2-O-CH2-，-C(CH3)2-O-，-C(CH3)(OH)-O-，-CH2-NH-，-CH2-NH-CH2-，-C(CH3)2-NH-，-C(CH3)(OH)-NH-，-C(＝O)-NH-，-C(＝O)-NH-CH2-，-CH2-NH-C(＝O)-，-CH2-NH-S(＝O)2-，等等。
术语“烯基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp2双键，其中，所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“tans”的定位，或者“E”和“Z”的定位。在一实施方案中，烯基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，烯基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，烯基基团包含2-4个碳原子。烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)，烯丙基(-CH2CH＝CH2)，丙烯基(CH3-CH＝CH-)，氧代的丁烯基(CH3-C(＝O)-CH＝CH-)等等。
术语“炔基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个碳-碳sp三键。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)等等。
术语“烷基氨基”或“烷氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代。其中一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C1-6烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团。另外一些实施例是，烷基氨基是C1-3的较低级的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，N,N-二甲氨基，N,N-二乙氨基等等。
术语“烷基磺酰基”是指烷基-S(＝O)2-，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于，CH3-S(＝O)2-、CH3CH2-S(＝O)2-，等等。
术语“烷氧基烷基”表示烷基基团被一个或多个烷氧基基团所取代，其中烷基基团和烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，甲氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基甲基，乙氧基乙基等。
术语“烷氨基烷基”表示烷基基团被一个或多个烷氨基基团所取代，其中烷基基团和烷氨基基团具有如本发明所述的含义。
术语“卤代烷基”表示烷基基团被一个或多个卤素原子所取代，这样的实例包含，但并不限于，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CH2Cl，-CHCl2，-CCl3，-CH2CF3，-CH2CH2CF3等。
术语“卤代烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代；其中烷氧基基团具有如本发明所述的含义。
术语“氰基取代的烷基”表示烷基基团被一个或多个氰基所取代；术语“氰基取代的烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个氰基所取代；术语“氰基取代的烷氨基”表示烷氨基基团被一个或多个氰基所取代；其中烷基、烷氧基和烷氨基基团具有如本发明所述的含义。
术语“羟基取代的烷基”表示烷基基团被一个或多个羟基所取代；术语“羟基取代的烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个羟基所取代；术语“羟基取代的烷氨基”表示烷氨基基团被一个或多个羟基所取代；其中烷基、烷氧基和烷氨基基团具有如本发明所述的含义。
术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环、双环或三环体系。在一实施方案中，环烷基包含3-10个碳原子；在另一实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子；在又一实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子。所述环烷基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。这样的实例包括，但并不限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环十一烷基，环十二烷基，等等。
术语“环烷基烷基”是指烷基基团被一个或多个环烷基基团取代；其中环烷基和烷基基团具有如本发明所述的含义。
术语“环烷基烷氧基”是指烷氧基基团被一个或多个环烷基基团取代；其中环烷基和烷氧基基团具有如本发明所述的含义。
术语“环烷基氨基”是指氨基基团被一个或两个环烷基基团取代；其中环烷基基团具有如本发明所述的含义。
术语“环烷基氧基”是指任选取代的环烷基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与分子其余部分相连，其中环烷基基团具有如本发明所述的含义。
术语“环烷基氧基烷基”是指烷基基团被一个或多个环烷基氧基基团取代，其中环烷基氧基和烷基基团具有如本发明所述的含义。
术语“环烯基”表示含有3-12个碳原子的，3-8个碳原子的或3-6个碳原子的，单价或多价的，非芳香族的单环，双环或三环体系，至少包含一个碳碳双键。
术语“环烯基烷基”是指烷基基团被一个或多个环烯基基团取代；其中环烯基和烷基基团具有如本发明所述的含义。
术语“环烯基烷氧基”是指烷氧基基团被一个或多个环烯基基团取代；其中环烯基和烷氧基基团具有如本发明所述的含义。
术语“环烯基氨基”是指氨基基团被一个或两个环烯基基团取代；其中环烯基基团具有如本发明所述的含义。
术语“环烯基氧基”是指任选取代的环烯基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与分子其余部分相连，其中环烯基基团具有如本发明所述的含义。
术语“环烯基氧基烷基”是指烷基基团被一个或多个环烯基氧基基团取代，其中环烯基氧基和烷基基团具有如本发明所述的含义。
术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，都是指包含3-15个环原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环，其中单环、双环或三环中不包含芳香环，且至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。杂环基的实例包括，但不限于，环氧乙烷基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基(如2-吡咯烷基)，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基(2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基)，吗啉基，硫代吗啉基，(1-氧代)-硫代吗啉基，(1,1-二氧代)-硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基，四氢吡啶基。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基，氧代-1,3-噻唑烷基，2-哌啶酮基，3,5-二氧代哌啶基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基，1,1-二氧代硫代吗啉基。所述杂环基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“杂环基”，则应该理解，该“杂环基”代表连接的亚杂环基基团。
在一实施方案中，杂环基为4个原子组成的杂环基；所述的4个原子组成的杂环基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在其中一些实施例中，4个原子组成的杂环基基团为亚杂环基基团，包含但不限于等等。
在另一实施方案中，杂环基为5个原子组成的杂环基；所述的5个原子组成的杂环基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在其中一些实施例中，5个原子组成的杂环基基团为亚杂环基基团，包含但不限于等等。
在另一实施方案中，杂环基为6个原子组成的杂环基；所述的6个原子组成的杂环基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在其中一些实施例中，6个原子组成的杂环基基团为亚杂环基基团，包含但不限于 等等。
还在一实施方案中，杂环基为7-12个原子组成的杂环基；所述的7-12个原子组成的杂环基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在其中一些实施例中，7-12个原子组成的杂环基基团为亚杂环基基团，包含但不限于等等。
术语“杂环基烷基”是指烷基基团被一个或多个杂环基基团取代；其中杂环基和烷基基团具有如本发明所述的含义。
术语“杂环基烷氧基”是指烷氧基基团被一个或多个杂环基基团取代；其中杂环基和烷氧基基团具有如本发明所述的含义。
术语“杂环基氨基”是指氨基基团被一个或两个杂环基基团取代；其中杂环基基团具有如本发明所述的含义。
术语“杂环基氧基”是指任选取代的杂环基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与分子其余部分相连，其中杂环基基团具有如本发明所述的含义。
术语“杂环基氧基烷基”是指烷基基团被一个或多个杂环基氧基基团取代；其中杂环基氧基和烷基基团具有如本发明所述的含义。
术语“n1个原子组成的”，其中n1是整数，典型地描述分子中成环原子的数目，在所述分子中成环原子的数目是n1。例如，哌啶基是6个原子组成的杂环烷基。
在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示基团中含有一个或多个不饱和度。
术语“杂原子”是指O、S、N、P和Si，包括N、S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3,4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基，茚基，萘基和蒽基。所述芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“芳烷基”表示烷基基团被一个或多个芳基基团所取代；其中烷基基团和芳基基团具有如本发明所述的含义。
术语“芳基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个芳基基团所取代；其中烷氧基基团和芳基基团具有如本发明所述的含义。芳基烷氧基的实例包括，但不限于，苄氧基，氟代苄氧基，氯代苄氧基，氰基取代的苄氧基，甲磺酰基取代的苄氧基，苯基乙氧基，等等。
术语“芳氨基”表示被氨基基团被一个或两个芳基基团所取代；其中芳基基团具有如本发明所述的含义。
术语“芳氧基”或“芳基氧基”是指任选取代的芳基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与分子其余部分相连，其中芳基基团具有如本发明所述的含义。芳氧基的实例包括，但不限于，苯氧基，卤代苯氧基，氰基取代的苯氧基，羟基取代的苯氧基，等等。
术语“芳氧基烷基”是指烷基基团被一个或多个芳氧基基团取代；其中芳氧基和烷基基团具有如本发明所述的含义。芳氧基烷基的实例包括，但不限于，苯氧基甲基，氟代苯氧基甲基(如(2-氟苯氧基)甲基、(3-氟苯氧基)甲基或(4-氟苯氧基)甲基)，氯代苯氧基甲基，等等。
术语“杂芳基”表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含5-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，5-10个原子组成的杂芳基包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子。
杂芳基基团的实例包括，但并不限于，2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，哒嗪基(如3-哒嗪基)，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基(如5-四唑基)，三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)，2-噻吩基，3-噻吩基，吡唑基，异噻唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,5-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基，1,2,3-三唑基，1,2,3-硫代二唑基，1,3,4-硫代二唑基，1,2,5-硫代二唑基，吡嗪基，1,3,5-三嗪基，嘧啶酮基，吡啶酮基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并四氢呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基(如2-吲哚基)，等等。
在一实施方案中，杂芳基基团为以下子结构式：
等等。
术语“杂芳基烷基”表示烷基基团被一个或多个杂芳基基团所取代；其中烷基基团和杂芳基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于，吡啶-2-基甲基，吡啶-2-基乙基，吡啶-3-基甲基，吡啶-4-基甲基，嘧啶-2-基甲基，嘧啶-2-基乙基，嘧啶-2-基丙基，嘧啶-4-基甲基，嘧啶-5-基甲基，噻唑-2-基甲基，噻唑-4-基甲基，噻唑-5-基甲基，咪唑-2-基甲基，咪唑-2-基乙基，吡嗪-2-基甲基，等等。
术语“杂芳基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个杂芳基基团所取代，其中烷氧基基团和杂芳基基团具有如本发明所述的含义。杂芳基烷氧基的实例包括，但并不限于，吡啶-2-基甲氧基，吡啶-3-基甲氧基，吡啶-4-基甲氧基，嘧啶-2-基甲氧基，嘧啶-4-基甲氧基，嘧啶-5-基甲氧基，吡嗪-2-基甲氧基，哒嗪-3-基甲氧基，哒嗪-4-基甲氧基，噻唑-2-基甲氧基，噻唑-4-基甲氧基，噻唑-5-基甲氧基，2-甲基噻唑-5-基甲氧基，5-甲基噻唑-2-基甲氧基，等等。
术语“杂芳基氨基”表示氨基基团被一个或两个杂芳基基团所取代；其中杂芳基基团具有如本发明所述的含义。
术语“杂芳基氧基”是指任选取代的杂芳基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与分子其余部分相连，其中杂芳基基团具有如本发明所述的含义。杂芳基氧基的实例包括，但并不限于，噻唑-2-基氧基，噻唑-4-基氧基，噻唑-5-基氧基，等等。
术语“杂芳基氧基烷基”是指烷基基团被一个或多个杂芳基氧基基团取代，其中杂芳基氧基和烷基基团具有如本发明所述的含义。
术语“保护基团”或“PG”是指一个取代基与其他官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC,Boc)，苄氧羰基(CBZ,Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：T W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991；and P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)或式(IV)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14of theA.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in DrugDesign,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987,J.Rautioet al.,Prodrugs:Design and Clinical Applications,Nature Review DrugDiscovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al.,Prodrugs of Phosphates andPhosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,2328-2345。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的有机盐和无机盐。术语“药学上可接受的”包括物质或组合物必须是适合化学或毒理学地，与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物有关。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describe pharmaceutically acceptable salts in detail inJ.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1-19.所记载的。药物可接受的盐的类型包括但不限于：(1)酸加成盐：通过将化合物的游离碱形式与药物可接受的无机酸反应形成，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；或与有机酸反应形成，所述有机酸如乙酸、三氟乙酸、羟基乙酸、丙酸、己酸、十八酸、环戊烷丙酸、丙酮酸、乳酸、乳糖醛酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、马尿酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4,4′-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、磺基水杨酸、硬脂酸、粘康酸、烟酸、棕榈酸等；(2)碱加成盐，其在母体化合物中的酸性质子被金属离子置换时形成，例如碱金属离子(例如锂、钠、钾)、碱土金属离子(例如镁或钙)或铝离子；或与有机碱配位。在某些实施方案中，该盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。可接受的有机碱包括伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺、环状胺、碱性离子交换树脂等，如异丙胺、二乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三甲胺、N-甲基葡萄糖胺、苄星青霉素(benzathine)、胆碱盐(cholinate)、赖氨酸、葡甲胺(meglumine)、哌嗪、氨丁三醇，等等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。
本发明的可药用盐可以用常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分来合成。一般而言，该类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜酸反应来进行制备。该类反应通常在水或有机溶剂或二者的混合物中进行。一般地，在适当的情况中，需要使用非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在例如"Remington′s Pharmaceutical Sciences"，第20版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985；和“药用盐手册：性质、选择和应用(Handbook of PharmaceuticalSalts:Properties,Selection and Use)”，Stahl and Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)中可找到另外一些适宜盐的列表。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中，“治疗”指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
本发明所使用的“炎性疾病”是指由于过度或失控的炎性响应所导致的过度的炎性症状、宿主组织损害或组织功能丧失的任何疾病，紊乱或症状。“炎性疾病”还指受白细胞流入和/或嗜中性粒细胞趋化性介导的病理学状态。
本发明所使用的“炎症”是指由组织受损或破坏引起的局部保护性响应，它用于破坏、稀释或隔开(隔绝)有害的物质和受损的组织。炎症与白细胞流入和/或嗜中性粒细胞趋化性有显著的联系。炎症可以产生于病原性生物体和病毒的感染以及非传染性方式，如心肌梗塞或中风后的创伤或再灌注，对外来抗原的免疫应答和自身免疫应答。因此，可以用本发明公开化合物治疗的炎性疾病包括：与特异性防御系统反应以及非特异性防御系统反应相关的疾病。
本发明所使用的“自体免疫疾病”或“自身免疫性疾病”是指与体液或细胞介导的对身体自身组分应答相关的组织损伤的任意疾病的集合。自体免疫疾病的实例包括狼疮，多发性硬化，肌肉缩性侧索硬化，类风湿性关节炎，银屑病，I型糖尿病，因器官移植导致的并发症，异物移植，糖尿病，癌症，哮喘，特应性皮炎，自身免疫性甲状腺病，溃疡性结肠炎，克罗恩病，阿尔茨海默病，白血病和淋巴瘤。
如本发明所使用的“关节炎疾病”是指以可归因于各种病因学的关节炎性损伤为特征的任意疾病。如本发明所使用的“皮炎”是指以可归因于各种病因学的皮肤炎症为特征的皮肤疾病的大家族中的任意一种。如本发明所使用的“移植排斥”是指以移植或周围组织的功能丧失、疼痛、肿胀、白细胞增多和血小板减少为特征的对抗移植组织，如器官或细胞(如骨髓)的任意免疫反应。本发明的治疗方法包括用于治疗与炎性细胞活化相关的疾病的方法。
术语“癌症”和“癌的”是指或描述患者中通常以失控的细胞生长为特征的生理学病症。“肿瘤”包含一种或多种癌细胞。癌症的实例包括但不限于癌(carcinoma)、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤和白血病，或恶性淋巴增殖性疾病(lymphoid malignancies)。此类癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌(如上皮鳞状细胞癌)、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌和肺鳞状癌)、腹膜癌、肝细胞癌(hepatocellular cancer)、胃癌(gastricor stomach cancer)(包括胃肠癌)、胰腺癌、恶性胶质瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌(livercancer)、膀胱癌、肝细胞瘤(hepatoma)、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌或肾脏癌(kidney or renal cancer)、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝脏癌(hepatic carcinoma)、肛门癌、阴茎癌以及头颈癌。
本发明化合物的描述
本发明的化合物及其药物组合物对自体免疫疾病或癌症的治疗有潜在的作用。
一方面，本发明涉及一种杂芳化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物，药学上可接受的盐或前药。
一方面，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：
其中：
i)X为亚烷基或亚杂烷基；
X任选地被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个RX所取代；
各RX独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、氧代(＝O)、烷基、烯基、炔基、烷氧基或烷氨基；
Ay为羟基、烷氧基、烷氧基烷基或Cy1；Ay任选地被1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个取代基所取代，所述取代基选自RA1、RA2、RA3、RA4、RA5或RA6；
其中Cy1为环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基；
各RA1、RA2、RA3、RA4、RA5和RA6独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、醛基、氧代(＝O)、-C(＝O)-NRcRd、-S(＝O)2-NRcRd、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、烷氨基烷基、氰基取代的烷基、氰基取代的烷氧基、氰基取代的烷氨基、羟基取代的烷基、羟基取代的烷氧基、羟基取代的烷氨基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基烷基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基氨基、环烯基氨基、杂环基氨基、芳氨基、杂芳基氨基、环烷基氧基、环烯基氧基、杂环基氧基、芳氧基、杂芳基氧基、环烷基氧基烷基、环烯基氧基烷基、杂环基氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳基氧基烷基、环烷基烷氧基、环烯基烷氧基、杂环基烷氧基、芳基烷氧基或杂芳基烷氧基；各RA1、RA2、RA3、RA4、RA5和RA6独立任选地被1、2、3、4、5或6个R1所取代；
Z为-(CRjRm)s-Hy-RB或-(CReRf)m-NRgRB1；
其中Hy为亚环烷基、亚环烯基、亚杂环基、亚芳基或亚杂芳基；
各Re、Rf、Rj和Rm独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、氧代(＝O)、烷基、烯基或炔基；
m为1、2、3、4、5或6；
s为0、1、2、3、4、5或6；
Rg为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基烷基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-杂芳基、芳烷基或杂芳基烷基；
RB为氰基或氰基取代的烷基；或RB为以下子结构式：
各RB1独立地为氢或氰基取代的烷基；或各RB1独立地为以下子结构式：
各Ry1、Ry2、Ry4和Ry3独立地为氢、卤素、甲基或氰基；
Cy3为亚环烷基、亚环烯基、亚杂环基、亚芳基或亚杂芳基；
Rn为氢、烷基、卤代烷基、环烷基或卤代环烷基；
各R3、R3a、R6、R9、R12、R15、R20和R23独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羧基或烷基；
各R4、R3b、R5、R7、R8、R10、R11、R13、R14、R16、R17、R21、R22、R24和R25独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羧基、-(CRiRk)n-NRvRw、烷基、卤代烷基、羟基取代的烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氨基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
各R18、R19和R26独立地为氢、氘、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氨基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；
各R27、R28、R29和R30独立地为氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氨基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；
各k独立地为0、1、2、3或4；
各Ri和Rk独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、氧代(＝O)、烷基、烯基或炔基；
n为1、2、3、4、5或6；
各R3c、R3d、Rv和Rw独立地为H、氘、烷基、氰基取代的烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基或杂环基烷基；或Rv、Rw和与之相连的N原子一起形成由3-12个原子组成的杂环；
ii)X为一个键；
Z为
Ay为Cy2；其中Cy2为环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基；Cy2任选地被1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个取代基所取代，所述取代基选自RA7、RA8、RA9、RA10或RA11；
各RA7、RA8、RA9、RA10和RA11独立地为H、氘、卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、氧代(＝O)、烷基、C2-10烷氧基、烷氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基取代的烷基、羟基取代的烷氧基、氰基取代的烷基、氰基取代的烷氧基、烷氧基烷氧基、-(CRaRb)z-C(＝O)-NRcRd、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基氧基、杂环基氧基、芳氧基、杂芳基氧基、环烷基烷氧基、杂环基烷氧基、芳基烷氧基或杂芳基烷氧基；各RA7、RA8、RA9、RA10和RA11独立任选地被1、2、3、4、5或6个R1x所取代；
z为0、1、2或3；
各Ra和Rb独立地为氢、氘、卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、氧代(＝O)、烷基、烯基或炔基；
各Rc和Rd独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基烷基、芳烷基或杂芳基烷基；各Rc和Rd独立任选地被1、2、3、4、5或6个R2所取代；
各R2独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、氧代(＝O)、烷基、卤代烷基、羟基取代的烷基、氰基取代的烷基、烯基、炔基、烷氧基或烷氨基；
各R1和R1x独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、氧代(＝O)、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氨基、烷基磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、烷氨基烷基、氰基取代的烷基、氰基取代的烷氧基、氰基取代的烷氨基、羟基取代的烷基、羟基取代的烷氧基或羟基取代的烷氨基；和
各X、RX、Ay、Cy1、Cy2、Cy3、RA1、RA2、RA3、RA4、RA5、RA6、RA7、RA8、RA9、RA10、RA11、Ra、Rb、R1、Rc、Rd、R2、Hy、RB、RB1、Re、Rf、Rg、Rj、Rm、Rn、R3、R3a、R3b、R3c、R3d、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、Ri、Rk、Rv和Rw独立任选地被1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个取代基所取代，所述取代基选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、氧代(＝O)、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基-C(＝O)-、氰基取代的烷基-C(＝O)-、烷氨基、NH2-S(＝O)2-、烷基-NH-S(＝O)2-、NH2-S(＝O)2-烷基、卤代烷基、羟基取代的烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳氧基或芳基烷氧基。
其中一些实施方案是，各X、RX、Ay、Cy1、Cy2、Cy3、RA1、RA2、RA3、RA4、RA5、RA6、RA7、RA8、RA9、RA10、RA11、Ra、Rb、R1、Rc、Rd、R2、Hy、RB、RB1、Re、Rf、Rg、Rj、Rm、Rn、R3、R3a、R3b、R3c、R3d、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、Ri、Rk、Rv和Rw独立任选地被1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个取代基所取代，所述取代基选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、氧代(＝O)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、氰基取代的C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷氨基、NH2-S(＝O)2-、C1-6烷基-NH-S(＝O)2-、NH2-S(＝O)2-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-8杂环基、C6-10芳基、C6-10芳氧基或C6-10芳基C1-6烷氧基。
其中一些实施方案是，本发明涉及一种化合物，其为如式(II)所示的化合物或式(II)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：
其中：
X为亚烷基或亚杂烷基；X任选地被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个RX所取代；
其中RX、Cy1、s、Hy和RB具有如本发明所述的含义。
其中一些实施方案是，本发明涉及一种化合物，其为如式(IIa)所示的化合物或式(IIa)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：
其中：
X为亚烷基或亚杂烷基；X任选地被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个RX所取代；
其中RX、Cy1具有如本发明所述的含义。
其中一些实施方案是，本发明涉及一种化合物，其为如式(III)所示的化合物或式(III)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：
其中：
Cy2具有如本发明所述的含义。
其中一些实施方案是，Ay为羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-4烷基或Cy1；其中Cy1为C3-8环烷基、C3-8环烯基、C2-10杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；Cy1任选地被1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个取代基所取代，所述取代基选自RA1、RA2、RA3、RA4、RA5或RA6；
其中RA1、RA2、RA3、RA4、RA5和RA6具有如本发明所述的含义。
其中一些实施方案是，Cy2为C3-8环烷基、C3-8环烯基、C2-10杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；Cy2任选地被1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个取代基所取代，所述取代基选自RA7、RA8、RA9、RA10或RA11；
其中RA7、RA8、RA9、RA10和RA11具有如本发明所述的含义。
其中一些实施方案是，Cy1和Cy2各自独立地为C3-6环烷基、C3-6环烯基、C2-8杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；Cy1任选地被1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个取代基所取代，所述取代基选自RA1、RA2、RA3、RA4、RA5或RA6；Cy2任选地被1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个取代基所取代，所述取代基选自RA7、RA8、RA9、RA10或RA11；
其中RA1、RA2、RA3、RA4、RA5、RA6、RA7、RA8、RA9、RA10和RA11具有如本发明所述的含义。
其中一些实施方案是，Cy1和Cy2各自独立地为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1,1-二氧代硫代吗啉基或异吲哚-1,3-二酮-4-基；Cy1任选地被1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个取代基所取代，所述取代基选自RA1、RA2、RA3、RA4、RA5或RA6；Cy2任选地被1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个取代基所取代，所述取代基选自RA7、RA8、RA9、RA10或RA11；
其中RA1、RA2、RA3、RA4、RA5、RA6、RA7、RA8、RA9、RA10和RA11具有如本发明所述的含义。
其中一些实施方案是，Cy1和Cy2各自独立地为以下子结构式：
Cy1任选地被1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个取代基所取代，所述取代基选自RA1、RA2、RA3、RA4、RA5或RA6；Cy2任选地被1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个取代基所取代，所述取代基选自RA7、RA8、RA9、RA10或RA11；
其中RA1、RA2、RA3、RA4、RA5、RA6、RA7、RA8、RA9、RA10和RA11具有如本发明所述的含义。
其中一些实施方案是，Z为-(CRjRm)s-Hy-RB或-(CReRf)m-NRgRB1；
其中Rj、Rm、s、Hy、RB、Re、Rf、m、Rg和RB1具有如本发明所述的含义。
其中一些实施方案是，Hy为C3-8亚环烷基、C3-8亚环烯基、C2-15亚杂环基、C6-10亚芳基或C1-9亚杂芳基。
其中一些实施方案是，各Re、Rf、Rj和Rm独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、氧代(＝O)、C1-3烷基、C2-4烯基或C2-4炔基。
其中一些实施方案是，Rg为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C2-8杂环基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6环烯基C1-6烷基、C2-8杂环基C1-6烷基、-C(＝O)-C6-10芳基、-C(＝O)-C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-6烷基或C1-9杂芳基C1-6烷基。
其中一些实施方案是，Hy为C3-6亚环烷基、C3-6亚环烯基、C6-10亚芳基或C1-6亚杂芳基。
其中一些实施方案是，Hy为以下子结构式：
其中：
为-或＝；
各p1和p2独立地为0、1或2；
各q1和q2独立地为0、1、2或3；
s1为1、2、3或4；
s2为1、2或3；
各q3和q4独立地为0、1、2或3；和
各s3和s4独立地为0、1、2或3。
其中一些实施方案是，Hy为以下子结构式：
另外一些实施方案是，Z为以下子结构式：
其中：为-或＝；
Rj、Rm、s、p1、p2、q1、q2、q3、q4、s1、s2、s3、s4和RB具有如本发明所述的含义。
另外一些实施方案是，Z为以下子结构式：
其中RB具有如本发明所述的含义。
另外一些实施方案是，-Hy-RB为以下子结构式：
其中：为-或＝；
各p1、p2、q1、q2、q3、q4、s1、s2、s3、s4和RB具有如本发明所述的含义。
另外一些实施方案是，-Hy-RB为以下子结构式：
其中RB具有如本发明所述的含义。
其中一些实施方案是，RB为氰基或氰基取代的C1-4烷基。
其中一些实施方案是，各RB1独立地为氢或氰基取代的C1-4烷基。
其中一些实施方案是，RB为以下子结构式：
各RB1独立地为以下子结构式：
其中R3、R3a、R3b、R3c、R3d、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、Ry1、Ry2、Ry3、Ry4、Cy3、Rn、k具有如本发明所述的含义。
其中一些实施方案是，各Ry1、Ry2、Ry4和Ry3独立地为氢、卤素、甲基或氰基。
其中一些实施方案是，Cy3为C3-6亚环烷基、C3-6亚环烯基、C2-6亚杂环基、C6-10亚芳基或C1-6亚杂芳基。
其中一些实施方案是，Rn为氢、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基或卤代C3-6环烷基。
其中一些实施方案是，各R3、R3a、R6、R9、R12、R15、R20和R23独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羧基或C1-3烷基。
其中一些实施方案是，各R4、R3b、R5、R7、R8、R10、R11、R13、R14、R16、R17、R21、R22、R24和R25独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羧基、-(CRiRk)n-NRvRw、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、羟基取代的C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-3烷氨基C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-3烷基、C2-6杂环基、C2-6杂环基C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基C1-3烷基；
其中Ri、Rk、n、Rv和Rw具有如本发明所述的含义。
其中一些实施方案是，各R18、R19和R26独立地为氢、氘、C1-4烷基、卤代C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷氨基C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-3烷基、C2-6杂环基C1-3烷基、C6-10芳基C1-3烷基或C1-6杂芳基C1-3烷基。
其中一些实施方案是，各R27、R28、R29和R30独立地为氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷氨基C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-3烷基、C2-6杂环基C1-3烷基、C6-10芳基C1-3烷基或C1-6杂芳基C1-3烷基。
其中一些实施方案是，各k独立地为0、1、2、3或4。
其中一些实施方案是，各Ri和Rk独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、氧代(＝O)、C1-3烷基、C2-4烯基或C2-4炔基。
其中一些实施方案是，n为1、2、3、4、5或6。
其中一些实施方案是，各R3c、R3d、Rv和Rw独立地为氢、氘、C1-4烷基、氰基取代的C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-6杂芳基、C2-6杂环基或C2-6杂环基C1-3烷基。
其中一些实施方案是，Rv、Rw和与之相连的N原子一起形成由3-8个原子组成的杂环。
其中一些实施方案是，Rv、Rw和与之相连的N原子一起形成氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1,1-二氧代硫代吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或高吗啉基。
其中一些实施方案是，RB为以下子结构式：
其中一些实施方案是，本发明涉及一种化合物，其为如式(IV)所示的化合物或式(IV)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：
其中：
X为亚烷基或亚杂烷基；X任选地被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个RX所取代；
Y1为N或CRA1；
Y2为N或CRA2；
Y3为N、CRA3或CRA6；
其中RX、RA1、RA2、RA3、RA4、RA5和RA6具有如本发明所述的含义。
其中一些实施方案是，X为C1-8亚烷基或C1-8亚杂烷基；X任选地被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个RX所取代；
其中RX具有如本发明所述的含义。
其中一些实施方案是，各RX独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、氧代(＝O)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基或C1-6烷氨基。
其中一些实施方案是，X为-(CR31R32)r-、-(CR31R32)r-O-(CR33R34)t-、-(CR31R32)r-C(＝O)-(CR33R34)t-、-(CR31R32)r-S(＝O)2-(CR33R34)t-、-(CR31R32)r-N(R35)-(CR33R34)t-、-C(＝O)-N(R35)-(CR33R34)t-、-(CR31R32)r-N(R35)-C(＝O)-或-(CR31R32)r-N(R35)-S(＝O)2-；
各r独立地为1、2、3或4；
各t独立地为0、1、2或3；
各R31、R32、R33和R34独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、氧代(＝O)、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基或C1-3烷氨基；和
各R35独立地为氢、氘、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基。
其中一些实施方案是，X为-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-C(CH3)2-、-CH2-C(CH3)2-、-C(CH3)(OH)-、-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-C(CH3)2-O-、-C(CH3)(OH)-O-、-CH(CH3)-O-CH2-、-C(CH3)2-O-CH2-、-CH2-NH-、-CH2-NH-CH2-、-C(CH3)2-NH-、-CH(CH3)-NH-CH2-、-C(CH3)2-NH-CH2-、-C(CH3)(OH)-NH-、-C(＝O)-NH-、-C(＝O)-NH-CH2-、-CH2-NH-C(＝O)-、-CH2-NH-S(＝O)2-、-(CH2)2-NH-S(＝O)2-、-CH(CH3)-NH-S(＝O)2-或-C(CH3)2-NH-S(＝O)2-。
其中一些实施方案是，各RA1、RA2、RA3、RA4、RA5和RA6独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、醛基、氧代(＝O)、-C(＝O)-NRcRd、-S(＝O)2-NRcRd、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氨基C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷氧基、氰基取代的C1-6烷氨基、羟基取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷氧基、羟基取代的C1-6烷氨基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C2-8杂环基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6环烯基C1-6烷基、C2-8杂环基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C3-6环烷基氨基、C3-6环烯基氨基、C2-8杂环基氨基、C6-10芳氨基、C1-9杂芳基氨基、C3-6环烷基氧基、C3-6环烯基氧基、C2-8杂环基氧基、C6-10芳氧基、C1-9杂芳基氧基、C3-6环烷基氧基C1-6烷基、C3-6环烯基氧基C1-6烷基、C2-8杂环基氧基C1-6烷基、C6-10芳氧基C1-6烷基、C1-9杂芳基氧基C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷氧基、C3-6环烯基C1-6烷氧基、C2-8杂环基C1-6烷氧基、C6-10芳基C1-6烷氧基或C1-9杂芳基C1-6烷氧基；各RA1、RA2、RA3、RA4、RA5和RA6独立任选地被1、2、3、4、5或6个R1所取代；
其中R1、Rc和Rd具有如本发明所述的含义。
其中一些实施方案是，各R1独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、氧代(＝O)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氨基C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷氧基、氰基取代的C1-6烷氨基、羟基取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷氧基或羟基取代的C1-6烷氨基。
其中一些实施方案是，各Rc和Rd独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C2-10杂环基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C3-8环烷基C1-6烷基、C3-8环烯基C1-6烷基、C2-10杂环基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基或C1-9杂芳基C1-6烷基；各Rc和Rd独立任选地被1、2、3、4、5或6个R2所取代；
其中R2具有如本发明所述的含义。
其中一些实施方案是，各R2独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、氧代(＝O)、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基或C1-6烷氨基。
其中一些实施方案是，各RA1、RA2、RA3、RA4、RA5和RA6独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、醛基、氧代(＝O)、-C(＝O)-NRcRd、-S(＝O)2-NRcRd、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氨基C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷氧基、氰基取代的C1-4烷氨基、羟基取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷氨基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C2-6杂环基、C6-10芳基、C1-6杂芳基、C3-6环烷基C1-3烷基、C3-6环烯基C1-3烷基、C2-6杂环基C1-3烷基、C6-10芳基C1-3烷基、C1-6杂芳基C1-3烷基、C3-6环烷基氨基、C3-6环烯基氨基、C2-6杂环基氨基、C6-10芳氨基、C1-6杂芳基氨基、C3-6环烷基氧基、C3-6环烯基氧基、C2-6杂环基氧基、C6-10芳氧基、C1-6杂芳基氧基、C3-6环烷基氧基C1-3烷基、C3-6环烯基氧基C1-3烷基、C2-6杂环基氧基C1-3烷基、C6-10芳氧基C1-4烷基、C1-6杂芳基氧基C1-3烷基、C3-6环烷基C1-3烷氧基、C3-6环烯基C1-3烷氧基、C2-6杂环基C1-3烷氧基、C6-10芳基C1-4烷氧基或C1-6杂芳基C1-4烷氧基；各RA1、RA2、RA3、RA4、RA5和RA6独立任选地被1、2、3、4、5或6个R1所取代；
其中R1、Rc和Rd具有如本发明所述的含义。
其中一些实施方案是，各R1独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、氧代(＝O)、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷基磺酰基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氨基C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷氧基、氰基取代的C1-4烷氨基、羟基取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷氧基或羟基取代的C1-4烷氨基。
其中一些实施方案是，各Rc和Rd独立地为氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C2-6杂环基、C6-10芳基、C1-5杂芳基、C3-6环烷基C1-3烷基、C3-6环烯基C1-3烷基、C2-6杂环基C1-3烷基、C6-10芳基C1-3烷基或C1-5杂芳基C1-3烷基；各Rc和Rd独立任选地被1、2、3、4、5或6个R2所取代；
其中R2具有如本发明所述的含义。
其中一些实施方案是，各R2独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、氧代(＝O)、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基或C1-3烷氨基。
其中一些实施方案是，各RA1、RA2、RA3、RA4、RA5和RA6独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、醛基、氧代(＝O)、Ph-NH-C(＝O)-、卤素取代的Ph-NH-C(＝O)-、Ph-NH-S(＝O)2-、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、苯基、茚基、苯氧基、噻唑-2-基氧基、噻唑-4-基氧基、噻唑-5-基氧基、吡啶基氧基、嘧啶基氧基、吡嗪基氧基、哒嗪基氧基、苄氧基、氟代苄氧基、氯代苄氧基、氰基取代的苄氧基、甲磺酰基取代的苄氧基、苯基乙氧基、苯氧基甲基、氟代苯氧基甲基、氯代苯氧基甲基、吡啶-2-基甲氧基、吡啶-3-基甲氧基、吡啶-4-基甲氧基、嘧啶基甲氧基、吡嗪基甲氧基、哒嗪基甲氧基、噻唑-2-基甲氧基、噻唑-4-基甲氧基、噻唑-5-基甲氧基、2-甲基噻唑-5-基甲氧基或5-甲基噻唑-2-基甲氧基。
其中一些实施方案是，本发明涉及一种化合物，其为如式(IIIa)所示的化合物或式(IIIa)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：
其中：
X1为N和CRA7；
RA7、RA8和RA9具有如本发明所述的含义。
其中一些实施方案是，本发明涉及一种化合物，其为如式(IIIb)所示的化合物或式(IIIb)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：
其中：
RA10具有如本发明所述的含义。
其中一些实施方案是，本发明涉及一种化合物，其为如式(IIIc)所示的化合物或式(IIIc)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：
其中：
A为5-6元的环烷基、5-6元的杂环基、苯基或5-6元的杂芳基；
Y4和Z1各自独立地为CH或N；
RA11具有如本发明所述的含义。
其中一些实施方案是，为以下子结构式：
其中一些实施方案是，各RA7、RA8、RA9、RA10和RA11独立地为H、氘、卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、氧代(＝O)、C1-6烷基、C2-6烷氧基、C1-6烷氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷氧基、氰基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、-(CRaRb)z-C(＝O)-NRcRd、C3-8环烷基、C2-10杂环基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C3-8环烷基C1-6烷基、C2-10杂环基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C3-8环烷基氧基、C2-10杂环基氧基、C6-10芳氧基、C1-9杂芳基氧基、C3-8环烷基C1-6烷氧基、C2-10杂环基C1-6烷氧基、C6-10芳基C1-6烷氧基或C1-9杂芳基C1-6烷氧基；各RA7、RA8、RA9、RA10和RA11独立任选地被1、2、3、4、5或6个R1x所取代；
其中z、Ra、Rb、Rc、Rd和R1x具有如本发明所述的含义。
其中一些实施方案是，各R1x独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、氧代(＝O)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氨基C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷氧基、氰基取代的C1-6烷氨基、羟基取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷氧基或羟基取代的C1-6烷氨基。
其中一些实施方案是，各Ra和Rb独立地为氢、氘、卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、氧代(＝O)、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基。
其中一些实施方案是，各Rc和Rd独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-6环烯基、C2-10杂环基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C3-8环烷基C1-6烷基、C3-6环烯基C1-6烷基、C2-10杂环基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基或C1-9杂芳基C1-6烷基；各Rc和Rd独立任选地被1、2、3、4、5或6个R2所取代；
其中R2具有如本发明所述的含义。
其中一些实施方案是，各R2独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、氧代(＝O)、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基或C1-6烷氨基。
其中一些实施方案是，各RA7、RA8、RA9、RA10和RA11独立地为H、氘、卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、氧代(＝O)、C1-4烷基、C2-4烷氧基、C1-4烷氨基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、羟基取代的C1-3烷基、羟基取代的C1-3烷氧基、氰基取代的C1-3烷基、氰基取代的C1-3烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、-(CH2)z-C(＝O)-NRcRd、C3-6环烷基、C2-6杂环基、C6-10芳基、C1-6杂芳基、C3-6环烷基C1-3烷基、C2-6杂环基C1-3烷基、C6-10芳基C1-3烷基、C1-6杂芳基C1-3烷基、C3-6环烷基氧基、C2-6杂环基氧基、C6-10芳氧基、C1-6杂芳基氧基、C3-6环烷基C1-3烷氧基、C2-6杂环基C1-3烷氧基、C6-10芳基C1-3烷氧基或C1-6杂芳基C1-3烷氧基；各RA7、RA8、RA9、RA10和RA11独立任选地被1、2、3、4、5或6个R1x所取代；
其中z、Rc、Rd和R1x具有如本发明所述的含义。
其中一些实施方案是，各R1x独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、氧代(＝O)、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C1-3烷基磺酰基、卤代C1-4烷基、卤代C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷氨基C1-3烷基、氰基取代的C1-3烷基、氰基取代的C1-3烷氧基、氰基取代的C1-3烷氨基、羟基取代的C1-3烷基、羟基取代的C1-3烷氧基或羟基取代的C1-3烷氨基。
其中一些实施方案是，各Rc和Rd独立地为氢、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C2-6杂环基、C6-10芳基、C1-6杂芳基、C3-6环烷基C1-3烷基、C3-6环烯基C1-3烷基、C2-6杂环基C1-3烷基、C6-10芳基C1-3烷基或C1-6杂芳基C1-3烷基；各Rc和Rd独立任选地被1、2、3、4、5或6个R2所取代；
其中R2具有如本发明所述的含义。
其中一些实施方案是，各R2独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、氧代(＝O)、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基取代的C1-3烷基、氰基取代的C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基或C1-3烷氨基。
其中一些实施方案是，各RA7、RA8、RA9、RA10和RA11独立地为氢、氘、卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、氧代(＝O)、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙氧基、丙氧基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、乙氧基甲氧基、乙氧基乙氧基、苄基、吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、苯氧基、苄氧基、噻唑基甲氧基、甲基取代的噻唑基甲氧基、-(CH2)z-C(＝O)-NH-环丙基、-(CH2)z-C(＝O)-NH-环丁基、-(CH2)z-C(＝O)-NH-环戊基、-(CH2)z-C(＝O)-NH-环己基、-(CH2)z-C(＝O)-NH-苯基或三氟甲基取代的-(CH2)z-C(＝O)-NH-苯基；
其中z具有如本发明所述的含义。
另一方面，本发明涉及一种化合物，其为具有下列之一结构的化合物或具有下列之一结构化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：
本发明还包含本发明的化合物及其药学上可接受的盐的应用，用于生产医药产品治疗自体免疫疾病或增殖性疾病，包括那些本发明所描述的。本发明的化合物同样用于生产一种医药品用来减轻，阻止，控制或治疗由B细胞介导的疾病。
由B细胞介导的疾病可以为选自肿瘤疾病、增殖性疾病、变态反应疾病、自身免疫疾病和炎症性疾病的至少一种。
本发明包含药物组合物，该药物组合物包括式(I)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)或式(IV)所代表的化合物与至少一个药学上可接受的载体，辅剂或稀释剂的结合所需的有效治疗用量。
本发明同样包含治疗患者自体免疫疾病或增殖性疾病，或对此病症敏感的方法，该方法包含使用式(I)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)或式(IV)所代表化合物的治疗有效量对患者进行治疗。
除非其他方面表明，本发明的化合物所有的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐和前药都属于本发明的范围。
本发明描述的化合物可以具有一个或多个立构中心，并且每一个中心可以存在R或S构型。本发明提供的化合物包括所有非对映异构体、对映异构体和差向异构体的形式，及其合适的混合物。如果需要，立体异构体可以通过本领域已知的方法获得，例如通过手性色谱柱分离立体异构体。
本发明的化合物的盐，还包括用于制备或纯化式(I)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)或式(IV)所示化合物的中间体或式(I)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)或式(IV)所示化合物分离的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。
另外，本发明公开的化合物、包括它们的盐，也可以以它们的水合物形式或包含其溶剂(例如乙醇、DMSO，等等)的形式得到，用于它们的结晶。本发明公开的化合物可以与药学上可接受的溶剂(包括水)固有地或通过设计形成溶剂化物；因此，本发明旨在包括溶剂化的和未溶剂化的形式。
本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H，3H，11C，13C，14C，15N，17O，18O，18F，31P，32P，35S，36Cl和125I。
另一方面，本发明所述化合物包括同位素富集的本发明所定义的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3H，14C和18F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C。该类同位素富集的化合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、检测或成像技术，如正电子发射断层扫描术(PET)或包括药物或底物组织分布测定的单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，或可用于患者的放疗中。18F富集的化合物对PET或SPECT研究而言是特别理想的。同位素富集的式(I)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)或式(IV)所示化合物可以通过本领域技术人员熟悉的常规技术或本发明中的实施例和制备过程所描述使用合适的同位素标记试剂替代原来使用过的未标记试剂来制备。
此外，较重同位素特别是氘(即，2H或D)的取代可提供某些治疗优点，这些优点是由代谢稳定性更高带来的。例如，体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数得到改善带来的。应当理解，本发明中的氘被看作式(I)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)或式(IV)所示化合物的取代基。可以用同位素富集因子来定义该类较重同位素特别是氘的浓度。本发明所使用的术语“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物的取代基被指定为氘，该化合物对各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子处52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)，至少5000(75％的氘掺入)，至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)的同位素富集因子。本发明可药用的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的例如D2O、丙酮-d6、DMSO-d6的那些溶剂化物。
本发明化合物的药物组合物和制剂
可以使用一种或多种生理可接受的载体以常规的方式配制药物组合物，所述载体包括赋形剂和辅料，其有利于将活性化合物加工为可以药用的制剂。适当的制剂取决于选择的给药途径。任何熟知的技术、载体和赋形剂可以被适当使用，并且如本领域所理解的。本发明描述的药物组合物的概要可以参见例如Remington:The Science and Practice ofPharmacy，第十九版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington′s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania,1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编著，Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,NewYork,N.Y.,1980；以及《Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems》第七版(Lippincott Williams&Wilkins,1999)，在此通过引用将其全部结合到本发明中。
本发明使用的药物组合物是指本发明的一种或多种化合物与其它化学组分例如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂的混合物。所述药物组合物有利于化合物给予生物体。在实践本发明提供的治疗或使用方法中，以药物组合物将治疗有效量的本发明描述的化合物给予患有待治疗的疾病、障碍或病症的哺乳动物。优选地，所述哺乳动物是人。治疗有效量可以变化很大，取决于疾病的严重程度、受治疗者的年龄和相对健康状况、使用的化合物的功效等其它因素。
载体包括在药剂学中常用的任意赋形剂，并且将基于与本发明公开的化合物的相容性进行选择。示例性的载体材料包括例如粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、湿润剂、稀释剂等。
悬浮剂包括例如聚乙烯吡咯烷酮例如聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、聚乙二醇(例如聚乙二醇的分子量可以为约300至约6000、或约3350至约4000、或约7000至约5400)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、醋酸-硬脂酸羟甲基纤维素、聚山梨酯-80、羟乙基纤维素、海藻酸钠、树胶类例如树胶西黄蓍胶和树胶阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶类包括黄原胶、糖、纤维素类例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚山梨酯-80、海藻酸钠、聚乙氧基化单月桂山梨坦、聚乙氧基化单月桂山梨坦、聚维酮等化合物。
崩解剂或分解剂促进物质的分解或崩解。
填充剂包括例如乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、粉状纤维素、葡萄糖、葡聚糖结合剂、葡聚糖、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、木糖醇、拉克替醇、甘露醇、山梨醇、氯化钠、聚乙二醇等化合物。
表面活性剂包括例如十二烷基硫酸钠、多库酯钠、吐温(Tween)60或80、甘油三乙酸酯、维生素E TPGS、单油酸失水山梨糖醇酯、聚氧乙烯单油酸失水山梨糖醇酯、聚山梨酯、泊洛沙姆、胆盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物等化合物。
增溶剂包括例如三醋汀、枸橼酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、十二烷基硫酸钠、多库酯钠、维生素E TPGS、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟基乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、正丁醇、异丙醇、胆固醇、胆盐、聚乙二醇200-600、四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、乙二醇单乙基醚(transcutol)、丙二醇和二甲基异山梨醇酯等化合物。
稳定剂包括例如任何抗氧化剂、缓冲剂、酸、防腐剂等化合物。
分散剂和/或粘度调节剂包括这样的材料，其通过液体介质或制粒方法或混合方法控制药物的扩散和均匀性。在一些实施方式中，这些辅剂也促进包衣或可蚀性骨架制剂的效果。
稀释剂是用于在递药之前稀释目标化合物的化合物。稀释剂也可以用于使化合物稳定，因为它们能提供更稳定的环境。溶解在缓冲溶液中的盐(其也可以提供控制或维持pH)在本领域中被用作稀释剂，包括但不限于磷酸盐缓冲的盐溶液。在某些实施方式中，稀释剂增加组合物的体积以促进压缩，或产生足够用于胶囊填充的同质混合的体积。
在某些实施方式中，组合物也可以包括一种或多种pH调节剂或缓冲剂，包括酸，碱或缓冲剂。包括所需量的这些酸、碱和缓冲剂是为了将组合物的pH维持在可接受的范围内。
在其它实施方式中，组合物也可以包括所需的量的一种或多种盐以使组合物的重量摩尔渗透压浓度在可接受的范围内。
本发明使用的术语“药物组合物”是指由至少一种活性成分的混合或组合而成的产品，并且包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”是指活性成分，例如本发明描述的化合物与辅剂(co-agent)，两者都被以单一整体或剂量的形式同时给予患者。术语“非固定组合”是指活性成分，例如本发明描述的化合物与合剂，其作为分开的个体同时、一起或连续而没有特定间隔时间限制给予患者，其中此给予在患者体内提供两种化合物的有效水平。后者也应用于鸡尾酒疗法，例如三种或更多活性成分的联合药物。
本发明药物组合物可以以固体如片剂或填充胶囊、半固体、散剂、缓释制剂或液体如溶液、混悬剂、乳剂、酏剂或填充胶囊使用；或以用于直肠或阴道施用的栓剂形式使用；或以用于肠胃外使用的无菌可注射溶液的形式使用。
典型的制剂包含约5％到约95％的一种活性化合物或多种活性化合物(w/w)。合适的剂型包括但不限于水性口服分散体、液体制剂、凝胶剂、糖浆剂、酏剂、膏剂、混悬剂等剂型，用于待治疗患者的口服摄取、固体口服剂型、气雾剂、控释制剂、速溶制剂、泡腾制剂、冻干制剂、片剂、散剂、丸剂、糖锭剂、胶囊剂、缓释制剂、延释制剂、脉动释放制剂、多颗粒制剂和混合的即释和控释制剂。
在雷明顿：药物科学和实践(Remington:The Science and Practice ofPharmacy,1995，由E.W.Martin编辑，Mack出版公司，第19版，Easton，宾夕法尼亚州)中描述了适合的制剂以及药物载体、稀释剂和赋形剂。有经验的制剂科学家可以在本发明说明书教导的范围内改变制剂以提供多种制剂，其用于施用的具体途径，而不使本发明的组合物不稳定或有损它们的治疗活性。
本发明化合物的用途
本发明化合物可有效用于治疗与BTK相关疾病，即与B细胞和/或肥大细胞相关的疾病，这些疾病包括，但不限于：
变应性疾病，例如过敏、过敏性反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎或特应性皮炎；
自身免疫性疾病，例如炎性肠病、关节炎、狼疮、风湿性关节炎、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、骨关节炎、斯蒂尔病、青少年关节炎、糖尿病、重症肌无力症、桥本甲状腺炎、奥德甲状腺炎、格雷夫斯病、类风湿性关节炎综合征、多发性硬化症、传染性神经元炎、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森病、视性眼阵挛-肌阵挛综合征、强直性脊椎炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、乳糜泻、古德帕斯彻综合征、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔综合征、高安动脉炎、颞动脉炎、温型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿病、银屑病、全身脱毛、贝赫切特病、慢性疲劳、家族性自主神经功能异常、子宫内膜异位、间质性膀胱炎、神经肌强直、硬皮病或外阴痛；
异种免疫性病症或疾病，例如移植物抗宿主病、移植、输血、过敏反应、变态反应、I型超敏反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎或特应性皮炎；
炎性疾病，例如哮喘、阑尾炎、睑炎、细支气管炎、支气管炎、粘液囊炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维织炎、胃炎、胃肠炎、肝炎、化脓性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局限性肺炎、肺炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、腱炎、扁桃腺炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎或外阴炎；
癌症，在一些实施方式中，癌症为B细胞增生性疾病，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病或淋巴瘤样肉芽肿病；
血栓栓塞性疾病，例如心肌梗塞、心绞痛、血管成形术后再闭塞、血管成形术后再狭窄、主动脉冠状动脉分流术后再闭塞、主动脉冠状动脉分流术后再狭窄、中风、一过性局部缺血、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成；
以及其他抑制BTK激酶活性对病人有益处的疾病，包括但不限于，小叶癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、脑瘤、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、直肠癌、肾癌、食道癌、前列腺癌、甲状腺癌、骨癌、皮肤癌、结肠癌、雌性生殖道瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤和睾丸癌等。
联合疗法
本发明描述的药物组合物，也可以与其它熟知的治疗试剂联合使用，它们的治疗值被选择用于要治疗的病症。其它治疗试剂的实例，包括但不限于，化疗剂或抗增殖剂、抗炎药、免疫调节剂或免疫抑制剂、神经营养因子、用于治疗心血管疾病的活性剂、用于治疗糖尿病的活性剂和用于治疗自体免疫疾病的活性剂。
在其中一些实施方案中，其它治疗试剂包括但不限于，酪氨酸激酶抑制剂(如阿西替尼、达沙替尼、埃克替尼、Ibrutinib等)、拓扑异构酶抑制剂(如托泊替康等)、蛋白激酶C抑制剂(如AEB-071等)、鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂(如芬戈莫德、KRP-203等)、抗T细胞免疫球蛋白(如AtGam等)、抗IL-2受体的抗体(如达利珠单抗等)、酰胺(CTX)、异环磷酰胺(IFO)、阿霉素(ADM)、柔红霉素(DNR)、长春新碱(VCR)、长春花碱(VBL)、依托泊甙(VP16)、威猛(Vumon)、卡铂(CBP)和甲氨蝶呤(MTX)环孢菌素A、他克莫司、西罗莫司、依维莫司、硫唑嘌呤、布喹那、来氟米特、LEA-29Y、抗CD3抗体(如0KT3等)、阿司匹林、B7-CD28阻断分子(如Belatacept、Abatacept等)、CD40-CD154阻断分子(例如抗CD40抗体等)、扑热息痛、布洛芬、萘普生、吡罗昔康和抗炎甾体类(例如氢化泼尼松或地塞米松)。
一般合成过程
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)或式(IV)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa ChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振氢谱的测试条件是：室温条件下，布鲁克(Bruker)400MHz或600MHz的核磁仪，以CDC13，d6-DMSO，CD3OD或d6-丙酮为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)，d(doublet，双峰)，t(triplet，三重峰)，q(quartet，四重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，宽峰)，dd(doublet ofdoublets，双二重峰)，ddd(doublet of doublet of doublets,双二倍二重峰)，dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据测定的条件是：Agilent 6120Quadrupole HPLC-MS(柱子型号：Zorbax SB-C18,2.1x 30mm,3.5μm,6min,流速为0.6mL/min，流动相：5％-95％(含0.1％甲酸的CH3CN)在(含0.1％甲酸的H2O)中的比例))，在210/254nm用UV检测，用电喷雾电离模式(ESI)。
化合物纯度的表征方式为：Agilent 1260制备型高效液相色谱(Pre-HPLC)或Calesep Pump 250制备型高效液相色谱(Pre-HPLC)(柱子型号：NOVASEP,50/80mm,DAC)，在210nm/254nm用UV检测。
下面简写词的使用贯穿本发明：
HPLC高效液相色谱；H2O水；CD3OD氘代甲醇；CH3CN,MeCN乙腈；CDCl3氘代氯仿；DMAP4-二甲氨基吡啶；DMSO二甲基亚砜；DMF N,N-二甲基甲酰胺；EtOAc乙酸乙酯；PE石油醚；Pd(dppf)Cl2[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；DBU 1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；DIAD偶氮二甲酸二异丙酯；DMF N,N-二甲基甲酰胺；TEA三乙醇胺；g克；mg毫克；mol摩尔；mmol毫摩尔；h小时；min分钟；L升；mL,ml毫升；M mol/L。
合成方法一
目标化合物1可以通过合成方法一制备得到，其中X和Ay具有如本发明所述的含义。化合物1-1(合成方法参见实施例1)与化合物1-2反应得到目标化合物1。
合成方法二：
目标化合物2可以通过合成方法二制备得到，其中X和Cy1具有如本发明所述的含义。化合物1-1(合成方法参见实施例1)与化合物2-2反应得到目标化合物2。
合成方法三：
目标化合物3可以通过合成方法三制备得到，其中Cy2具有如本发明所述的含义。化合物1-1(合成方法参见实施例1)与化合物3-2反应得到目标化合物3。
实施例
实施例1
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(3-(苄氧基)苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成
将1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(18.0g,130.54mmol)溶解在DMF(150mL)中，然后向反应液中慢慢加入N-碘代丁二酰亚胺(45g,195.81mmol,Aldrich)，80℃下搅拌反应12小时。停止加热，冷却，向反应液中加入水(200mL)，抽滤，水洗(80mL)，乙醇(60mL)洗，干燥，得到灰色固体25.8g，产率：75.7％。LC-MS:(pos.ion)m/z:261.9[M+1]+.
步骤2：化合物(S)-叔丁基3-((甲磺酰基)氧基)哌啶-1-羧酸酯的合成
将(S)-叔丁基3-羟基哌啶-1-羧酸酯(20.0g,97.1mmol)溶解在二氯甲烷(200mL)，然后向反应液中加入三乙胺(18mL,126mmol)，冰水浴下加入甲磺酰氯(8.3mL,107mmol)和4-二甲氨基吡啶(1.21g,9.71mmol)。室温搅拌12小时，二氯甲烷(150mL)萃取，饱和食盐水洗(60mL)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝6/1)，得到白色固体21g，产率：77.4％。
LC-MS(pos.ion)m/z:224.1(M-55).
步骤3：化合物(R)-叔丁基3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸酯的合成
将3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(5.0g,18.77mmol)溶解在DMF(150mL)中，然后向反应液中加入(S)-叔丁基3-((甲磺酰基)氧基)哌啶-1-羧酸酯(17.5g,56.4mmol)，碳酸铯(18.5g,56.2mmol)和4-二甲氨基吡啶(3.5g,28mmol)。90℃下搅拌8小时，反应完后，减压蒸除DMF，二氯甲烷(150mL)萃取，饱和食盐水洗(100mL)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝40/1)，得到产物3.4g，产率：41％。
LC-MS(pos.ion)m/z:445.27[M+1]+.
步骤4：化合物(R)-3-碘-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成
将(R)-叔丁基3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸酯(1.0g,2.25mmol)溶解在二氧六环(6mL)中，然后向反应液中加入盐酸(4N,6mL)。室温搅拌16小时，反应完后，加入稀的氢氧化钠水溶液，调至pH＝9，二氯甲烷(150mL)萃取，饱和食盐水洗(60mL)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝12/1-6/1)，得到产物700mg，产率：90％。
LC-MS(pos.ion)m/z:345.15[M+1]+.
步骤5：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-3-碘-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(5g,14.528mmol)溶于二氯甲烷(250mL)中，0℃下依次加入三乙胺(5.5mL,36.32mmol)和三氯丙酰氯(3mL,29.056mmol)，室温搅拌反应4小时，缓慢加入DBU(22mL,145.28mmol)，室温反应12小时。反应完全后，饱和食盐水(150mL)洗三次。有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝80/1-60/1)，得到淡黄色产物1.2g，产率：21％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:399.04[M+1]+.
步骤6：化合物3-(苄氧基)苯酚的合成
将间苯二酚(3g,26.7mmol)溶解在DMF(60mL)中，然后加入无水碳酸钾(4.5g,32.04mmol)和氯苄(3.7mL,32.04mmol,1.1g/mL)，加热回流反应6h。停止反应，向反应液中加水(100mL)，加入稀盐酸调节pH至1，乙酸乙酯萃取三次(150mL)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到淡黄色油状液体1.95g，产率：36.5％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:201.09[M+1]+.
步骤7：化合物1-(苄氧基)-3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯的合成
将3-(苄氧基)苯酚(1g,4.995mmol)溶于丙酮(35mL)中，加入无水碳酸钾(2.1g,14.99mmol)和3-溴丙炔(0.65mL,7.493mmol)。置换氮气三次，氮气保护下，加热回流反应24小时。反应完全后，过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝60/1)，得到淡黄色油状液体0.92g，产率：77％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:239.10[M+1]+.
步骤8：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(3-(苄氧基)苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(70mg,0.175mmol)溶于DMF(10mL)，继续加入1-(苄氧基)-3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯(65mg,0.263mmol)，碘化亚铜(7mg,0.035mmol)，三乙胺(11mg,0.105mmol)和四(三苯基膦)钯(10mg,0.0087mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷(150mL)萃取。硅胶薄层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝1/5)，得到白色固体42mg，产率：46.9％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:509.23[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.24(s,1H),7.45(d,J＝7.3Hz,2H),7.37(t,J＝7.2Hz,1H),7.34–7.28(m,1H),7.24(t,J＝8.1Hz,1H),6.93–6.79(m,1H),6.75(s,1H),6.68(dd,J1＝17.0Hz,J2＝7.6Hz,2H),6.19–6.01(m,1H),5.78–5.53(m,1H),5.14(s,2H),5.11(s,2H),4.72–4.56(m,1H),4.56–4.44(m,0.5H),4.31–4.12(m,1H),4.10–3.98(m,0.5H),3.65–3.53(m,0.5H),3.20–3.04(m,1H),2.94–2.82(m,0.5H),2.25–2.12(m,1H),2.12–2.02(m,1H),1.92–1.79(m,1H),1.62–1.49(m,1H).
实施例2
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(3-((2-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物(2-甲基噻唑-5-基)甲醇的合成
将5-醛基-2-甲基噻唑(1.65g,12.3mmol)溶于甲醇(50mL)中，0℃加入氢化钠(0.8g,21.02mmol)，继续反应15min，室温下反应3h。反应完全后，加入氯化铵饱和溶液(100mL)，乙酸乙酯(200mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到黄色油状液体1.45g，产率：91.7％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:130.03[M+1]+.
步骤2：化合物3-((2-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯酚的合成
将(2-甲基噻唑-5-基)甲醇(938mg,7.26mmol)和间苯二酚(800mg,7.26mmol)溶解在THF(50mL)中，然后依次加入三苯基膦(2.9g,10.89mmol)和DIAD(2.17mL,10.89mmol)，氮气保护下，室温搅拌反应12h。反应完全后，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷(150mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝40/1)，得到淡黄色粘稠液体1.5g(含杂质，不易分开)，产率：93％。
LC-MS(pos.ion)m/z:222.05[M+1]+.
步骤3：化合物2-甲基-5-((3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯氧基)甲基)噻唑的合成
将3-((2-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯酚(1.6g,7.2mmol)溶于丙酮(50mL)中，加入无水碳酸钾(3g,22mmol)和3-溴丙炔(1.2mL,14mmol)。置换氮气三次，氮气保护下，加热回流反应24小时。反应完全后，过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到淡黄色油状液体450mg，产率：24％。LC-MS:(pos.ion)m/z:260.07[M+1]+.
步骤4：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(3-((2-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(130mg,0.326mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入2-甲基-5-((3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯氧基)甲基)噻唑(169mg,0.652mmol)，碘化亚铜(13mg,0.065mmol)，三乙胺(0.03mL,0.195mmol)和四(三苯基膦)钯(19mg,0.016mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷(150mL)萃取。硅胶薄层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝30/1)，得到油黄色固体40mg，产率：23.1％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:530.19[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.24(s,1H),7.70(s,1H),7.24(t,J＝8.1Hz,1H),6.95–6.80(m,1H),6.76(s,1H),6.71(d,J＝8.1Hz,1H),6.66(d,J＝7.9Hz,1H),6.16–6.03(m,1H),5.73–5.56(m,1H),5.30(s,2H),5.15(s,2H),4.62(s,1H),4.54–4.44(m,0.5H),4.31–4.14(m,1H),4.09–4.00(m,0.5H),3.64–3.51(m,0.5H),3.20–3.04(m,1H),2.92–2.83(m,0.5H),2.61(s,3H),2.21–2.11(m,1H),2.09–2.00(m,1H),1.92–1.78(m,1H),1.60–1.47(m,1H).
实施例3
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(3-氟苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物1-氟-3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯的合成
将间氟苯酚(1g,8.92mmol)溶于丙酮(35mL)中，加入无水碳酸钾(3.7g,27.762mmol)和3-溴丙炔(1.15mL,13.381mmol)。置换氮气三次，氮气保护下，加热回流反应24小时。反应完全后，过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝90/1)，得到淡黄色油状液体1g，产率：74.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)7.34(dd,J1＝15.4Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.90–6.78(m,3H),4.83(d,J＝2.4Hz,2H),3.59(t,J＝2.4Hz,1H).
步骤2：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(3-氟苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(85mg,0.2135mmol)溶于DMF(12mL)，继续加入1-氟-3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯(48mg,0.3202mmol)，碘化亚铜(9mg,0.0426mmol)，三乙胺(13mg,0.1281mmol)和四(三苯基膦)钯(13mg,0.0106mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取。硅胶薄层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝1/5)，得到棕色固体27mg，产率：30.09％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:421.17[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.24(s,1H),7.37(d,J＝7.3Hz,1H),7.01(d,J＝11.1Hz,1H),6.95(d,J＝7.3Hz,1H),6.90–6.77(m,1H),6.77–6.55(m,1H),6.18–6.00(m,1H),5.73–5.54(m,1H),5.19(s,2H),4.71–4.57(m,1H),4.53–4.42(m,0.5H),4.32–4.11(m,1H),4.08–3.98(m,0.5H),3.67–3.54(m,0.5H),3.18–3.04(m,1H),2.95–2.85(m,0.5H),2.22–2.12(m,1H),2.10–2.02(m,1H),1.94–1.84(m,1H),1.63–1.51(m,1H).
实施例4
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(3,5-二氟苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物1,3-二氟-5-(丙-2-炔-1-基氧基)苯的合成
将3,5-二氟苯酚(1.5g,12mmol)溶于丙酮(50mL)中，加入无水碳酸钾(4.8g,35mmol)和3-溴丙炔(1.3mL,15mmol)。置换氮气三次，氮气保护下，加热回流反应24小时。反应完全后，过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化(PE)，得到淡黄色油状液体1.2g，产率：62％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)6.89–6.66(3H,m),4.86(2H,d,J＝2.3Hz),3.62(1H,t,J＝2.3Hz).
步骤2：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(3,5-二氟苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(85mg,0.2135mmol)溶于DMF(12mL)，继续加入1,3-二氟-5-(丙-2-炔-1-基氧基)苯(75mg,0.4269mmol)，碘化亚铜(9mg,0.0426mmol)，三乙胺(13mg,0.1281mmol)和四(三苯基膦)钯(13mg,0.0106mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷(60mL×3)萃取。硅胶薄层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝25/1)，得到棕褐色固体30mg，产率：32.6％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:439.16[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.25(s,1H),6.92(dd,J1＝9.2Hz,J2＝2.1Hz,1H),6.89–6.80(m,2H),6.73–6.64(m,1H),6.14–6.04(m,1H),5.72–5.56(m,1H),5.21(s,2H),4.68–4.59(m,1H),4.52–4.47(m,0.5H),4.23–4.14(m,1H),4.07–4.02(m,0.5H),3.62–3.57(m,0.5H),3.16–3.08(m,1H),2.94–2.88(m,0.5H),2.19–2.15(m,1H),2.12–2.04(m,1H),1.92–1.83(m,1H),1.59–1.51(m,1H).
实施例5
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(3-(苄氧基)-5-氟苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物5-氟苯-1,3-二酚的合成
将1-氟-3,5-二甲氧基苯(2g,12.808mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中，氮气保护，-35℃下将三溴化硼(26mL,25.616mmol,1M)缓慢滴加到上述溶液中，继续反应30min，室温下搅拌反应3h。反应完全后，在0℃下加入甲醇(20mL)和冰(20g)。乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝30/1)，得到白色固体1.38g，产率：84.1％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:129.03[M+1]+.
步骤2：化合物3-(苄氧基)-5-氟苯酚的合成
将5-氟苯-1,3-二酚(1.38g,10.8mmol)溶解在DMF(35mL)中，然后加入无水碳酸钾(2.26g,16.2mmol)和氯苄(1.3mL,10.8mmol,1.1g/mL)，加热回流反应10h。停止反应，向反应液中加水(100mL)，加入稀盐酸调节pH至1，乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到淡黄色油状液体480mg，产率：20％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:219.08[M+1]+.
步骤3：化合物1-(苄氧基)-3-氟-5-(丙-2-炔-1-基氧基)苯的合成
将3-(苄氧基)-5-氟苯酚(450mg,2.062mmol)溶于丙酮(20mL)中，加入无水碳酸钾(0.86g,6.187mmol)和3-溴丙炔(0.36mL,4.125mmol)。置换氮气三次，氮气保护下，加热回流反应24小时。反应完全后，过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝60/1)，得到淡黄色油状液体0.18g，产率：34％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:257.09[M+1]+.
步骤4：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(3-(苄氧基)-5-氟苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(110mg,0.2762mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入1-(苄氧基)-3-氟-5-(丙-2-炔-1-基氧基)苯(106mg,0.4144mmol)，碘化亚铜(11mg,0.0552mmol)，三乙胺(17mg,0.1657mmol)和四(三苯基膦)钯(16mg,0.0138mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷(150mL)萃取。硅胶薄层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝1/5)，得到黄棕色固体51mg，产率：35％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:527.21[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.24(s,1H),7.44(d,J＝7.3Hz,2H),7.38(t,J＝7.4Hz,2H),7.32(t,J＝7.3Hz,1H),6.89–6.78(m,1H),6.73–6.64(m,1H),6.64–6.59(m,2H),6.58–6.54(m,1H),6.15–6.03(m,1H),5.72–5.56(m,1H),5.16(s,2H),5.12(s,2H),4.69–4.58(m,1H),4.54–4.47(m,0.5H),4.21–4.12(m,1H),4.08–4.02(m,0.5H),3.64–3.56(m,0.5H),3.17–3.07(m,1H),2.93–2.85(m,0.5H),2.21–2.12(m,1H),2.10–2.03(m,1H),1.92–1.84(m,1H),1.60–1.51(m,1H).
实施例6
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(3-((3-氟苄基)氧基)苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物3-((3-氟苄基)氧基)苯酚的合成
将间苯二酚(1.75g,15.87mmol)溶解在DMF(40mL)中，然后加入无水碳酸钾(2.2g,15.87mmol)和间氟溴苄(1g,5.29mmol)，室温反应12h。停止反应，向反应液中加水(100mL)，加入稀盐酸调节pH至6，乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝15/1)，得到淡黄色油状液体800mg，产率：70％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:219.08[M+1]+.
步骤2：化合物1-氟-3-((3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯氧基)甲基)苯的合成
将3-((3-氟苄基)氧基)苯酚(800mg,3.66mmol)溶于丙酮(30mL)中，加入无水碳酸钾(1.53g,11.00mmol)和3-溴丙炔(0.95mL,11.00mmol)。置换氮气三次，氮气保护下，加热回流反应24小时。反应完全后，过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝40/1)，得到淡黄色油状液体450mg，产率：69％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:257.09[M+1]+.
步骤3：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(3-((3-氟苄基)氧基)苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(120mg,0.301mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入1-氟-3-((3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯氧基)甲基)苯(154mg,0.602mmol)，碘化亚铜(11mg,0.0552mmol)，三乙胺(17mg,0.1657mmol)和四(三苯基膦)钯(16mg,0.0138mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷(150mL)萃取。硅胶薄层析分离纯化(EtOAc/MeOH(v/v)＝40/1)，得到油黄色固体72mg，产率：45.3％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:527.22[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.24(s,1H),7.42(dd,J1＝14.1Hz,J2＝7.5Hz,1H),7.32–7.22(m,3H),7.14(t,J＝7.7Hz,1H),6.89–6.79(m,1H),6.76(s,1H),6.74–6.60(m,3H),6.16–6.02(m,1H),5.73–5.55(m,1H),5.15(s,2H),5.14(s,2H),4.70–4.57(m,1H),4.56–4.45(m,0.5H),4.30–4.12(m,1H),4.10–4.01(m,0.5H),3.64–3.53(m,0.5H),3.19–3.03(m,1H),2.95–2.84(m,0.5H),2.23–2.12(m,1H),2.11–2.02(m,1H),1.96–1.80(m,1H),1.62–1.48(m,1H).
实施例7
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(3-(吡啶-2-基甲氧基)苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物3-(吡啶-2-基甲氧基)苯酚的合成
将间苯二酚(650mg,5.78mmol)溶解在DMF(30mL)中，然后加入无水碳酸钾(3.3g,23.1mmol)和2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(1.6g,6.36mmol)，室温反应12h。停止反应，向反应液中加水(100mL)，加入稀盐酸调节pH至6，乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝40/1)，得到无色液体1g，产率：85％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:202.08[M+1]+.
步骤2：化合物2-((3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯氧基)甲基)吡啶的合成
将3-(吡啶-2-基甲氧基)苯酚(1g,4.96mmol)溶于丙酮(45mL)中，加入无水碳酸钾(2.77g,19.87mmol)和3-溴丙炔(2.14mL,24.848mmol)。置换氮气三次，氮气保护下，加热回流反应24小时。反应完全后，过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝8/1)，得到黑褐色液体280mg，产率：23.54％。LC-MS:(pos.ion)m/z:240.10[M+1]+.
步骤3：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(3-(吡啶-2-基甲氧基)苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(100mg,0.251mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入2-((3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯氧基)甲基)吡啶(120mg,0.502mmol)，碘化亚铜(10mg,0.0502mmol)，三乙胺(18mg,0.1657mmol)和四(三苯基膦)钯(15mg,0.0125mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(150mL)，二氯甲烷(70mL×3)萃取。硅胶薄层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝25/1)，得到棕色固体32mg，产率：25％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:510.22[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.58(d,J＝4.3Hz,1H),8.24(s,1H),7.82(t,J＝7.0Hz,1H),7.52(d,J＝7.8Hz,1H),7.36–7.31(m,1H),7.25(t,J＝8.2Hz,1H),6.88–6.80(m,1H),6.77(t,J＝2.3Hz,1H),6.71(dd,J1＝8.3Hz,J2＝2.0Hz,1H),6.67(dd,J1＝8.2Hz,J2＝2.1Hz,1H),6.15–6.03(m,1H),5.72–5.58(m,1H),5.18(s,2H),5.15(s,2H),4.69–4.57(m,1H),4.54–4.46(m,0.5H),4.29–4.12(m,1H),4.09–4.00(m,0.5H),3.64–3.54(m,0.5H),3.16–3.05(m,1H),2.93–2.84(m,0.5H),2.21–2.12(m,1H),2.10–2.02(m,1H),1.92–1.82(m,1H),1.59–1.50(m,1H).
实施例8
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(3-(苄氧基)苯氧基)-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物1-(苄氧基)-3-((2-甲基丁-3-炔-2-基)氧基)苯的合成
将3-(苄氧基)苯酚(1g,4.995mmol)溶于丙酮(40mL)中，加入无水碳酸钾(2.1g,14.99mmol)和碘化钾(1g,5.994mmol)，将3-氯-3-甲基-1-丁炔(1.2mL,9.99mmol)缓慢滴加到上述溶液中，加热回流反应48小时。反应完全后，过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝100/1)，得到淡黄色液体320mg，产率：24％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:267.13[M+1]+.
步骤2：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(3-(苄氧基)苯氧基)-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(160mg,0.4018mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入1-(苄氧基)-3-((2-甲基丁-3-炔-2-基)氧基)苯(214mg,0.8036mmol)，碘化亚铜(16mg,0.0803mmol)，三乙胺(24mg,0.2411mmol)和四(三苯基膦)钯(24mg,0.0200mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取。硅胶薄层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到油黄色固体44mg，产率：20％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:537.26[M+1]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)8.28(s,1H),7.35(d,J＝19.6Hz,4H),7.30–7.27(m,1H),7.23–7.16(m,1H),6.93–6.80(m,2H),6.77–6.67(m,1H),6.55(d,J＝42.4Hz,1H),6.37–6.20(m,1H),5.72–5.60(m,1H),5.02(s,2H),4.85–4.74(m,1H),4.68–4.59(m,0.5H),4.27–4.06(m,1H),4.05–3.94(m,0.5H),3.67–3.55(m,0.5H),3.37–3.13(m,1H),3.13–3.02(m,0.5H),2.34–2.25(m,1H),2.20–2.12(m,1H),1.96–1.89(m,1H),1.80(s,6H),1.71–1.64(m,1H).
实施例9
1-((3R)-3-(4-氨基-3-(3-羟基-3-苯基丁-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物2-苯基-4-(三甲基硅基)丁-3-炔-2-醇的合成
将三甲基乙炔硅(2.1mL,15mmol,0.695g/mL)溶解在THF(20mL)中，在-70℃下缓慢加入正丁基锂(6.3mL,15mmol,0.153g/mL)，-70℃下搅拌反应1h，将苯乙酮(1.2mL,10mmol,0.695g/mL)加入到上述反应液中，继续反应1h，升至室温搅拌反应30min，停止反应。加入饱和氯化铵溶液(150mL)，乙酸乙酯萃取(60mL×3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝80/1)，得到淡黄色液体1.6g，产率：71％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:219.12[M+1]+.
步骤2：化合物2-苯基丁-3-炔-2-醇的合成
将2-苯基-4-(三甲基硅基)丁-3-炔-2-醇(630mg,2.88mmol)溶于甲醇(15mL)中，加入无水碳酸钾(1.4g,10.10mmol)，室温下搅拌反应3h。停止反应，过滤，收集滤液，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝80/1)，得到淡黄色液体300mg，产率：71.4％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:147.08[M+1]+.
步骤3：化合物1-((3R)-3-(4-氨基-3-(3-羟基-3-苯基丁-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(130mg,0.3265mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入2-苯基丁-3-炔-2-醇(100mg,0.6529mmol)，碘化亚铜(13mg,0.0652mmol)，三乙胺(20mg,0.1959mmol)和四(三苯基膦)钯(19mg,0.0163mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取。硅胶薄层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到油黄色固体55mg，产率：40％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:417.20[M+1]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)8.10(d,J＝24.3Hz,1H),7.79–7.63(m,2H),7.46–7.34(m,2H),7.33–7.28(m,1H),6.60–6.46(m,1H),6.33–6.21(m,1H),5.74–5.61(m,1H),4.80–4.71(m,1H),4.59–4.48(m,0.5H),4.43–4.01(m,1H),3.97–3.88(m,0.5H),3.73–3.58(m,0.5H),3.23–3.00(m,1H),2.86–2.76(m,0.5H),2.29–2.18(m,1H),2.18–2.10(m,1H),1.97–1.91(m,1H),1.91–1.80(m,3H),1.71–1.52(m,1H).
实施例10
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-甲基-3-苯氧基丁-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物((2-甲基丁-3-炔-2-基)氧基)苯的合成
将苯酚(1.5g,16mmol)溶于丙酮(50mL)中，加入无水碳酸钾(6.6g,48mmol)和碘化钾(3.2g,19mmol)，将3-氯-3-甲基-1-丁炔(3mL,24mmol,0.913g/mL)缓慢滴加到上述溶液中，加热回流反应48小时。反应完全后，过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝100/1)，得到淡黄色液体400mg，产率：16％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:161.09[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)7.31(2H,t,J＝7.9Hz),7.16(2H,d,J＝7.9Hz),7.05(1H,t,J＝7.3Hz),3.63(1H,s),1.58(6H,s).
步骤2：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-甲基-3-苯氧基丁-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(160mg,0.4018mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入((2-甲基丁-3-炔-2-基)氧基)苯(130mg,0.8036mmol)，碘化亚铜(16mg,0.0803mmol)，三乙胺(24mg,0.2411mmol)和四(三苯基膦)钯(24mg,0.0200mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取。硅胶薄层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝25/1)，得到油黄色固体32mg，产率：18.5％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:431.22[M+1]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)8.28(s,1H),7.31(t,J＝7.4Hz,2H),7.23(d,J＝7.6Hz,2H),7.09(t,J＝7.0Hz,1H),6.67–6.48(m,1H),6.36–6.23(m,1H),5.70–5.55(m,1H),4.94–4.74(m,0.5H),4.68–4.54(m,1H),4.15–4.01(m,0.5H),3.75–3.59(m,0.5H),3.30–3.05(m,1H),2.85–2.74(m,0.5H),2.37–2.24(m,1H),2.24–2.13(m,1H),1.99–1.94(m,1H),1.82(s,6H),1.73–1.67(m,1H).
实施例11
(R)-1-3-(4-氨基-3-(3-(3-(苄氧基)苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲腈
步骤1：化合物(R)-3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲腈的合成
将(R)-3-碘-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(3g,8.716mmol)溶于DMF(80mL)中，加入碳酸铯(11.6g,34.868mmol)。0℃下缓慢加入溴化氰(1.9g,17.434mmol)，继续搅拌反应30min，室温搅拌反应3小时。停止反应，过滤，浓缩滤液，加入饱和食盐水(150mL)，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝60/1)，得到淡黄色固体770mg，产率：24％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:370.02[M+1]+.
步骤2：化合物(R)-3-(4-氨基-3-(3-(3-(苄氧基)苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲腈的合成
将(R)-3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲腈(130mg,0.352mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入1-(苄氧基)-3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯(170mg,0.704mmol)，碘化亚铜(14mg,0.0704mmol)，三乙胺(14mg,0.211mmol)和四(三苯基膦)钯(21mg,0.0176mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取。硅胶薄层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝24/1)，得到油黄色固体78mg，产率：46.1％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:480.21[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.26(s,1H),7.45(d,J＝7.3Hz,2H),7.37(t,J＝7.4Hz,2H),7.31(t,J＝7.1Hz,1H),7.24(t,J＝8.2Hz,1H),6.75(s,1H),6.68(dd,J1＝17.7Hz,J2＝8.1Hz,2H),5.14(s,2H),5.10(s,2H),4.85–4.75(m,1H),3.63–3.54(m,1H),3.47–3.40(m,1H),3.40–3.37(m,1H),3.15–3.07(m,1H),2.14–2.04(m,1H),2.04–1.95(m,1H),1.90–1.82(m,1H),1.81–1.71(m,1H).
实施例12
(R)-3-(4-氨基-3-(3-苯氧基丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲腈
步骤1：化合物(丙-2-炔-1-基氧基)苯的合成
将苯酚(1.5g,16mmol)溶于丙酮(50mL)中，加入无水碳酸钾(6.7g,48mmol)和3-溴丙炔(2.1mL,24mmol,1.38g/mL)。置换氮气三次，氮气保护下，加热回流反应24小时。反应完全后，过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝70/1)，得到淡黄色液体1.2g，产率：57％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:132.06[M+1]+.
步骤2：化合物(R)-3-(4-氨基-3-(3-苯氧基丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲腈的合成
将(R)-3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲腈(150mg,0.406mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入(丙-2-炔-1-基氧基)苯(110mg,0.812mmol)，碘化亚铜(16mg,0.0812mmol)，三乙胺(30mg,0.243mmol)和四(三苯基膦)钯(24mg,0.0203mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取。硅胶薄层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝22/1)，得到油黄色固体60mg，产率：39.5％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:374.17[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.31(s,1H),7.34(t,J＝7.6Hz,2H),7.09(d,J＝7.9Hz,2H),7.00(t,J＝7.1Hz,1H),5.16(s,2H),4.85–4.74(m,1H),3.60–3.54(m,1H),3.46–3.43(m,1H),3.43–3.40(m,1H),3.15–3.07(m,1H),2.11–2.04(m,1H),2.03–1.95(m,1H),1.90–1.82(m,1H),1.81–1.71(m,1H).
实施例13
(R)-3-(4-氨基-3-(3-(3-氟苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲腈
将(R)-3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲腈(150mg,0.406mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入1-氟-3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯(125mg,0.812mmol)，碘化亚铜(16mg,0.0812mmol)，三乙胺(30mg,0.243mmol)和四(三苯基膦)钯(24mg,0.0203mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷(60mL×3)萃取。硅胶薄层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝22/1)，得到油黄色固体40mg，产率：25.1％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:392.16[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.31(s,1H),7.37(dd,J1＝15.5Hz,J2＝8.1Hz,1H),7.01(d,J＝11.2Hz,1H),6.94(dd,J1＝8.3Hz,J2＝1.8Hz,1H),6.83(td,J＝8.4,1.9Hz,1H),5.19(s,2H),4.85–4.76(m,1H),3.60–3.54(m,1H),3.46–3.42(m,1H),3.41–3.39(m,1H),3.15–3.08(m,1H),2.08–2.04(m,1H),2.04–2.00(m,1H),1.88–1.82(m,1H),1.81–1.72(m,1H).
实施例14
(R)-3-(4-氨基-3-(3-(3-((3-氟苄基)氧基)苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲腈
将(R)-3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲腈(140mg,0.379mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入1-氟-3-((3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯氧基)甲基)苯(195mg,0.758mmol)，碘化亚铜(15mg,0.0758mmol)，三乙胺(30mg,0.243mmol)和四(三苯基膦)钯(22mg,0.0189mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷(60mL×3)萃取。硅胶薄层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝25/1)，得到油黄色固体75mg，产率：39.7％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:498.20[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.25(s,1H),7.42(dd,J1＝14.1Hz,J2＝7.7Hz,1H),7.29(d,J＝7.9Hz,2H),7.24(d,J＝8.2Hz,1H),7.18–7.10(m,1H),6.76(s,1H),6.70(dd,J1＝8.2Hz,J2＝1.8Hz,1H),6.66(J1＝8.2Hz,J2＝1.7Hz,1H),5.15(s,2H),5.14(s,2H),4.84–4.76(m,1H),3.61–3.54(m,1H),3.49–3.40(m,1H),3.40–3.36(m,1H),3.16–3.07(m,1H),2.11–2.04(m,1H),2.04–1.99(m,1H),1.88–1.83(m,1H),1.82–1.72(m,1H).
实施例15
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(3-((2-氟苄基)氧基)苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物3-((2-氟苄基)氧基)苯酚的合成
将间苯二酚(2.6g,24mmol)溶解在DMF(50mL)中，然后加入无水碳酸钾(4g,29mmol)和邻氟溴苄(1.8g,9.5mmol)，室温反应12h。停止反应，向反应液中加水(150mL)，加入稀盐酸调节pH至6，乙酸乙酯萃取(80mL×3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝15/1)，得到淡黄色油状液体1.3g，产率：65％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:219.08[M+1]+.
步骤2：化合物1-氟-2-((3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯氧基)甲基)苯的合成
将3-((2-氟苄基)氧基)苯酚(1.3g,6mmol)溶于丙酮(50mL)中，加入无水碳酸钾(2.5g,18mmol)和3-溴丙炔(0.92mL,11.00mmol,1.38g/mL)。置换氮气三次，氮气保护下，加热回流反应24小时。反应完全后，过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝30/1)，得到淡黄色油状液体1.25g，产率：82％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:257.09[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)7.55(dd,J1＝7.7Hz,J2＝1.3Hz,1H),7.42(td,J1＝7.4Hz,J2＝1.6Hz,1H),7.29–7.19(m,3H),6.70–6.59(m,3H),5.13(s,2H),4.79(d,J＝2.3Hz,2H),3.55(t,J＝2.3Hz,1H).
步骤3：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(3-((2-氟苄基)氧基)苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(120mg,0.301mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入1-氟-2-((3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯氧基)甲基)苯(180mg,0.602mmol)，碘化亚铜(11mg,0.0552mmol)，三乙胺(17mg,0.1657mmol)和四(三苯基膦)钯(16mg,0.0138mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取。硅胶薄层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝24/1)，得到油黄色固体83mg，产率：52.3％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:527.22[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.24(s,1H),7.56(t,J＝7.2Hz,1H),7.41(d,J＝6.3Hz,1H),7.30–7.16(m,3H),6.89–6.79(m,1H),6.77(s,1H),6.71(d,J＝7.5Hz,1H),6.68(d,J＝8.3Hz,1H),6.10(dd,J1＝29.2Hz,J2＝16.6Hz,1H),5.71–5.58(m,1H),5.15(s,2H),5.14(s,2H),4.69–4.56(m,1H),4.55–4.44(m,0.5H),4.36–4.13(m,1H),4.09–4.01(m,0.5H),3.65–3.53(m,0.5H),3.17–3.06(m,1H),2.93–2.82(m,0.5H),2.21–2.11(m,1H),2.10–2.00(m,1H),1.93–1.82(m,1H),1.61–1.50(m,1H).
实施例16
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(2,3-二氟苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物1,2-二氟-3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯的合成
将2,3-二氟苯酚(1g,7.68mmol)溶于丙酮(30mL)中，加入无水碳酸钾(3.3g,23.06mmol)和3-溴丙炔(1mL,11.53mmol,1.38g/mL)。置换氮气三次，氮气保护下，加热回流反应24小时。反应完全后，过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝100/1)，得到淡黄色油状液体1g，产率：77.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)7.21–6.97(3H,m),4.94(2H,d,J＝2.4Hz),3.64(1H,t,J＝2.3Hz).
步骤2：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(2,3-二氟苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(130mg,0.3265mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入1,2-二氟-3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯(110mg,0.6529mmol)，碘化亚铜(13mg,0.065mmol)，三乙胺(19mg,0.196mmol)和四(三苯基膦)钯(19mg,0.016mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷(60mL×3)萃取。硅胶薄层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝22/1)，得到油黄色固体43mg，产率：30％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:439.16[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.24(s,1H),7.27(t,J＝7.6Hz,1H),7.21(dd,J1＝14.7Hz,J2＝6.8Hz,1H),7.07(dd,J1＝16.4Hz,J2＝8.6Hz,1H),6.85–6.68(m,1H),6.15–6.03(m,1H),5.73–5.57(m,1H),5.30(s,2H),4.70–4.57(m,1H),4.55–4.47(m,0.5H),4.31–4.12(m,1H),4.10–4.02(m,0.5H),3.65–3.54(m,0.5H),3.19–3.07(m,1H),2.95–2.86(m,0.5H),2.21–2.12(m,1H),2.11–2.02(m,1H),1.93–1.82(m,1H),1.61–1.51(m,1H).
实施例17
(R)-3-(4-氨基-3-(3-(4-(苄氧基)苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲腈
步骤1：化合物4-(苄氧基)苯酚的合成
将对苯二酚(2.4g,22mmol)溶解在DMF(50mL)中，然后加入无水碳酸钾(3.7g,26mmol)和溴苄(1.5g,8.8mmol)，室温反应10h。停止反应，向反应液中加水(100mL)，加入稀盐酸调节pH至3，乙酸乙酯萃取(80mL×3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝15/1)，得到淡黄色油状液体930mg，产率：55％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:201.08[M+1]+.
步骤2：化合物1-(苄氧基)-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯的合成
将4-(苄氧基)苯酚(930mg,4.645mmol)溶于丙酮(50mL)中，加入无水碳酸钾(2g,13.94mmol)和3-溴丙炔(0.75mL,8.36mmol,1.38g/mL)。置换氮气三次，氮气保护下，加热回流反应24小时。反应完全后，过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝70/1)，得到白色固体900mg，产率：80％。LC-MS:(pos.ion)m/z:239.10[M+1]+.
步骤3：化合物(R)-3-(4-氨基-3-(3-(4-(苄氧基)苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲腈的合成
将(R)-3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲腈(130mg,0.352mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入1-(苄氧基)-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯(170mg,0.704mmol)，碘化亚铜(14mg,0.0704mmol)，三乙胺(21mg,0.211mmol)和四(三苯基膦)钯(21mg,0.0176mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取。硅胶薄层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝24/1)，得到油黄色固体52mg，产率：30.8％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:480.21[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.25(s,1H),7.44(d,J＝7.3Hz,2H),7.39(t,J＝7.5Hz,2H),7.32(t,J＝7.3Hz,1H),7.07–7.01(m,2H),7.01–6.94(m,2H),5.09(s,2H),5.05(s,2H),4.86–4.74(m,1H),3.62–3.53(m,1H),3.48–3.40(m,1H),3.41–3.36(m,1H),3.17–3.08(m,1H),2.10–2.05(m,1H),2.04–2.01(m,1H),1.89–1.83(m,1H),1.83–1.72(m,1H).
实施例18
(R)-4-((3-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)丙-2-炔-1-基)氧基)-N-(3-氟苯基)苯甲酰胺
步骤1：化合物N-(3-氟苯基)-4-羟基苯甲酰胺的合成
将对羟基苯甲酸(1g,7.24mmol)溶解在1,4-二氧六环(50mL)中，然后加入3-氟苯胺(0.8mL,7.96mmol,1.56g/mL)和三溴化磷(0.6mL,5.79mmol,2.88g/mL)，氮气保护下，加热回流反应5h。停止反应，浓缩溶剂，向反应液中加热水(120mL)，加入稀盐酸调节pH至3，乙酸乙酯萃取(60mL×3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝70/1)，得到白色固体1.01g，产率：59％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:232.07[M+1]+.
步骤2：化合物N-(3-氟苯基)-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酰胺的合成
将N-(3-氟苯基)-4-羟基苯甲酰胺(1g,4.0mmol)溶于丙酮(50mL)中，加入无水碳酸钾(2g,10mmol)和3-溴丙炔(0.7mL,8.01mmol,1.38g/mL)。置换氮气三次，氮气保护下，加热回流反应24小时。反应完全后，过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝8/1)，得到淡黄色液体0.9g，产率：90％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:270.09[M+1]+.
步骤3：化合物(R)-4-((3-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)丙-2-炔-1-基)氧基)-N-(3-氟苯基)苯甲酰胺的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(140mg,0.351mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入N-(3-氟苯基)-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酰胺(190mg,0.703mmol)，碘化亚铜(14mg,0.0703mmol)，三乙胺(21mg,0.21mmol)和四(三苯基膦)钯(21mg,0.0175mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷(150mL)萃取。硅胶薄层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝24/1)，得到油黄色固体68mg，产率：35.8％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:540.21[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.30(s,1H),8.26(s,1H),7.99(d,J＝8.5Hz,2H),7.75(d,J＝11.7Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(dd,J1＝15.2Hz,J2＝7.8Hz,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,2H),6.92(t,J＝7.5Hz,1H),6.84(dd,J1＝16.0Hz,J2＝10.7Hz,1H),6.83–6.64(m,1H),6.18–6.01(m,1H),5.73–5.55(m,1H),5.28(s,2H),4.71–4.55(m,1H),4.55–4.44(m,0.5H),4.33–4.10(m,1H),4.10–3.98(m,0.5H),3.65–3.54(m,0.5H),3.18–3.05(m,1H),2.98–2.85(m,0.5H),2.21–2.10(m,1H),2.09–2.01(m,1H),1.92–1.82(m,1H),1.63–1.48(m,1H).
实施例19
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-((3-氟苯基)氨基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物3-氟-N-(丙-2-炔-1-基)苯胺的合成
将间氟苯胺(1.2g,11.0mmol)溶于乙醇(40mL)中，加入无水碳酸钠(1.4g,13.0mmol)和3-溴丙炔(1.1mL,13.0mmol,1.38g/mL)。置换氮气三次，氮气保护下，加热回流反应24小时。反应完全后，过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝70/1)，得到白色液体450mg，产率：20％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:150.06[M+1]+.
步骤2：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-((3-氟苯基)氨基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(130mg,0.326mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入3-氟-N-(丙-2-炔-1-基)苯胺(100mg,0.652mmol)，碘化亚铜(14mg,0.0703mmol)，三乙胺(21mg,0.21mmol)和四(三苯基膦)钯(21mg,0.0175mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝35/1)，得到粗产物，硅胶薄层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝22/1)，得到油黄色固体80mg，产率：58.4％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:420.19[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)DMSO-d6):δ(ppm)8.22(s,1H),7.14(dd,J1＝15.4Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.86–6.67(m,1H),6.56(d,J＝6.5Hz,1H),6.54(d,J＝2.0Hz,1H),6.49(t,J＝6.1Hz,1H),6.40(dd,J1＝11.9Hz,J2＝4.9Hz,1H),6.16–6.02(m,1H),5.72–5.57(m,1H),4.70–4.55(m,1H),4.52–4.47(m,0.5H),4.26(d,J＝6.2Hz,2H),4.21–4.08(m,1H),4.07–4.01(m,0.5H),3.63–3.52(m,0.5H),3.17–3.05(m,1H),2.93–2.83(m,0.5H),2.22–2.11(m,1H),2.09–1.99(m,1H),1.92–1.82(m,1H),1.60–1.49(m,1H).
实施例20
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(3-((4-氟苄基)氧基)苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物3-((4-氟苄基)氧基)苯酚的合成
将间苯二酚(2.1g,19.0mmol)溶解在DMF(50mL)中，然后加入无水碳酸钾(4.0g,29.0mmol)和对氟溴苄(1.8g,9.5mmol)，室温反应12h。停止反应，浓缩溶剂，向反应液中加水(150mL)，加入稀盐酸调节pH至3，乙酸乙酯萃取(60mL×3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝12/1)，得到淡黄色油状液体1.24g，产率：59％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:219.08[M+1]+.
步骤2：化合物1-((4-氟苄基)氧基)-3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯的合成
将3-((4-氟苄基)氧基)苯酚(1.22g,5.59mmol)溶于丙酮(50mL)中，加入无水碳酸钾(2.34g,16.8mmol)和3-溴丙炔(0.88mL,10.1mmol,1.38g/mL)。置换氮气三次，氮气保护下，加热回流反应24小时。反应完全后，过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝30/1)，得到淡黄色液体1.17g，产率：86％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:257.09[M+1]+.
步骤3：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(3-((4-氟苄基)氧基)苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(120mg,0.301mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入1-((4-氟苄基)氧基)-3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯(154mg,0.602mmol)，碘化亚铜(12mg,0.060mmol)，三乙胺(19mg,0.18mmol)和四(三苯基膦)钯(18mg,0.015mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝35/1)，得到粗产物，硅胶薄层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝22/1)，得到油黄色固体48mg，产率：30.2％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:527.21[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.24(s,1H),7.50(d,J＝5.7Hz,1H),7.49(d,J＝5.7Hz,1H),7.24(t,J＝8.2Hz,1H),7.19(t,J＝8.8Hz,2H),6.89–6.79(m,1H),6.75(d,J＝2.1Hz,1H),6.69(dd,J1＝8.2Hz,J2＝1.9Hz,1H),6.66(dd,J1＝8.2Hz,J2＝1.9Hz,1H),6.16–6.03(m,1H),5.73–5.57(m,1H),5.14(s,2H),5.09(s,2H),4.69–4.58(m,1H),4.55–4.46(m,0.5H),4.30–4.13(m,1H),4.08–4.02(m,0.5H),3.63–3.54(m,0.5H),3.16–3.06(m,1H),2.92–2.84(m,0.5H),2.21–2.11(m,1H),2.11–2.02(m,1H),1.92–1.83(m,1H),1.59–1.50(m,1H).
实施例21
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(5-(苄氧基)-2-氟苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物4-氟-3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯酚的合成
将4-氟间苯二酚(1.62g,12.60mmol)溶解在丙酮(50mL)中，然后加入无水碳酸钾(3.52g,25.21mmol)和3-溴丙炔(0.87mL,8.40mmol,1.38g/mL)。置换氮气三次，氮气保护下，加热回流反应24小时。反应完全后，过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝20/1)，得到淡黄色液体850mg，产率：51％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:167.04[M+1]+.
步骤2：化合物4-(苄氧基)-1-氟-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯的合成
将4-氟-3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯酚(850mg,5.115mmol)溶于溶解在DMF(50mL)中，然后加入无水碳酸钾(2.2g,15.348mmol)和溴苄(0.8mL,6.139mmol,1.44g/mL)，室温反应12h。停止反应，浓缩溶剂，向反应液中加水(150mL)，乙酸乙酯萃取(60mL×3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝80/1)，得到淡黄色油状液体1g，产率：76.27％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:257.09[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)7.46(d,J＝7.4Hz,2H),7.40(t,J＝7.6Hz,2H),7.34(t,J＝7.3Hz,1H),7.15(dd,J1＝11.2Hz,J2＝8.9Hz,1H),6.92(dd,J1＝7.2Hz,J2＝2.9Hz,1H),6.61(dt,J1＝8.9Hz,J2＝3.1Hz,1H),5.07(s,2H),4.89(d,J＝2.4Hz,2H),3.62(t,J＝2.4Hz,1H).
步骤3：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(5-(苄氧基)-2-氟苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(130mg,0.326mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入4-(苄氧基)-1-氟-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯(170mg,0.653mmol)，碘化亚铜(13mg,0.065mmol)，三乙胺(20mg,0.196mmol)和四(三苯基膦)钯(19mg,0.0163mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝30/1)，得到粗产物，硅胶薄层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝15/1)，得到油黄色固体44mg，产率：25.5％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:527.21[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.25(s,1H),7.65–7.40(m,2H),7.39–7.31(m,2H),7.31–7.24(m,1H),7.22–7.13(m,1H),7.09(s,1H),6.86–6.69(m,1H),6.62(s,1H),6.18–5.99(m,1H),5.74–5.54(m,1H),5.25(s,2H),5.09(s,2H),4.79–4.56(m,1H),4.55–4.44(m,0.5H),4.33–4.11(m,1H),4.09–3.94(m,0.5H),3.62–3.55(m,0.5H),3.16–3.05(m,1H),2.93–2.81(m,0.5H),2.23–2.10(m,1H),2.11–1.98(m,1H),1.94–1.80(m,1H),1.62–1.48(m,1H).
实施例22
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(3-(苄氧基)-4-氟苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物3-(苄氧基)-4-氟苯酚的合成
将4-氟间苯二酚(1.7g,13mmol)溶于溶解在DMF(50mL)中，然后加入无水碳酸钾(3.7g,26mmol)和溴苄(1mL,8.8mmol,1.44g/mL)，室温反应10h。停止反应，浓缩溶剂，向反应液中加水(150mL)，用适量的稀盐酸调节pH至3。乙酸乙酯萃取(60mL×3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝20/1)，得到淡黄色油状液体930mg，产率：55％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:219.07[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.37(1H,s),7.48–7.30(m,5H),6.98(dd,J1＝11.4Hz,J2＝8.8Hz,1H),6.60(dd,J1＝7.3Hz,J2＝2.7Hz,1H),6.29(dt,J1＝8.7Hz,J2＝3.1Hz,1H),5.11(s,2H).
步骤2：化合物2-(苄氧基)-1-氟-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯的合成
将3-(苄氧基)-4-氟苯酚(800mg,3.66mmol)溶解在丙酮(35mL)中，然后加入无水碳酸钾(1.6g,11mmol)和3-溴丙炔(0.4mL,4.4mmol,1.38g/mL)。置换氮气三次，氮气保护下，加热回流反应24小时。反应完全后，过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝70/1)，得到淡黄色液体650mg，产率：71.3％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:257.09[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)7.47(d,J＝7.5Hz,2H),7.41(t,J＝7.5Hz,2H),7.35(t,J＝7.3Hz,1H),7.16(dd,J1＝11.2Hz,J2＝9.0Hz,1H),6.90(dd,J1＝7.2Hz,J2＝2.9Hz,1H),6.55(dt,J1＝8.9Hz,J2＝3.1Hz,1H),5.17(s,2H),4.77(d,J＝2.4Hz,2H),3.56(t,J＝2.4Hz,1H).
步骤3：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(3-(苄氧基)-4-氟苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(130mg,0.326mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入2-(苄氧基)-1-氟-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯(170mg,0.652mmol)，碘化亚铜(13mg,0.065mmol)，三乙胺(20mg,0.195mmol)和四(三苯基膦)钯(19mg,0.016mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝30/1)，得到粗产物，硅胶薄层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝18/1)，得到油黄色固体50mg，产率：29.0％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:527.21[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.25(s,1H),7.45(d,J＝6.1Hz,2H),7.41–7.34(m,2H),7.32(s,1H),7.18(t,J＝9.6Hz,1H),6.99(d,J＝3.7Hz,1H),6.88–6.77(m,1H),6.67(d,J＝7.0Hz,2H),6.17–6.03(m,1H),5.73–5.55(m,1H),5.19(s,2H),5.14(s,2H),4.70–4.56(m,1H),4.55–4.44(m,0.5H),4.31–4.11(m,1H),4.09–3.99(m,0.5H),3.65–3.53(m,0.5H),3.16–3.06(m,1H),2.95–2.83(m,0.5H),2.21–2.11(m,1H),2.10–2.00(m,1H),1.94–1.80(m,1H),1.61–1.50(m,1H).
实施例23
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(3-氯-4-氟苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物2-氯-1-氟-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯的合成
将3-氯-4-氟苯酚(1g,6.8236mmol)溶解在丙酮(40mL)中，然后加入无水碳酸钾(2.9g,20.471mmol)和3-溴丙炔(0.75mL,8.183mmol,1.38g/mL)。置换氮气三次，氮气保护下，加热回流反应24小时。反应完全后，过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝60/1)，得到淡黄色液体1.1g，产率：87％。.
LC-MS:(pos.ion)m/z:185.01[M+1]+.
步骤2：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(3-氯-4-氟苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(120mg,0.3014mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入2-氯-1-氟-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯(120mg,0.6027mmol)，碘化亚铜(13mg,0.065mmol)，三乙胺(18mg,0.1808mmol)和四(三苯基膦)钯(19mg,0.016mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝35/1)，得到粗产物，硅胶薄层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到油黄色固体41mg，产率：29.9％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:455.13[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.24(s,1H),7.40(t,J＝6.0Hz,1H),7.38(dd,J1＝6.0Hz,J2＝3.0Hz,1H),7.12(dt,J＝8.8,3.2Hz,1H),6.85–6.69(m,1H),6.16–6.02(m,1H),5.73–5.56(m,1H),5.19(s,2H),4.69–4.58(m,1H),4.54–4.46(m,0.5H),4.30–4.13(m,1H),4.09–4.00(m,0.5H),3.63–3.55(m,0.5H),3.19–3.07(m,1H),2.94–2.87(m,0.5H),2.21–2.12(m,1H),2.10–2.02(m,1H),1.93–1.83(m,1H),1.61–1.50(m,1H).
实施例24
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(3-氯-5-氟苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物1-氯-3-氟-5-(丙-2-炔-1-基氧基)苯的合成
将3-氯-5-氟苯酚(1g,6.8236mmol)溶解在丙酮(35mL)中，然后加入无水碳酸钾(2.9g,20.471mmol)和3-溴丙炔(0.75mL,8.188mmol,1.38g/mL)。置换氮气三次，氮气保护下，加热回流反应24小时。反应完全后，过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝60/1)，得到淡黄色液体1.12g，产率：84.7％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:185.01[M+1]+.
步骤2：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(3-氯-5-氟苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(120mg,0.301mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入1-氯-3-氟-5-(丙-2-炔-1-基氧基)苯(120mg,0.6027mmol)，碘化亚铜(13mg,0.065mmol)，三乙胺(18mg,0.1808mmol)和四(三苯基膦)钯(19mg,0.016mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(80mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝40/1)，得到粗产物，硅胶薄层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到油黄色固体20mg，产率：14.5％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:455.13[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.25(s,1H),7.11(s,1H),7.08(d,J＝32.3Hz,2H),6.87–6.69(m,1H),6.16–6.01(m,1H),5.74–5.55(m,1H),5.23(s,2H),4.75–4.57(m,1H),4.54–4.45(m,0.5H),4.30–4.12(m,1H),4.11–4.01(m,0.5H),3.67–3.53(m,0.5H),3.17–3.06(m,1H),2.97–2.85(m,0.5H),2.22–2.12(m,1H),2.11–2.01(m,1H),1.93–1.84(m,1H),1.61–1.50(m,1H).
实施例25
(R)-4-((3-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)丙-2-炔-1-基)氧基)-2-(苄氧基)苯甲腈
步骤1：化合物2-(苄氧基)-4-羟基苯甲腈的合成
将2,4-二羟基苯腈(1.5g,11mmol)溶于溶解在DMF(50mL)中，然后加入无水碳酸钾(3.7g,26mmol)和溴苄(1mL,8.8mmol,1.44g/mL)，室温反应10h。停止反应，浓缩溶剂，向反应液中加水(150mL)，用适量的稀盐酸调节pH至3。乙酸乙酯萃取(60mL×3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝6/1)，得到黄色油状液体1.1g，产率：58％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:226.08[M+1]+.
步骤2：化合物2-(苄氧基)-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲腈的合成
将2-(苄氧基)-4-羟基苯甲腈(800mg,3.552mmol)溶解在丙酮(30mL)中，然后加入无水碳酸钾(1.5g,10.66mmol)和3-溴丙炔(0.4mL,4.263mmol,1.38g/mL)。置换氮气三次，氮气保护下，加热回流反应24小时。反应完全后，过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝15/1)，得到淡黄色液体560mg，产率：59.8％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:264.09[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)7.68(dd,J1＝8.5Hz,J2＝5.4Hz,1H),7.48(d,J＝7.4Hz,2H),7.42(t,J＝7.6Hz,2H),7.36(t,J＝7.3Hz,1H),6.92(d,J＝2.1Hz,1H),6.73(dd,J1＝8.6Hz,J2＝2.1Hz,1H),5.27(s,2H),4.92(d,J＝2.2Hz,2H),3.64(t,J＝2.2Hz,1H).
步骤3：化合物(R)-4-((3-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)丙-2-炔-1-基)氧基)-2-(苄氧基)苯甲腈的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(130mg,0.326mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入2-(苄氧基)-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲腈(170mg,0.652mmol)，碘化亚铜(13mg,0.065mmol)，三乙胺(20mg,0.195mmol)和四(三苯基膦)钯(19mg,0.016mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(80mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝30/1)，得到粗产物，硅胶薄层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝18/1)，得到油黄色固体34mg，产率：19.5％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:534.22[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.25(s,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.48(d,J＝7.0Hz,2H),7.39(s,2H),7.33(d,J＝5.7Hz,1H),7.04(s,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),6.80–6.60(m,1H),6.19–5.99(m,1H),5.74–5.56(m,1H),5.30(s,2H),5.28(s,2H),4.70–4.58(m,1H),4.54–4.46(m,0.5H),4.28–4.12(m,1H),4.09–3.99(m,0.5H),3.62–3.54(m,0.5H),3.17–3.06(m,1H),2.94–2.85(m,0.5H),2.20–2.11(m,1H),2.11–2.02(m,1H),1.93–1.83(m,1H),1.61–1.49(m,1H).
实施例26
(R)-2-((3-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)丙-2-炔-1-基)氧基)-4-(苄氧基)苯甲腈
步骤1：化合物4-羟基-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲腈的合成
将2,4-二羟基苯腈(2g,14.8mmol)溶解在丙酮(50mL)中，然后加入无水碳酸钾(4.2g,30mmol)和3-溴丙炔(0.87mL,10mmol,1.38g/mL)。置换氮气三次，氮气保护下，加热回流反应24小时。反应完全后，过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝7/1)，得到淡黄色液体450mg，产率：26％。LC-MS:(pos.ion)m/z:174.05[M+1]+.
步骤2：化合物4-(苄氧基)-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲腈的合成
将4-羟基-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲腈(450mg,2.5986mmol)溶于溶解在DMF(30mL)中，然后加入无水碳酸钾(1.1g,7.7958mmol)和溴苄(0.4mL,3.11mmol,1.44g/mL)，室温反应10h。停止反应，浓缩溶剂，向反应液中加水(100mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝8/1)，得到淡黄色油状液体594mg，产率：86.8％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:264.09[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)7.68(d,J＝8.6Hz,1H),7.47(d,J＝7.4Hz,2H),7.41(t,J＝7.5Hz,2H),7.36(t,J＝7.3Hz,1H),6.93(d,J＝2.1Hz,1H),6.80(dd,J1＝8.7Hz,J2＝2.1Hz,1H),5.20(s,2H),5.00(s,2H),3.66(t,J＝2.3Hz,1H).
步骤3：化合物(R)-2-((3-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)丙-2-炔-1-基)氧基)-4-(苄氧基)苯甲腈的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(130mg,0.326mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入4-(苄氧基)-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲腈(170mg,0.652mmol)，碘化亚铜(13mg,0.065mmol)，三乙胺(20mg,0.195mmol)和四(三苯基膦)钯(19mg,0.016mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝32/1)，得到粗产物，硅胶薄层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝16/1)，得到油黄色固体33mg，产率：18.9％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:534.22[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.25(s,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.46(d,J＝6.9Hz,2H),7.41–7.34(m,2H),7.33(s,1H),7.14(s,1H),6.82(d,J＝8.5Hz,1H),6.80–6.63(m,1H),6.16–6.04(m,1H),5.72–5.57(m,1H),5.36(s,2H),5.23(s,2H),4.72–4.58(m,1H),4.55–4.47(m,0.5H),4.29–4.17(m,1H),4.10–4.00(m,0.5H),3.62–3.53(m,0.5H),3.17–3.05(m,1H),2.91–2.80(m,0.5H),2.22–2.11(m,1H),2.10–2.02(m,1H),1.91–1.81(m,1H),1.59–1.51(m,1H).
实施例27
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(3-((3-(甲磺酰基)苄基)氧基)苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯酚的合成
将间苯二酚(5.5g,50.437mmol)溶解在丙酮(100mL)中，然后加入无水碳酸钾(11g,75.656mmol)和3-溴丙炔(2.2mL,25.219mmol,1.38g/mL)。置换氮气三次，氮气保护下，加热回流反应24小时。反应完全后，过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝12/1)，得到淡黄色液体2.52g，产率：67％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:149.05[M+1]+.
步骤2：化合物1-(甲磺酰基)-3-((3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯氧基)甲基)苯的合成
将3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯酚(500mg,3.374mmol)溶于溶解在DMF(25mL)中，然后加入无水碳酸钾(400mg,4.817mmol)和3-甲基磺酰苄溴(400mg,1.605mmol)，室温反应12h。停止反应，浓缩溶剂，向反应液中加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到淡黄色油状液体450mg，产率：88.5％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:317.08[M+1]+.
步骤3：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(3-((3-(甲磺酰基)苄基)氧基)苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(130mg,0.326mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入1-(甲磺酰基)-3-((3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯氧基)甲基)苯(210mg,0.652mmol)，碘化亚铜(13mg,0.065mmol)，三乙胺(20mg,0.195mmol)和四(三苯基膦)钯(19mg,0.016mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝35/1)，得到粗产物，硅胶薄层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到油黄色固体47mg，产率：24.5％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:587.20[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.24(s,1H),8.03(s,1H),7.90(d,J＝7.4Hz,1H),7.81(d,J＝7.2Hz,1H),7.67(t,J＝7.4Hz,1H),7.27(t,J＝8.1Hz,1H),6.99–6.80(m,1H),6.79(s,1H),6.71(dd,J1＝15.9Hz,J2＝8.0Hz,2H),6.18–6.02(m,1H),5.73–5.55(m,1H),5.24(s,2H),5.16(s,2H),4.71–4.57(m,1H),4.53–4.46(m,0.5H),4.28–4.15(m,1H),4.09–4.01(m,0.5H),3.64–3.55(m,0.5H),3.24(s,3H),3.17–3.04(m,1H),2.94–2.83(m,0.5H),2.21–2.12(m,1H),2.11–2.02(m,1H),1.94–1.82(m,1H),1.61–1.49(m,1H).
实施例28
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(3-((3-氟苯氧基)甲基)苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物3-((3-氟苯氧基)甲基)苯酚的合成
将间羟基苄溴(500mg,2.673mmol)溶于溶解在DMF(30mL)中，然后加入无水碳酸钾(1.2g,8.02mmol)和3-氟苯酚(0.4mL,4.01mmol,1.238g/mL)，室温反应13h。停止反应，浓缩溶剂，向反应液中加水(80mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝15/1)，得到淡黄色油状液体300mg，产率：51.4％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:219.07[M+1]+.
步骤2：化合物1-氟-3-((3-(丙-2-炔-1-基氧基)苄基)氧基)苯的合成
将3-((3-氟苯氧基)甲基)苯酚(270mg,1.237mmol)溶解在丙酮(20mL)中，然后加入无水碳酸钾(550mg,3.712mmol)和3-溴丙炔(0.2mL,1.856mmol,1.38g/mL)。置换氮气三次，氮气保护下，加热回流反应24小时。反应完全后，过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝50/1)，得到无色液体251mg，产率：79.1％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:257.09[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)7.36–7.30(2H,m),7.06(2H,d,J＝7.5Hz),6.99–6.95(1H,m),6.92–6.85(2H,m),6.77(1H,td,J1＝8.3Hz,J2＝2.0Hz),5.10(2H,s),4.81(2H,d,J＝2.3Hz),3.56(1H,t,J＝2.3Hz).
步骤3：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(3-((3-氟苯氧基)甲基)苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(140mg,0.3516mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入1-氟-3-((3-(丙-2-炔-1-基氧基)苄基)氧基)苯(250mg,0.703mmol)，碘化亚铜(14mg,0.0703mmol)，三乙胺(21mg,0.210mmol)和四(三苯基膦)钯(21mg,0.0175mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝40/1)，得到粗产物，硅胶薄层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到油黄色固体60mg，产率：32.4％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:527.21[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.25(s,1H),7.37(s,1H),7.28(s,1H),7.19(s,1H),7.08(d,J＝5.9Hz,2H),6.87(dd,J1＝19.8Hz,J2＝9.3Hz,3H),6.79–6.72(m,1H),6.19–6.00(m,1H),5.74–5.58(m,1H),5.18(s,2H),5.12(s,2H),4.75–4.56(m,1H),4.55–4.46(m,0.5H),4.37–4.12(m,1H),4.13–3.98(m,0.5H),3.67–3.52(m,0.5H),3.20–3.06(m,1H),2.94–2.82(m,0.5H),2.22–2.12(m,1H),2.10–1.96(m,1H),1.92–1.82(m,1H),1.63–1.48(m,1H).
实施例29
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(3-(苯氧基甲基)苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物3-(苯氧基甲基)苯酚的合成
将间羟基苄溴(500mg,2.673mmol)溶于溶解在DMF(30mL)中，然后加入无水碳酸钾(1.2g,8.6mmol)和苯酚(400mg,4.01mmol)，室温反应30h。停止反应，浓缩溶剂，向反应液中加水(80mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝15/1)，得到淡黄色油状液体270mg，产率：50.45％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:201.08[M+1]+.
步骤2：化合物1-(苯氧基甲基)-3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯的合成
将3-(苯氧基甲基)苯酚(200mg,0.99mmol)溶解在丙酮(25mL)中，然后加入无水碳酸钾(420mg,2.997mmol)和3-溴丙炔(0.18mL,1.499mmol,1.38g/mL)。置换氮气三次，氮气保护下，加热回流反应24小时。反应完全后，过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝50/1)，得到无色液体141mg，产率：59.2％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:239.10[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)7.31(ddd,J1＝12.2Hz,J2＝10.3Hz,J3＝7.6Hz,3H),7.06(d,J＝6.9Hz,2H),7.01(d,J＝8.0Hz,2H),6.95(q,J＝7.0Hz,2H),5.08(s,2H),4.80(d,J＝2.3Hz,2H),3.56(t,J＝2.3Hz,1H).
步骤3：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(3-(苯氧基甲基)苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(80mg,0.200mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入1-(苯氧基甲基)-3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯(145mg,0.4018mmol)，碘化亚铜(8mg,0.040mmol)，三乙胺(12mg,0.1205mmol)和四(三苯基膦)钯(12mg,0.010mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝35/1)，得到粗产物，硅胶薄层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到油黄色固体43mg，产率：42.08％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:509.22[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.24(s,1H),7.36(t,J＝7.8Hz,1H),7.25(s,2H),7.18(s,1H),7.08(t,J＝7.1Hz,2H),7.00(d,J＝7.9Hz,2H),6.91(t,J＝6.9Hz,1H),6.87–6.66(m,1H),6.16–6.02(m,1H),5.73–5.55(m,1H),5.18(s,2H),5.10(s,2H),4.72–4.58(m,1H),4.55–4.48(m,0.5H),4.34–4.14(m,1H),4.09–4.02(m,0.5H),3.63–3.54(m,0.5H),3.17–3.06(m,1H),2.92–2.85(m,0.5H),2.22–2.12(m,1H),2.10–2.03(m,1H),1.94–1.82(m,1H),1.60–1.50(m,1H).
实施例30
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(2,4-二氟苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物2,4-二氟-1-(丙-2-炔-1-基氧基)苯的合成
将2,4-二氟苯酚(1g,7.687mmol)溶解在丙酮(25mL)中，然后加入无水碳酸钾(3.2g,23.06mmol)和3-溴丙炔(1mL,9.224mmol,1.38g/mL)。置换氮气三次，氮气保护下，加热回流反应24小时。反应完全后，过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝80/1)，得到淡黄色液体1.2g，产率：93％。LC-MS:(pos.ion)m/z:169.04[M+1]+.
步骤2：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(2,4-二氟苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(120mg,0.3014mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入2,4-二氟-1-(丙-2-炔-1-基氧基)苯(105mg,0.6027mmol)，碘化亚铜(12mg,0.0602mmol)，三乙胺(18mg,0.1808mmol)和四(三苯基膦)钯(18mg,0.015mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝32/1)，得到粗产物，硅胶薄层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝18/1)，得到油黄色固体32mg，产率：24.2％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:439.16[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.25(s,1H),7.44(dd,J1＝14.1Hz,J2＝8.9Hz,1H),7.35(dd,J1＝14.3Hz,J2＝5.6Hz,1H),7.09(t,J＝7.6Hz,1H),6.88–6.66(m,1H),6.18–6.01(m,1H),5.75–5.56(m,1H),5.24(s,2H),4.74–4.58(m,1H),4.55–4.46(m,0.5H),4.35–4.14(m,1H),4.11–4.02(m,0.5H),3.65–3.56(m,0.5H),3.20–3.07(m,1H),2.95–2.86(m,0.5H),2.23–2.12(m,1H),2.11–2.03(m,1H),1.94–1.81(m,1H),1.62–1.49(m,1H).
实施例31
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(2,5-二氟苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物1,4-二氟-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯的合成
将2,5-二氟苯酚(1g,7.687mmol)溶解在丙酮(35mL)中，然后加入无水碳酸钾(3.2g,23.06mmol)和3-溴丙炔(1mL,9.224mmol,1.38g/mL)。置换氮气三次，氮气保护下，加热回流反应24小时。反应完全后，过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝80/1)，得到淡黄色液体1.25g，产率：96.7％。LC-MS:(pos.ion)m/z:169.04[M+1]+.
步骤2：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(2,5-二氟苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(120mg,0.3014mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入1,4-二氟-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯(105mg,0.6027mmol)，碘化亚铜(12mg,0.0602mmol)，三乙胺(18mg,0.1808mmol)和四(三苯基膦)钯(18mg,0.0150mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝38/1)，得到粗产物，硅胶薄层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到油黄色固体31mg，产率：23.4％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:439.16[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.25(s,1H),7.45–7.36(m,1H),7.36–7.28(m,1H),6.84(t,J＝8.4Hz,1H),6.76–6.64(m,1H),6.17–6.02(m,1H),5.72–5.57(m,1H),5.28(s,2H),4.71–4.58(m,1H),4.54–4.47(m,0.5H),4.29–4.15(m,1H),4.08–4.02(m,0.5H),3.65–3.55(m,0.5H),3.19–3.08(m,1H),2.93–2.86(m,0.5H),2.23–2.13(m,1H),2.11–2.02(m,1H),1.94–1.83(m,1H),1.60–1.49(m,1H).
实施例32
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(3,4-二氟苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物1,2-二氟-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯的合成
将3,4-二氟苯酚(1g,7.687mmol)溶解在丙酮(35mL)中，然后加入无水碳酸钾(3.2g,23.06mmol)和3-溴丙炔(1mL,9.22mmol,1.38g/mL)。置换氮气三次，氮气保护下，加热回流反应24小时。反应完全后，过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝80/1)，得到淡黄色液体1.22g，产率：94.4％。LC-MS:(pos.ion)m/z:169.04[M+1]+.
步骤2：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(3,4-二氟苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(120mg,0.3014mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入1,2-二氟-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯(105mg,0.6027mmol)，碘化亚铜(12mg,0.0602mmol)，三乙胺(18mg,0.1808mmol)和四(三苯基膦)钯(18mg,0.0150mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝35/1)，得到粗产物，硅胶薄层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到油黄色固体37mg，产率：28.01％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:439.16[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.25(s,1H),7.41(dd,J1＝19.2Hz,J2＝9.5Hz,1H),7.32–7.24(m,1H),6.95(d,J＝8.3Hz,1H),6.86–6.67(m,1H),6.16–6.01(m,1H),5.74–5.56(m,1H),5.18(s,2H),4.74–4.58(m,1H),4.54–4.46(m,0.5H),4.33–4.14(m,1H),4.11–4.01(m,0.5H),3.65–3.56(m,0.5H),3.19–3.07(m,1H),2.97–2.85(m,0.5H),2.22–2.13(m,1H),2.11–2.01(m,1H),1.93–1.83(m,1H),1.61–1.50(m,1H).
实施例33
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(2-氯-3-氟苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物2-氯-1-氟-3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯的合成
将2-氯-3-氟苯酚(1g,6.8236mmol)溶解在丙酮(35mL)中，然后加入无水碳酸钾(2.8g,20.47mmol)和3-溴丙炔(1mL,8.188mmol,1.38g/mL)。置换氮气三次，氮气保护下，加热回流反应24小时。反应完全后，过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝80/1)，得到淡黄色液体1.08g，产率：85.7％。LC-MS:(pos.ion)m/z:185.01[M+1]+.
步骤2：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(2-氯-3-氟苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(120mg,0.3014mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入2-氯-1-氟-3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯(115mg,0.6027mmol)，碘化亚铜(12mg,0.0602mmol)，三乙胺(18mg,0.1808mmol)和四(三苯基膦)钯(18mg,0.0150mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝32/1)，得到粗产物，硅胶薄层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝18/1)，得到油黄色固体33mg，产率：24.07％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:455.13[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.25(s,1H),7.41(d,J＝6.9Hz,1H),7.28(d,J＝7.9Hz,1H),7.08(t,J＝8.2Hz,1H),6.86–6.68(m,1H),6.17–6.02(m,1H),5.74–5.56(m,1H),5.33(s,2H),4.73–4.58(m,1H),4.54–4.47(m,0.5H),4.32–4.13(m,1H),4.10–4.02(m,0.5H),3.64–3.55(m,0.5H),3.19–3.07(m,1H),2.94–2.85(m,0.5H),2.23–2.13(m,1H),2.11–2.02(m,1H),1.94–1.82(m,1H),1.61–1.49(m,1H).
实施例34
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(3-氯-2-氟苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物1-氯-2-氟-3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯的合成
将3-氯-2-氟苯酚(1g,6.8236mmol)溶解在丙酮(35mL)中，然后加入无水碳酸钾(2.8g,20.47mmol)和3-溴丙炔(1mL,8.188mmol,1.38g/mL)。置换氮气三次，氮气保护下，加热回流反应24小时。反应完全后，过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝80/1)，得到淡黄色液体1.21g，产率：96.1％。LC-MS:(pos.ion)m/z:185.01[M+1]+.
步骤2：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(3-氯-2-氟苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(120mg,0.3014mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入1-氯-2-氟-3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯(115mg,0.6027mmol)，碘化亚铜(12mg,0.0602mmol)，三乙胺(18mg,0.1808mmol)和四(三苯基膦)钯(18mg,0.0150mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝32/1)，得到粗产物，硅胶薄层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝18/1)，得到油黄色固体38mg，产率：27.7％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:455.13[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.29(s,1H),7.52–7.38(m,1H),7.22(d,J＝7.4Hz,2H),6.87–6.66(m,1H),6.21–6.03(m,1H),5.74–5.55(m,1H),5.30(s,2H),4.79–4.59(m,1H),4.55–4.45(m,0.5H),4.35–4.14(m,1H),4.11–4.02(m,0.5H),3.65–3.55(m,0.5H),3.20–3.05(m,1H),2.95–2.85(m,0.5H),2.27–2.12(m,1H),2.12–2.01(m,1H),1.96–1.81(m,1H),1.63–1.49(m,1H).
实施例35
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物1-氯-2-氟-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯的合成
将4-氯-3-氟苯酚(800mg,5.458mmol)溶解在丙酮(35mL)中，然后加入无水碳酸钾(2.3g,16.37mmol)和3-溴丙炔(0.6mL,6.55mmol,1.38g/mL)。置换氮气三次，氮气保护下，加热回流反应24小时。反应完全后，过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝60/1)，得到淡黄色液体910mg，产率：90.3％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:185.01[M+1]+.
步骤2：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(120mg,0.3014mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入1-氯-2-氟-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯(115mg,0.6027mmol)，碘化亚铜(12mg,0.0602mmol)，三乙胺(18mg,0.1808mmol)和四(三苯基膦)钯(18mg,0.0150mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝35/1)，得到粗产物，硅胶薄层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到油黄色固体32mg，产率：26.2％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:455.13[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.24(s,1H),7.54(t,J＝8.8Hz,1H),7.28(dd,J1＝11.3Hz,J2＝2.6Hz,1H),7.00(dd,J1＝8.8Hz,J2＝1.8Hz,1H),6.85–6.67(m,1H),6.15–6.02(m,1H),5.73–5.55(m,1H),5.21(s,2H),4.73–4.59(m,1H),4.54–4.47(m,0.5H),4.33–4.14(m,1H),4.10–4.01(m,0.5H),3.63–3.57(m,0.5H),3.18–3.07(m,1H),2.97–2.88(m,0.5H),2.22–2.12(m,1H),2.11–2.02(m,1H),1.93–1.83(m,1H),1.61–1.49(m,1H).
实施例36
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(5-氯-2-氟苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物4-氯-1-氟-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯的合成
将5-氯-2-氟苯酚(800mg,5.458mmol)溶解在丙酮(35mL)中，然后加入无水碳酸钾(2.3g,16.37mmol)和3-溴丙炔(0.6mL,6.55mmol,1.38g/mL)。置换氮气三次，氮气保护下，加热回流反应24小时。反应完全后，过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝80/1)，得到淡黄色液体900mg，产率：89.3％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:185.01[M+1]+.
步骤2：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(5-氯-2-氟苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(120mg,0.3014mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入4-氯-1-氟-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯(115mg,0.6027mmol)，碘化亚铜(12mg,0.0602mmol)，三乙胺(18mg,0.1808mmol)和四(三苯基膦)钯(18mg,0.0150mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝35/1)，得到粗产物，硅胶薄层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到油黄色固体33mg，产率：24.07％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:455.13[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.25(s,1H),7.50(d,J＝9.9Hz,1H),7.48–7.40(m,1H),7.29(d,J＝6.5Hz,1H),6.88–6.67(m,1H),6.19–6.00(m,1H),5.73–5.55(m,1H),5.27(s,2H),4.79–4.57(m,1H),4.55–4.45(m,0.5H),4.36–4.13(m,1H),4.10–4.02(m,0.5H),3.66–3.55(m,0.5H),3.19–3.06(m,1H),2.97–2.85(m,0.5H),2.24–2.12(m,1H),2.10–2.01(m,1H),1.96–1.81(m,1H),1.63–1.47(m,1H).
实施例37
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(3-(吡啶-4-基甲氧基)苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物4-((3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯氧基)甲基)吡啶的合成
将3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯酚(400mg,2.699mmol)溶于溶解在DMF(20mL)中，然后加入无水碳酸钾(1.6g,10.799mmol)和4-溴甲基吡啶(750mg,2.969mmol)，室温反应16h。停止反应，浓缩溶剂，向反应液中加水(100mL)，二氯甲烷取(50mL×3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝50/1)，得到棕色液体420mg，产率：65％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:240.09[M+1]+.
步骤2：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(3-(吡啶-4-基甲氧基)苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(120mg,0.3014mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入4-((3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯氧基)甲基)吡啶(150mg,0.6027mmol)，碘化亚铜(12mg,0.0602mmol)，三乙胺(18mg,0.1808mmol)和四(三苯基膦)钯(18mg,0.0150mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝25/1)，得到粗产物，硅胶薄层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝15/1)，得到油黄色固体40mg，产率：26.05％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:510.22[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.64–8.48(m,2H),8.25(s,1H),7.54–7.39(m,2H),7.26(s,1H),6.89–6.78(m,1H),6.78–6.57(m,3H),6.19–6.02(m,1H),5.73–5.56(m,1H),5.20(s,2H),5.15(s,2H),4.73–4.57(m,1H),4.56–4.48(m,0.5H),4.34–4.14(m,1H),4.12–4.02(m,0.5H),3.63–3.54(m,0.5H),3.17–3.07(m,1H),2.93–2.85(m,0.5H),2.23–2.12(m,1H),2.10–2.01(m,1H),1.94–1.81(m,1H),1.63–1.48(m,1H).
实施例38
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(3-(吡啶-3-基甲氧基)苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物3-(吡啶-3-基甲氧基)苯酚的合成
将间苯二酚(1.3g,12mmol)溶于溶解在DMF(50mL)中，然后加入无水碳酸钾(2.5g,18mmol)和3-溴甲基吡啶氢溴酸盐(1.5g,5.9mmol)，室温反应12h。停止反应，浓缩溶剂，向反应液中加水(100mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到淡黄色固体670mg，产率：56％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:202.08[M+1]+.
步骤2：化合物3-((3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯氧基)甲基)吡啶的合成
将3-(吡啶-3-基甲氧基)苯酚(500mg,2.4848mmol)溶解在丙酮(30mL)中，然后加入无水碳酸钾(1.1g,7.454mmol)和3-溴丙炔(0.26mL,2.981mmol,1.38g/mL)。置换氮气三次，氮气保护下，加热回流反应15小时。反应完全后，过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到淡黄色液体61mg，产率：10.2％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:240.09[M+1]+.
步骤3：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(3-(吡啶-3-基甲氧基)苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(95mg,0.2386mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入3-((3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯氧基)甲基)吡啶(60mg,0.2386mmol)，碘化亚铜(10mg,0.047mmol)，三乙胺(14mg,0.143mmol)和四(三苯基膦)钯(14mg,0.011mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝25/1)，得到粗产物，硅胶薄层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝15/1)，得到油黄色固体28mg，产率：23.03％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:510.22[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.67(s,1H),8.54(s,1H),8.24(s,1H),7.87(d,J＝7.5Hz,1H),7.46–7.35(m,1H),7.25(t,J＝8.1Hz,1H),6.89–6.80(m,1H),6.78(s,1H),6.72–6.66(m,2H),6.17–6.01(m,1H),5.72–5.55(m,1H),5.16(s,2H),5.15(s,2H),4.75–4.57(m,1H),4.55–4.46(m,0.5H),4.36–4.12(m,1H),4.09–4.01(m,0.5H),3.63–3.55(m,0.5H),3.17–3.07(m,1H),2.92–2.84(m,0.5H),2.22–2.11(m,1H),2.11–2.01(m,1H),1.94–1.82(m,1H),1.60–1.50(m,1H).
实施例39
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(2-氟苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物1-氟-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯的合成
将2-氟苯酚(600mg,5.352mmol)溶解在丙酮(30mL)中，然后加入无水碳酸钾(2.3g,16.05mmol)和3-溴丙炔(0.6mL,6.4228mmol,1.38g/mL)。置换氮气三次，氮气保护下，加热回流反应24小时。反应完全后，过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝60/1)，得到淡黄色液体600mg，产率：74.6％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:151.05[M+1]+.
步骤2：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(2-氟苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(120mg,0.3014mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入1-氟-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯(100mg,0.6027mmol)，碘化亚铜(12mg,0.0602mmol)，三乙胺(18mg,0.1808mmol)和四(三苯基膦)钯(18mg,0.0150mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝35/1)，得到粗产物，硅胶薄层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝18/1)，得到油黄色固体40mg，产率：31.57％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:421.17[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.24(s,1H),7.41(t,J＝8.3Hz,1H),7.30–7.23(m,1H),7.19(t,J＝7.8Hz,1H),7.01(dd,J1＝11.5Hz,J2＝7.5Hz,1H),6.85–6.69(m,1H),6.15–6.03(m,1H),5.74–5.56(m,1H),5.25(s,2H),4.75–4.59(m,1H),4.55–4.47(m,0.5H),4.33–4.14(m,1H),4.09–4.02(m,0.5H),3.64–3.56(m,0.5H),3.20–3.06(m,1H),2.94–2.85(m,0.5H),2.24–2.13(m,1H),2.12–2.01(m,1H),1.94–1.81(m,1H),1.62–1.48(m,1H).
实施例40
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(4-氟苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物1-氟-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯的合成
将4-氟苯酚(600mg,5.352mmol)溶解在丙酮(30mL)中，然后加入无水碳酸钾(2.3g,16.05mmol)和3-溴丙炔(0.6mL,6.4228mmol,1.38g/mL)。置换氮气三次，氮气保护下，加热回流反应24小时。反应完全后，过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝60/1)，得到淡黄色液体400mg，产率：49.7％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:151.05[M+1]+.
步骤2：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(4-氟苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(120mg,0.3014mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入1-氟-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯(100mg,0.6027mmol)，碘化亚铜(12mg,0.0602mmol)，三乙胺(18mg,0.1808mmol)和四(三苯基膦)钯(18mg,0.0150mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝38/1)，得到粗产物，硅胶薄层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到油黄色固体50mg，产率：39.4％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:421.17[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.24(s,1H),7.28–7.15(m,2H),7.15–7.06(m,2H),6.87–6.68(m,1H),6.19–6.00(m,1H),5.73–5.55(m,1H),5.15(s,2H),4.75–4.58(m,1H),4.55–4.46(m,0.5H),4.33–4.14(m,1H),4.09–4.01(m,0.5H),3.65–3.55(m,0.5H),3.20–3.07(m,1H),2.95–2.86(m,0.5H),2.22–2.11(m,1H),2.11–2.02(m,1H),1.94–1.81(m,1H),1.62–1.49(m,1H).
实施例41
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(吡啶-2-基氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物2-(丙-2-炔-1-基氧基)吡啶的合成
将2-羟基吡啶(600mg,6.309mmol)溶解在丙酮(30mL)中，然后加入无水碳酸钾(2.7g,18.93mmol)和3-溴丙炔(0.7mL,7.57mmol,1.38g/mL)。置换氮气三次，氮气保护下，加热回流反应24小时。反应完全后，过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到淡黄色液体420mg，产率：50％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:134.05[M+1]+.
步骤2：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(吡啶-2-基氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(120mg,0.3014mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入2-(丙-2-炔-1-基氧基)吡啶(80mg,0.6027mmol)，碘化亚铜(12mg,0.0602mmol)，三乙胺(18mg,0.1808mmol)和四(三苯基膦)钯(18mg,0.0150mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝38/1)，得到粗产物，硅胶薄层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到淡黄色固体42mg，产率：34.55％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:404.18[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.23(s,1H),7.88(d,J＝6.3Hz,1H),7.56–7.47(m,1H),6.87–6.67(m,1H),6.49(d,J＝9.1Hz,1H),6.34(t,J＝6.6Hz,1H),6.17–6.03(m,1H),5.74–5.57(m,1H),5.04(s,2H),4.74–4.58(m,1H),4.54–4.44(m,0.5H),4.32–4.12(m,1H),4.11–4.01(m,0.5H),3.66–3.52(m,0.5H),3.19–3.05(m,1H),2.95–2.85(m,0.5H),2.21–2.11(m,1H),2.10–2.01(m,1H),1.93–1.82(m,1H),1.60–1.49(m,1H).
实施例42
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(吡啶-3-基氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物3-(丙-2-炔-1-基氧基)吡啶的合成
将3-羟基吡啶(800mg,8.142mmol)溶解在丙酮(50mL)中，然后加入无水碳酸钾(3.5g,25.24mmol)和3-溴丙炔(0.9mL,10.09mmol,1.38g/mL)。置换氮气三次，氮气保护下，加热回流反应24小时。反应完全后，过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝6/1)，得到黄色液体100mg，产率：8.9％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:134.05[M+1]+.
步骤2：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(吡啶-3-基氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(120mg,0.3014mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入3-(丙-2-炔-1-基氧基)吡啶(80mg,0.6027mmol)，碘化亚铜(12mg,0.0602mmol)，三乙胺(18mg,0.1808mmol)和四(三苯基膦)钯(18mg,0.0150mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝30/1)，得到粗产物，硅胶薄层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝16/1)，得到油黄色固体33mg，产率：27.15％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:404.18[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.44(s,1H),8.34–8.20(m,2H),7.58(d,J＝7.2Hz,1H),7.40(dd,J1＝8.1Hz,J2＝4.5Hz,1H),6.86–6.67(m,1H),6.19–6.01(m,1H),5.74–5.55(m,1H),5.26(s,2H),4.73–4.57(m,1H),4.54–4.45(m,0.5H),4.34–4.13(m,1H),4.11–4.01(m,0.5H),3.63–3.56(m,0.5H),3.20–3.06(m,1H),2.95–2.84(m,0.5H),2.23–2.11(m,1H),2.10–2.01(m,1H),1.93–1.82(m,1H),1.61–1.49(m,1H).
实施例43
(R)-3-((3-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)丙-2-炔-1-基)氧基)苯甲腈
步骤1：化合物3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲腈的合成
将3-羟基苯腈(800mg,6.7159mmol)溶解在丙酮(35mL)中，然后加入无水碳酸钾(2.8g,20.148mmol)和3-溴丙炔(0.7mL,8.059mmol,1.38g/mL)。置换氮气三次，氮气保护下，加热回流反应24小时。反应完全后，过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝15/1)，得到白色固体800mg，产率：75.7％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:158.05[M+1]+.
步骤2：化合物(R)-3-((3-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)丙-2-炔-1-基)氧基)苯甲腈的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(120mg,0.3014mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲腈(95mg,0.6027mmol)，碘化亚铜(12mg,0.0602mmol)，三乙胺(18mg,0.1808mmol)和四(三苯基膦)钯(18mg,0.0150mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝35/1)，得到粗产物，硅胶薄层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝18/1)，得到淡黄色固体40mg，产率：31.05％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:428.18[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.24(s,1H),7.62(s,1H),7.56(t,J＝7.9Hz,1H),7.52–7.43(m,2H),6.86–6.66(m,1H),6.18–6.01(m,1H),5.73–5.54(m,1H),5.25(s,2H),4.73–4.57(m,1H),4.55–4.45(m,0.5H),4.34–4.13(m,1H),4.10–4.00(m,0.5H),3.65–3.54(m,0.5H),3.19–3.06(m,1H),2.95–2.86(m,0.5H),2.22–2.12(m,1H),2.10–2.02(m,1H),1.94–1.81(m,1H),1.63–1.49(m,1H).
实施例44
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-((3-氯-4-氟苯基)氨基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物3-氯-4-氟-N-(丙-2-炔-1-基)苯胺的合成
将3-氯-4-氟苯胺(1.2g,8.2mmol)溶解在乙醇(40mL)中，然后加入无水碳酸钠(1.1g,9.9mmol)和3-溴丙炔(0.9mL,9.9mmol,1.38g/mL)。置换氮气三次，氮气保护下，加热回流反应15小时。反应完全后，过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝70/1)，得到白色固体350mg，产率：23％。LC-MS:(pos.ion)m/z:184.03[M+1]+.
步骤2：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-((3-氯-4-氟苯基)氨基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(120mg,0.3014mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入3-氯-4-氟-N-(丙-2-炔-1-基)苯胺(110mg,0.6027mmol)，碘化亚铜(12mg,0.0602mmol)，三乙胺(18mg,0.1808mmol)和四(三苯基膦)钯(18mg,0.0150mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝35/1)，得到粗产物，硅胶薄层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝18/1)，得到黄棕色固体49mg，产率：35.82％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:454.15[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.22(s,1H),7.18(s,1H),6.96–6.86(m,1H),6.86–6.76(m,1H),6.75–6.67(m,1H),6.35(s,1H),6.18–5.99(m,1H),5.73–5.53(m,1H),4.76–4.56(m,1H),4.54–4.45(m,0.5H),4.26(s,2H),4.22–4.11(m,1H),4.08–4.02(m,0.5H),3.62–3.55(m,0.5H),3.16–3.07(m,1H),2.95–2.84(m,0.5H),2.20–2.10(m,1H),2.10–2.00(m,1H),1.93–1.82(m,1H),1.60–1.48(m,1H).
实施例45
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(3-苯氧基苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物1-苯氧基-3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯的合成
将3-苯氧基苯酚(800mg,4.2962mmol)溶解在丙酮(30mL)中，然后加入无水碳酸钾(1.8g,12.88mmol)和3-溴丙炔(0.56mL,6.44mmol,1.38g/mL)。置换氮气三次，氮气保护下，加热回流反应24小时。反应完全后，过滤，浓缩滤液，加入水(80mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到淡黄色油状物0.9g，产率：90％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:225.08[M+1]+.
步骤2：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(3-苯氧基苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(140mg,0.3516mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入1-苯氧基-3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯(120mg,0.5274mmol)，碘化亚铜(14mg,0.0703mmol)，三乙胺(21mg,0.2109mmol)和四(三苯基膦)钯(21mg,0.0175mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝30/1)，得到粗产物，硅胶薄层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝16/1)，得到淡黄色固体50mg，产率：28.7％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:495.21[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.25(s,1H),7.41–7.29(m,3H),7.16–7.09(m,1H),7.04(d,J＝7.6Hz,2H),6.89(d,J＝7.7Hz,1H),6.75(s,1H),6.73–6.65(m,1H),6.61(d,J＝7.5Hz,1H),6.14–6.06(m,1H),5.72–5.59(m,1H),5.15(s,2H),4.69–4.59(m,1H),4.56–4.47(m,0.5H),4.34–4.13(m,1H),4.11–3.98(m,0.5H),3.64–3.55(m,0.5H),3.17–3.09(m,1H),2.93–2.86(m,0.5H),2.23–2.12(m,1H),2.12–2.03(m,1H),1.93–1.82(m,1H),1.63–1.51(m,1H).
实施例46
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(3-(噻唑-2-基甲氧基)苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物噻唑-2-基甲醇的合成
将2-醛基噻唑(2g,17.677mmol)溶于甲醇(50mL)中，0℃加入硼氢化钠(1.2g,30.051mmol)，继续反应15min，室温下反应4h。反应完全后，加入氯化铵饱和溶液(120mL)，乙酸乙酯萃取(60mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥；过滤，浓缩，得到白色固体1.6g，产率：91.7％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:116.01[M+1]+.
步骤2：化合物2-((3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯氧基)甲基)噻唑的合成
将3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯酚(650mg,4.387mmol)和噻唑-2-基甲醇(560mg,4.825mmol)溶解在THF(20mL)中，然后依次加入三苯基膦(1.6g,6.142mmol)和DIAD(1.3mL,6.142mmol,1.02g/mL)，氮气保护下，室温搅拌反应15h。反应完全后，加入饱和食盐水(100mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂。硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝8/1)，得到淡黄色粘稠液体230mg，产率：21.3％。
LC-MS(pos.ion)m/z:246.05[M+1]+.
步骤3：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(3-(噻唑-2-基甲氧基)苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(170mg,0.426mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入2-((3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯氧基)甲基)噻唑(210mg,0.853mmol)，碘化亚铜(17mg,0.0853mmol)，三乙胺(26mg,0.256mmol)和四(三苯基膦)钯(25mg,0.0213mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)。硅胶薄层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝15/1)，得到淡黄色固体48mg，产率：21.8％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:516.17[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.24(s,1H),7.80(d,J＝47.0Hz,2H),7.27(s,1H),6.91–6.62(m,4H),6.27–5.99(m,1H),5.78–5.57(m,1H),5.45(s,2H),5.16(s,2H),4.79–4.58(m,1H),4.57–4.43(m,0.5H),4.36–4.15(m,1H),4.08–4.00(m,0.5H),3.65–3.56(m,0.5H),3.19–3.14(m,1H),2.96–2.82(m,0.5H),2.25–2.11(m,1H),2.13–1.99(m,1H),1.95–1.77(m,1H),1.66–1.49(m,1H).
实施例47
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(3-(噻唑-5-基甲氧基)苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物5-((3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯氧基)甲基)噻唑的合成
将3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯酚(1g,6.749mmol)和5-羟甲基噻唑(900mg,7.424mmol)溶解在THF(25mL)中，然后依次加入三苯基膦(2.5g,9.449mmol)和DIAD(1.9mL,9.449mmol,1.02g/mL)，氮气保护下，室温搅拌反应15h。反应完全后，加入饱和食盐水(100mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂。硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝8/1)，得到白色固体1.45g，产率：87.6％。
LC-MS(pos.ion)m/z:246.05[M+1]+.
步骤2：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(3-(噻唑-5-基甲氧基)苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(150mg,0.3767mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入5-((3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯氧基)甲基)噻唑(169mg,0.652mmol)，碘化亚铜(15mg,0.0753mmol)，三乙胺(23mg,0.226mmol)和四(三苯基膦)钯(22mg,0.0188mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)。硅胶薄层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝18/1)，得到淡黄色固体18mg，产率：9.2％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:516.17[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.11(s,1H),8.24(s,1H),8.01(s,1H),7.25(t,J＝8.1Hz,1H),6.89–6.80(m,1H),6.77(s,1H),6.72(d,J＝7.5Hz,1H),6.68(d,J＝7.9Hz,1H),6.15–6.03(m,1H),5.72–5.58(m,1H),5.40(s,2H),5.15(s,2H),4.69–4.57(m,1H),4.54–4.46(m,0.5H),4.29–4.14(m,1H),4.09–4.03(m,0.5H),3.64–3.55(m,0.5H),3.18–3.06(m,1H),2.92–2.87(m,0.5H),2.21–2.12(m,1H),2.11–2.03(m,1H),1.93–1.84(m,1H),1.61–1.51(m,1H).
实施例48
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-((4-氯-3-氟苯基)氨基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物4-氯-3-氟-N-(丙-2-炔-1-基)苯胺的合成
将3-氟-4-氯苯胺(1.3g,8.9mmol)溶解在乙醇(40mL)中，然后加入无水碳酸钠(1.1g,11mmol)和3-溴丙炔(0.77mL,8.9mmol,1.38g/mL)。置换氮气三次，氮气保护下，加热回流反应15小时。反应完全后，过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝70/1)，得到白色固体400mg，产率：21％。LC-MS:(pos.ion)m/z:184.03[M+1]+.
步骤2：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-((4-氯-3-氟苯基)氨基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(120mg,0.3014mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入4-氯-3-氟-N-(丙-2-炔-1-基)苯胺(110mg,0.6027mmol)，碘化亚铜(12mg,0.0602mmol)，三乙胺(18mg,0.1808mmol)和四(三苯基膦)钯(18mg,0.0150mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝35/1)，得到粗产物，硅胶薄层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝18/1)，得到灰棕色固体60mg，产率：43.8％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:454.15[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.23(s,1H),7.27(t,J＝8.3Hz,1H),6.89–6.79(m,1H),6.75(d,J＝11.9Hz,1H),6.66(s,1H),6.59(d,J＝7.9Hz,1H),6.16–6.02(m,1H),5.73–5.55(m,1H),4.69–4.57(m,1H),4.55–4.45(m,0.5H),4.27(d,J＝4.9Hz,2H),4.23–4.11(m,1H),4.09–4.02(m,0.5H),3.63–3.53(m,0.5H),3.17–3.06(m,1H),2.94–2.85(m,0.5H),2.20–2.11(m,1H),2.09–2.00(m,1H),1.91–1.83(m,1H),1.61–1.48(m,1H).
实施例49
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(3-(噻唑-2-基氧基)苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物2-(3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯氧基)噻唑的合成
将3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯酚(500mg,3.374mmol)溶于溶解在DMF(20mL)中，然后加入无水碳酸钾(700mg,5.061mmol)，加热至130℃，反应45min。将2-溴噻唑(0.4mL,4.049mmol)缓慢滴加到上述溶液中，130℃下反应24h。停止反应，浓缩溶剂，向反应液中加水(100mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝40/1)，得到淡黄色液体300mg，产率：38.4％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:232.04[M+1]+.
步骤2：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(3-(噻唑-2-基氧基)苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(170mg,0.4269mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入2-(3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯氧基)噻唑(200mg,0.8538mmol)，碘化亚铜(17mg,0.0853mmol)，三乙胺(26mg,0.2562mmol)和四(三苯基膦)钯(25mg,0.0213mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝35/1)，得到粗产物，硅胶薄层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝18/1)，得到淡黄色固体83mg，产率：38.7％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:502.16[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.24(s,1H),7.43(t,J＝8.2Hz,1H),7.28(d,J＝3.6Hz,1H),7.20(d,J＝2.7Hz,1H),7.12(s,1H),7.06(d,J＝8.2Hz,1H),7.00–6.93(m,1H),6.84–6.70(m,1H),6.16–6.03(m,1H),5.73–5.57(m,1H),5.20(s,2H),4.69–4.59(m,1H),4.54–4.47(m,0.5H),4.34–4.14(m,1H),4.09–4.02(m,0.5H),3.59–3.56(m,0.5H),3.19–3.07(m,1H),2.94–2.84(m,0.5H),2.24–2.13(m,1H),2.10–2.03(m,1H),1.92–1.83(m,1H),1.62–1.50(m,1H).
实施例50
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(2-氟-5-(吡啶-3-基甲氧基)苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物3-((4-氟-3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯氧基)甲基)吡啶的合成
将4-氟-3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯酚(500mg,3.009mmol)溶于溶解在DMF(30mL)中，然后加入无水碳酸钾(1.7g,12.037mmol)和3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(1g,3.912mmol)，室温反应15h。停止反应，浓缩溶剂，向反应液中加水(100mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到淡黄色油状液体257mg，产率：33.1％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:258.09[M+1]+.
步骤2：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(2-氟-5-(吡啶-3-基甲氧基)苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(200mg,0.502mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入3-((4-氟-3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯氧基)甲基)吡啶(200mg,0.7534mmol)，碘化亚铜(19mg,0.1005mmol)，三乙胺(30mg,0.301mmol)和四(三苯基膦)钯(29mg,0.0251mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取。硅胶薄层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝15/1)，得到淡黄色固体48mg，产率：18.11％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:528.21[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.68(s,1H),8.53(s,1H),8.24(s,1H),7.87(d,J＝7.8Hz,1H),7.40(d,J＝5.1Hz,1H),7.19(dd,J1＝11.0Hz,J2＝9.0Hz,1H),7.11(dd,J1＝7.0Hz,J2＝2.6Hz,1H),6.89–6.67(m,1H),6.65(dt,J＝8.7,2.9Hz,1H),6.15–6.01(m,1H),5.74–5.56(m,1H),5.25(s,2H),5.15(s,2H),4.73–4.57(m,1H),4.55–4.47(m,0.5H),4.32–4.14(m,1H),4.09–4.00(m,0.5H),3.62–3.53(m,0.5H),3.10–3.06(m,1H),2.89–2.82(m,0.5H),2.21–2.11(m,1H),2.10–2.02(m,1H),1.93–1.81(m,1H),1.60–1.49(m,1H).
实施例51
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(2-氟-5-((3-氟苄基)氧基)苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物4-氟-3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯酚的合成
将4-氟间苯二酚(1.62g,12.60mmol)溶解在丙酮(50mL)中，然后加入无水碳酸钾(3.52g,25.21mmol)和3-溴丙炔(0.87mL,8.40mmol,1.38g/mL)。置换氮气三次，氮气保护下，加热回流反应24小时。反应完全后，过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝20/1)，得到淡黄色液体850mg，产率：51％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:167.04[M+1]+.
步骤2：化合物1-氟-4-((3-氟苄基)氧基)-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯的合成
将4-氟-3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯酚(500mg,3.009mmol)溶于溶解在DMF(30mL)中，然后加入无水碳酸钾(1.3g,9.028mmol)和3-氟溴苄(0.45mL,3.611mmol,1.541g/mL)，室温反应16h。停止反应，浓缩溶剂，向反应液中加水(100mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝40/1)，得到无色油状液体763mg，产率：92.4％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:275.08[M+1]+.
步骤3：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(2-氟-5-((3-氟苄基)氧基)苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(130mg,0.326mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入1-氟-4-((3-氟苄基)氧基)-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯(134mg,0.4897mmol)，碘化亚铜(13mg,0.065mmol)，三乙胺(20mg,0.195mmol)和四(三苯基膦)钯(19mg,0.016mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝40/1)，得到粗产物，再经硅胶薄层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝18/1)，得到油黄色固体71mg，产率：39.9％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:545.20[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.25(s,1H),7.39(d,J＝5.8Hz,1H),7.28(t,J＝9.2Hz,2H),7.22–7.15(m,1H),7.16–7.07(m,2H),6.84–6.67(m,1H),6.64–6.59(m,1H),6.17–6.01(m,1H),5.72–5.55(m,1H),5.31–5.06(m,4H),4.77–4.57(m,1H),4.56–4.46(m,0.5H),4.35–4.14(m,1H),4.09–4.02(m,0.5H),3.62–3.55(m,0.5H),3.18–3.04(m,1H),2.89–2.82(m,0.5H),2.24–2.11(m,1H),2.10–2.02(m,1H),1.93–1.80(m,1H),1.61–1.48(m,1H).
实施例52
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(3-((5-甲基噻唑-2-基)甲氧基)苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯酚的合成
将间苯二酚(5.5g,50.437mmol)溶解在丙酮(100mL)中，然后加入无水碳酸钾(11g,75.656mmol)和3-溴丙炔(2.2mL,25.219mmol,1.38g/mL)。置换氮气三次，氮气保护下，加热回流反应24小时。反应完全后，过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝12/1)，得到淡黄色液体2.52g，产率：67％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:149.05[M+1]+.
步骤2：化合物5-甲基-2-((3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯氧基)甲基)噻唑的合成
将3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯酚(600mg,4.049mmol)和5-甲基-2-噻唑甲醇(627mg,4.859mmol)溶解在THF(25mL)中，然后依次加入三苯基膦(1.5g,5.669mmol),DIAD(1.12mL,5.669mmol,1.02g/mL)，氮气保护下，室温搅拌反应15h。反应完全后，加入饱和食盐水(100mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂。硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到淡黄色液体691mg，产率：65.8％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:260.07[M+1]+.
步骤3：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(3-((5-甲基噻唑-2-基)甲氧基)苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(140mg,0.3516mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入5-甲基-2-((3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯氧基)甲基)噻唑(180mg,0.7032mmol)，碘化亚铜(14mg,0.0703mmol)，三乙胺(21mg,0.2109mmol)和四(三苯基膦)钯(21mg,0.01758mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)。硅胶薄层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝15/1)，得到淡黄色固体69mg，产率：37.06％。LC-MS:(pos.ion)m/z:530.19[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.24(s,1H),7.48(s,1H),7.25(t,J＝8.1Hz,1H),6.88–6.81(m,1H),6.78(s,1H),6.73(d,J＝8.0Hz,1H),6.69(d,J＝7.7Hz,1H),6.17–6.02(m,1H),5.73–5.56(m,1H),5.35(s,2H),5.15(s,2H),4.70–4.58(m,1H),4.57–4.47(m,0.5H),4.32–4.15(m,1H),4.10–4.01(m,0.5H),3.64–3.54(m,0.5H),3.17–3.05(m,1H),2.93–2.83(m,0.5H),2.41(s,3H),2.21–2.12(m,1H),2.11–2.02(m,1H),1.93–1.83(m,1H),1.62–1.50(m,1H).
实施例53
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(2-氟-5-(噻唑-5-基甲氧基)苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物4-氟-3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯酚的合成
将4-氟间苯二酚(1.62g,12.60mmol)溶解在丙酮(50mL)中，然后加入无水碳酸钾(3.52g,25.21mmol)和3-溴丙炔(0.87mL,8.40mmol,1.38g/mL)。置换氮气三次，氮气保护下，加热回流反应24小时。反应完全后，过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝20/1)，得到淡黄色液体850mg，产率：51％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:167.04[M+1]+.
步骤2：化合物5-((4-氟-3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯氧基)甲基)噻唑的合成
将4-氟-3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯酚(500mg,3.009mmol)和5-羟甲基噻唑(410mg,3.611mmol)溶解在THF(25mL)中，然后依次加入三苯基膦(1.1g,4.213mmol)和DIAD(0.84mL,4.213mmol,1.02g/mL)，氮气保护下，室温搅拌反应15h。反应完全后，加入饱和食盐水(100mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂。硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝8/1)，得到淡黄色固体750mg，产率：94.6％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:264.04[M+1]+.
步骤3：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(2-氟-5-(噻唑-5-基甲氧基)苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(150mg,0.3767mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入5-((4-氟-3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯氧基)甲基)噻唑(150mg,0.652mmol)，碘化亚铜(15mg,0.0753mmol)，三乙胺(23mg,0.226mmol)和四(三苯基膦)钯(22mg,0.0188mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)。硅胶薄层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝15/1)，得到淡黄色固体30mg，产率：14.9％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:534.16[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.09(s,1H),8.24(s,1H),8.00(s,1H),7.19(dd,J1＝10.9Hz,J2＝9.1Hz,1H),7.09(dd,J1＝7.0Hz,J2＝2.5Hz,1H),6.85–6.69(m,1H),6.65(dt,J＝8.6,2.8Hz,1H),6.16–6.01(m,1H),5.72–5.56(m,1H),5.39(s,2H),5.25(s,2H),4.73–4.59(m,1H),4.55–4.48(m,0.5H),4.33–4.15(m,1H),4.11–4.02(m,0.5H),3.64–3.54(m,0.5H),3.16–3.06(m,1H),2.88–2.81(m,0.5H),2.22–2.12(m,1H),2.11–2.03(m,1H),1.92–1.82(m,1H),1.60–1.49(m,1H).
实施例54
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(3-羟基苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯酚的合成
将间苯二酚(600mg,5.45mmol)溶解在丙酮(30mL)中，然后加入无水碳酸钾(2.3g,16.05mmol)和3-溴丙炔(0.6mL,7.0mmol,1.38g/mL)。置换氮气三次，氮气保护下，加热回流反应24小时。反应完全后，过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝60/1)，得到淡黄色液体400mg，产率：49.5％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:149.1[M+1]+.
步骤2：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(3-羟基苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(500mg,1.256mmol)溶于DMF(40mL)，继续加入3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯酚(280mg,1.883mmol)，碘化亚铜(48mg,0.2511mmol)，三乙胺(76mg,0.7534mmol)和四(三苯基膦)钯(73mg,0.0627mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(200mL)，二氯甲烷(80mL×3)萃取。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝35/1)，得到粗产物，硅胶薄层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝15/1)，得到淡黄色固体260mg，产率：49.4％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:419.18[M+1]+.
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.50(s,1H),8.24(s,1H),7.11(t,J＝8.0Hz,1H),6.85–6.69(m,1H),6.52(d,J＝7.7Hz,1H),6.46(s,1H),6.42(d,J＝7.8Hz,1H),6.18–6.01(m,1H),5.74–5.52(m,1H),5.09(s,2H),4.81–4.59(m,1H),4.56–4.47(m,0.5H),4.36–4.14(m,1H),4.10–4.01(m,0.5H),3.63–3.55(m,0.5H),3.19–3.05(m,1H),2.93–2.83(m,0.5H),2.23–2.13(m,1H),2.11–2.01(m,1H),1.93–1.82(m,1H),1.63–1.49(m,1H).
实施例55
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(2-(三氟甲基)苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物1-(丙-2-炔-1-基氧基)-2-(三氟甲基)苯的合成
将2-(三氟甲基)苯酚(1g,6.168mmol)溶解在丙酮(40mL)中，然后加入无水碳酸钾(2.5g,18.5mmol)和3-溴丙炔(0.8mL,9.253mmol,1.38g/mL)。置换氮气三次，氮气保护下，加热回流反应24小时。反应完全后，过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝40/1)，得到淡黄色液体1.1g，产率：89％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:201.04[M+1]+.
步骤2：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(2-(三氟甲基)苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(140mg,0.3516mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入1-(丙-2-炔-1-基氧基)-2-(三氟甲基)苯(105mg,0.5274mmol)，碘化亚铜(14mg,0.0703mmol)，三乙胺(21mg,0.2109mmol)和四(三苯基膦)钯(21mg,0.0175mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝35/1)，得到粗产物，再经硅胶薄层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝18/1)，得到油黄色固体45mg，产率：27.72％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:471.17[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.24(s,1H),7.69(dd,J1＝18.5Hz,J2＝7.9Hz,2H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.17(t,J＝7.6Hz,1H),6.85–6.71(m,1H),6.14–6.03(m,1H),5.73–5.56(m,1H),5.35(s,2H),4.69–4.58(m,1H),4.54–4.47(m,0.5H),4.32–4.13(m,1H),4.10–4.02(m,0.5H),3.64–3.53(m,0.5H),3.18–3.07(m,1H),2.93–2.83(m,0.5H),2.21–2.12(m,1H),2.10–2.01(m,1H),1.93–1.82(m,1H),1.61–1.49(m,1H).
实施例56
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物1-(丙-2-炔-1-基氧基)-3-(三氟甲基)苯的合成
将3-三氟甲基苯酚(1g,6.168mmol)溶解在丙酮(40mL)中，然后加入无水碳酸钾(2.5g,18.5mmol)和3-溴丙炔(0.8mL,9.253mmol,1.38g/mL)。置换氮气三次，氮气保护下，加热回流反应24小时。反应完全后，过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝60/1)，得到淡黄色液体1.19g，产率：96.4％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:201.04[M+1]+.
步骤2：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(150mg,0.3767mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入1-(丙-2-炔-1-基氧基)-3-(三氟甲基)苯(1113mg,0.5665mmol)，碘化亚铜(15mg,0.0753mmol)，三乙胺(23mg,0.226mmol)和四(三苯基膦)钯(22mg,0.0188mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝35/1)，得到粗产物，再经硅胶薄层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝18/1)，得到油黄色固体71mg，产率：40％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:471.17[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.25(s,1H),7.59(t,J＝7.4Hz,1H),7.47–7.40(m,2H),7.36(d,J＝7.3Hz,1H),6.84–6.67(m,1H),6.15–6.02(m,1H),5.72–5.55(m,1H),5.28(s,2H),4.70–4.58(m,1H),4.53–4.47(m,0.5H),4.31–4.12(m,1H),4.10–4.00(m,0.5H),3.63–3.55(m,0.5H),3.19–3.06(m,1H),2.95–2.87(m,0.5H),2.20–2.11(m,1H),2.10–2.02(m,1H),1.93–1.82(m,1H),1.61–1.49(m,1H).
实施例57
(R)-3-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-苯基丙炔酰胺
步骤1：化合物N-苯基丙炔酰胺的合成
将丙炔酸(0.3g,4.28mmol)溶解在二氯甲烷(25mL)中，0℃下缓慢加入二环己基碳二亚胺(DCC)(0.89g,4.28mmol)，继续搅拌反应25min，升至室温。依次加入苯胺(0.4mL,36.8mmol,1.02g/mL)和4-二甲氨基吡啶(0.01g,0.09mmol)。加热回流反应5小时。停止搅拌，冷却至室温，硅藻土过滤。加入水(60mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到橘黄色液体0.34g，产率：54.6％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:146.05[M+1]+.
步骤2：化合物(R)-3-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-苯基丙炔酰胺的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(0.18g,0.45mmol)溶于DMF(12mL)，继续加入N-苯基丙炔酰胺(0.1g,0.68mmol)，碘化亚铜(0.018g,0.09mmol)，三乙胺(0.027g,0.27mmol)和四(三苯基膦)钯(0.026g,0.02mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止加热，冷却至室温，硅藻土过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝35/1)，得到棕黄色固体0.027g，产率：14.3％。LC-MS:(pos.ion)m/z:416.18[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)11.04(s,1H),8.30(s,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,2H),7.38(dd,J1＝15.1Hz,J2＝7.2Hz,2H),7.14(dd,J1＝15.1Hz,J2＝7.7Hz,1H),6.86–6.66(m,1H),6.16–6.04(m,1H),5.74–5.58(m,1H),4.77–4.66(m,1H),4.56–4.49(m,0.5H),4.26–4.18(m,1H),4.08–4.03(m,0.5H),3.71–3.64(m,0.5H),3.23–3.16(m,1H),3.04–2.95(m,0.5H),2.26–2.17(m,1H),2.17–2.10(m,1H),1.96–1.89(m,1H),1.65–1.54(m,1H).
实施例58
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-苯基丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
将化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(0.18g,0.43mmol)溶于DMF(12mL)，继续加入丙-2-炔-1基苯(0.075g,0.65mmol)，碘化亚铜(0.017g,0.09mmol)，三乙胺(0.026g,0.26mmol)和四(三苯基膦)钯(0.026g,0.02mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止加热，冷却至室温，硅藻土过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝35/1)，得到淡黄色固体0.056g，产率：33.3％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:387.19[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.23(s,1H),7.42(d,J＝7.5Hz,2H),7.38(t,J＝7.6Hz,2H),7.28(t,J＝7.3Hz,1H),6.87–6.69(m,1H),6.16–6.04(m,1H),5.74–5.58(m,1H),4.67–4.57(m,1H),4.53–4.48(m,0.5H),4.30–4.13(m,1H),4.10–4.03(m,0.5H),4.01(s,2H),3.64–3.56(m,0.5H),3.18–3.07(m,1H),2.95–2.84(m,0.5H),2.22–2.13(m,1H),2.11–2.03(m,1H),1.94–1.83(m,1H),1.59–1.51(m,1H).
实施例59
(R)-3-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(3-苯氧基苯基)丙炔酰胺
步骤1：化合物N-(3-苯氧基苯基)丙炔酰胺的合成
将3-苯氧基苯胺(475mg,2.57mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，然后加入2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)(1.06g,4.28mmol)和丙炔酸(200mg,2.85mmol)。氮气保护，室温反应24小时。停止搅拌，加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到黄色固体290mg，产率：42.8％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:238.08[M+1]+.
步骤2：化合物(R)-3-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(3-苯氧基苯基)丙炔酰胺的合成
将化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(200mg,0.50mmol)溶于DMF(12mL)，继续加入N-(3-苯氧基苯基)丙炔酰胺(214mg,0.90mmol)，碘化亚铜(20mg,0.1mmol)，三乙胺(30mg,0.30mmol)和四(三苯基膦)钯(30mg,0.02mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止加热，冷却至室温，硅藻土过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝40/1)，得到棕色固体15mg，产率：5.8％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:508.21[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)11.09(s,1H),8.30(s,1H),7.43(t,J＝7.9Hz,2H),7.39(d,J＝5.9Hz,2H),7.33(s,1H),7.19(t,J＝7.4Hz,1H),7.06(d,J＝7.9Hz,2H),6.81(dt,J＝5.3,4.6Hz,1H),6.73–6.62(m,1H),6.15–6.05(m,1H),5.72–5.59(m,1H),4.76–4.66(m,1H),4.55–4.50(m,0.5H),4.25–4.17(m,1H),4.08–4.03(m,0.5H),3.68–3.64(m,0.5H),3.21–3.12(m,1H),3.04–2.94(m,0.5H),2.23–2.16(m,1H),2.16–2.07(m,1H),1.96–1.86(m,1H),1.63–1.53(m,1H).
实施例60
N-(2-(4-氨基-3-(3-(3-苯氧基苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-N-苄基丙烯酰胺
步骤1：化合物2-(苄基氨基)乙醇的合成
将苯甲醛(2.3g,22mmol)溶解在甲醇(40mL)中，然后向反应液中慢慢加入2-氨基乙醇(1.2g,20mmol)，室温搅拌反应30min。0℃下将硼氢化钠(450mg,12mmol)缓慢加入到上述溶液中，升至室温，搅拌反应1.5小时。停止搅拌，加水稀释(30mL)，浓缩溶剂。二氯甲烷萃取(30mL×3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到淡黄色液体2.49g，产率：84％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:152.1[M+1]+.
步骤2：化合物叔丁基苄基(2-羟基乙基)氨基甲酸酯的合成
将2-(苄基氨基)乙醇(1g,6.6mmol)溶解在二氯甲烷(35mL)中，然后向反应液中加入氢氧化钠溶液(8mL,7.9mmol)，冰水浴下加入二碳酸二叔丁酯(1.7mL,7.27mmol)，室温搅拌12小时。停止搅拌，加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)。二氯甲烷萃取(50mL×3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝8/1)，得到淡黄色液体1.5g，产率：90％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:252.2[M+1]+.
步骤3：化合物2-(N-苄基丙烯酰胺)乙基甲磺酸酯的合成
将叔丁基苄基(2-羟基乙基)氨基甲酸酯(1.5g,6.0mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中，然后加入三乙胺(1.3mL,9.3mmol)和4-二甲氨基吡啶(73mg,0.60mmol)。0℃下将甲磺酰氯(0.7mL,9mmol)缓慢加入到上述溶液中，继续搅拌反应1小时。反应完后，加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝15/1)，得到无色液体产物830mg，产率：42％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:284.1[M+1]+.
步骤4：化合物叔丁基(2-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)(苄基)氨基甲酸酯的合成
将3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(400mg,1.53mmol)溶解在DMF(25mL)中，然后加入碳酸铯(1g,3.06mmol)，室温搅拌反应45min。然后向反应液中加入四丁基碘化铵(1g,3.06mmol)和2-(N-苄基丙烯酰胺)乙基甲磺酸酯(656mg,1.99mmol)。加热至100℃，搅拌反应13小时。停止搅拌，冷却至室温。加水(30mL)稀释，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝60/1)，得到棕褐色液体480mg，产率：59.5％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:495.1[M+1]+.
步骤5：化合物1-(2-(苄基氨基)乙基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成
将叔丁基(2-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)(苄基)氨基甲酸酯(480mg,0.97mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)和盐酸(25mL,4M)的混合溶液中，室温搅拌反应16小时。反应完全后，加入氢氧化钠溶液(2M)调节溶液pH至9，二氯甲烷萃取(50mL×3)，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝6/1)，得到淡黄色固体产物300mg，产率：78.3％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:395.0[M+1]+.
步骤6：化合物N-(2-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-N-苄基丙烯酰胺的合成
将1-(2-(苄基氨基)乙基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(300mg,0.76mmol)溶解在二氯甲烷(12mL)中，然后加入三乙胺(0.20mL,1.40mmol)。0℃下将丙烯酰氯(0.08mL,1mmol)缓慢加入到上述溶液中，继续搅拌反应15min。停止搅拌，加水(50mL)稀释，二氯甲烷萃取(30mL×3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝40/1)，得到淡黄色固体150mg，产率：45.4％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:449.1[M+1]+.
步骤7：化合物N-(2-(4-氨基-3-(3-(3-苯氧基苯氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-N-苄基丙烯酰胺的合成
将N-(2-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-N-苄基丙烯酰胺(60mg,0.13mmol)溶于DMF(10mL)，继续加入1-苯氧基-3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯(60mg,0.26mmol)，碘化亚铜(6mg,0.026mmol)，三乙胺(10mg,0.1mmol)和四(三苯基膦)钯(8mg,0.069mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止加热，冷却至室温，硅藻土过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝30/1)，得到棕色固体20mg，产率：27.4％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:545.2[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.21(d,J＝12.4Hz,1H),7.35(dd,J1＝16.9Hz,J2＝8.4Hz,3H),7.26(dd,J1＝15.2Hz,J2＝7.2Hz,2H),7.18(d,J＝7.3Hz,1H),7.12(t,J＝7.3Hz,1H),7.04(dd,J1＝9.0Hz,J2＝8.1Hz,3H),6.89(dd,J1＝8.2Hz,J2＝2.0Hz,1H),6.75(s,1H),6.65–6.54(m,2H),6.46–6.32(m,1H),6.11–5.85(m,1H),5.64–5.39(m,1H),5.15(s,2H),4.52–4.48(m,2H),4.48–4.43(m,2H),3.81–3.70(m,2H).
实施例61
(R)-3-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)丙炔酰胺
步骤1：化合物N-(4-(三氟甲基)苯基)丙炔酰胺的合成
将丙炔酸(800mg,11.42mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中，0℃下缓慢加入二环己基碳二亚胺(DCC)(2.35g,11.42mmol)，搅拌反应30min。然后加入对三氟甲基苯胺(1.84g,11.42mmol)和DMAP(28mg,0.22mmol)。氮气保护，加热回流反应5小时。停止加热，冷却至室温，硅藻土过滤，浓缩溶剂。加入水(80mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝20/1)，得到橘黄色液体690mg，产率：28.3％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:214.0[M+1]+.
步骤2：化合物(R)-3-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)丙炔酰胺的合成
将化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(250mg,0.62mmol)溶于DMF(12mL)，继续加入N-(4-(三氟甲基)苯基)丙炔酰胺(270mg,1.25mmol)，碘化亚铜(24mg,0.12mmol)，三乙胺(38mg,0.37mmol)和四(三苯基膦)钯(37mg,0.03mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止加热，冷却至室温，硅藻土过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝35/1)，得到棕黄色固体11mg，产率：4.9％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:484.2[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)11.37(s,1H),8.31(s,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,2H),7.76(d,J＝8.6Hz,2H),6.86–6.69(m,1H),6.16–6.05(m,1H),5.73–5.60(m,1H),4.79–4.67(m,1H),4.57–4.52(m,0.5H),4.26–4.18(m,1H),4.09–4.04(m,0.5H),3.70–3.63(m,0.5H),3.21–3.15(m,1H),3.00(s,0.5H),2.26–2.18(m,1H),2.17–2.10(m,1H),1.96–1.89(m,1H),1.65–1.56(m,1H).
实施例62
(R)-3-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-苄基丙炔酰胺
步骤1：化合物N-苄基丙炔酰胺的合成
将丙炔酸(600mg,8.56mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中，0℃下缓慢加入二环己基碳二亚胺(DCC)(1.76g,8.56mmol)，继续搅拌反应25min，升至室温。依次加入苄胺(1.1g,10.28mmol)和4-二甲氨基吡啶(20mg,0.17mmol)。加热回流反应5小时。停止搅拌，冷却至室温，硅藻土过滤。加入水(60mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝7/1)，得到淡黄色固体470mg，产率：34.7％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:160.1[M+1]+.
步骤2：化合物(R)-3-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-苄基丙炔酰胺的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(500mg,1.26mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入N-苄基丙炔酰胺(400mg,2.51mmol)，碘化亚铜(47mg,0.25mmol)，三乙胺(80mg,0.75mmol)和四(三苯基膦)钯(72mg,0.06mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止加热，冷却至室温，硅藻土过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷萃取(60mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝40/1)，得到淡黄色固体115mg，产率：21％。LC-MS:(pos.ion)m/z:430.2[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.54(s,1H),8.29(s,1H),7.51–7.15(m,5H),6.86–6.66(m,1H),6.18–6.02(m,1H),5.75–5.56(m,1H),4.76–4.63(m,1H),4.56–4.48(m,0.5H),4.42(d,J＝4.6Hz,2H),4.26–4.17(m,1H),4.10–4.01(m,0.5H),3.70–3.59(m,0.5H),3.21–3.13(m,1H),2.99–2.90(m,0.5H),2.26–2.15(m,1H),2.15–2.05(m,1H),1.96–1.86(m,1H),1.68–1.51(m,1H).
实施例63
(R)-3-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基甲基)丙炔酰胺
步骤1：化合物N-(吡啶-2-基甲基)丙炔酰胺的合成
将丙炔酸(500mg,7.14mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中，0℃下缓慢加入二环己基碳二亚胺(DCC)(1.47g,7.14mmol)，继续搅拌反应25min，升至室温。依次加入2-氨甲基吡啶(920mg,8.56mmol)和4-二甲氨基吡啶(17mg,0.14mmol)。加热回流反应5小时。停止搅拌，冷却至室温，硅藻土过滤。加入水(60mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)。得到棕黄色固体547mg，产率：47.8％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:161.1[M+1]+.
步骤2：化合物(R)-3-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基甲基)丙炔酰胺的合成
将化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(140mg,0.35mmol)溶于DMF(12mL)，继续加入N-(吡啶-2-基甲基)丙炔酰胺(112mg,0.70mmol)，碘化亚铜(14mg,0.07mmol)，三乙胺(20mg,0.21mmol)和四(三苯基膦)钯(21mg,0.017mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止加热，冷却至室温，硅藻土过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到棕色固体12mg，产率：7.9％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:431.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.53(s,1H),8.34(s,1H),8.18(s,1H),7.70(d,J＝13.5Hz,1H),6.95–6.81(m,1H),6.77–6.62(m,1H),6.39–6.30(m,1H),6.19–6.06(m,1H),5.58–5.48(m,1H),5.28(d,J＝5.6Hz,2H),4.79–4.65(m,1H),4.61–4.54(m,0.5H),4.27–4.18(m,1H),4.11–4.05(m,0.5H),3.96–3.87(m,1H),3.74–3.63(m,1H),2.34–2.25(m,1H),2.20–2.12(m,1H),2.00–1.93(m,1H),1.67–1.60(m,1H).
实施例64
(R)-3-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(3-氟苄基)丙炔酰胺
步骤1：化合物N-(3-氟苄基)丙炔酰胺的合成
将丙炔酸(500mg,7.14mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中，0℃下缓慢加入二环己基碳二亚胺(DCC)(1.47g,7.14mmol)，继续搅拌反应25min，升至室温。依次加入3-氟苄胺(1.09g,8.56mmol)和4-二甲氨基吡啶(17mg,0.14mmol)。加热回流反应5小时。停止搅拌，冷却至室温，硅藻土过滤。加入水(60mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝6/1)，得到橘黄色固体711mg，产率：56.2％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:178.1[M+1]+.
步骤2：化合物(R)-3-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(3-氟苄基)丙炔酰胺的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(140mg,0.35mmol)溶于DMF(12mL)，继续加N-(3-氟苄基)丙炔酰胺(125g,0.70mmol)，碘化亚铜(14mg,0.07mmol)，三乙胺(20mg,0.21mmol)和四(三苯基膦)钯(21mg,0.017mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止加热，冷却至室温，硅藻土过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝35/1)，得到淡黄色固体18mg，产率：11.4％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:448.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.57(s,1H),8.29(s,1H),7.42(dd,J1＝14.1Hz,J2＝7.3Hz,1H),7.22–7.08(m,3H),6.85–6.67(m,1H),6.17–6.03(m,1H),5.76–5.54(m,1H),4.76–4.64(m,1H),4.57–4.49(m,0.5H),4.44(d,J＝5.4Hz,2H),4.28–4.16(m,1H),4.11–4.00(m,0.5H),3.71–3.59(m,0.5H),3.22–3.13(m,1H),3.03–2.92(m,0.5H),2.26–2.17(m,1H),2.15–2.05(m,1H),1.97–1.86(m,1H),1.66–1.52(m,1H).
实施例65
(R)-3-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(2-氟苄基)丙炔酰胺
步骤1：化合物N-(2-氟苄基)丙炔酰胺的合成
将丙炔酸(500mg,7.14mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中，0℃下缓慢加入二环己基碳二亚胺(DCC)(1.47g,7.14mmol)，继续搅拌反应25min，升至室温。依次加入2-氟苄胺(1.09g,8.56mmol)和4-二甲氨基吡啶(17mg,0.14mmol)。加热回流反应5小时。停止搅拌，冷却至室温，硅藻土过滤。加入水(60mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝6/1)，得到橘黄色固体531mg，产率：42％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:178.1[M+1]+.
步骤2：化合物(R)-3-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(2-氟苄基)丙炔酰胺的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(150mg,0.37mmol)溶于DMF(12mL)，继续加入N-(2-氟苄基)丙炔酰胺(100mg,0.56mmol)，碘化亚铜(14mg,0.075mmol)，三乙胺(38mg,0.37mmol)和四(三苯基膦)钯(21mg,0.018mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止加热，冷却至室温，硅藻土过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝40/1)，得到棕黄色固体40mg，产率：23.7％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:448.2[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.55(t,J＝5.5Hz,1H),8.29(s,1H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),7.39–7.35(m,1H),7.26–7.19(m,2H),6.84–6.70(m,1H),6.17–6.02(m,1H),5.73–5.56(m,1H),4.75–4.66(m,1H),4.55–4.49(m,0.5H),4.46(d,J＝5.7Hz,2H),4.26–4.17(m,1H),4.09–4.03(m,0.5H),3.70–3.60(m,0.5H),3.22–3.15(m,1H),3.01–2.92(m,0.5H),2.24–2.16(m,1H),2.16–2.08(m,1H),1.95–1.88(m,1H),1.63–1.53(m,1H).
实施例66
(R)-3-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(3-(三氟甲基)苄基)丙炔酰胺
步骤1：化合物N-(3-(三氟甲基)苄基)丙炔酰胺的合成
将丙炔酸(400mg,5.71mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中，0℃下缓慢加入二环己基碳二亚胺(DCC)(1.18g,5.71mmol)，继续搅拌反应25min，升至室温。依次加入3-三氟甲基苄胺(1.22g,6.85mmol)和4-二甲氨基吡啶(13mg,0.11mmol)，加热回流反应10小时。停止搅拌，冷却至室温，硅藻土过滤。加入水(60mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝6/1)，得到橘黄色固体610mg，产率：47.2％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:228.1[M+1]+.
步骤2：化合物(R)-3-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(3-(三氟甲基)苄基)丙炔酰胺的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(170mg,0.43mmol)溶于DMF(12mL)，继续加入N-(3-(三氟甲基)苄基)丙炔酰胺(150mg,0.64mmol)，碘化亚铜(16mg,0.085mmol)，三乙胺(43mg,0.43mmol)和四(三苯基膦)钯(24mg,0.02mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止加热，冷却至室温，硅藻土过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝40/1)，得到棕黄色固体58mg，产率：27.3％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:498.2[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.63(t,J＝5.7Hz,1H),8.29(s,1H),7.70–7.60(m,4H),6.85–6.69(m,1H),6.16–6.05(m,1H),5.72–5.59(m,1H),4.75–4.65(m,1H),4.52(d,J＝5.9Hz,2H),4.51–4.47(m,0.5H),4.26–4.18(m,1H),4.11–4.01(m,0.5H),3.69–3.61(m,0.5H),3.21–3.15(m,1H),3.02–2.93(m,0.5H),2.25–2.15(m,1H),2.15–2.09(m,1H),1.96–1.87(m,1H),1.63–1.54(m,1H).
实施例67
(R)-3-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(3-甲氧基苄基)丙炔酰胺
步骤1：化合物N-(3-甲氧基苄基)丙炔酰胺的合成
将3-甲氧基苄胺(600mg,4.37mmol)溶解在二氯甲烷(40mL)中，然后加入2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)(1.62g,6.56mmol)，氮气保护下，缓慢加入丙炔酸(400mg,5.25mmol)。室温反应15小时，反应完全后，加入水(80mL)，稀盐酸调节pH至3。二氯甲烷萃取(60mL×3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝6/1)，得到橘黄色液体800mg，产率：96％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:190.1[M+1]+.
步骤2：化合物(R)-3-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(3-甲氧基苄基)丙炔酰胺的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(180mg,0.45mmol)溶于DMF(12mL)，继续加入N-(3-甲氧基苄基)丙炔酰胺(130mg,0.68mmol)，碘化亚铜(18mg,0.09mmol)，三乙胺(45mg,0.45mmol)和四(三苯基膦)钯(27mg,0.023mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止加热，冷却至室温，硅藻土过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝40/1)，得到棕色固体48mg，产率：23.1％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:460.2[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.53(s,1H),8.29(s,1H),7.29(t,J＝7.7Hz,1H),6.94–6.89(m,2H),6.86(d,J＝8.7Hz,2H),6.73–6.62(m,1H),6.18–6.03(m,1H),5.74–5.57(m,1H),4.76–4.65(m,1H),4.55–4.48(m,0.5H),4.39(d,J＝5.4Hz,2H),4.27–4.17(m,1H),4.08–4.02(m,0.5H),3.76(s,3H),3.67–3.63(m,0.5H),3.22–3.15(m,1H),3.00–2.91(m,0.5H),2.25–2.15(m,1H),2.15–2.07(m,1H),1.96–1.86(m,1H),1.64–1.52(m,1H).
实施例68
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(苄氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物((丙-2-炔-1-基氧基)甲基)苯的合成
将苯甲醇(700mg,6.47mmol)溶解在THF(35mL)中，-20℃下缓慢加入氢化钠(360mg,7.77mmol)，升至室温搅拌20min。0℃下缓慢加入3-溴丙炔(1.0g,7.77mmol)，氮气保护，室温反应24小时。停止搅拌，硅藻土过滤，浓缩溶剂。加入水(60mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝60/1)，得到淡黄色液体490mg，产率：51.7％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)7.43–7.24(5H,m),4.53(2H,s),4.18(2H,d,J＝2.4Hz),3.46(1H,t,J＝2.4Hz).
步骤2：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(苄氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(180mg,0.45mmol)溶于DMF(12mL)，继续加入((丙-2-炔-1-基氧基)甲基)苯(120mg,0.81mmol)，碘化亚铜(17mg,0.09mmol)，三乙胺(30mg,0.30mmol)和四(三苯基膦)钯(26mg,0.022mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止加热，冷却至室温，硅藻土过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝50/1)，得到褐色固体160mg，产率：84.9％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:417.2[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.25(s,1H),7.38(d,J＝4.3Hz,4H),7.34–7.29(m,1H),6.86–6.71(m,1H),6.17–6.03(m,1H),5.74–5.58(m,1H),4.73–4.64(m,1H),4.63(s,2H),4.55(s,2H),4.53–4.50(m,0.5H),4.30–4.16(m,1H),4.10–4.03(m,0.5H),3.68–3.58(m,0.5H),3.20–3.11(m,1H),2.96–2.88(m,0.5H),2.26–2.15(m,1H),2.13–2.05(m,1H),1.94–1.85(m,1H),1.62–1.52(m,1H).
实施例69
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(苄基氨基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物N-苄基丙-2-炔-1-胺的合成
将3-溴丙炔(800mg,6.72mmol)溶解在甲苯(0.5mL)中，室温下缓慢滴加到苄胺(4.5mL,40.35mmol)中。氮气保护，室温反应24小时。停止搅拌，加入盐酸溶液(2M,50mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝8/1)，得到淡黄色液体550mg，产率：56％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:146.1[M+1]+.
步骤2：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(苄基氨基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(170mg,0.43mmol)溶于DMF(12mL)，继续加入N-苄基丙-2-炔-1-胺(115mg,0.77mmol)，碘化亚铜(16mg,0.085mmol)，三乙胺(30mg,0.30mmol)和四(三苯基膦)钯(24mg,0.021mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止加热，冷却至室温，硅藻土过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝50/1)，得到棕色固体103mg，产率：58％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:416.2[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.25(s,1H),7.49–7.27(m,5H),7.24(t,J＝6.8Hz,1H),6.87–6.69(m,1H),6.18–6.02(m,1H),5.74–5.56(m,1H),4.71–4.58(m,1H),4.56–4.47(m,0.5H),4.34–4.12(m,1H),4.09–4.03(m,0.5H),3.96–3.75(m,2H),3.74–3.63(m,2H),3.62–3.57(m,0.5H),3.20–3.10(m,1H),2.97–2.87(m,0.5H),2.24–2.15(m,1H),2.12–2.04(m,1H),1.95–1.85(m,1H),1.63–1.50(m,1H).
实施例70
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(150mg,0.38mmol)溶于DMF(12mL)，继续加入3-甲基-3-丁炔醇(56mg,0.68mmol)，碘化亚铜(14mg,0.075mmol)，三乙胺(23mg,0.23mmol)和四(三苯基膦)钯(21mg,0.019mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止加热，冷却至室温，硅藻土过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝40/1)，得到棕色固体120mg，产率：89.8％。LC-MS:(pos.ion)m/z:355.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.24(s,1H),6.89–6.65(m,1H),6.17–6.02(m,1H),5.81(s,1H),5.73–5.56(m,1H),4.73–4.56(m,1H),4.55–4.48(m,0.5H),4.35–4.12(m,1H),4.11–4.02(m,0.5H),3.70–3.53(m,0.5H),3.18–3.06(m,1H),2.95–2.82(m,0.5H),2.24–2.12(m,1H),2.11–2.01(m,1H),1.93–1.82(m,1H),1.63–1.54(m,1H),1.51(s,6H).
实施例71
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(苄基氨基)-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物2-甲基丁-3-炔-2-基乙酸酯的合成
将乙酸酐(2.91g,28.53mmol)和高氯酸镁(80mg,0.36mmol)加入到50mL圆底烧瓶中，然后将3-甲基-3-丁炔醇(2.0g,23.78mmol)缓慢滴加到上述溶液中，室温反应1.5小时。停止搅拌，加入水溶液(80mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。得到淡黄色液体2.07g，产率：63.5％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:127.1[M+1]+.
步骤2：化合物(((2-甲基丁-3-炔-2-基)氧基)甲基)苯的合成
将2-甲基丁-3-炔-2-基乙酸酯(1g,7.93mmol)和氯化亚铜(40mg,0.40mmol)溶解在THF(25mL)中，室温下将苄胺(1.75mL,15.86mmol)缓慢加入到上述溶液中。氮气保护，加热至70℃反应3小时。停止加热，冷却至室温。加入水(100mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝20/1)，得到淡黄色液体750mg，产率：54.6％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:175.1[M+1]+.
步骤3：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(苄基氨基)-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(150mg,0.37mmol)溶于DMF(12mL)，继续加入(((2-甲基丁-3-炔-2-基)氧基)甲基)苯(118mg,0.68mmol)，碘化亚铜(14mg,0.075mmol)，三乙胺(23mg,0.23mmol)和四(三苯基膦)钯(21mg,0.019mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止加热，冷却至室温，硅藻土过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝40/1)，得到棕色固体108mg，产率：64.6％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:444.2[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.27(s,1H),7.38(d,J＝7.2Hz,2H),7.31(t,J＝7.3Hz,2H),7.23(t,J＝6.9Hz,1H),6.89–6.68(m,1H),6.19–6.05(m,1H),5.75–5.58(m,1H),4.75–4.59(m,1H),4.58–4.48(m,0.5H),4.36–4.13(m,1H),4.11–4.02(m,0.5H),3.95–3.75(m,2H),3.68–3.58(m,0.5H),3.20–3.11(m,1H),2.92–2.85(m,0.5H),2.26–2.15(m,1H),2.13–2.04(m,1H),1.93–1.85(m,1H),1.64–1.53(m,1H),1.48(s,6H).
实施例72
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(苄氧基)-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物(((2-甲基丁-3-炔-2-基)氧基)甲基)苯的合成
将3-甲基-3-丁炔醇(600mg,7.13mmol)溶解在无水THF(50mL)中，冰浴条件下缓慢加入氢化钠(342mg,8.56mmol)，升至室温，继续搅拌1小时。然后依次加入苄溴(1.02mL,8.56mmol)和四丁基碘化铵(26mg,0.07mmol)。氮气保护，室温反应24小时。停止搅拌，加入水(60mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝6/1)，得到淡黄色液体1.05g，产率：84.5％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:175.1[M+1]+.
步骤2：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(苄氧基)-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(150mg,0.38mmol)溶于DMF(12mL)，继续加入(((2-甲基丁-3-炔-2-基)氧基)甲基)苯(118mg,0.68mmol)，碘化亚铜(14mg,0.075mmol)，三乙胺(23mg,0.23mmol)和四(三苯基膦)钯(21mg,0.019mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止加热，冷却至室温，硅藻土过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝40/1)，得到褐色粘稠物140mg，产率：83.6％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:445.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.27(s,1H),7.41–7.30(m,4H),7.30–7.19(m,1H),6.88–6.67(m,1H),6.21–6.00(m,1H),5.73–5.54(m,1H),4.67(s,2H),4.66–4.59(m,1H),4.58–4.49(m,0.5H),4.35–4.15(m,1H),4.14–3.96(m,0.5H),3.73–3.55(m,0.5H),3.22–3.13(m,1H),2.96–2.83(m,0.5H),2.28–2.14(m,1H),2.13–2.02(m,1H),1.95–1.83(m,1H),1.66(s,6H),1.59–1.49(m,1H).
实施例73
(R)-N-(3-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)丙-2-炔-1-基)苯甲酰胺
步骤1：化合物N-(丙-2-炔-1-基)苯甲酰胺的合成
将炔丙胺(500mg,9.08mmol)和三乙胺(1.53mL,10.89mmol)溶解在二氯甲烷(25mL)中，冰浴条件下缓慢加入苯甲酰氯(1.5g,9.99mmol)中，升至室温，室温反应1小时。停止搅拌，加入水(60mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝6/1)，得到白色固体843mg，产率：58.3％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:160.1[M+1]+.
步骤2：化合物(R)-N-(3-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)丙-2-炔-1-基)苯甲酰胺的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(160mg,0.40mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入N-(丙-2-炔-1-基)苯甲酰胺(115mg,0.72mmol)，碘化亚铜(15mg,0.080mmol)，三乙胺(24mg,0.24mmol)和四(三苯基膦)钯(23mg,0.020mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止加热，冷却至室温，硅藻土过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(80mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝45/1)，得到棕色固体140mg，产率：81.1％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:430.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.16(s,1H),8.23(s,1H),7.90(d,J＝5.1Hz,2H),7.55(d,J＝5.3Hz,1H),7.53–7.34(m,2H),6.88–6.68(m,1H),6.21–6.00(m,1H),5.81–5.52(m,1H),4.80–4.56(m,1H),4.56–4.45(m,0.5H),4.38(s,2H),4.30–4.12(m,1H),4.10–3.93(m,0.5H),3.68–3.53(m,0.5H),3.18–3.07(m,1H),2.97–2.83(m,0.5H),2.25–2.10(m,1H),2.10–1.98(m,1H),1.94–1.79(m,1H),1.67–1.44(m,1H).
实施例74
(R)-N-(3-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)丙-2-炔-1-基)苯磺酰胺
步骤1：化合物N-(丙-2-炔-1-基)苯磺酰胺的合成
将炔丙胺(375mg,6.79mmol)和DIPEA(3.78mL,22.65mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中，冰浴条件下缓慢加入苯磺酰氯(1g,5.66mmol)中，升至室温，室温反应2小时。停止搅拌，加入水(60mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝6/1)，得到淡黄色油状物701mg，产率：63.5％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:196.0[M+1]+.
步骤2：化合物(R)-N-(3-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)丙-2-炔-1-基)苯磺酰胺的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(150mg,0.37mmol)溶于DMF(12mL)，继续加入N-(丙-2-炔-1-基)苯磺酰胺(132mg,0.68mmol)，碘化亚铜(14mg,0.075mmol)，三乙胺(23mg,0.23mmol)和四(三苯基膦)钯(21mg,0.019mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止加热，冷却至室温，硅藻土过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(80mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝50/1)，得到棕色固体138mg，产率：78.7％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:466.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.30(s,1H),8.23(s,1H),7.94–7.81(m,2H),7.60–7.43(m,3H),6.88–6.64(m,1H),6.19–5.99(m,1H),5.77–5.55(m,1H),4.77–4.54(m,1H),4.54–4.43(m,0.5H),4.37–4.15(m,1H),4.15–4.10(m,0.5H),4.07(d,J＝3.5Hz,2H),3.67–3.54(m,0.5H),3.16–3.05(m,1H),3.01–2.88(m,0.5H),2.22–2.11(m,1H),2.11–2.01(m,1H),1.96–1.84(m,1H),1.64–1.48(m,1H).
实施例75
(R)-N-(4-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-甲基丁-3-炔-2-基)苯磺酰胺
步骤1：化合物N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯磺酰胺的合成
将2-甲基-3-丁炔-2-胺(250mg,3.0mmol)、三乙胺(0.5mL,3.31mmol)和DMAP(3mg,0.03mmol)溶解在二氯甲烷(45mL)中，冰浴条件下缓慢加入苯磺酰氯(585mg,3.31mmol)中，升至室温，室温反应6小时。停止搅拌，加入水(60mL)淬灭，二氯甲烷萃取(50mL×3)。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到白色固体400mg，产率：59.5％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:224.1[M+1]+.
步骤2：化合物(R)-N-(4-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-甲基丁-3-炔-2-基)苯磺酰胺的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(120mg,0.30mmol)溶于DMF(12mL)，继续加入N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯磺酰胺(100mg,0.45mmol)，碘化亚铜(11mg,0.06mmol)，三乙胺(18mg,0.18mmol)和四(三苯基膦)钯(18mg,0.015mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止加热，冷却至室温，硅藻土过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝40/1)，得到淡黄色固体105mg，产率：70.59％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:494.2[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.38(s,1H),8.25(s,1H),7.90–7.80(m,2H),7.47–7.34(m,3H),6.89–6.67(m,1H),6.18–6.04(m,1H),5.75–5.59(m,1H),4.71–4.56(m,1H),4.55–4.48(m,0.5H),4.36–4.13(m,1H),4.11–4.05(m,0.5H),3.63–3.54(m,0.5H),3.13–3.03(m,1H),2.93–2.84(m,0.5H),2.22–2.11(m,1H),2.10–2.01(m,1H),1.92–1.83(m,1H),1.63–1.56(m,1H),1.54(s,6H).
实施例76
(R)-N-(3-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)丙-2-炔-1-基)-4-甲基苯磺酰胺
步骤1：化合物4-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)苯磺酰胺的合成
将炔丙胺(200mg,3.63mmol)、TEA(0.56mL,3.99mmol)和DMAP(5mg,0.04mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中。冰浴条件下缓慢加入对甲基苯磺酰氯(760mg,3.99mmol)，升至室温，室温反应8小时。停止搅拌，加入水(80mL)淬灭，二氯甲烷萃取(50mL×3)。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到淡黄色固体600mg，产率：78.9％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:210.1[M+1]+.
步骤2：化合物(R)-N-(3-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)丙-2-炔-1-基)-4-甲基苯磺酰胺的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(150mg,0.38mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入4-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)苯磺酰胺(141mg,0.68mmol)，碘化亚铜(14mg,0.075mmol)，三乙胺(23mg,0.23mmol)和四(三苯基膦)钯(21mg,0.019mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止加热，冷却至室温，硅藻土过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(80mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝45/1)，得到棕色固体122mg，产率：67.5％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:480.2[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.24(s,1H),8.19(s,1H),7.73(d,J＝7.7Hz,2H),7.31–7.18(m,2H),6.90–6.65(m,1H),6.21–5.99(m,1H),5.74–5.54(m,1H),4.77–4.55(m,1H),4.55–4.45(m,0.5H),4.35–4.11(m,1H),4.11–4.07(m,0.5H),4.04(d,J＝5.0Hz,2H),3.63–3.54(m,0.5H),3.13–3.05(m,1H),2.97–2.86(m,0.5H),2.20–2.15(m,1H),2.13(d,J＝23.6Hz,3H),2.08–2.01(m,1H),1.94–1.83(m,1H),1.64–1.49(m,1H).
实施例77
(R)-N-(3-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)丙-2-炔-1-基)-3-氟苯磺酰胺
步骤1：化合物3-氟-N-(丙-2-炔-1-基)苯磺酰胺的合成
将炔丙胺(200mg,3.63mmol)、TEA(0.56mL,3.99mmol)和DMAP(5mg,0.04mmol)溶解在二氯甲烷(45mL)中。冰浴条件下缓慢加入3-氟苯磺酰氯(0.55mL,3.99mmol)，升至室温，室温反应8小时。停止搅拌，加入水(80mL)淬灭，二氯甲烷萃取(50mL×3)。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到淡黄色固体610mg，产率：78.7％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:214.0[M+1]+.
步骤2：化合物(R)-N-(3-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)丙-2-炔-1-基)-3-氟苯磺酰胺的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(120mg,0.30mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入3-氟-N-(丙-2-炔-1-基)苯磺酰胺(100mg,0.45mmol)，碘化亚铜(11mg,0.060mmol)，三乙胺(18mg,0.18mmol)和四(三苯基膦)钯(18mg,0.015mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止加热，冷却至室温，硅藻土过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(80mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝40/1)，得到棕色固体111mg，产率：76.1％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:484.2[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.45(t,J＝5.3Hz,1H),8.23(s,1H),7.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(dd,J1＝13.4Hz,J2＝7.6Hz,1H),7.35(d,J＝7.5Hz,1H),6.90–6.67(m,1H),6.18–6.02(m,1H),5.73–5.57(m,1H),4.67–4.56(m,1H),4.55–4.44(m,0.5H),4.32–4.16(m,1H),4.14(d,J＝5.3Hz,2H),4.09–4.02(m,0.5H),3.65–3.54(m,0.5H),3.13–3.04(m,1H),2.98–2.89(m,0.5H),2.20–2.09(m,1H),2.10–2.02(m,1H),1.94–1.85(m,1H),1.64–1.49(m,1H).
实施例78
(R)-N-(3-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)丙-2-炔-1-基)环丙磺酰胺
步骤1：化合物N-(丙-2-炔-1-基)环丙磺酰胺的合成
将炔丙胺(200mg,3.63mmol)和TEA(0.56mL,3.99mmol)溶解在二氯甲烷(25mL)中。冰浴条件下缓慢加入环丙基磺酰氯(0.41mL,3.99mmol)，升至室温，室温反应1小时。停止搅拌，加入水(80mL)淬灭，二氯甲烷萃取(50mL×3)。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝15/1)，得到淡黄色液体420mg，产率：72.6％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:160.0[M+1]+.
步骤2：化合物(R)-N-(3-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)丙-2-炔-1-基)环丙磺酰胺的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(150mg,0.38mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入N-(丙-2-炔-1-基)环丙磺酰胺(110mg,0.68mmol)，碘化亚铜(14mg,0.075mmol)，三乙胺(23mg,0.23mmol)和四(三苯基膦)钯(21mg,0.019mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止加热，冷却至室温，硅藻土过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(80mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝40/1)，得到棕色固体30mg，产率：18.5％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:430.2[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.25(s,1H),7.79(t,J＝5.7Hz,1H),6.85–6.68(m,1H),6.14–6.04(m,1H),5.73–5.58(m,1H),4.70–4.57(m,1H),4.53–4.47(m,0.5H),4.20(d,J＝5.7Hz,2H),4.18–4.07(m,1H),4.06–4.00(m,0.5H),3.65–3.58(m,0.5H),3.22–3.14(m,1H),3.00–2.93(m,0.5H),2.23–2.13(m,1H),2.12–2.04(m,1H),1.95–1.85(m,1H),1.62–1.53(m,1H),1.01–0.99(m,1H),0.99–0.95(m,2H),0.89–0.76(m,2H).
实施例79
(R)-N-(3-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)丙-2-炔-1-基)-4-甲氧基苯磺酰胺
步骤1：化合物4-甲氧基-N-(丙-2-炔-1-基)苯磺酰胺的合成
将炔丙胺(200mg,3.63mmol)、TEA(0.56mL,3.99mmol)和DMAP(5mg,0.04mmol)溶解在二氯甲烷(25mL)中。冰浴条件下缓慢加入对甲氧基苯磺酰氯(825mg,3.99mmol)，升至室温，室温反应8小时。停止搅拌，加入水(80mL)淬灭，二氯甲烷萃取(50mL×3)。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝6/1)，得到淡黄色固体632mg，产率：77.27％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:226.0[M+1]+.
步骤2：化合物(R)-N-(3-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)丙-2-炔-1-基)-4-甲氧基苯磺酰胺的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(150mg,0.38mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入4-甲氧基-N-(丙-2-炔-1-基)苯磺酰胺(152mg,0.68mmol)，碘化亚铜(14mg,0.075mmol)，三乙胺(23mg,0.23mmol)和四(三苯基膦)钯(21mg,0.019mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止加热，冷却至室温，硅藻土过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(80mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝45/1)，得到棕色固体118mg，产率：63.2％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:496.2[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.23(s,1H),8.10(t,J＝5.2Hz,1H),7.77(d,J＝8.7Hz,2H),7.02–6.92(m,2H),6.88–6.64(m,1H),6.19–6.02(m,1H),5.74–5.57(m,1H),4.74–4.55(m,1H),4.55–4.46(m,0.5H),4.34–4.11(m,1H),4.10–4.05(m,0.5H),4.03(d,J＝5.7Hz,2H),3.60(d,J＝9.8Hz,3H),3.58–3.54(m,0.5H),3.13–3.03(m,1H),2.97–2.85(m,0.5H),2.20–2.09(m,1H),2.09–2.02(m,1H),1.94–1.83(m,1H),1.63–1.50(m,1H).
实施例80
(R)-N-(3-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)丙-2-炔-1-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺
步骤1：化合物N-(丙-2-炔-1-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺的合成
将炔丙胺(200mg,3.63mmol)、TEA(0.56mL,3.99mmol)和DMAP(5mg,0.04mmol)溶解在二氯甲烷(25mL)中。冰浴条件下缓慢加入3-三氟甲基苯磺酰氯(0.64mL,3.99mmol)，升至室温，室温反应4小时。停止搅拌，加入水(80mL)淬灭，二氯甲烷萃取(50mL×3)。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝12/1)，得到淡黄色液体420mg，产率：72.6％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:264.0[M+1]+.
步骤2：化合物(R)-N-(3-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)丙-2-炔-1-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(120mg,0.30mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入N-(丙-2-炔-1-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺(120mg,0.45mmol)，碘化亚铜(11mg,0.060mmol)，三乙胺(18mg,0.18mmol)和四(三苯基膦)钯(18mg,0.015mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止加热，冷却至室温，硅藻土过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(80mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝40/1)，得到棕色固体115mg，产率：71.53％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:534.1[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.56(s,1H),8.21(s,1H),8.17(d,J＝7.5Hz,1H),8.11(s,1H),7.85(s,1H),7.76(d,J＝7.1Hz,1H),6.88–6.66(m,1H),6.17–6.02(m,1H),5.74–5.58(m,1H),4.66–4.54(m,1H),4.52–4.45(m,0.5H),4.30–4.19(m,1H),4.18(d,J＝4.4Hz,2H),4.08–4.01(m,0.5H),3.63–3.52(m,0.5H),3.15–3.08(m,1H),3.07–3.00(m,0.5H),2.16–2.08(m,1H),2.07–2.01(m,1H),1.94–1.81(m,1H),1.64–1.52(m,1H).
实施例81
(R)-N-(3-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)丙-2-炔-1-基)-2-甲基苯磺酰胺
步骤1：化合物2-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)苯磺酰胺的合成
将炔丙胺(200mg,3.63mmol)、TEA(0.56mL,3.99mmol)和DMAP(5mg,0.04mmol)溶解在二氯甲烷(45mL)中。冰浴条件下缓慢加入2-甲基苯磺酰氯(760mg,3.99mmol)，升至室温，室温反应8小时。停止搅拌，加入水(80mL)淬灭，二氯甲烷萃取(50mL×3)。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝12/1)，得到白色固体640mg，产率：84.2％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:210.1[M+1]+.
步骤2：化合物(R)-N-(3-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)丙-2-炔-1-基)-2-甲基苯磺酰胺的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(130mg,0.33mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入2-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)苯磺酰胺(105mg,0.49mmol)，碘化亚铜(12mg,0.065mmol)，三乙胺(20mg,0.20mmol)和四(三苯基膦)钯(18mg,0.016mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止加热，冷却至室温，硅藻土过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(80mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝40/1)，得到淡黄色固体130mg，产率：83.03％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:480.2[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.30(t,J＝5.4Hz,1H),8.23(s,1H),7.89(d,J＝7.7Hz,1H),7.45–7.37(m,1H),7.37–7.27(m,2H),6.90–6.65(m,1H),6.17–6.02(m,1H),5.74–5.57(m,1H),4.68–4.55(m,1H),4.54–4.46(m,0.5H),4.26–4.12(m,1H),4.11–4.06(m,0.5H),4.05(d,J＝5.5Hz,2H),3.66–3.57(m,0.5H),3.13–3.07(m,1H),3.00–2.92(m,0.5H),2.60(s,3H),2.21–2.10(m,1H),2.10–2.02(m,1H),1.94–1.85(m,1H),1.62–1.51(m,1H).
实施例82
(R)-N-(3-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)丙-2-炔-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-磺酰胺
步骤1：化合物N-(丙-2-炔-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-磺酰胺的合成
将炔丙胺(120mg,2.18mmol)、TEA(0.33mL,2.40mmol)和DMAP(2mg,0.02mmol)溶解在二氯甲烷(25mL)中。冰浴条件下缓慢加入对联苯磺酰氯(605mg,2.40mmol)，升至室温，室温反应8小时。停止搅拌，加入水(80mL)淬灭，二氯甲烷萃取(50mL×3)。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到白色固体490mg，产率：82.9％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:272.1[M+1]+.
步骤2：化合物(R)-N-(3-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)丙-2-炔-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-磺酰胺的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(100mg,0.25mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入N-(丙-2-炔-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-磺酰胺(105mg,0.38mmol)，碘化亚铜(10mg,0.050mmol)，三乙胺(15mg,0.15mmol)和四(三苯基膦)钯(15mg,0.013mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止加热，冷却至室温，硅藻土过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(80mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝40/1)，得到棕色固体115mg，产率：84.5％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:542.2[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.30(s,1H),8.19(d,J＝32.7Hz,1H),7.93(d,J＝7.6Hz,2H),7.78–7.65(m,2H),7.45–7.28(m,5H),6.84–6.52(m,1H),6.18–6.03(m,1H),5.73–5.58(m,1H),4.49–4.43(m,1H),4.42–4.38(m,0.5H),4.28–4.18(m,0.5H),4.13(d,J＝4.7Hz,2H),4.07–3.96(m,1H),3.92–3.83(m,0.5H),3.15–3.07(m,1H),2.99–2.91(m,0.5H),2.01–1.90(m,1H),1.84–1.72(m,2H),1.53–1.39(m,1H).
实施例83
(R)-N-(3-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)丙-2-炔-1-基)-4-苯氧基苯磺酰胺
步骤1：化合物4-苯氧基-N-(丙-2-炔-1-基)苯磺酰胺的合成
将炔丙胺(120mg,2.18mmol)、TEA(0.33mL,2.40mmol)和DMAP(2mg,0.02mmol)溶解在二氯甲烷(25mL)中。冰浴条件下缓慢加入4-苯氧基苯磺酰氯(643mg,2.40mmol)，升至室温，室温反应8小时。停止搅拌，加入水(80mL)淬灭，二氯甲烷萃取(50mL×3)。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到淡黄色固体300mg，产率：47.9％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:288.1[M+1]+.
步骤2：化合物(R)-N-(3-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)丙-2-炔-1-基)-4-苯氧基苯磺酰胺的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(100mg,0.25mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入4-苯氧基-N-(丙-2-炔-1-基)苯磺酰胺(110mg,0.38mmol)，碘化亚铜(10mg,0.050mmol)，三乙胺(15mg,0.15mmol)和四(三苯基膦)钯(15mg,0.013mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止加热，冷却至室温，硅藻土过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(80mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝40/1)，得到油黄色固体121mg，产率：86.4％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:558.2[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.24(s,1H),8.24–8.17(m,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,2H),7.37–7.27(m,2H),7.19(t,J＝7.1Hz,1H),7.04–6.93(m,2H),6.81(d,J＝7.4Hz,2H),6.61–6.44(m,1H),6.16–6.01(m,1H),5.72–5.54(m,1H),4.72–4.57(m,1H),4.56–4.49(m,0.5H),4.30–4.12(m,1H),4.10(d,J＝5.3Hz,2H),4.06–4.01(m,0.5H),3.60–3.52(m,0.5H),3.12–3.09(m,1H),2.90–2.81(m,0.5H),2.20–2.10(m,1H),2.06–1.98(m,1H),1.90–1.80(m,1H),1.62–1.49(m,1H).
实施例84
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物1-(丙-2-炔-1-基)哌啶的合成
将3-溴丙炔(1.0g,8.41mmol)溶解在THF(40mL)中，然后加入哌啶(0.8mL,9.25mmol)和无水碳酸钾(2.4g,16.81mmol)。氮气保护，加热至70℃，反应12小时。停止加热，冷却至室温。加入水(80mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝8/1)，得到油黄色液体227mg，产率：21.9％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:124.1[M+1]+.
步骤2：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-(哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(110mg,0.28mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入1-(丙-2-炔-1-基)哌啶(51mg,0.42mmol)，碘化亚铜(10mg,0.050mmol)，三乙胺(17mg,0.17mmol)和四(三苯基膦)钯(15mg,0.013mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止加热，冷却至室温，硅藻土过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(80mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝35/1)，得到棕色固体75mg，产率：69％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:394.2[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.24(s,1H),6.91–6.67(m,1H),6.16–6.05(m,1H),5.74–5.57(m,1H),4.79–4.57(m,1H),4.57–4.47(m,0.5H),4.32–4.13(m,1H),4.11–4.02(m,0.5H),3.66(s,2H),3.62–3.57(m,0.5H),3.19–3.12(m,1H),2.97–2.89(m,0.5H),2.70–2.51(m,4H),2.25–2.14(m,1H),2.11–2.04(m,1H),1.95–1.83(m,1H),1.62–1.57(m,1H),1.57–1.47(m,4H),1.44–1.34(m,2H).
实施例85
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-吗啉丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物4-(丙-2-炔-1-基)吗啉的合成
将3-溴丙炔(1.0g,0.725mmol)溶解在THF(40mL)中，然后加入吗啉(0.8mL,9.0mmol)和无水碳酸钾(2.4g,17mmol)。氮气保护，加热至70℃，反应12小时。停止加热，冷却至室温。加入水(80mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝8/1)，得到油黄色液体392mg，产率：37.2％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:126.1[M+1]+.
步骤2：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-吗啉丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(110mg,0.28mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入4-(丙-2-炔-1-基)吗啉(51mg,0.42mmol)，碘化亚铜(10mg,0.050mmol)，三乙胺(17mg,0.17mmol)和四(三苯基膦)钯(15mg,0.013mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止加热，冷却至室温，硅藻土过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(80mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝38/1)，得到棕色固体95mg，产率：86.9％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:396.2[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.24(s,1H),6.88–6.68(m,1H),6.17–6.04(m,1H),5.73–5.58(m,1H),4.78–4.58(m,1H),4.55–4.45(m,0.5H),4.32–4.15(m,1H),4.10–4.03(m,0.5H),3.80–3.73(m,0.5H),3.66(s,2H),3.64–3.57(m,4H),3.16–3.09(m,1H),2.96–2.88(m,0.5H),2.64–2.51(m,4H),2.25–2.15(m,1H),2.12–2.03(m,1H),1.93–1.84(m,1H),1.61–1.51(m,1H).
实施例86
(R)-2-(3-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)丙-2-炔-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：化合物2-(丙-2-炔-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
将邻苯二甲酰亚胺(1g,6.80mmol)溶解在丙酮(50mL)中。然后加入3-溴丙炔(0.7mL,8.16mmol)和碳酸钾(2.85g,20.39mmol)。置换氮气，氮气保护下，加热至60℃反应12小时。停止加热，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到乳白色液体1g，产率：79.45％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:186.1[M+1]+.
步骤2：化合物(R)-2-(3-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)丙-2-炔-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(100mg,0.25mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入2-(丙-2-炔-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(70mg,0.38mmol)，碘化亚铜(10mg,0.050mmol)，三乙胺(15mg,0.15mmol)和四(三苯基膦)钯(15mg,0.013mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止加热，冷却至室温，硅藻土过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(80mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝40/1)，得到棕色固体90mg，产率：78.68％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:456.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.23(s,1H),8.00–7.78(m,4H),6.84–6.68(m,1H),6.15–5.98(m,1H),5.75–5.52(m,1H),4.77(s,2H),4.69–4.55(m,1H),4.54–4.44(m,0.5H),4.30–4.10(m,1H),4.09–3.97(m,0.5H),3.68–3.53(m,0.5H),3.12–3.10(m,1H),2.97–2.81(m,0.5H),2.23–2.09(m,1H),2.09–1.99(m,1H),1.95–1.80(m,1H),1.62–1.46(m,1H).
实施例87
(R)-N-(3-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)丙-2-炔-1-基)-5-(二甲基氨基)萘-1-磺酰胺
步骤1：化合物5-(二甲基氨基)-N-(丙-2-炔-1-基)萘-1-磺酰胺的合成
将炔丙胺(150mg,2.72mmol)、TEA(0.42mL,2.99mmol)和DMAP(3mg,0.03mmol)溶解在二氯甲烷(25mL)中。冰浴条件下缓慢加入丹酰氯(810mg,2.99mmol)，升至室温，室温反应8小时。停止搅拌，加入水(50mL)淬灭，二氯甲烷萃取(30mL×3)。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝12/1)，得到淡黄色液体670mg，产率：85.3％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:289.1[M+1]+.
步骤2：化合物(R)-N-(3-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)丙-2-炔-1-基)-5-(二甲基氨基)萘-1-磺酰胺的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(100mg,0.25mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入5-(二甲基氨基)-N-(丙-2-炔-1-基)萘-1-磺酰胺(110mg,0.38mmol)，碘化亚铜(10mg,0.050mmol)，三乙胺(15mg,0.15mmol)和四(三苯基膦)钯(15mg,0.013mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止加热，冷却至室温，硅藻土过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(80mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝40/1)，得到棕色固体96mg，产率：68.4％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:559.2[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.60–8.48(m,1H),8.43–8.30(m,1H),8.26(s,1H),8.24–8.09(m,2H),7.67–7.49(m,2H),7.07(d,J＝21.6Hz,1H),6.92–6.63(m,1H),6.18–6.01(m,1H),5.74–5.54(m,1H),4.69–4.54(m,1H),4.53–4.45(m,0.5H),4.35–4.16(m,1H),4.12–4.08(m,0.5H),4.05(s,2H),3.59–3.52(m,0.5H),3.18–3.08(m,1H),2.96–2.85(m,0.5H),2.63(s,6H),2.17–2.06(m,1H),2.04–1.94(m,1H),1.93–1.82(m,1H),1.63–1.49(m,1H).
实施例88
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-羟基-4-甲基戊-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(110mg,0.28mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入2-甲基戊-4-炔-2-醇(105mg,0.38mmol)，碘化亚铜(10mg,0.05mmol)，三乙胺(17mg,0.17mmol)和四(三苯基膦)钯(15mg,0.013mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止加热，冷却至室温，硅藻土过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(80mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝35/1)，得到油黄色固体64mg，产率：62.8％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:369.2[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.22(s,1H),6.85–6.70(m,1H),6.15–6.03(m,1H),5.74–5.57(m,1H),5.02(s,1H),4.69–4.55(m,1H),4.54–4.47(m,0.5H),4.31–4.14(m,1H),4.10–4.00(m,0.5H),3.65–3.57(m,0.5H),3.16–3.09(m,1H),2.96–2.87(m,0.5H),2.63(s,2H),2.23–2.13(m,1H),2.10–2.03(m,1H),1.94–1.83(m,1H),1.62–1.50(m,1H),1.26(s,6H).
实施例89
(R)-N-(4-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)丁-3-炔-1-基)苯磺酰胺
步骤1：化合物N-(丁-3-炔-1-基)苯磺酰胺的合成
将丁-3-炔-1-胺(250mg,2.17mmol)、TEA(0.34mL,2.40mmol)和DMAP(3mg,0.03mmol)溶解在二氯甲烷(30mL)中。冰浴条件下缓慢加入苯磺酰氯(425mg,2.40mmol)，升至室温，室温反应8小时。停止搅拌，加入水(50mL)淬灭，二氯甲烷萃取(50mL×3)。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝12/1)，得到淡黄色液体200mg，产率：44.2％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:210.1[M+1]+.
步骤2：化合物(R)-N-(4-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)丁-3-炔-1-基)苯磺酰胺的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(100mg,0.25mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入N-(丁-3-炔-1-基)苯磺酰胺(80mg,0.38mmol)，碘化亚铜(10mg,0.050mmol)，三乙胺(15mg,0.15mmol)和四(三苯基膦)钯(15mg,0.013mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止加热，冷却至室温，硅藻土过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(80mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝35/1)，得到棕色固体108mg，产率：89％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:480.2[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.23(s,1H),7.98(t,J＝5.6Hz,1H),7.83(d,J＝7.3Hz,2H),7.60(d,J＝6.7Hz,1H),7.57(t,J＝7.3Hz,2H),6.87–6.69(m,1H),6.17–6.04(m,1H),5.73–5.58(m,1H),4.72–4.56(m,1H),4.55–4.48(m,0.5H),4.34–4.13(m,1H),4.10–4.04(m,0.5H),3.64–3.56(m,0.5H),3.20–3.12(m,1H),3.12–3.07(m,2H),3.04(dd,J1＝12.6Hz,J2＝6.4Hz,2H),2.93–2.85(m,0.5H),2.23–2.12(m,1H),2.11–2.02(m,1H),1.96–1.84(m,1H),1.63–1.48(m,1H).
实施例90
(R)-N-(4-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)丁-3-炔-1-基)噻吩-2-磺酰胺
步骤1：化合物N-(丁-3-炔-1-基)噻吩-2-磺酰胺的合成
将丁-3-炔-1-胺(200mg,2.89mmol)、TEA(0.45mL,3.18mmol)和DMAP(3mg,0.03mmol)溶解在二氯甲烷(30mL)中。冰浴条件下缓慢加入2-噻吩磺酰氯(580mg,3.18mmol)，升至室温，室温反应8小时。停止搅拌，加入水(50mL)淬灭，二氯甲烷萃取(50mL×3)。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝6/1)，得到淡黄色液体330mg，产率：53.9％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:216.0[M+1]+.
步骤2：化合物(R)-N-(4-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)丁-3-炔-1-基)噻吩-2-磺酰胺的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(100mg,0.25mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入N-(丁-3-炔-1-基)噻吩-2-磺酰胺(80mg,0.38mmol)，碘化亚铜(10mg,0.050mmol)，三乙胺(15mg,0.15mmol)和四(三苯基膦)钯(15mg,0.013mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止加热，冷却至室温，硅藻土过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(50mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝35/1)，得到棕色固体106mg，产率：86.9％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:486.1[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.23(s,1H),8.17(s,1H),7.91(d,J＝4.4Hz,1H),7.64(s,1H),7.17(d,J＝3.6Hz,1H),6.86–6.68(m,1H),6.17–6.02(m,1H),5.73–5.57(m,1H),4.73–4.56(m,1H),4.55–4.46(m,0.5H),4.34–4.13(m,1H),4.11–4.04(m,0.5H),3.64–3.56(m,0.5H),3.20–3.13(m,1H),3.12–3.06(m,2H),2.95–2.85(m,0.5H),2.71(t,J＝6.5Hz,2H),2.23–2.13(m,1H),2.11–2.03(m,1H),1.95–1.83(m,1H),1.64–1.50(m,1H).
实施例91
(R,E)-N-(3-(4-氨基-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)丙-2-炔-1-基)苯磺酰胺
步骤1：化合物(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮的合成
将二甲胺盐酸盐(45mg,0.55mmol)溶解在DMF(20mL)中，然后向反应液中加入碳酸钾(220mg,1.57mmol)，室温下搅拌反应20min。然后将(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-溴丁-2-烯-1-酮(220mg,0.448mmol)缓慢加入到上述溶液中。氮气保护加热至60℃，反应6小时。停止加热，冷却至室温，向反应液中加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到淡黄色固体166mg，产率：81.3％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:456.1[M+1]+.
步骤2：化合物(R,E)-N-(3-(4-氨基-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)丙-2-炔-1-基)苯磺酰胺的合成
将(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(110mg,0.24mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入N-(丙-2-炔-1-基)苯磺酰胺(70mg,0.36mmol)，碘化亚铜(10mg,0.050mmol)，三乙胺(37mg,0.36mmol)和四(三苯基膦)钯(15mg,0.012mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止加热，冷却至室温，硅藻土过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(50mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到棕色固体21mg，产率：16.6％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:523.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.32(s,1H),8.22(s,1H),7.86(d,J＝3.3Hz,2H),7.56–7.47(m,3H),6.63(s,1H),6.51–6.38(m,1H),4.70–4.55(m,1H),4.52–4.43(m,0.5H),4.19–4.08(m,1H),4.06(s,2H),3.71–3.58(m,0.5H),3.22–3.10(m,1H),3.04(s,2H),2.95–2.86(m,1H),2.15(s,3H),2.13–2.11(m,1H),2.07(s,3H),2.05–1.97(m,1H),1.93–1.85(m,1H),1.61–1.49(m,1H).
实施例92
(R)-N-(3-(4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)丙-2-炔-1-基)苯磺酰胺
步骤1：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丁-2-炔-1-酮的合成
将(R)-3-碘-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(400mg,1.16mmol)溶解在DCM(30mL)中，然后向依次加入HATU(530mg,1.39mmol),三乙胺(353mg,3.49mmol)和2-丁炔酸(117mg,1.39mmol)。氮气保护，室温搅拌反应12小时。反应完全后，硅藻土过滤，浓缩溶剂，硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝40/1)，得到淡黄色固体产物400mg，产率：83.9％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:411.0[M+1]+.
步骤2：化合物(R)-N-(3-(4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)丙-2-炔-1-基)苯磺酰胺的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丁-2-炔-1-酮(150mg,0.36mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入N-(丙-2-炔-1-基)苯磺酰胺(107mg,0.55mmol)，碘化亚铜(14mg,0.073mmol)，三乙胺(56mg,0.55mmol)和四(三苯基膦)钯(21mg,0.018mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止加热，冷却至室温，硅藻土过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(80mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝40/1)，得到棕色固体79mg，产率：45.2％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:478.2[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.31(d,J＝2.1Hz,1H),8.24(d,J＝18.5Hz,1H),7.91–7.82(m,2H),7.53(d,J＝1.9Hz,1H),7.52(d,J＝3.4Hz,2H),4.73–4.55(m,1H),4.39–4.29(m,0.5H),4.27–4.17(m,1H),4.07(d,J＝4.1Hz,2H),4.00–3.93(m,0.5H),3.84–3.73(m,0.5H),3.32–3.22(m,1H),3.21–3.14(m,0.5H),3.11–3.06(m,1H),2.20–2.13(m,1H),2.05(s,2H),1.97–1.91(m,1H),1.84(s,1H),1.67–1.52(m,1H).
实施例93
N-(3-(1-(1-丙烯酰氮杂环丁-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)丙-2-炔-1-基)苯磺酰胺
步骤1：化合物叔丁基3-((甲基磺酰基)氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯的合成
将叔丁基3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸酯(2g,11.55mmol)溶解在二氯甲烷(80mL)中，然后向反应液中加入三乙胺(2.1mL,15mmol)，冰水浴下加入甲磺酰氯(1.1mL,14mmol)和4-二甲氨基吡啶(145mg,1.16mmol)。室温搅拌12小时，二氯甲烷萃取(60mL×3)，饱和食盐水洗(60mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到淡黄色液体2.8g，产率：96％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:252.1[M+1]+.
步骤2：化合物叔丁基3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯的合成
将3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(2g,7.66mmol)溶解在DMF(100mL)中，然后向反应液中加入叔丁基3-((甲基磺酰基)氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(2.9g,12mmol)，碳酸铯(6.3g,19mmol)和4-二甲氨基吡啶(480mg,3.85mmol)。90℃下搅拌12小时。停止加热，冷却至室温，过滤，减压蒸除DMF，二氯甲烷萃取(70mL×3)，饱和食盐水洗(60mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝40/1)，得到淡黄色固体产物2g，产率：61.2％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:417.0[M+1]+.
步骤3：化合物1-(氮杂环丁-3-基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成
将叔丁基3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(2g,4.80mmol)溶解在二氧六环(60mL)中，然后向反应液中加入盐酸(4M,60mL)。室温搅拌16小时，反应完后，加入稀的氢氧化钠水溶液，调至pH＝9，二氯甲烷萃取(60mL×3)，饱和食盐水洗(60mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝6/1)，得到白色固体产物450mg，产率：29.6％。LC-MS:(pos.ion)m/z:317.0[M+1]+.
步骤4：化合物1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将1-(氮杂环丁-3-基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(300mg,0.95mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，加入三乙胺(146mg,1.42mmol)。0℃下缓慢加入丙烯酰氯(105mg,1.14mmol)，室温搅拌反应20min。反应完全后，加入饱和食盐水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝40/1)，得到白色产物217mg，产率：61.7％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:371.0[M+1]+.
步骤5：化合物N-(3-(1-(1-丙烯酰氮杂环丁-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)丙-2-炔-1-基)苯磺酰胺的合成
将1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮(130mg,0.35mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入N-(丙-2-炔-1-基)苯磺酰胺(105mg,0.54mmol)，碘化亚铜(14mg,0.074mmol)，三乙胺(54mg,0.53mmol)和四(三苯基膦)钯(21mg,0.018mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止加热，冷却至室温，硅藻土过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(50mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝35/1)，得到棕褐色固体118mg，产率：76.8％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:438.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.31(s,1H),8.23(s,1H),7.86(s,2H),7.52(s,3H),6.68–6.47(m,1H),6.39(dd,J1＝16.8Hz,J2＝10.4Hz,1H),6.22–6.11(m,1H),5.73(d,J＝10.0Hz,1H),5.70–5.60(m,1H),4.77–4.67(m,1H),4.56–4.47(m,1H),4.48–4.38(m,1H),4.28–4.19(m,1H),4.14–4.00(m,2H).
实施例94
(R)-N-(3-(4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)丙-2-炔-1-基)苯磺酰胺
步骤1：化合物(S)-叔丁基3-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-羧酸酯的合成
将(S)-叔丁基3-羟基吡咯烷-1-羧酸酯(1g,5.34mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中，然后向反应液中加入三乙胺(1mL,6.94mmol)，冰水浴下加入甲磺酰氯(0.5mL,6.41mmol)和4-二甲氨基吡啶(66mg,1.53mmol)。室温搅拌12小时，二氯甲烷萃取(50mL×3)，饱和食盐水洗(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到淡黄色液体662mg，产率：46.7％.LC-MS(pos.ion)m/z:266.1[M+1]+.
步骤2：化合物(R)-叔丁基3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯的合成
将3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(600mg,2.30mmol)溶解在DMF(50mL)中，然后向反应液中加入(S)-叔丁基3-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-羧酸酯(920mg,3.47mmol)，碳酸铯(1.9g,5.8mmol)和4-二甲氨基吡啶(145mg,1.16mmol)。90℃下搅拌8小时，反应完后，减压蒸除DMF，二氯甲烷萃取(50mL×3)，饱和食盐水洗(60mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝40/1)，得到淡黄色固体产物657mg，产率：66.4％。
LC-MS(pos.ion)m/z:431.1[M+1]+.
步骤3：化合物(R)-叔丁基3-(4-氨基-3-(3-(苯基磺酰胺基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯的合成
将(R)-叔丁基3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(440mg,1.02mmol)溶于DMF(30mL)，继续加入N-(丙-2-炔-1-基)苯磺酰胺(300mg,1.54mmol)，碘化亚铜(40mg,0.21mmol)，三乙胺(62mg,0.61mmol)和四(三苯基膦)钯(60mg,0.052mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止加热，冷却至室温，硅藻土过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(60mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝35/1)，得到棕色固体492mg，产率：96.6％。
LC-MS(pos.ion)m/z:498.2[M+1]+.
步骤4：化合物(R)-N-(3-(4-氨基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)丙-2-炔-1-基)苯磺酰胺的合成
将(R)-叔丁基3-(4-氨基-3-(3-(苯基磺酰胺基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(492mg,0.99mmol)溶解在二氧六环(15mL)中，然后向反应液中加入盐酸(4M,15mL)。室温搅拌16小时，反应完全后，加入稀的氢氧化钠水溶液，调至pH＝9，二氯甲烷萃取(50mL×3)，饱和食盐水洗(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝6/1)，得到淡黄色固体产物250mg，产率：63.6％。
LC-MS(pos.ion)m/z:398.1[M+1]+.
步骤5：化合物(R)-N-(3-(4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)丙-2-炔-1-基)苯磺酰胺的合成
将(R)-N-(3-(4-氨基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)丙-2-炔-1-基)苯磺酰胺(120mg,0.30mmol)溶解在DCM(30mL)中，然后向依次加入HATU(140mg,0.37mmol)，三乙胺(91mg,0.92mmol)和2-丁炔酸(31mg,0.37mmol)。氮气保护，室温搅拌反应12小时。反应完全后，硅藻土过滤，浓缩溶剂，硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝40/1)，得到棕色固体产物29mg，产率：20.7％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:464.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.29(t,J＝5.6Hz,1H),8.23(d,J＝4.1Hz,1H),7.90–7.81(m,2H),7.56–7.47(m,3H),4.07(d,J＝5.6Hz,2H),3.93–3.86(m,0.5H),3.82–3.78(m,1H),3.70–3.64(m,0.5H),3.59–3.51(m,1H),3.10(q,J＝7.3Hz,2H),2.45–2.36(m,1H),2.31–2.21(m,1H),2.02(d,J＝26.3Hz,3H).
实施例95
(R)-1-(3-(4-氨基-3-((3-(苄氧基)苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物3-((三甲基硅基)乙炔基)苯酚的合成
将3-碘苯酚(3.5g,16mmol)溶解在THF(120mL)中，然后向反应液中加入碘化亚铜(180mg,0.95mmol)，双三苯基磷二氯化钯(330mg,0.48mmol)，二乙胺(25mL,240mmol)和三甲基乙炔硅(2.7mL,19mmol)。氮气保护下，室温搅拌反应24h。停止加热，冷却，向反应液中加入水(200mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝15/1)，得到黑褐色液体2.7g，产率：89％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:191.08[M+1]+.
步骤2：化合物3-乙炔基苯酚的合成
将3-((三甲基硅基)乙炔基)苯酚(1.3g,6.8mmol)溶解在甲醇(20mL)和THF(20mL)的混合溶剂中，反应液中加入氢氧化钾(0.46g,8.2mmol)。置换氮气三次，氮气保护下，室温搅拌反应10h。停止反应，浓缩，加入水(100mL)，盐酸(4N)调节pH至6，二氯甲烷萃取(50mL×3)。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝15/1)，得到淡黄色油状物710mg，产率：88％。
LC-MS(pos.ion)m/z:119.05[M+1]+.
步骤3：化合物1-(苄氧基)-3-乙炔基苯的合成
将3-乙炔基苯酚(710mg,6.01mmol)溶解在DMF(30mL)中，然后加入无水碳酸钾(1.65g,12.02mmol)和氯苄(1mL,9.01mmol,1.1g/mL)，加热回流反应6h。停止反应，向反应液中加水(100mL)，加入稀盐酸调节pH至1，乙酸乙酯萃取三次(150mL)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝90/1)，得到淡黄色液体420mg，产率：42.3％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:209.09[M+1]+.
步骤4：化合物3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成
将1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(18.0g,130.54mmol)溶解在DMF(150mL)中，然后向反应液中慢慢加入N-碘代丁二酰亚胺(45g,195.81mmol,Aldrich)，80℃下搅拌反应12小时。停止加热，冷却，向反应液中加入水(200mL)，抽滤，水洗(80mL)，乙醇(60mL)洗，干燥，得到灰色固体25.8g，产率：75.7％。LC-MS:(pos.ion)m/z:261.9[M+1]+.
步骤5：化合物(S)-叔丁基3-((甲磺酰基)氧基)哌啶-1-羧酸酯的合成
将(S)-叔丁基3-羟基哌啶-1-羧酸酯(20.0g,97.1mmol)溶解在二氯甲烷(200mL)中，然后向反应液中加入三乙胺(18mL,126mmol)，冰水浴下加入甲磺酰氯(8.3mL,107mmol)和4-二甲氨基吡啶(1.21g,9.71mmol)。室温搅拌12小时，二氯甲烷(150mL)萃取，饱和食盐水洗(60mL)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝6/1)，得到白色固体21g，产率77.4％。
LC-MS(pos.ion)m/z:224.1(M-55).
步骤6：化合物(R)-叔丁基3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸酯的合成
将3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(5.0g,18.77mmol)溶解在DMF(150mL)中，然后向反应液中加入(S)-叔丁基3-((甲磺酰基)氧基)哌啶-1-羧酸酯(17.5g,56.4mmol)，碳酸铯(18.5g,56.2mmol)和4-二甲氨基吡啶(3.5g,28mmol)。90℃下搅拌8小时，反应完后，减压蒸除DMF，二氯甲烷(150mL)萃取，饱和食盐水洗(100mL)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝40/1)，得到产物3.4g，产率：41％。
LC-MS(pos.ion)m/z:445.27[M+1]+.
步骤7：化合物(R)-3-碘-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成
将(R)-叔丁基3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸酯(1.0g,2.25mmol)溶解在二氧六环(6mL)中，然后向反应液中加入盐酸(4N,6mL)，室温搅拌16小时，反应完后，加入稀的氢氧化钠水溶液，调至pH＝9，二氯甲烷(150mL)萃取，饱和食盐水洗(60mL)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝12/1-6/1)，得到产物700mg，产率：90％。
LC-MS(pos.ion)m/z:345.15[M+1]+.
步骤8：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-3-碘-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(5g,14.528mmol)溶于二氯甲烷(250mL)中，0℃下依次加入三乙胺(5.5mL,36.32mmol)和三氯丙酰氯(3mL,29.056mmol)，室温搅拌反应4小时，缓慢加入DBU(22mL,145.28mmol)，室温反应12小时。反应完全后，饱和食盐水(150mL)水洗三次，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝80/1-60/1)，得到淡黄色产物1.2g，产率：21％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:399.04[M+1]+.
步骤9：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-((3-(苄氧基)苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(120mg,0.301mmol)溶于DMF(12mL)，继续加入1-(苄氧基)-3-乙炔基苯(130mg,0.602mmol)，碘化亚铜(12mg,0.06mmol)，三乙胺(18mg,0.105mmol)和四(三苯基膦)钯(18mg,0.015mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷(150mL)萃取。硅胶薄层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝15/1)，得到油黄色固体60mg，产率：41.6％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:479.22[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.26(s,1H),7.47(d,J＝7.3Hz,2H),7.44–7.37(m,4H),7.33(dd,J1＝17.5Hz,J2＝7.3Hz,2H),7.13(d,J＝7.0Hz,1H),6.91–6.65(m,1H),6.18–6.02(m,1H),5.77–5.55(m,1H),5.17(s,2H),4.78–4.61(m,1H),4.59–4.47(m,0.5H),4.35–4.15(m,1H),4.11–3.97(m,0.5H),3.74–3.56(m,0.5H),3.22–3.05(m,1H),3.02–2.83(m,0.5H),2.29–2.16(m,1H),2.15–2.05(m,1H),1.95–1.86(m,1H),1.66–1.49(m,1H).
实施例96
(R)-1-(3-(4-氨基-3-((3-((2-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物(2-甲基噻唑-5-基)甲醇的合成
将5-醛基-2-甲基噻唑(1.65g,12.3mmol)溶于甲醇(50mL)中，0℃加入氢化钠(0.8g,21.02mmol)，继续反应15min，室温下反应3h。反应完全后，加入氯化铵饱和溶液(100mL)，乙酸乙酯(200mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥；过滤，浓缩，得到黄色油状液体1.45g，产率：91.7％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:130.03[M+1]+.
步骤2：化合物2-甲基-5-((3-((三甲基硅基)乙炔基)苯氧基)甲基)噻唑的合成
将(2-甲基噻唑-5-基)甲醇(820mg,6.4mmol)和3-((三甲基硅基)乙炔基)苯酚(1.1g,5.8mmol)溶解在THF(80mL)中，然后依次加入三苯基膦(4.5g,17mmol)和DIAD(3.4mL,17mmol)，氮气保护下，室温搅拌反应1h。反应完全后，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷(150mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂。硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝20/1)，得到黄棕色液体900mg，产率：50％。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:302.1[M+1]+.
步骤3：化合物5-((3-乙炔基苯氧基)甲基)-2-甲基噻唑的合成
将2-甲基-5-((3-((三甲基硅基)乙炔基)苯氧基)甲基)噻唑(1.5g,5mmol)溶解在甲醇(20mL)和THF(20mL)的混合溶剂中，反应液中加入氢氧化钾(0.42g,7.5mmol)。置换氮气三次，氮气保护下，室温搅拌反应10h。停止反应，浓缩，加入水(100mL)，盐酸(4N)调节pH至6，二氯甲烷萃取(50mL×3)。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝15/1)，得到淡黄色油状物380mg，产率：33％。
LC-MS(pos.ion)m/z:230.06[M+1]+.
步骤4：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-((3-((2-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(130mg,0.326mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入5-((3-乙炔基苯氧基)甲基)-2-甲基噻唑(150mg,0.652mmol)，碘化亚铜(13mg,0.065mmol)，三乙胺(0.03mL,0.195mmol)和四(三苯基膦)钯(19mg,0.016mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷(150mL)萃取。硅胶薄层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝30/1)，得到油黄色固体38mg，产率：23.3％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:500.18[M+1]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)8.36(s,1H),7.62(s,1H),7.32(t,J＝7.9Hz,1H),7.22(d,J＝7.5Hz,1H),7.17(s,1H),7.03(d,J＝7.3Hz,1H),6.65–6.51(m,1H),6.36–6.24(m,1H),5.96(s,2H),5.77–5.61(m,1H),4.90–4.79(m,1H),4.71–4.58(m,0.5H),4.32–4.12(m,1H),4.10–3.99(m,0.5H),3.75–3.64(m,0.5H),3.40–3.20(m,1H),2.85–2.77(m,0.5H),2.72(s,3H),2.40–2.27(m,1H),2.27–2.18(m,1H),2.02–1.95(m,1H),1.62–1.53(m,1H).
实施例97
(R)-1-(3-(4-氨基-3-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物4-((三甲基硅基)乙炔基)苯酚的合成
将4-碘苯酚(1.5g,6.8mmol)溶解在THF(80mL)中，然后向反应液中加入碘化亚铜(78mg,0.41mmol)，双三苯基磷二氯化钯(140mg,0.2mmol)和二乙胺(16mL,160mmol)。氮气保护下，室温搅拌反应24h。停止加热，冷却，向反应液中加入水(150mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝12/1)，得到淡黄色液体1.25g，产率：96％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:191.08[M+1]+.
步骤2：化合物4-乙炔基苯酚的合成
将4-((三甲基硅基)乙炔基)苯酚(1.2g,6.3mmol)溶解在甲醇(15mL)和THF(15mL)的混合溶剂中，反应液中加入氢氧化钾(1.4g,25mmol)。置换氮气三次，氮气保护下，室温搅拌反应10h。停止反应，浓缩，加入水(100mL)，盐酸(4N)调节pH至6，二氯甲烷萃取(50mL×3)。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝12/1)，得到淡黄色油状物450mg，产率：56％。
LC-MS(pos.ion)m/z:119.05[M+1]+.
步骤3：化合物1-乙炔基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯的合成
将4-乙炔基苯酚(410mg,3.47mmol)溶解在DMF(25mL)中，然后加入无水碳酸钾(960mg,6.94mmol)和2-溴乙基甲醚(0.6mL,6.24mmol,1.1g/mL)，加热至85℃反应12h。停止反应，浓缩溶剂，加入水(80mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝20/1)，得到无色液体310mg，产率：50.6％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:177.08[M+1]+.
步骤4：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(130mg,0.326mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入1-乙炔基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯(86mg,0.489mmol)，碘化亚铜(12mg,0.06mmol)，三乙胺(18mg,0.105mmol)和四(三苯基膦)钯(18mg,0.015mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取。硅胶薄层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝1/12)，得到油黄色固体41mg，产率：27.4％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:447.21[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.25(s,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,2H),7.07–6.98(m,2H),6.87–6.71(m,1H),6.16–6.06(m,1H),5.73–5.60(m,1H),4.73–4.62(m,1H),4.58–4.52(m,0.5H),4.32–4.18(m,1H),4.18–4.12(m,2H),4.12–4.04(m,0.5H),3.74–3.65(m,2H),3.64–3.59(m,0.5H),3.31(s,3H),3.28–3.23(m,1H),3.05–3.00(m,0.5H),2.26–2.18(m,1H),2.14–2.05(m,1H),1.94–1.86(m,1H),1.67–1.60(m,1H).
实施例98
(R)-1-(3-(4-氨基-3-((3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物1-乙炔基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯的合成
将3-乙炔基苯酚(300mg,2.53mmol)溶解在DMF(25mL)中，然后加入无水碳酸钾(702mg,5.07mmol)和2-溴乙基甲醚(0.44mL,4.57mmol,1.1g/mL)，加热至85℃反应12h。停止反应，浓缩溶剂，加入水(60mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝24/1)，得到无色液体300mg，产率：67％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:177.08[M+1]+.
步骤2：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-((3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(100mg,0.251mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入1-乙炔基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯(70mg,0.376mmol)，碘化亚铜(10mg,0.05mmol)，三乙胺(15mg,0.150mmol)和四(三苯基膦)钯(15mg,0.012mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取。硅胶薄层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝1/12)，得到油黄色固体51mg，产率：44.1％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:447.21[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.26(s,1H),7.36(dd,J1＝17.1Hz,J2＝9.0Hz,2H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.06(dd,J1＝8.3Hz,J2＝1.8Hz,1H),6.90–6.68(m,1H),6.17–6.04(m,1H),5.73–5.58(m,1H),4.73–4.60(m,1H),4.60–4.51(m,0.5H),4.31–4.19(m,1H),4.15(dd,J1＝5.3Hz,J2＝3.8Hz,2H),4.12–4.03(m,0.5H),3.69–3.65(m,2H),3.66–3.60(m,0.5H),3.31(s,3H),3.21–3.11(m,1H),2.98–2.88(m,0.5H),2.27–2.17(m,1H),2.15–2.07(m,1H),1.94–1.86(m,1H),1.64–1.52(m,1H).
实施例99
(R)-3-((1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙炔基)-N-环丙基苯甲酰胺
步骤1：化合物3-碘苯甲酸甲酯的合成
将3-碘苯甲酸(2g,8.063mmol)溶解在甲醇(45mL)中，然后加入浓硫酸(2mL,36.8mmol)，加热回流反应24小时。停止反应，浓缩溶剂，加入水(180mL)，乙酸乙酯萃取(80mL×3)。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。得到淡黄色液体2g，产率：94.65％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:262.95[M+1]+.
步骤2：化合物3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯的合成
将3-碘苯甲酸甲酯(2.0g,7.63mmol)溶解在THF(50mL)中，然后加入碘化亚铜(85mg,0.44mmol)和双三苯基磷二氯化钯(150mg,0.22mmol)。置换氮气三次，氮气保护下，缓慢加入二乙胺(8.3mL,80mmol)和三甲基硅乙炔(1.7mL,12mmol)。氮气保护，室温反应24小时。反应完全后，过滤，浓缩滤液，加入饱和食盐水(60mL)，乙酸乙酯萃取(60mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝60/1)，得到油黄色液体1g，产率：78％。
LC-MS(pos.ion)m/z:233.1[M+1]+.
步骤3：化合物3-乙炔基苯甲酸的合成
将3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯(1.6g,6.9mmol)溶解在甲醇(40mL)中，然后加入氢氧化钠(0.83g,20.8mmol)。氮气保护下，室温搅拌反应8h。反应完全后，盐酸溶液(2N)调节pH至5。浓缩溶剂，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂。硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝6/1)，得到淡黄色固体717mg，产率：71％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:147.0[M+1]+.
步骤4：化合物N-环丙基-3-乙炔基苯甲酰胺的合成
将3-乙炔基苯甲酸(0.4g,2.73mmol)溶解在DMF(30mL)中，然后加入1-羟基苯并三唑(HOBT)(1.2g,8.2mmol)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(1.8mL,10.9mmol,0.78g/mL)，氮气保护，室温下搅拌3h。将环丙胺(0.76mL,10.9mmol,0.82g/mL)缓慢加入到上述溶液中，室温搅拌反应13h。反应完全后，浓缩溶剂，向反应液中加饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用饱和食盐水洗涤(60mL×3)。无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝6/1)，得到淡黄色固体312mg，产率：61.5％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:186.1[M+1]+.
步骤5：化合物(R)-3-((1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙炔基)-N-环丙基苯甲酰胺的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(0.16g,0.40mmol)溶于DMF(12mL)，继续加入N-环丙基-3-乙炔基苯甲酰胺(0.12g,0.60mmol)，碘化亚铜(0.016g,0.08mmol)，三乙胺(0.024g,0.24mmol)和四(三苯基膦)钯(0.024g,0.02mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止加热，冷却至室温，硅藻土过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝15/1)，得到淡黄色固体60mg，产率：32.7％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:456.2[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.57(d,J＝3.6Hz,1H),8.28(s,1H),8.17(s,1H),7.89(t,J＝6.9Hz,2H),7.55(t,J＝7.7Hz,1H),6.89–6.70(m,1H),6.21–6.05(m,1H),5.75–5.57(m,1H),4.81–4.63(m,1H),4.62–4.52(m,0.5H),4.34–4.18(m,1H),4.17–4.04(m,0.5H),3.71–3.60(m,0.5H),3.22–3.12(m,1H),3.00–2.91(m,0.5H),2.91–2.85(m,1H),2.28–2.18(m,1H),2.17–2.08(m,1H),1.97–1.87(m,1H),1.66–1.52(m,1H),0.75–0.68(m,2H),0.62–0.56(m,2H).
实施例100
(R)-2-(3-((1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙炔基)苯基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
步骤1：化合物2-(3-碘苯基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺的合成
将3-碘苯乙酸(2.0g,7.6mmol)溶解在DMF(40mL)中，然后向反应液中加入HATU(3.2g,8.4mmol)，N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(1.4mL,8.4mmol,0.78g/mL)和对三氟甲基苯胺(1.1mL,8.4mmol,1.28g/mL)，室温搅拌反应3h。反应完全后，过滤，浓缩。向反应液中加入水(80mL)，乙酸乙酯萃取(60mL×3)，有机相用饱和食盐水洗涤(80mL×3)。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝12/1)，得到淡黄色液体2.8g，产率：91％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:406.01[M+1]+.
步骤2：化合物N-(4-(三氟甲基)苯基)-2-(3-((三甲基硅基)乙炔基)苯基)乙酰胺的合成
将2-(3-碘苯基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(1.5g,3.7mmol)溶解在DMF中(50mL)，然后加入碘化亚铜(0.071g,0.37mmol)和双三苯基磷二氯化钯(0.26g,0.37mmol)。置换氮气三次，氮气保护下，缓慢加入三乙胺(5.7mL,41mmol,0.728g/mL)和三甲基硅乙炔(0.85mL,5.9mmol,0.69g/mL)。氮气保护，室温反应24小时。反应完全后，过滤，浓缩滤液，加入饱和食盐水(60mL)，乙酸乙酯萃取(60mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝20/1)，得到黑褐色液体1.3g，产率：94％。
LC-MS(pos.ion)m/z:376.12[M+1]+.
步骤3：化合物2-(3-乙炔基苯基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺的合成
将N-(4-(三氟甲基)苯基)-2-(3-((三甲基硅基)乙炔基)苯基)乙酰胺(1.3g,3.5mmol)溶解在甲醇中(30mL)，然后加入无水碳酸钾(0.57g,4.2mmol)，氮气保护，室温反应3h。反应完全后，过滤，浓缩溶剂。向反应液中加水(100mL)，乙酸乙酯萃取(60mL×3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到淡黄色固体0.49g，产率：47.1％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:304.09[M+1]+.
步骤4：化合物(R)-2-(3-((1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙炔基)苯基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(0.16g,0.40mmol)溶于DMF(12mL)中，继续加入2-(3-乙炔基苯基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(0.185g,0.60mmol)，碘化亚铜(0.016mg,0.08mmol)，三乙胺(0.024g,0.24mmol)和四(三苯基膦)钯(0.024g,0.02mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝35/1)，得到油黄色固体0.08g，产率：34.7％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:574.21[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.63(s,1H),8.27(s,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,2H),7.71(s,1H),7.68(d,J＝8.1Hz,2H),7.64(d,J＝5.5Hz,1H),7.45(s,2H),6.89–6.71(m,1H),6.19–6.05(m,1H),5.74–5.58(m,1H),4.81–4.61(m,1H),4.62–4.50(m,0.5H),4.41–4.20(m,1H),4.14–4.06(m,0.5H),3.77(s,2H),3.70–3.60(m,0.5H),3.23–3.11(m,1H),2.96–2.86(m,0.5H),2.30–2.18(m,1H),2.14–2.06(m,1H),1.96–1.86(m,1H),1.67–1.49(m,1H).
实施例101
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物3-((三甲基硅基)乙炔基)咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成
将3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪(1g,5.05mmol)溶解在THF(40mL)中，然后向反应液中加入碘化亚铜(96mg,0.505mmol)，双三苯基磷二氯化钯(292mg,0.252mmol)，三乙胺(7mL,50.5mmol)和三甲基乙炔硅(1.4mL,10.1mmol)。氮气保护下，加热至45℃搅拌反应4h。停止反应，过滤，浓缩，向反应液中加入水(100mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到淡黄色固体409mg，产率：37.6％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:216.09[M+1]+.
步骤2：化合物3-乙炔基咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成
将3-((三甲基硅基)乙炔基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(400mg,1.857mmol)溶解在甲醇(20mL)，反应液中加入氢氧化钾(310mg,2.229mmol)。置换氮气三次，氮气保护下，室温搅拌反应5h。停止反应，过滤，浓缩。加水(30mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到淡黄色固体110mg，产率：41.3％。
LC-MS(pos.ion)m/z:144.05[M+1]+.
步骤3：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(160mg,0.4018mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入3-乙炔基咪唑并[1,2-b]哒嗪(110mg,0.602mmol)，碘化亚铜(16mg,0.0803mmol)，三乙胺(24mg,0.241mmol)和四(三苯基膦)钯(24mg,0.020mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。薄层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝16/1)，得到淡黄色固体95mg，产率：57.1％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:414.17[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.78–8.70(m,1H),8.36–8.31(m,2H),8.31–8.28(m,1H),7.47(dd,J1＝9.2Hz,J2＝4.4Hz,1H),6.90–6.69(m,1H),6.18–6.06(m,1H),5.74–5.60(m,1H),4.77–4.66(m,1H),4.63–4.53(m,0.5H),4.31–4.20(m,1H),4.15–4.05(m,0.5H),3.74–3.62(m,0.5H),3.23–3.16(m,1H),3.04–2.92(m,0.5H),2.30–2.19(m,1H),2.19–2.10(m,1H),1.97–1.89(m,1H),1.67–1.55(m,1H).
实施例102
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(吡啶-2-基乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物2-((三甲基硅基)乙炔基)吡啶的合成
2-碘吡啶(1.5g,7.3mmol)溶解在THF(100mL)中，然后加入碘化亚铜(85mg,0.44mmol)和双三苯基磷二氯化钯(150mg,0.22mmol)。置换氮气三次，氮气保护下，缓慢加入二乙胺(8.3mL,80mmol)和三甲基硅乙炔(1.7mL,12mmol)。氮气保护，室温反应24小时。反应完全后，过滤，浓缩滤液，饱和食盐水-乙酸乙酯萃取(60mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝60/1)，得到油黄色液体1g，产率：78％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:176.08[M+1]+.
步骤2：化合物2-乙炔基吡啶的合成
将2-((三甲基硅基)乙炔基)吡啶(1g,5.70mmol)溶解在甲醇(30mL)中，然后加入无水碳酸钾(1g,6.845mmol)。氮气保护下，室温搅拌反应4h。反应完全后，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂。硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝8/1)，得到黄棕色液体220mg，产率：37.3％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:104.04[M+1]+.
步骤3：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(吡啶-2-基乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(140mg,0.35mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入2-乙炔基吡啶(60mg,0.53mmol)，碘化亚铜(14mg,0.07mmol)，三乙胺(21mg,0.21mmol)和四(三苯基膦)钯(21mg,0.018mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)。硅胶薄层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝18/1)，得到黑色固体42mg，产率：31.9％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:374.17[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.67(d,J＝4.1Hz,1H),8.29(s,1H),7.92(t,J＝7.5Hz,1H),7.87(d,J＝7.6Hz,1H),7.52–7.45(m,1H),6.88–6.72(m,1H),6.19–6.04(m,1H),5.74–5.58(m,1H),4.78–4.64(m,1H),4.60–4.53(m,0.5H),4.32–4.20(m,1H),4.16–4.05(m,0.5H),3.72–3.63(m,0.5H),3.23–3.14(m,1H),3.00–2.92(m,0.5H),2.28–2.19(m,1H),2.18–2.08(m,1H),1.97–1.86(m,1H),1.65–1.53(m,1H).
实施例103
(R)-1-(3-(4-氨基-3-((3-氟苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(140mg,0.3516mmol)溶于DMF(20mL)，继续加入1-乙炔基-3氟苯(100mg,0.7032mmol)，碘化亚铜(14mg,0.0703mmol)，三乙胺(23mg,0.2109mmol)和四(三苯基膦)钯(21mg,0.01758mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)。硅胶薄层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝18/1)，得到淡黄色固体66mg，产率：48.0％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:391.16[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.27(s,1H),7.69(d,J＝9.4Hz,1H),7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.51(dd,J1＝14.1Hz,J2＝7.8Hz,1H),7.35(dd,J1＝11.9Hz,J2＝5.1Hz,1H),6.88–6.72(m,1H),6.18–6.06(m,1H),5.75–5.60(m,1H),4.75–4.63(m,1H),4.60–4.53(m,0.5H),4.35–4.19(m,1H),4.13–4.05(m,0.5H),3.71–3.60(m,0.5H),3.22–3.12(m,1H),2.99–2.86(m,0.5H),2.29–2.18(m,1H),2.17–2.07(m,1H),1.97–1.87(m,1H),1.65–1.52(m,1H).
实施例104
(R)-1-(3-(4-氨基-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物4-碘-1-甲基-1H-吡唑的合成
将4-碘吡唑(2g,10.311mmol)溶解在DMF(50mL)中，0℃下加入氢化钠(1.25g,30.933mmol)，搅拌反应30min。将碘甲烷(1.3mL,20.622mmol)缓慢滴加到上述溶液中，升至室温，搅拌反应22小时。反应完全后，过滤，浓缩滤液，加水稀释，乙酸乙酯萃取(80mL×3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液。硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝18/1)，得到淡黄色液体1.37g，产率：63.9％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:208.95[M+1]+.
步骤2：化合物1-甲基-4-((三甲基硅基)乙炔基)-1H-吡唑的合成
将4-碘-1-甲基-1H-吡唑(1.37g,6.59mmol)溶解在THF(40mL)中，然后依次加入碘化亚铜(75mg,0.198mmol)和双三苯基磷二氯化钯(140mg,0.198mmol)，置换氮气三次，氮气保护下，缓慢加入二乙胺(7.5mL,72.5mmol)和三甲基硅乙炔(1.9mL,13.2mmol,0.69g/mL)。室温搅拌反应20h。反应完全后，加入饱和食盐水(100mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂。硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝20/1)，得到淡黄色液体684mg，产率：58.2％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:179.09[M+1]+.
步骤3：化合物4-乙炔基-1-甲基-1H-吡唑的合成
将1-甲基-4-((三甲基硅基)乙炔基)-1H-吡唑(685mg,3.84mmol)溶解在甲醇(30mL)中，然后加入无水碳酸钾(640mg,4.61mmol)，氮气保护下，室温搅拌反应3.5h。停止反应，浓缩，加入饱和食盐水(100mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂。硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝15/1)，得到淡黄色液体196mg，产率：48％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:107.05[M+1]+.
步骤4：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(170mg,0.4269mmol)溶于DMF(20mL)，继续加入4-乙炔基-1-甲基-1H-吡唑(80mg,0.64mmol)，碘化亚铜(17mg,0.08mmol)，三乙胺(26mg,0.26mmol)和四(三苯基膦)钯(25mg,0.02mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)。硅胶薄层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝18/1)，得到淡黄色固体77mg，产率：47.9％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:377.18[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.25(s,1H),8.21(s,1H),7.84(s,1H),6.87–6.71(m,1H),6.17–6.05(m,1H),5.74–5.59(m,1H),4.71–4.61(m,1H),4.58–4.50(m,0.5H),4.34–4.17(m,1H),4.12–4.05(m,0.5H),3.89(s,3H),3.67–3.58(m,0.5H),3.21–3.10(m,1H),2.96–2.88(m,0.5H),2.26–2.16(m,1H),2.14–2.05(m,1H),1.95–1.86(m,1H),1.63–1.51(m,1H).
实施例105
(R)-1-(3-(4-氨基-3-((1-苄基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物1-苄基-4-碘-1H-吡唑的合成
将4-碘吡唑(2g,10.311mmol)溶解在丙酮(40mL)中，然后加入无水碳酸钾(4.3g,30.93mmol)和溴苄(1.9mL,15.47mmol,1.44g/mL)。置换氮气三次，氮气保护下，加热回流反应24小时。反应完全后，过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝50/1)，得到淡黄色液体2.8g，产率：96％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:284.98[M+1]+.
步骤2：化合物1-苄基-4-((三甲基硅基)乙炔基)-1H-吡唑的合成
将1-苄基-4-碘-1H-吡唑(1.3g,4.6mmol)溶解在THF(40mL)中，然后依次加入碘化亚铜(52mg,0.27mmol)和双三苯基磷二氯化钯(96mg,0.14mmol)，置换氮气三次，氮气保护下，缓慢加入二乙胺(5.2mL,50mmol)和三甲基硅乙炔(1.3mL,9.2mmol,0.69g/mL)。室温搅拌反应24h。反应完全后，加入饱和食盐水(100mL)，乙酸乙酯萃取(60mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂。硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝50/1)，得到淡黄色液体1.1g，产率：94％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:255.12[M+1]+.
步骤3：化合物1-苄基-4-乙炔基-1H-吡唑的合成
将1-苄基-4-((三甲基硅基)乙炔基)-1H-吡唑(1.2g,4.7mmol)溶解在甲醇(35mL)中，然后加入无水碳酸钾(780mg,5.7mmol)，氮气保护下，室温搅拌反应3.5h。停止反应，浓缩，加入饱和食盐水(100mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂。硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝40/1)，得到淡黄色液体410mg，产率：48％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:183.08[M+1]+.
步骤4：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-((1-苄基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(140mg,0.3516mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入1-苄基-4-乙炔基-1H-吡唑(130mg,0.7032mmol)，碘化亚铜(14mg,0.0703mmol)，三乙胺(21mg,0.210mmol)和四(三苯基膦)钯(21mg,0.0175mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)。硅胶薄层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝15/1)，得到淡黄色固体49mg，产率：30.8％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:453.21[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.37(s,1H),8.25(s,1H),7.89(s,1H),7.38(t,J＝7.2Hz,2H),7.33(d,J＝7.0Hz,1H),7.30(t,J＝7.8Hz,2H),6.87–6.71(m,1H),6.17–6.05(m,1H),5.74–5.59(m,1H),5.39(s,2H),4.71–4.61(m,1H),4.58–4.51(m,0.5H),4.35–4.17(m,1H),4.12–4.04(m,0.5H),3.67–3.60(m,0.5H),3.19–3.10(m,1H),2.96–2.87(m,0.5H),2.27–2.16(m,1H),2.14–2.05(m,1H),1.96–1.86(m,1H),1.62–1.51(m,1H).
实施例106
(R)-1-(3-(4-氨基-3-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物2-((4-碘-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶的合成
将4-碘吡唑(2g,10.33mmol)溶解在丙酮(40mL)中，然后加入碳酸钾(4.3g,30.93mmol)和2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(3.4g,13.40mmol)。氮气保护，加热回流反应24小时。停止加热，冷却至室温，过滤，浓缩溶剂。加入水(180mL)，乙酸乙酯萃取(80mL×3)。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝12/1)，得到白色固体2.2g，产率：75％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:285.98[M+1]+.
步骤2：化合物2-((4-((三甲基硅基)乙炔基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶的合成
将2-((4-碘-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(1.2g,4.2mmol)溶解在干燥的THF中(50mL)，然后加入碘化亚铜(48mg,0.25mmol)和双三苯基磷二氯化钯(90mg,0.13mmol)。置换氮气三次，氮气保护下，缓慢加入二乙胺(4.8mL,46mmol,0.71g/mL)和三甲基硅乙炔(1.2mL,8.4mmol,0.69g/mL)。氮气保护，室温反应24小时。反应完全后，过滤，浓缩滤液，加入饱和食盐水(60mL)，乙酸乙酯萃取(60mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝6/1)，得到棕褐色液体0.95g，产率：86.3％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:256.12[M+1]+.
步骤3：化合物2-((4-乙炔基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶的合成
将2-((4-((三甲基硅基)乙炔基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(1.15g,4.5mmol)溶解在甲醇(40mL)中，然后加入无水碳酸钾(0.75g,5.4mmol)。氮气保护下，室温搅拌反应4h。反应完全后，过滤，浓缩溶剂。加水稀释(60mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂。硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝6/1)，得到淡黄色液体0.75g，产率：90.9％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:184.08[M+1]+.
步骤4：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(0.15g,0.37mmol)溶于DMF(12mL)，继续加入2-((4-乙炔基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(0.14g,0.75mmol)，碘化亚铜(0.015g,0.075mmol)，三乙胺(0.022g,0.22mmol)和四(三苯基膦)钯(0.022g,0.019mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止加热，冷却至室温，硅藻土过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝35/1)，得到淡黄色固体73mg，产率：42.7％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:454.21[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.55(d,J＝4.4Hz,1H),8.40(s,1H),8.25(s,1H),7.90(s,1H),7.81(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.34(dd,J1＝7.0Hz,J2＝5.1Hz,1H),7.18(d,J＝7.8Hz,1H),6.87–6.68(m,1H),6.18–6.02(m,1H),5.74–5.58(m,1H),5.49(s,2H),4.76–4.61(m,1H),4.58–4.50(m,0.5H),4.33–4.16(m,1H),4.16–3.99(m,0.5H),3.70–3.59(m,0.5H),3.22–3.08(m,1H),2.98–2.87(m,0.5H),2.28–2.15(m,1H),2.15–2.05(m,1H),1.96–1.86(m,1H),1.65–1.50(m,1H).
实施例107
(R)-1-(3-(4-氨基-3-((3-苯氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物1-溴-3-苯氧基苯的合成
将间二溴苯(3.9g,17mmol)和苯酚(1.3g,14mmol)溶解在N-甲基吡咯烷酮(45mL)中，然后加入氧化铜(0.11g,1.4mmol)和碳酸铯(5g,15mmol)，氮气保护，加热至195℃反应50min。停止加热，冷却至室温，硅藻土过滤，加水稀释(100mL)。乙酸乙酯萃取(80mL×3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(PE)，得到淡黄色液体3.4g，产率：96％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:249.98[M+1]+.
步骤2：化合物三甲基((3-苯氧基苯基)乙炔基)硅烷的合成
将1-溴-3-苯氧基苯(1.5g,6.0mmol)溶解在THF(50mL)中，然后加入碘化亚铜(70mg,0.36mmol)和双三苯基磷二氯化钯(130mg,0.18mmol)。置换氮气三次，氮气保护下，缓慢加入二乙胺(7mL,60mmol)和三甲基硅乙炔(1.5mL,9mmol)。氮气保护，室温反应24小时。反应完全后，硅藻土过滤，浓缩滤液，加入饱和食盐水(60mL)，乙酸乙酯萃取(60mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(PE)，得到淡黄色液体150mg，产率：9.4％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:267.12[M+1]+.
步骤3：化合物1-乙炔基-3-苯氧基苯的合成
将三甲基((3-苯氧基苯基)乙炔基)硅烷(250mg,0.93mmol)溶解在甲醇(20mL)中，然后加入无水碳酸钾(156mg,1.12mmol)。氮气保护下，室温搅拌反应5.5h。反应完全后，过滤，浓缩溶剂，加水稀释(50mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂。硅胶柱层析分离纯化(PE)，得到淡黄色液体119mg，产率：65.3％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:195.08[M+1]+.
步骤4：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-((3-苯氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(150mg,0.37mmol)溶于DMF(12mL)，继续加入1-乙炔基-3-苯氧基苯(109mg,0.56mmol)，碘化亚铜(15mg,0.07mmol)，三乙胺(20mg,0.22mmol)和四(三苯基膦)钯(22mg,0.018mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止加热，冷却至室温，硅藻土过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(50mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝40/1)，得到淡黄色固体48mg，产率：27.4％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:465.20[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.26(s,1H),7.49(d,J＝1.6Hz,1H),7.48–7.45(m,1H),7.44–7.43(m,1H),7.43–7.36(m,2H),7.19(t,J＝7.4Hz,1H),7.14–7.10(m,1H),7.09(s,1H),7.07(s,1H),6.90–6.68(m,1H),6.20–6.02(m,1H),5.76–5.56(m,1H),4.79–4.63(m,1H),4.59–4.49(m,0.5H),4.37–4.18(m,1H),4.13–4.04(m,0.5H),3.70–3.59(m,0.5H),3.22–3.10(m,1H),2.97–2.89(m,0.5H),2.28–2.16(m,1H),2.16–2.05(m,1H),1.96–1.84(m,1H),1.66–1.52(m,1H).
实施例108
(R)-1-(3-(4-氨基-3-((1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物3-((4-碘-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶的合成
将4-碘吡唑(1.7g,8.8mmol)溶解在丙酮(40mL)中，然后加入碳酸钾(3.7g,36mmol)和3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(2.9g,11mmol)。氮气保护，加热回流反应24小时。停止加热，冷却至室温，过滤，浓缩溶剂。加入水(180mL)，乙酸乙酯萃取(80mL×3)。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到淡黄色固体1.1g，产率：44％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:285.98[M+1]+.
步骤2：化合物3-((4-((三甲基硅基)乙炔基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶的合成
将3-((4-碘-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(0.7g,2.4mmol)溶解在干燥的THF中(25mL)，然后加入碘化亚铜(28mg,0.15mmol)和双三苯基磷二氯化钯(51mg,0.07mmol)。置换氮气三次，氮气保护下，缓慢加入二乙胺(2.8mL,27mmol，0.71g/mL)和三甲基硅乙炔(0.7mL,4.9mmol,0.69g/mL)。氮气保护，室温反应24小时。反应完全后，过滤，浓缩滤液，加入饱和食盐水(60mL)，乙酸乙酯萃取(60mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到棕褐色液体0.56g，产率：89.3％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:256.12[M+1]+.
步骤3：化合物3-((4-乙炔基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶的合成
将3-((4-((三甲基硅基)乙炔基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(0.54g,2.14mmol)溶解在甲醇(40mL)中，然后加入无水碳酸钾(0.36g,2.57mmol)。氮气保护下，室温搅拌反应3h。反应完全后，过滤，浓缩溶剂。加水稀释(60mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂。硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到淡黄色液体253mg，产率：64.4％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:184.08[M+1]+.
步骤4：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-((1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(0.16g,0.40mmol)溶于DMF(12mL)，继续加入3-((4-乙炔基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(0.11g,0.60mmol)，碘化亚铜(15mg,0.08mmol)，三乙胺(25mg,0.24mmol)和四(三苯基膦)钯(23mg,0.02mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止加热，冷却至室温，硅藻土过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝35/1)，得到淡黄色固体58mg，产率：31.8％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:454.21[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.57(d,J＝1.7Hz,1H),8.54(dd,J1＝4.7Hz,J2＝1.3Hz,1H),8.41(s,1H),8.24(s,1H),7.91(s,1H),7.71(d,J＝7.9Hz,1H),7.41(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),6.87–6.69(m,1H),6.19–6.03(m,1H),5.75–5.58(m,1H),5.45(s,2H),4.71–4.61(m,1H),4.56–4.48(m,0.5H),4.34–4.16(m,1H),4.11–4.03(m,0.5H),3.67–3.58(m,0.5H),3.20–3.11(m,1H),2.97–2.87(m,0.5H),2.25–2.16(m,1H),2.13–2.05(m,1H),1.95–1.86(m,1H),1.63–1.52(m,1H).
实施例109
(R)-1-(3-(4-氨基-3-((1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物4-((4-碘-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶的合成
将4-碘吡唑(1.3g,6.7mmol)溶解在丙酮(40mL)中，然后加入碳酸钾(2.8g,20.0mmol)和4-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(2.2g,8.7mmol)。氮气保护，加热回流反应24小时。停止加热，冷却至室温，过滤，浓缩溶剂。加入水(150mL)，乙酸乙酯萃取(60mL×3)。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到淡黄色固体412mg，产率：22％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:285.98[M+1]+.
步骤2：化合物4-((4-((三甲基硅基)乙炔基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶的合成
将4-((4-碘-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(412mg,1.44mmol)溶解在干燥的THF中(20mL)，然后加入碘化亚铜(17mg,0.08mmol)和双三苯基磷二氯化钯(31mg,0.04mmol)。置换氮气三次，氮气保护下，缓慢加入二乙胺(1.6mL,15.8mmol,0.71g/mL)和三甲基硅乙炔(0.4mL,2.9mmol,0.69g/mL)。氮气保护，室温反应24小时。反应完全后，过滤，浓缩滤液，加入饱和食盐水(50mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到棕褐色液体360mg，产率：97.5％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:256.12[M+1]+.
步骤3：化合物4-((4-乙炔基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶的合成
将4-((4-((三甲基硅基)乙炔基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(360mg,1.4mmol)溶解在甲醇(20mL)中，然后加入无水碳酸钾(235mg,1.7mmol)。氮气保护下，室温搅拌反应4h。反应完全后，过滤，浓缩溶剂。加水稀释(50mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂。硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到淡黄色液体192mg，产率：74.3％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:184.08[M+1]+.
步骤4：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-((1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(160mg,0.40mmol)溶于DMF(12mL)，继续加入4-((4-乙炔基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(110mg,0.60mmol)，碘化亚铜(15mg,0.07mmol)，三乙胺(25mg,0.24mmol)和四(三苯基膦)钯(23mg,0.02mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止加热，冷却至室温，硅藻土过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝35/1)，得到淡黄色固体74mg，产率：40.6％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:454.21[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.56(dd,J1＝4.6Hz,J2＝1.3Hz,2H),8.42(s,1H),8.25(s,1H),7.95(s,1H),7.19(d,J＝5.8Hz,2H),6.86–6.69(m,1H),6.17–6.05(m,1H),5.73–5.59(m,1H),5.48(s,2H),4.74–4.61(m,1H),4.59–4.51(m,0.5H),4.33–4.17(m,1H),4.14–4.01(m,0.5H),3.69–3.59(m,0.5H),3.21–3.11(m,1H),2.99–2.87(m,0.5H),2.25–2.16(m,1H),2.15–2.04(m,1H),1.95–1.85(m,1H),1.64–1.51(m,1H).
实施例110
(R)-1-(3-(4-氨基-3-((1-羟基环己基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(100mg,0.25mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入1-乙炔基环己醇(50mg,0.38mmol)，碘化亚铜(10mg,0.050mmol)，三乙胺(15mg,0.15mmol)和四(三苯基膦)钯(15mg,0.013mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止加热，冷却至室温，硅藻土过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(80mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝40/1)，得到油黄色固体72mg，产率：72.6％。LC-MS:(pos.ion)m/z:395.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.25(s,1H),6.91–6.64(m,1H),6.20–6.02(m,1H),5.82(s,1H),5.75–5.58(m,1H),4.71–4.57(m,1H),4.57–4.45(m,0.5H),4.39–4.13(m,1H),4.10–3.97(m,0.5H),3.75–3.50(m,0.5H),3.20–3.07(m,1H),2.96–2.82(m,0.5H),2.29–2.15(m,1H),2.13–2.03(m,1H),1.96–1.90(m,1H),1.90–1.81(m,2H),1.75–1.60(m,4H),1.60–1.56(m,1H),1.55–1.38(m,4H).
实施例111
3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯甲腈
将3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(250mg,0.824mmol)溶解在DMF(15mL)中，然后向反应液中加入间碘苯腈(207mg,0.906mmol)，碘化亚铜(32mg,0.165mmol)和碳酸铯(540mg,1.64mmol)。氮气保护下，加热回流反应24h。停止加热，冷却，浓缩溶剂，向反应液中加入水(100mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝30/1)，含少量杂质，再经薄层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝40/1)，得到白色固体8mg，产率：4.5％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:405.14[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.75(s,1H),8.63(d,J＝7.8Hz,1H),8.44(s,1H),7.83(d,J＝7.2Hz,2H),7.79(d,J＝7.9Hz,2H),7.46(t,J＝7.5Hz,2H),7.23(s,1H),7.21(d,J＝8.3Hz,2H),7.16(d,J＝7.8Hz,2H).
实施例112
(R)-N-(4-(4-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)甲磺酰胺
步骤1：化合物3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成
将1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(18.0g,130.54mmol)溶解在DMF(150mL)中，然后向上述溶液中慢慢加入N-碘代丁二酰亚胺(45g,195.81mmol,Aldrich)，80℃下搅拌反应12小时。停止加热，冷却，向反应液中加入水(200mL)，抽滤，水洗(80mL)，乙醇(60mL)洗，干燥，得到灰色固体25.8g，产率：75.7％。LC-MS:(pos.ion)m/z:261.9[M+1]+.
步骤2：化合物(S)-叔丁基3-((甲磺酰基)氧基)哌啶-1-羧酸酯的合成
将(S)-叔丁基3-羟基哌啶-1-羧酸酯(20.0g,97.1mmol)溶解在二氯甲烷(200mL)中，然后向该溶液中加入三乙胺(18mL,126mmol)，冰水浴下加入甲磺酰氯(8.3mL,107mmol)和4-二甲氨基吡啶(1.21g,9.71mmol)。室温搅拌12小时，二氯甲烷(150mL)萃取，饱和食盐水洗(60mL)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝6/1)，得到白色固体21g，产率：77.4％。
LC-MS(pos.ion)m/z:224.1(M-55).
步骤3：化合物(R)-叔丁基3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸酯的合成
将3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1.14g,4.37mmol)溶解在DMF(100mL)中，然后向反应液中加入(S)-叔丁基3-((甲磺酰基)氧基)哌啶-1-羧酸酯(3.66g,13.10mmol)，碳酸铯(4.27g,13.10mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.53g,4.37mmol)。90℃下搅拌8小时，反应完后，减压蒸除DMF，二氯甲烷(150mL)萃取，饱和食盐水洗(60mL)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝40/1)，得到产物1.28g，产率：66％。
LC-MS(pos.ion)m/z:445.27[M+1]+.
步骤4：化合物(R)-3-碘-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成
将(R)-叔丁基3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸酯(1.28g,2.88mmol)溶解在二氧六环(6mL)中，然后向反应液中加入盐酸(4N,6mL)，室温搅拌16小时，反应完后，加入稀的氢氧化钠水溶液，调至pH＝9，二氯甲烷(150mL)萃取，饱和食盐水洗(60mL)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝12/1-6/1)，得到产物840mg，产率：84.7％。
LC-MS(pos.ion)m/z:345.02[M+1]+.
步骤5：化合物(R)-3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲腈的合成
将(R)-3-碘-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(3g,8.716mmol)溶于DMF(80mL)中，加入碳酸铯(11.6g,34.868mmol)。0℃下缓慢加入溴化氰(1.9g,17.434mmol)，继续搅拌反应30min，室温搅拌反应3小时。停止反应，过滤，浓缩滤液，加入饱和食盐水(150mL)，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝60/1)，得到淡黄色固体770mg，产率：24％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:370.02[M+1]+.
步骤6：化合物N-(3-溴苯基)甲磺酰胺的合成
将间溴苯胺(3.5g,20mmol)溶解在二氯甲烷(80mL)中，然后加入吡啶(8.3mL,100mmol,0.981g/mL)，室温反应20h。停止反应，饱和食盐水洗(50mL×3)，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到白色固体2.04g，产率：40％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:249.95[M+1]+.
步骤7：化合物N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)甲磺酰胺的合成
将N-(3-溴苯基)甲磺酰胺(900mg,3.59mmol)溶于1,4-二氧六环(25mL)中，加入联硼酸频那醇酯(1.65g,6.477mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(265mg,0.359mmol)和醋酸钾(1.1g,10.79mmol)。置换氮气三次，氮气保护下，加热至90℃反应24小时。停止反应，加入水(50mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到淡黄色固体720mg，产率：67.32％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:298.12[M+1]+.
步骤8：化合物(R)-N-(4-(4-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)甲磺酰胺的合成
将(R)-3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲腈(135mg,0.365mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)与水(5mL)的混合溶剂中，继续加入N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)甲磺酰胺(165mg,0.548mmol)，无水碳酸钾(150mg,1.09mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(27mg,0.036mmol)。氮气保护下，加热至120℃，反应13h。停止反应，过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷(60mL×3)萃取。硅胶薄层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝12/1)，得到油黄色固体38mg，产率：25.3％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:413.14[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.94(s,2H),8.28(s,1H),7.52(d,J＝7.9Hz,1H),7.50(s,1H),7.42(d,J＝7.3Hz,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),4.92–4.83(m,1H),3.65(d,J＝9.5Hz,1H),3.56–3.48(m,1H),3.44–3.39(m,1H),3.21–3.13(m,1H),3.06(s,3H),2.22–2.13(m,1H),2.13–2.06(m,1H),1.95–1.87(m,1H),1.86–1.76(m,1H).
实施例113
3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己甲腈
步骤1：化合物3-羟基环己甲腈的合成
将3-氧代环己甲腈(1.5g,12mmol)溶解在无水甲醇(45mL)中，0℃下加硼氢化钠(0.8g,21mmol,Aldrich)。室温下搅拌反应4小时，停止反应，向反应液中加入饱和氯化铵溶液(200mL)。乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到淡黄色油状液体1.45g，产率：95％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:126.08[M+1]+.
步骤2：化合物3-氰基环己基甲磺酸酯的合成
将3-羟基环己甲腈(1.45g,11.6mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中，然后向反应液中加入三乙胺(2.11mL,15.0mmol)，冰水浴下加入甲磺酰氯(1.2mL,16mmol)和4-二甲氨基吡啶(145mg,1.16mmol)。室温搅拌12小时，二氯甲烷(80mL×3)萃取，饱和食盐水洗(80mL)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)，得到白色固体1.88g，产率：79.4％。
LC-MS(pos.ion)m/z:204.06[M+1]+.
步骤3：化合物3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己甲腈的合成
将3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(300mg,0.98mmol)溶于DMF(25mL)中，继续加入3-氰基环己基甲磺酸酯(600mg,2.96mmol)，DMAP(120mg,0.98mmol)和碳酸铯(1g,2.96mmol)。氮气保护下，加热至90℃，反应20h停止。浓缩溶剂，加入饱和食盐水(100mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝60/1)，得到黄色固体250mg，产率：62.5％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:411.19[M+1]+.
实施例114
1-((3R)-3-(4-氨基-3-(11-羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂卓-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(220mg,0.55mmol)和8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂卓-10-醇(280mg,0.83mmol)、Pd(dppf)Cl2(40mg,0.055mmol)和K2CO3(115mg,0.83mmol)混合后加入1,4-二氧六环(25mL)和水(5mL)，然后置换氮气，加热到105℃下反应过夜。反应液冷却后加入水(30mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝15/1)，得到灰色固体124mg，产率：46.5％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:483.2[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.26(s,1H),7.81(s,1H),7.55(d,J＝7.6Hz,1H),7.34(d,J＝8.3Hz,1H),7.30(d,J＝7.3Hz,1H),7.26–7.19(m,2H),7.16–7.10(m,1H),6.89–6.70(m,1H),6.18–6.04(m,1H),5.81(d,J＝5.7Hz,1H),5.73–5.59(m,1H),5.10–5.04(m,1H),4.80–4.63(m,1H),4.60–4.50(m,0.5H),4.33–4.16(m,1H),4.13–4.04(m,0.5H),3.75–3.65(m,0.5H),3.33–3.27(m,2H),3.21–3.17(m,1H),3.03–2.94(m,0.5H),2.33–2.22(m,1H),2.18–2.07(m,1H),1.96–1.89(m,1H),1.65–1.52(m,1H).
实施例115
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)环丙基腈
步骤1：化合物甲基2-氰基乙酸酯的合成
将氰乙酸(2.5g,29mmol)溶解在甲醇(50mL)中，然后向反应液中慢慢加入浓硫酸(1.9mL,35mmol,Aldrich)。加热至70℃，反应12小时。停止加热，冷却至室温，浓缩溶剂。向反应液中加入水(60mL)，加入氢氧化钠溶液(2M)，调节pH至7。乙酸乙酯萃取(60mL×3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。得到黄色液体2.0g，产率：69％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:100.0[M+1]+.
步骤2：化合物甲基1-氰基环丙基甲酸酯的合成
将乙醇钠(824mg,12.11mmol)溶解在乙醇(25mL)中，然后向反应液中加入氰乙酸甲酯(800mg,807mmol)和1,2-二溴乙烷(0.7mL,8.07mmol)。氮气保护，加热至85℃，反应4小时。停止加热，冷却至室温，向反应液中加入水(60mL)，乙酸乙酯萃取(60mL×3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到淡黄色液体582mg，产率：69％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:126.1[M+1]+.
步骤3：化合物1-氰基环丙烷羧酸的合成
将甲基1-氰基环丙基甲酸酯(500mg,3.99mmol)溶解在乙醇(12mL)中，然后向反应液中加入氢氧化钾(290mg,4.39mmol)。室温搅拌反应3小时，反应完全后，浓缩溶剂，加水(80mL)稀释，加入稀盐酸溶液(2M)，调节溶液pH至1，加入氯化钠(10g)。二氯甲烷萃取(50mL×3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂，得到淡黄色液体90mg，产率：20.2％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:112.0[M+1]+.
步骤4：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)环丙基腈的合成
将(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(228mg,0.58mmol)溶解在二氯甲烷(15mL)中，然后向反应液中加入HATU(245mg,0.64mmol)、DIPEA(0.11mL,0.64mmol)和1-氰基环丙烷羧酸(65mg,0.59mmol)。室温搅拌16小时，反应完后，硅藻土过滤，加水(60mL)稀释，二氯甲烷萃取(50mL×3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩溶剂，硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝35/1)，得到白色固体产物41mg，产率：14.6％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:480.2[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.27(s,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,2H),7.44(t,J＝7.9Hz,2H),7.19(t,J＝7.4Hz,1H),7.16(d,J＝8.5Hz,2H),7.13(d,J＝7.9Hz,2H),4.91–4.73(m,1H),4.37–4.19(m,1H),3.66–3.58(m,1H),3.18–3.10(m,1H),2.31–2.22(m,1H),2.19–2.11(m,1H),2.07–1.95(m,1H),1.84–1.67(m,1H),1.65–1.57(m,2H),1.57–1.45(m,2H).
实施例116
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-((2-甲基丁-3-炔-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(400mg,1.0mmol)溶解在1,4-二氧六环(30mL)和水(7mL)的混合溶剂中，然后依次加入4-羟基苯硼酸频哪醇酯(331mg,1.50mmol)、碳酸钾(210mg,1.5mmol)和[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(73mg,0.10mmol)。氮气保护，加热至105℃，反应12小时。停止加热，冷却至室温。硅藻土过滤，浓缩溶剂。加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝12/1)，得到淡黄色液体247mg，产率：67.4％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:365.2[M+1]+.
步骤2：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-((2-甲基丁-3-炔-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(90mg,0.25mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入3-氯-3-甲基-1-丁炔(50mg,0.50mmol)和碳酸钾(105mg,0.74mmol)。氮气保护下，加热至70℃，反应12h。停止加热，冷却至室温，硅藻土过滤，浓缩溶剂。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝45/1)，得到棕色固体5mg，产率：4.7％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:431.2[M+1]+.
实施例117
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(3-苯氧基丙-1-炔-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物(R)-叔丁基3-(4-氨基-3-(4-溴苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸酯的合成
将(R)-叔丁基3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸酯(1.7g,3.8mmol)溶解在乙二醇二甲醚(50mL)和水(12mL)的混合溶剂中，然后依次加入4-溴苯硼酸(1g,4.98mmol)、碳酸钾(1.1g,7.7mmol)和四三苯基磷二氯化钯(45mg,0.038mmol)。氮气保护，加热至95℃下搅拌反应12小时。停止加热，冷却至室温，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝40/1)，得到黄色固体1.47g，产率：81％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:474.1[M+1]+.
步骤2：化合物(R)-3-(4-溴苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成
将(R)-叔丁基3-(4-氨基-3-(4-溴苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸酯(1.47g,3.11mmol)溶解在二氧六环(30mL)中，然后向反应液中加入盐酸(4M,30mL)。室温搅拌16小时，反应完后，加入稀的氢氧化钠水溶液，调至pH＝9，二氯甲烷萃取(60mL×3)，饱和食盐水洗(60mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝8/1)，得到白色固体产物1.01g，产率：87.2％。
LC-MS(pos.ion)m/z:374.1[M+1]+.
步骤3：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-溴苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-3-(4-溴苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1.05g,2.81mmol)溶于二氯甲烷(70mL)中，加入三乙胺(0.60mL,4.30mmol,0.728g/mL)。0℃下缓慢加入丙烯酰氯(0.28mL,3.38mmol,1.11g/mL)，室温搅拌反应20min。反应完全后，加入饱和食盐水(80mL)，二氯甲烷萃取(60mL×3)，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝40/1)，得到白色产物810mg，产率：67.4％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:428.1[M+1]+.
步骤4：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(3-苯氧基丙-1-炔-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-溴苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(110mg,0.26mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入(丙-2-炔-1-基氧基)苯(51mg,0.39mmol)，碘化亚铜(10mg,0.053mmol)，三乙胺(53mg,0.52mmol)和双三苯基膦二氯化钯(18mg,0.026mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应15h，停止加热，冷却至室温，硅藻土过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(50mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝40/1)，得到棕色固体74mg，产率：60％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:479.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.27(s,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,2H),7.60(d,J＝8.2Hz,2H),7.35(t,J＝8.0Hz,2H),7.07(d,J＝8.0Hz,2H),7.00(t,J＝7.3Hz,1H),6.86–6.70(m,1H),6.20–6.00(m,1H),5.74–5.55(m,1H),5.09(s,2H),4.80–4.65(m,0.5H),4.58–4.49(m,1H),4.19–4.04(m,0.5H),3.76–3.66(m,0.5H),3.25–3.13(m,1H),3.08–2.98(m,0.5H),2.30–2.22(m,1H),2.18–2.07(m,1H),1.97–1.87(m,1H),1.64–1.54(m,1H).
实施例118
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(3-吗啉丙-1-炔-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物4-(丙-2-炔-1-基)吗啉的合成
将3-溴丙炔(1.0g,0.725mmol)溶解在THF(40mL)中，然后加入吗啉(0.8mL,9.0mmol)和无水碳酸钾(2.4g,17mmol)。氮气保护，加热至70℃，反应12小时。停止加热，冷却至室温。加入水(80mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝8/1)，得到油黄色液体392mg，产率：37.2％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:126.1[M+1]+.
步骤2：化合物4-(3-(4-溴苯基)丙-2-炔-1-基)吗啉的合成
将对溴碘苯(400mg,1.41mmol)溶解在干燥的THF(25mL)中，然后向反应液中加入碘化亚铜(16mg,0.084mmol)和四三苯基膦钯(50mg,0.043mmol)，氮气保护。冰水浴条件下，将DBU(0.32mL,2.1mmol)和4-(丙-2-炔-1-基)吗啉(195mg,1.56mmol)缓慢加入到上述溶液中。继续搅拌反应1小时，升至室温，然后加热至50℃，反应12小时。停止加热，冷却至室温，过滤浓缩，硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝8/1)，得到油黄色液体338mg，产率：85.3％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:281.0[M+1]+.
步骤3：化合物4-(3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)丙-2-炔-1-基)吗啉的合成
将4-(3-(4-溴苯基)丙-2-炔-1-基)吗啉(335mg,1.2mmol)、联硼酸频那醇酯(445mg,1.79mmol)、Pd(dppf)Cl2(90mg,0.12mmol)和KOAc(352mg,3.59mmol)混合后加入1,4-二氧六环(35mL)，置换氮气，加热至80℃反应13h。停止加热，冷却至室温，硅藻土过滤，浓缩滤液。加入水(30mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝30/1)，得到棕色油状物287mg，产率：73.3％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:328.2[M+1]+.
步骤4：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(3-吗啉丙-1-炔-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(140mg,0.35mmol)、4-(3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)丙-2-炔-1-基)吗啉(150mg,0.46mmol)、Pd(dppf)Cl2(26mg,0.036mmol)和K2CO3(75mg,0.54mmol)混合后加入1,4-二氧六环(20mL)和水(5mL)，然后置换氮气，加热到105℃下反应过夜。反应液冷却后加入水(30mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝35/1)，得到油黄色固体25mg，产率：15.1％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:472.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.27(s,1H),7.67(d,J＝7.6Hz,2H),7.60(d,J＝8.1Hz,2H),6.87–6.69(m,1H),6.17–6.04(m,1H),5.74–5.57(m,1H),4.80–4.65(m,1H),4.59–4.51(m,0.5H),4.46(s,2H),4.28–4.14(m,1H),4.11–4.02(m,0.5H),3.78–3.69(m,0.5H),3.68–3.59(m,4H),3.26–3.17(m,1H),3.09–3.00(m,0.5H),2.77–2.52(m,4H),2.34–2.20(m,1H),2.18–2.08(m,1H),1.98–1.89(m,1H),1.67–1.53(m,1H).
实施例119
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(3-羟基丙-1-炔-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-溴苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(120mg,0.28mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入炔丙醇(24mg,0.42mmol)，碘化亚铜(11mg,0.058mmol)，三乙胺(57mg,0.56mmol)和双三苯基膦二氯化钯(19mg,0.027mmol)。氮气保护下，加热至85℃反应15h，停止加热，冷却至室温，硅藻土过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(50mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝40/1)，得到棕色固体11mg，产率：9.7％。LC-MS:(pos.ion)m/z:403.2[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.28(s,1H),7.72–7.65(m,2H),7.58(d,J＝8.1Hz,2H),6.87–6.72(m,1H),6.15–6.05(m,1H),5.72–5.58(m,1H),5.38(t,J＝6.0Hz,1H),4.76–4.68(m,1H),4.57–4.52(m,0.5H),4.35(d,J＝5.9Hz,2H),4.23–4.16(m,1H),4.10–4.05(m,0.5H),3.75–3.67(m,0.5H),3.25–3.19(m,1H),3.07–3.01(m,0.5H),2.31–2.24(m,1H),2.17–2.11(m,1H),1.96–1.90(m,1H),1.64–1.56(m,1H).
实施例120
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-((1-羟基环己基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-溴苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(120mg,0.28mmol)溶于DMF(15mL)，继续加入乙炔环己醇(53mg,0.43mmol)，碘化亚铜(11mg,0.058mmol)，三乙胺(57mg,0.56mmol)和双三苯基膦二氯化钯(19mg,0.027mmol)。氮气保护下，加热至85℃反应15h，停止加热，冷却至室温，硅藻土过滤，浓缩溶剂，加入饱和食盐水(50mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝40/1)，得到棕色固体33mg，产率：24.7％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:471.2[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.27(s,1H),7.71–7.62(m,2H),7.56(d,J＝8.2Hz,2H),6.87–6.72(m,1H),6.16–6.05(m,1H),5.73–5.58(m,1H),5.49(s,1H),4.76–4.67(m,1H),4.58–4.52(m,0.5H),4.26–4.18(m,1H),4.11–4.05(m,0.5H),3.75–3.68(m,0.5H),3.24–3.19(m,1H),3.05–2.99(m,0.5H),2.31–2.24(m,1H),2.16–2.09(m,1H),1.97–1.91(m,1H),1.90–1.84(m,2H),1.70–1.63(m,2H),1.62–1.58(m,1H),1.59–1.42(m,6H).
实施例121
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-乙炔基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：化合物((4-溴苯基)乙炔基)三甲基硅烷的合成
将对溴碘苯(2g,7.07mmol)溶解在干燥的THF中(50mL)，然后加入碘化亚铜(20mg,0.11mmol)和双三苯基磷二氯化钯(75mg,0.11mmol)。置换氮气三次，氮气保护下，缓慢加入三乙胺(5mL,35.35mmol,0.728g/mL)和三甲基硅乙炔(1.2mL,8.48mmol,0.69g/mL)。氮气保护，室温反应24小时。反应完全后，过滤，浓缩滤液，加入饱和食盐水(60mL)，乙酸乙酯萃取(60mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离纯化(PE)，得到白色固体1.63g，产率：91.1％。
LC-MS(pos.ion)m/z:254.0[M+1]+.
步骤2：化合物三甲基((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙炔基)硅烷的合成
将((4-溴苯基)乙炔基)三甲基硅烷(800mg,3.16mmol)、联硼酸频那醇酯(1.2g,4.74mmol)、Pd(dppf)Cl2(230mg,0.32mmol)和KOAc(930mg,9.48mmol)混合后加入1,4-二氧六环(50mL)，置换氮气，加热至80℃反应13h。停止加热，冷却至室温，硅藻土过滤，浓缩滤液。加入水(50mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝30/1)，得到淡黄色固体569mg，产率：59.9％。
LC-MS(pos.ion)m/z:301.2[M+1]+.
步骤3：化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-乙炔基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(300mg,0.75mmol)、三甲基((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙炔基)硅烷(340mg,1.13mmol)、Pd(dppf)Cl2(55mg,0.075mmol)和K2CO3(160mg,1.13mmol)混合后加入1,4-二氧六环(50mL)和水(10mL)，然后置换氮气，加热到105℃下反应12小时。反应液冷却后加入水(30mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝35/1)，得到油黄色固体95mg，产率：33.8％。
LC-MS:(pos.ion)m/z:373.2[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.27(s,1H),7.72–7.66(m,2H),7.64(d,J＝8.1Hz,2H),6.87–6.70(m,1H),6.15–6.03(m,1H),5.73–5.58(m,1H),4.77–4.65(m,1H),4.56–4.50(m,0.5H),4.30(s,1H),4.23–4.14(m,1H),4.10–4.03(m,0.5H),3.76–3.68(m,0.5H),3.25–3.18(m,1H),3.09–3.01(m,0.5H),2.31–2.22(m,1H),2.15–2.09(m,1H),1.95–1.87(m,1H),1.63–1.53(m,1H).
通过本发明实施例的类似合成方法，以及本发明中描述的合成方法，以合适的可选起始原料，制备得到表1所示的化合物：
表1化合物及其表征数据
生物实施例1BTK体外活性测试方法
实验方法：
1.1×激酶缓冲液及终止实验缓冲液配制
(1)1×激酶缓冲液(50mM HEPES,pH 7.5,0.01％Brij-35,10mM MgCl2,2mM DTT)；
(2)终止实验缓冲液(100mM HEPES,pH 7.5,0.015％Brij-35,0.2％CoatingReagent#3,50mM EDTA)。
2.测试激酶的化合物准备：化合物连续稀释
(1)采用100％DMSO将化合物稀释到最高终浓度的50倍，将100μL该浓度的化合物溶液转移至96孔板的一孔；如果化合物在10000nM开始测试，则在这一步准备500μM化合物的DMSO溶液；
(2)将化合物连续稀释4倍，共10个浓度梯度；
(3)将100μL 100％DMSO溶液加入到两个空孔中，作为无化合物对照和无酶对照，标记此板为源板；
(4)准备一张中间板：分别将10μL各浓度化合物从源板中转移到中间板，并加入90μL 1×激酶缓冲液，振荡混匀10min。
3.准备实验板
从96孔板的中间板中对应孔转移5μL化合物溶液到对应的384孔板中；例如，96孔板中的A1转移到384孔板的A1和A2，96孔板中的A2转移到384孔板的A3和A4，以此类推。
4.激酶反应
(1)准备2.5×酶溶液：将酶加入1×激酶缓冲液中；
(2)准备2.5×肽溶液：将荧光素标记肽和ATP加入1×激酶缓冲液中；
(3)384孔实验板中已含有5μL DMSO含量为10％的化合物溶液；
(4)将10μL 2.5×酶溶液加入到含有5μL DMSO含量为10％的化合物溶液的384孔实验板中；
(5)室温孵育10min；
(6)将10μL 2.5×肽溶液加入384孔实验板中；
(7)激酶反应及终止：28℃孵育1小时，加入25μL终止缓冲液终止反应。
5.数据测量
读取数据并收集。
6.曲线拟合
(1)拷贝并转换测量的数据；
(2)转换为抑制率：
抑制率＝(最大值-样本值)/(最大值-最小值)*100；
其中“最大值”为DMSO对照值；“最小值”为无激酶对照孔数值。
(3)将数据输入相应分析软件Xlfit得出IC50值，实验结果见表2。
表2化合物的酶(BTK)抑制数据
实施例 BTK IC50(nM) 实施例 BTK IC50(nM) 实施例 BTK IC50(nM)
实施例1 8.79 实施例2 3.00 实施例3 7.06
实施例6 5.33 实施例7 10.04 实施例15 6.97
实施例16 3.16 实施例19 13.00 实施例20 11.00
实施例23 9.09 实施例29 13.58 实施例34 7.03
实施例38 7.52 实施例39 6.17 实施例45 12.47
实施例46 5.01 实施例47 2.13 实施例51 11.44
实施例52 9.24 实施例53 10.76 实施例57 10.47
实施例62 9.39 实施例64 6.04 实施例65 3.68
实施例66 9.53 实施例74 11.27 实施例105 13.26
实施例121 12.12
结论：表2数据显示，本发明实施例对BTK有较强的抑制作用。表2中的实施例为本发明化合物的典型代表，本发明其他化合物对BTK也具有较强的抑制作用。
生物实施例2测试化合物大鼠体内PK研究
雄性SD大鼠经口服灌胃给予5mg/kg或后肢脚静脉注射1mg/kg的测试化合物。给药后按时间点(0.083、0.25、0.5、1、2、5、7和24h)尾静脉采血，采血量为200～400μL/时间点，收集于加K2EDTA的抗凝管内。样品在60min内，12000rpm，4℃，离心2min，分离血浆，并储存于-80℃，待测。血浆样品经液液萃取后，在三重四极杆串联质谱仪上，以多重反应离子监测(MRM)方式进行定量分析。采用WinNonlin 6.3软件，非房室模型法计算药动学参数。
结论：本发明化合物体内清除速度较慢，静注和口服半衰期长，生物利用度高。

Claims (14)

1.一种化合物，其为如式(II)所示的化合物或式(II)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：
其中：
X为C1-8亚烷基或C1-8亚杂烷基；X任选地被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个RX所取代；
各RX独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、氧代(＝O)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基或C1-6烷氨基；
Cy1为C3-8环烷基、C3-8环烯基、C2-10杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；Cy1任选地被1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个取代基所取代，所述取代基选自RA1、RA2、RA3、RA4、RA5或RA6；
各RA1、RA2、RA3、RA4、RA5和RA6独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、醛基、氧代(＝O)、-C(＝O)-NRcRd、-S(＝O)2-NRcRd、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氨基C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷氧基、氰基取代的C1-6烷氨基、羟基取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷氧基、羟基取代的C1-6烷氨基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C2-8杂环基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6环烯基C1-6烷基、C2-8杂环基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C3-6环烷基氨基、C3-6环烯基氨基、C2-8杂环基氨基、C6-10芳氨基、C1-9杂芳基氨基、C3-6环烷基氧基、C3-6环烯基氧基、C2-8杂环基氧基、C6-10芳氧基、C1-9杂芳基氧基、C3-6环烷基氧基C1-6烷基、C3-6环烯基氧基C1-6烷基、C2-8杂环基氧基C1-6烷基、C6-10芳氧基C1-6烷基、C1-9杂芳基氧基C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷氧基、C3-6环烯基C1-6烷氧基、C2-8杂环基C1-6烷氧基、C6-10芳基C1-6烷氧基或C1-9杂芳基C1-6烷氧基；各RA1、RA2、RA3、RA4、RA5和RA6独立任选地被1、2、3、4、5或6个R1所取代；
各R1独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、氧代(＝O)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氨基C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷氧基、氰基取代的C1-6烷氨基、羟基取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷氧基或羟基取代的C1-6烷氨基；
各Rc和Rd独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C2-10杂环基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C3-8环烷基C1-6烷基、C3-8环烯基C1-6烷基、C2-10杂环基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基或C1-9杂芳基C1-6烷基；各Rc和Rd独立任选地被1、2、3、4、5或6个R2所取代；
各R2独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、氧代(＝O)、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基或C1-6烷氨基；
s为0、1、2、3、4、5或6；
Hy为C3-8亚环烷基、C3-8亚环烯基、C2-15亚杂环基、C6-10亚芳基或C1-9亚杂芳基；
RB为氰基或氰基取代的C1-6烷基；或RB为以下子结构式：
Ry1、Ry4和Ry3各自独立地为氢、卤素、甲基或氰基；
Cy3为C3-6亚环烷基、C3-6亚环烯基、C2-6亚杂环基、C6-10亚芳基或C1-6亚杂芳基；
各R3、R3a和R12独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羧基或C1-3烷基；
各R4、R3b、R5、R13和R14独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羧基、-(CRiRk)n-NRvRw、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-3烷氨基C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-3烷基、C2-6杂环基、C2-6杂环基C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基C1-3烷基；
R18和R19各自独立地为氢、氘、C1-4烷基、卤代C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷氨基C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-3烷基、C2-6杂环基C1-3烷基、C6-10芳基C1-3烷基或C1-6杂芳基C1-3烷基；
各R27、R28和R30独立地为氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷氨基C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-3烷基、C2-6杂环基C1-3烷基、C6-10芳基C1-3烷基或C1-6杂芳基C1-3烷基；
各Ri和Rk独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、氧代(＝O)、C1-3烷基、C2-4烯基或C2-4炔基；
n为1、2、3、4、5或6；
各R3c、R3d、Rv和Rw独立地为氢、氘、C1-4烷基、氰基取代的C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-6杂芳基、C2-6杂环基或C2-6杂环基C1-3烷基；或Rv、Rw和与之相连的N原子一起形成由3-8个原子组成的杂环；和
各X、RX、Cy1、Cy3、RA1、RA2、RA3、RA4、RA5、RA6、Rc、Rd、R1、R2、Hy、RB、R3、R3a、R3b、R3c、R3d、R4、R5、R12、R13、R14、R18、R19、R27、R28、R30、Ri、Rk、Rv和Rw独立任选地被1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个取代基所取代，所述取代基选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、氧代(＝O)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、氰基取代的C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷氨基、NH2-S(＝O)2-、C1-6烷基-NH-S(＝O)2-、NH2-S(＝O)2-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-8杂环基、C6-10芳基、C6-10芳氧基或C6-10芳基C1-6烷氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Hy为C3-6亚环烷基、C3-6亚环烯基、C6-10亚芳基、C1-6亚杂芳基或Hy为以下子结构式：
其中：
p1和p2各自独立地为0、1或2；或其中Hy为以下子结构式：
3.根据权利要求1所述的化合物，其中RB为氰基或氰基取代的C1-4烷基；或RB为以下子结构式：
4.根据权利要求1所述的化合物，其为如式(IIa)所示的化合物或式(IIa)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：
5.根据权利要求1所述的化合物，其中Cy1为C3-6环烷基、C3-6环烯基、C2-8杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；Cy1任选地被1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个取代基所取代，所述取代基选自RA1、RA2、RA3、RA4、RA5或RA6。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中Cy1为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1,1-二氧代硫代吗啉基或异吲哚-1,3-二酮-4-基；或Cy1为以下子结构式：
Cy1任选地被1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个取代基所取代，所述取代基选自RA1、RA2、RA3、RA4、RA5或RA6。
7.根据权利要求1所述的化合物，其为如式(IV)所示的化合物或式(IV)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：
其中：
Y1为N或CRA1；
Y2为N或CRA2；和
Y3为N或CRA3。
8.根据权利要求1、4或7所述的化合物，其中X为-(CR31R32)r-、-(CR31R32)r-O-(CR33R34)t-、-(CR31R32)r-C(＝O)-(CR33R34)t-、-(CR31R32)r-S(＝O)2-(CR33R34)t-、-(CR31R32)r-N(R35)-(CR33R34)t-、-C(＝O)-N(R35)-(CR33R34)t-、-(CR31R32)r-N(R35)-C(＝O)-或-(CR31R32)r-N(R35)-S(＝O)2-；
各r独立地为1、2、3或4；
各t独立地为0、1、2或3；
各R31、R32、R33和R34独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、氧代(＝O)、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基或C1-3烷氨基；和
各R35独立地为氢、氘、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基；或其中X为-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-C(CH3)2-、-CH2-C(CH3)2-、-C(CH3)(OH)-、-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-C(CH3)2-O-、-C(CH3)(OH)-O-、-CH(CH3)-O-CH2-、-C(CH3)2-O-CH2-、-CH2-NH-、-CH2-NH-CH2-、-C(CH3)2-NH-、-CH(CH3)-NH-CH2-、-C(CH3)2-NH-CH2-、-C(CH3)(OH)-NH-、-C(＝O)-NH-、-C(＝O)-NH-CH2-、-CH2-NH-C(＝O)-、-CH2-NH-S(＝O)2-、-(CH2)2-NH-S(＝O)2-、-CH(CH3)-NH-S(＝O)2-或-C(CH3)2-NH-S(＝O)2-。
9.根据权利要求1、4或7所述的化合物，其中各RA1、RA2、RA3、RA4、RA5和RA6独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、醛基、氧代(＝O)、-C(＝O)-NRcRd、-S(＝O)2-NRcRd、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氨基C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷氧基、氰基取代的C1-4烷氨基、羟基取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷氨基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C2-6杂环基、C6-10芳基、C1-6杂芳基、C3-6环烷基C1-3烷基、C3-6环烯基C1-3烷基、C2-6杂环基C1-3烷基、C6-10芳基C1-3烷基、C1-6杂芳基C1-3烷基、C3-6环烷基氨基、C3-6环烯基氨基、C2-6杂环基氨基、C6-10芳氨基、C1-6杂芳基氨基、C3-6环烷基氧基、C3-6环烯基氧基、C2-6杂环基氧基、C6-10芳氧基、C1-6杂芳基氧基、C3-6环烷基氧基C1-3烷基、C3-6环烯基氧基C1-3烷基、C2-6杂环基氧基C1-3烷基、C6-10芳氧基C1-4烷基、C1-6杂芳基氧基C1-3烷基、C3-6环烷基C1-3烷氧基、C3-6环烯基C1-3烷氧基、C2-6杂环基C1-3烷氧基、C6-10芳基C1-4烷氧基或C1-6杂芳基C1-4烷氧基；各RA1、RA2、RA3、RA4、RA5和RA6独立任选地被1、2、3、4、5或6个R1所取代；
各R1独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、氧代(＝O)、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷基磺酰基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氨基C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷氧基、氰基取代的C1-4烷氨基、羟基取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷氧基或羟基取代的C1-4烷氨基；
各Rc和Rd独立地为氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C2-6杂环基、C6-10芳基、C1-5杂芳基、C3-6环烷基C1-3烷基、C3-6环烯基C1-3烷基、C2-6杂环基C1-3烷基、C6-10芳基C1-3烷基或C1-5杂芳基C1-3烷基；各Rc和Rd独立任选地被1、2、3、4、5或6个R2所取代；和
各R2独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、氧代(＝O)、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基或C1-3烷氨基；或其中各RA1、RA2、RA3、RA4、RA5和RA6独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、醛基、氧代(＝O)、Ph-NH-C(＝O)-、卤素取代的Ph-NH-C(＝O)-、Ph-NH-S(＝O)2-、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、苯基、茚基、苯氧基、噻唑-2-基氧基、噻唑-4-基氧基、噻唑-5-基氧基、吡啶基氧基、嘧啶基氧基、吡嗪基氧基、哒嗪基氧基、苄氧基、氟代苄氧基、氯代苄氧基、氰基取代的苄氧基、甲磺酰基取代的苄氧基、苯基乙氧基、苯氧基甲基、氟代苯氧基甲基、氯代苯氧基甲基、吡啶-2-基甲氧基、吡啶-3-基甲氧基、吡啶-4-基甲氧基、嘧啶基甲氧基、吡嗪基甲氧基、哒嗪基甲氧基、噻唑-2-基甲氧基、噻唑-4-基甲氧基、噻唑-5-基甲氧基、2-甲基噻唑-5-基甲氧基或5-甲基噻唑-2-基甲氧基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其为具有下列之一结构的化合物或具有下列之一结构化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：
11.一种药物组合物，包含权利要求1-10任意一项所述的化合物，其进一步包含药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂或媒介物中的至少一种；或/和
其进一步地包含附加治疗剂，其选自化学治疗药物、细胞毒类药物、抗体药物、信号转导抑制剂、化疗剂、抗增殖剂、抗炎药、免疫调节剂或免疫抑制剂、神经营养因子、用于治疗心血管疾病的活性剂、用于治疗糖尿病的活性剂和用于治疗自体免疫疾病的活性剂。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述附加治疗剂选自依鲁替尼、来氟米特、卡非佐米、利妥昔单抗、奥法木单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、马妥珠单抗、尼妥珠单抗、曲妥珠单抗、Nivolumab、苯达莫司汀、氟达拉滨、伊马替尼、达沙替尼、吉非替尼、尼罗替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、埃克替尼、盐酸埃克替尼、来那替尼、卡纽替尼、凡德他尼、阿西替尼、西栗替尼、依吡替尼、西莫替尼、托法替尼、鲁索替尼、Baricitinib、Pacritinib、Momelotinib、Peficitinib、Obinutuzumab、Acalabrutinib、Spebrutinib、inotuzumab ozogamicin、Obinutuzumab、Duvelisib、Idelalisib、PRN-1008、HM-71224、ONO-4059、BGB-3111、ML-319、TAS-5315、AT-9283、X-022、AC-0025、NS-018、INCB-39110、JTE-052、R-348或它们的组合。
13.权利要求1-10任意一项所述的化合物或权利要求11-12任意一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于预防、处理、治疗或减轻患者自体免疫疾病、炎性疾病、癌症或其他疾病；其中自体免疫疾病是狼疮、多发性硬化、肌肉缩性侧索硬化、类风湿性关节炎、银屑病、I型糖尿病、因器官移植导致的并发症、异物移植、糖尿病、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、阿尔茨海默病、白血病或淋巴瘤；其中炎性疾病是角膜炎、鼻炎、口腔炎、腮腺炎、咽炎、扁桃体炎、气管炎、支气管炎、肺炎、心肌炎、胃炎、肠胃炎、胆囊炎或阑尾炎；其中癌症或其他疾病是小淋巴细胞淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，慢性淋巴细胞白血病，急性骨髓性白血病，慢性骨髓性白血病，急性早幼粒细胞白血病，慢性粒细胞白血病，弥漫性大B细胞淋巴瘤，血管内大B细胞淋巴瘤，原发性渗出性淋巴瘤，华氏巨球蛋白血症，滤泡性淋巴瘤，多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤以及其他蛋白激酶介导的疾病。
14.一种使用权利要求1-10任意一项所述的化合物或权利要求11-12任意一项所述的药物组合物来制备用于抑制或调节蛋白激酶活性的药物的用途；其中所述蛋白激酶为BTK。
CN201710309938.5A 2016-05-06 2017-05-05 Btk抑制剂及其用途 Active CN107344940B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610298265 2016-05-06
CN2016102982653 2016-05-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107344940A true CN107344940A (zh) 2017-11-14
CN107344940B CN107344940B (zh) 2020-04-21

Family

ID=60254531

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710309938.5A Active CN107344940B (zh) 2016-05-06 2017-05-05 Btk抑制剂及其用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107344940B (zh)

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109053489A (zh) * 2018-09-06 2018-12-21 营创三征(营口)精细化工有限公司 一种氰乙酸甲酯的合成方法
CN109776544A (zh) * 2017-11-15 2019-05-21 上海医药工业研究院 吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物及其制备方法和用途
CN110655519A (zh) * 2018-06-28 2020-01-07 上海医药工业研究院 作为Btk抑制剂的吡唑并嘧啶类化合物及其制备方法和用途
CN111454268A (zh) * 2019-01-18 2020-07-28 明慧医药（上海）有限公司 作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的环状分子
CN112939982A (zh) * 2021-01-21 2021-06-11 药雅科技(上海)有限公司 一种炔类杂环btk抑制剂及其制备方法和用途
WO2022033532A1 (zh) * 2020-08-13 2022-02-17 上海和誉生物医药科技有限公司 一种fgfr及其突变抑制剂，其制备方法和应用
WO2022063101A1 (zh) * 2020-09-23 2022-03-31 劲方医药科技(上海)有限公司 芳甲酰取代的三环化合物及其制法和用途
WO2022105870A1 (en) * 2020-11-20 2022-05-27 Beigene, Ltd. Methods of treating systemic lupus erythematosus using btk inhibitors
CN114728003A (zh) * 2019-11-04 2022-07-08 阿斯利康(瑞典)有限公司 治疗b细胞恶性肿瘤的阿卡替尼和卡帕塞替尼的治疗组合
CN115867547A (zh) * 2020-08-27 2023-03-28 上海和誉生物医药科技有限公司 一种1h-吡唑-4-酰胺衍生物，其制备方法和应用
RU2811207C1 (ru) * 2020-08-13 2024-01-11 Аббиско Терапеутикс Ко., Лтд. Fgfr и его ингибитор мутаций, способ его получения и его применение

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103958512A (zh) * 2012-01-19 2014-07-30 大鹏药品工业株式会社 3,5-双取代炔基苯化合物及其盐

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103958512A (zh) * 2012-01-19 2014-07-30 大鹏药品工业株式会社 3,5-双取代炔基苯化合物及其盐

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109776544A (zh) * 2017-11-15 2019-05-21 上海医药工业研究院 吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物及其制备方法和用途
CN109776544B (zh) * 2017-11-15 2022-02-01 上海医药工业研究院 吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物及其制备方法和用途
CN110655519A (zh) * 2018-06-28 2020-01-07 上海医药工业研究院 作为Btk抑制剂的吡唑并嘧啶类化合物及其制备方法和用途
CN109053489A (zh) * 2018-09-06 2018-12-21 营创三征(营口)精细化工有限公司 一种氰乙酸甲酯的合成方法
CN111454268A (zh) * 2019-01-18 2020-07-28 明慧医药（上海）有限公司 作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的环状分子
CN111454268B (zh) * 2019-01-18 2023-09-08 明慧医药（上海）有限公司 作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的环状分子
CN114728003A (zh) * 2019-11-04 2022-07-08 阿斯利康(瑞典)有限公司 治疗b细胞恶性肿瘤的阿卡替尼和卡帕塞替尼的治疗组合
WO2022033532A1 (zh) * 2020-08-13 2022-02-17 上海和誉生物医药科技有限公司 一种fgfr及其突变抑制剂，其制备方法和应用
AU2021323844B2 (en) * 2020-08-13 2023-07-27 Abbisko Therapeutics Co., Ltd. FGFR and mutation inhibitor thereof, preparation method therefor and use thereof
RU2811207C1 (ru) * 2020-08-13 2024-01-11 Аббиско Терапеутикс Ко., Лтд. Fgfr и его ингибитор мутаций, способ его получения и его применение
JP7511933B2 (ja) 2020-08-13 2024-07-08 アビスコ セラピューティクス カンパニー リミテッド Ｆｇｆｒおよびその突然変異阻害剤、その製造方法と応用
CN115867547A (zh) * 2020-08-27 2023-03-28 上海和誉生物医药科技有限公司 一种1h-吡唑-4-酰胺衍生物，其制备方法和应用
WO2022063101A1 (zh) * 2020-09-23 2022-03-31 劲方医药科技(上海)有限公司 芳甲酰取代的三环化合物及其制法和用途
WO2022105870A1 (en) * 2020-11-20 2022-05-27 Beigene, Ltd. Methods of treating systemic lupus erythematosus using btk inhibitors
CN112939982A (zh) * 2021-01-21 2021-06-11 药雅科技(上海)有限公司 一种炔类杂环btk抑制剂及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
CN107344940B (zh) 2020-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107344940B (zh) Btk抑制剂及其用途
JP7005582B2 (ja) ブルトン型チロシンキナーゼ（ｂｔｋ）インヒビターとしての多フルオロ置換化合物
CN105732636B (zh) 杂芳化合物及其在药物中的应用
TWI744218B (zh) 吲哚甲醯胺化合物
CN109923114B (zh) 作为hpk1调节剂的吡唑并吡啶衍生物和其用于治疗癌症的用途
CN106998692B (zh) Mk2抑制剂和其用途
TWI657090B (zh) 吡唑并嘧啶衍生物治療PI3Kδ 相關病症之用途
CN107857755B (zh) 作为trka激酶抑制剂的n-吡咯烷基、n′-吡唑基-脲、硫脲、胍和氰基胍化合物
CN110003178B (zh) 二杂芳基化合物及其用途
TW201811799A (zh) 吡唑并嘧啶化合物及其用途
CN111527084A (zh) 可用作hpk1抑制剂的异呋喃酮化合物
CN105566321B (zh) 杂芳化合物及其在药物中的应用
TW201718536A (zh) 可作為ＴＮＦα調節劑之雜環化合物
CN112055709A (zh) 吡嗪化合物和其用途
TW201446752A (zh) Ｐｈｄ之６－（５-羥基-１ｈ-吡唑-１-基）菸鹼醯胺抑制劑
TW201734021A (zh) 布魯頓氏（ｂｒｕｔｏｎ）酪胺酸激酶抑制劑及其使用方法
CN109251166A (zh) 抑制ssao/vap-1的胺类化合物及其在医药上的应用
CN106336413B (zh) 作为jak抑制剂的化合物及其用途
CN114423753A (zh) 作为cd38抑制剂的杂双环酰胺
TW201734020A (zh) 布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑及其使用方法
WO2022048631A1 (zh) 一种具有抗肿瘤活性的化合物及其用途
CN104650070B (zh) 二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用
CN114644628A (zh) 嘧啶酮衍生物及其在药物中的应用
CN112279837B (zh) 吡嗪化合物和其用途
CN115023428A (zh) 嘧啶并吡咯类化合物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB03 Change of inventor or designer information
CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: Liu Bing

Inventor after: Wu Shuang

Inventor after: Xiong Jinfeng

Inventor after: Bai Shun

Inventor after: Yang Tiping

Inventor after: Zhou Youbai

Inventor after: Zhang Yingjun

Inventor after: Zheng Changchun

Inventor after: Luo Ming

Inventor after: Li Shixi

Inventor after: Peng Dahua

Inventor before: Liu Bing

Inventor before: Bai Shun

Inventor before: Yang Tiping

Inventor before: Zhou Youbai

Inventor before: Zhang Yingjun

Inventor before: Zheng Changchun

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CP03 Change of name, title or address
CP03 Change of name, title or address

Address after: 523808 No.1, Gongye North Road, Songshanhu Park, Dongguan City, Guangdong Province

Patentee after: Guangdong Dongyangguang Pharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: 523808 No. 1 Industrial North Road, Songshan Industrial Park, Songshan, Guangdong, Dongguan, Hubei

Patentee before: SUNSHINE LAKE PHARMA Co.,Ltd.