CN101970418A - 新型化合物及其用途和制备 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1、R2和R3在本文中进行了定义，该化合物可用作蛋白激酶抑制剂、尤其是FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)抑制剂。本发明还涉及所述化合物在治疗中的用途、包含所述化合物的药物组合物、以及将所述化合物用于药物的制备，其中所述药物用以预防或治疗恶性血液病(如AML、MLL、T-ALL、B-ALL和CMML)、骨髓增殖性疾病、其他增殖性疾病(如癌症)、自身免疫疾病以及皮肤病(如银屑病和特应性皮炎)。

Description

新型化合物及其用途和制备
技术领域
本发明涉及用作蛋白激酶抑制剂的吡嗪化合物，蛋白激酶抑制剂具体为FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备如下药物方面的应用，该药物用于治疗恶性血液病(如AML、MLL、T-ALL、B-ALL和CMML)、其他增殖性疾病(如癌症)、自身免疫疾病以及皮肤病(如银屑病和特应性皮炎)。
背景技术
细胞代谢、增殖、分化和存活的调节中涉及蛋白激酶。蛋白激酶在蛋白质的丝氨酸/苏氨酸残基位置或酪氨酸残基位置将该蛋白质磷酸化。将一类激酶激活通常会使得通过信号交联而激活一个以上的信号传导途径。受体酪氨酸激酶(RTK)是一类主要的细胞表面受体，其中该受体的细胞内部分具有激酶区。激活配体为多肽/蛋白质激素，例如FL配体、血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、神经生长因子(NGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、胰岛素等。将配体结合至RTK的胞外区会造成受体二聚化以及构象的变化，该构象的变化会激活胞内区的激酶位点。激酶活性通过对其他蛋白质进行磷酸化从而形成信号转导级联系统，该信号转导级联系统可调节细胞生理学以及基因表达模式(参见Schlessinger，J.(2000)Cell 103：211-225以及Blume-Jensen P.& Hunter T.(2001)Nature 411：355-365)。在信号级联系统中被激活的胞内信号蛋白质可以是转录和转译中所涉及的其他激酶和/或蛋白质。存在若干胞内激酶家族。酪氨酸激酶中的Janus激酶(JAK)家族(JAK1、JAK2、JAK3以及Thy1)通过与其他蛋白质间的相互作用而被激活(参见O′Shea，J.J.等人(2002)Cell 109(Suppl.)121-131及其中的文献)。在细胞存活、增殖和分化的调节中还涉及了同工酶中的丝氨酸/苏氨酸激酶(例如蛋白激酶C(PKC))家族以及促分裂原活化激酶(MAP激酶家族)。PKC-同工酶可被钙激活，而二酰基甘油是PKC家族(PKC-α、PKC-β、PKC-γ)中一些成员的变构激活剂。胞内激酶与其他蛋白质相互作用，并且常常在激活时易位至其他区室(参见Manning，G.等人(2002)Science 298：1912-1934；Martin.P.M.& Hussaini LM.(2005)Expert Opin.Ther.Targets 9(2)299-313及其中文献)。当激酶为PKC同工酶时，可通过豆蔻酰化来调节膜结合(membrane association)。据描述，对于若干不同类型的激酶已描述核结合(Nuclear association)。MAP激酶可被其他蛋白质激活、并且能够易位至细胞核内，在该细胞核内，转录和细胞周期的调节剂以及分化中所涉及的蛋白质会发生磷酸化。
在正常的发育和分化过程中，激酶的激活和失活均受到严格的调节。致癌突变会产生具有组成性活性的激酶(constitutively active kinases)，这些致癌突变使正常细胞转化为癌细胞。激活突变是由可导致蛋白质融合的染色体易位造成的，例如在慢性粒细胞白血病的情况中，ABL酪氨酸激酶区被融合至BCR蛋白上(参见Ostman，A.(2007)Helix Review Series Oncology 2：2-9；以及Deininger，M.等人(2005)Blood 105：2640-2653)。
在正常的血细胞生成过程中，FLT3在原粒细胞阶段具有活性，但随后在正常的造血系统向成熟血细胞分化时FLT3失去活性(FLT3 activity is then switched off)(Gilliand，D.G，& Griffin，J.D.(2002)Blood 100：1532-1542；Weisel，K.C.等人(2007)Ann.N.Y.Acad.Sci.1106：190-196)。在急性骨髓性白血病(AML)中，在绝大多数患者(70％至90％)中FLT3的表达程度高(Carow，CE.等人(1996)Blood 87(3)：1089-1096；以及Rosnet，O.等人(1993)Crit.Rev.Oncogenesis 4：595-613)。此外，在三分之一的患者中，由于在近膜处的内部串联复制，从而使得FLT3激酶活性被向上调节(FLT3-ITD)，从而导致与配体无关的受体二聚化以及具有组成活性的激酶。FLT3-ITD是预后标志物，据统计发生这种突变的患者中的存活率会大幅下降，尤其当两个等位基因均受到影响时更是如此。在AML患者中还存在FLT3的激活点突变(FLT3-PM)。可在激酶区的激活环中发现这些突变(AL突变)，或者在近膜区发现这些突变(JM突变)。可参见Carow，CE.等人(1996)Blood 87(3)：1089-1096；Tickenbrock，L.等人(2006)Expert Opin.Emerging Drugs 11(1)：153-165；AnjaliS.& Advani，A.S.(2005)Current Pharmaceutical Design 11：3449-3457；Lee B.H.等人(2007)Cancer Cell 12：367-380)；Stam，R.W.等人(2005)Blood 106(7)：2484-2490及其文献。此外在患有其他淋巴或骨髓恶性肿瘤(如MLL、T-ALL和CMML)的患者亚群中发现了FLT3-ITD或FLT3-PM，并且在B-ALL中发现了高FLT3活性(参见B.H.等人(2007)Cancer Cell 12：367-380)。
然而，FLT3活性是血细胞生成过程中的一部分。如果激酶(如FLT3)受到过度刺激，从而使得骨髓中的未成熟母细胞的增殖发生调节异常时，可能会导致其他造血细胞的减少。随后母细胞代替成熟的分化细胞进行血液中。极性白血病会造成贫血症和中性白细胞减少症。因此，阻断不利的激酶活性可降低母细胞的增殖，并缓解白血病状态。在涉及FLT3的AML模型和临床上对若干FLT3激酶抑制剂进行了测试(Cheng，Y.& Paz，K.(2008)IDrugs 11(1)：46-56；Kiyoi，H.等人(2007)Clin.Cancer Res.13(15)：4575-4582；Roboz，G.J.等人(2006)Leukemia 20：952-957；Tse，K-F.等人(2002)Leukemia 16：2027-2036；Smith，B.D.等人(2004)Blood 103：3669-3676；Knap-per，S.等人(2006)Blood 108(10)：3494-3503；以及Furukawa，Y.等人(2007)Leukemia 21：1005-1014)。AML细胞系MV4-11载有FLT3-ITD。在活力/增殖检测中，这种细胞系对FLT3活性抑制剂极为敏感。然而，在先体外后体内患者细胞(ex-vivo patient cell)中，在信号传导途径之间也存在信号交联，在FLT3受体下游被激活的分子也会被其他激酶激活。Knapper等人于2006年指出：即使FLT3在暴露于FLT3抑制剂后，其自磷酸化被减量调节(down-regulated)，但是下游效应物STAT和ERK的磷酸化状态也不会降低，这可能是由于除了FLT3磷酸化之外，其他信号传导途径发生调节异常。
FLT3和其他RTK的活性受到自磷酸化和内化的调节，随后通过特定的磷酸酶来除去受体的磷酸化，其中磷酸酶同样受到调节。内化过程的调节异常以及磷酸酶的去磷酸化也会对RTK活性产生影响，从而改变细胞的活性和增殖。由于存在若干种顺序的调节，因此激酶抑制剂在目标特异性和作用模式方面需要具有一定的分布，以有效地抑制癌症的增殖和存活或者抑制增殖性疾病。
发明内容
总的来说，本发明涉及特定的吡嗪化合物、以及相关的药物组合物和方法，该吡嗪化合物可用作受体酪氨酸激酶FLT3的抑制剂。
尽管不希望受到理论的约束，然而仍认为本文所述化合物可用以(例如)治疗或预防血液恶性肿瘤，如急性骨髓性白血病(AML)；混合系白血病(MLL)；T细胞急性白血病(T-ALL)；B细胞急性白血病(B-ALL)；慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)；骨髓增殖性疾病；其他增殖性疾病，例如癌症；自身免疫疾病；以及皮肤疾病，如银屑病和银屑病和特应性皮炎。
还可将该化合物与分子靶向药物联合使用，如常规的细胞毒剂、或者化疗后所使用的化合物、干细胞诱导维持治疗中所使用的化合物、以及MLL重排的婴儿极性淋巴细胞白血病中所使用的化合物。
在一个方面中，本发明提供了一种式(I)的化合物及其几何异构体、消旋体、互变异构体和光学异构体，以及该化合物的可药用的盐、水合物、N-氧化物和可生理水解且可生理接受的酯、及任何前体药物形式：
(I)其中：
Figure BPA00001188708600041
其中：
R1选自由如下基团构成的组：
(a)吲哚乙基，
(b)环己基，
(c)羟基环己基，
(d)1，3-苯并噻唑基，
(e)C1-3-烷基-1，3-苯并噻唑基，
(f)苯并噻吩基，
(g)吲哚基，
(h)吲唑基，
(i)C1-3-烷基吲哚基，
(j)羧基吲哚基，
(k)C1-3-烷氧羰基吲哚基，
(l)氨基甲酰基吲哚基，
(m)4-甲基哌嗪-1-基羰基吲哚基，
(n)羧甲基吲哚基，
(0)乙酰氨基苯基，以及
(p)C1-3-烷基苯并咪唑基；
R2选自由如下基团构成的组：
(a)吡啶基，
(b)氟吡啶基，
(c)氯吡啶基，
(d)C1-3-烷氧基吡啶基，
(e)噻吩基，
(f)呋喃基，
(g)苯基，
(h)氟苯基，
(1)羟苯基，
(j)氰苯基，
(k)羟甲基苯基，
(l)氨基苯基，
(m)氨基甲酰基苯基，
(n)C1-3-烷基氨基羰基苯基，
(o)二甲基氨基羰基苯基，
(p)(C1-2-烷氧基-C2-3-烷基氨基羰基)苯基，
(q)(氰基-C2-3-烷基氨基羰基)苯基，
(r)(二甲基氨基-C2-3-烷基氨基羰基)苯基，
(s)N-甲氧基-N-甲基氨基羰基苯基，
(t)吗啉-4-基羰基苯基，
(u)哌啶-1-基羰基苯基，以及
(v)喹啉基；
R3为羟基或NH2；
前提是该化合物不为：
4-(6-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
N′-(1H-吲哚-5-基)-5-(喹啉-5-基)吡嗪-2，3-二胺；
5-(3-氨基苯基)-N′-(1H-吲哚-5-基)吡嗪-2，3-二胺；
3-[5-氨基-6-(1H-吲哚-5-基氨基)吡嗪]苯酚；
4-[5-氨基-6-(1H-吲哚-5-基氨基)吡嗪]苯酚；或者
1-甲基-N-[6-(2-吡啶基)吡嗪]-1H-苯并咪唑-2-胺。
一组优选的本发明化合物为式(I)的化合物，其中R为H，从而形成式(Ia)的化合物：
Figure BPA00001188708600061
其中：
R1选自由如下基团构成的组：
(a)羟基环己基，
(b)C1-3-烷基-1，3-苯并噻唑-5-基，
(c)1，3-苯并噻唑基，
(d)苯并噻吩基，
(e)吲哚基，
(f)C1-3-烷基吲哚-5-基，
(g)羧基吲哚基，
(h)C1-3-烷氧羰基吲哚基；并且
R2选自由如下基团构成的组：
(a)吡啶基，
(b)氟吡啶基，以及
(c)氨基甲酰基苯基，
一组更为优选的式(Ia)化合物为这样的化合物，其中
R1选自由如下基团构成的组：
(a)4-羟基环己基，
(b)2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基，
(c)1，3-苯并噻唑-5-基，
(d)吲哚-5-基，以及
(e)吲哚-6-基，并且
R2选自由如下基团构成的组：
(a)4-吡啶基，
(b)2-氟-4-吡啶基，以及
(c)4-氨基甲酰基苯基。
优选的式(Ia)化合物为：
N-(6-吡啶-4-基-吡嗪-2-基)-1H-吲哚-5-胺，
N-[6-(2-氟吡啶-4-基)-吡嗪-2-基]-1H-吲哚-5-胺，
N-(6-吡啶-4-基吡嗪-2-基)-1H-吲哚-6-胺，
N-(6-吡啶-4-基吡嗪-2-基)-1，3-苯并噻唑-5-胺，
2-甲基-N-(6-吡啶-4-基吡嗪-2-基)-1，3-苯并噻唑-5-胺，
4-[6-(1H-吲哚-5-基氨基)-吡嗪-2-基]苯甲酰胺，以及
4-{6-[(4-羟基环己基)氨基]吡嗪-2-基}苯甲酰胺.
一组优选的本发明化合物为式(I)的化合物，其中R3为NH2，从而形成了式(Ib)的化合物
Figure BPA00001188708600081
其中：
R1选自由如下基团构成的组：
(a)吲哚乙基，
(b)环己基，
(c)羟基环己基，
(d)C1-3-烷基-1，3-苯并噻唑基，
(e)苯并噻吩基，
(f)吲哚基，
(g)吲唑基，
(h)C1-3-烷基吲哚-5-基，以及
(i)氨基甲酰基吲哚基；
R2选自由如下基团构成的组：
(a)吡啶基，
(b)氯吡啶基，
(c)氟吡啶基，
(d)C1-3-烷氧基吡啶基，
(e)噻吩基，
(f)呋喃基，
(g)苯基，
(h)氟苯基，
(i)羟苯基，
(j)氰苯基，
(k)羟甲基苯基，
(l)氨基苯基，
(m)氨基甲酰基苯基，
(n)C1-3-烷基氨基羰基苯基，
(o)二甲基氨基羰基苯基，
(p)(C1-2-烷氧基-C2-3-烷基氨基羰基)苯基，
(q)氰基-C2-3-烷基氨基羰基)苯基，
(r)(二甲基氨基-C2-3-烷基氨基羰基)苯基，以及
(s)(N-甲氧基-N-甲基氨基羰基)苯基，
(t)(哌啶-1-基羰基)苯基，
(u)(吗啉-4-基羰基)苯基，
(v)喹啉基。
一组更为优选的式(Ib)化合物为这样的化合物，其中
R1选自由如下基团构成的组：
(a)2-(吲哚-3-基)乙基，
(b)4-羟基环己基，
(c)吲哚-5-基，
(d)吲哚-4-基，
(e)吲唑-5-基，以及
(f)2-甲基吲哚-5-基；并且
R2选自由如下基团构成的组：
(a)3-吡啶基，
(b)4-吡啶基，
(c)2-氯吡啶-4-基，
(d)3-噻吩基，
(e)3-呋喃基，
(f)3-氟苯基，
(g)3-羟苯基，
(h)4-氰苯基，
(i)4-氨基苯基，
(j)4-氨基甲酰基苯基，
(k)3-氨基甲酰基苯基，
(l)4-二甲基氨基羰基苯基，
(m)4-[(2-甲氧基乙基)氨基羰基]苯基，
式(Ib)的优选化合物为：
N3-1H-吲哚-5-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2，3-二胺，
N3-1H-吲哚-5-基-5-吡啶-3-基吡嗪-2，3-二胺，
5-(2-氯吡啶-4-基)-N3-1H-吲哚-5-基吡嗪-2，3-二胺，
N3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2，3-二胺，
N3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-吡啶-3-基吡嗪-2，3-二胺，
N3-1H-吲哚-4-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2，3-二胺，
N3-1H-吲哚-5-基-5-(3-噻吩基)吡嗪-2，3-二胺，
5-(3-呋喃基)-N3-1H-吲哚-5-基吡嗪-2，3-二胺，
N3-1H-吲哚-5-基-5-苯基吡嗪-2，3-二胺，
5-(3-氟苯基)-N3-1H-吲哚-5-基吡嗪-2，3-二胺，
3-[5-氨基-6-(1H-吲哚-5-基氨基)吡嗪-2-基]苯甲酰胺，
4-[5-氨基-6-(1H-吲哚-5-基氨基)吡嗪-2-基]苯甲酰胺，
4-{5-氨基-6-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]吡嗪-2-基}苯甲酰胺，
4-[5-氨基-6-(1H-吲哚-5-基氨基)吡嗪-2-基]-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺，
4-[5-氨基-6-(1H-吲哚-5-基氨基)吡嗪-2-基]-N-(2-氰乙基)苯甲酰胺，
4-[5-氨基-6-(1H-吲哚-4-基氨基)吡嗪-2-基]苯甲酰胺，
N3-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-5-吡啶-4-基吡嗪-2，3-二胺，
N3-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-5-吡啶-3-基吡嗪-2，3-二胺，
4-(5-氨基-6-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}吡嗪-2-基)苯甲酰胺，
4-(5-氨基-6-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}吡嗪-2-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺，
5-(4-氨基苯基)-N3-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]吡嗪-2，3-二胺，
反式-4-[(3-氨基-6-吡啶-4-基吡嗪-2-基)氨基]环己醇，
3-[5-氨基-6-(1H-吲哚-5-基氨基)吡嗪-2-基]苯酚，
N3-1H-吲唑-5-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2，3-二胺，
4-[5-氨基-6-(1H-吲唑-5-基氨基)吡嗪-2-基]-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺，以及
4-[5-氨基-6-(1H-吲唑-5-基氨基)吡嗪-2-基]苯甲酰胺。
在一个方面中，本发明涉及用于治疗的式(I)的化合物，尤其涉及用于治疗或预防与FLT3相关的疾病。与FLT3相关的疾病实例包括急性骨髓性白血病(AML)；混合系白血病(MLL)；T细胞急性白血病(T-ALL)；B细胞急性白血病(B-ALL)；慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)。本发明还涉及用于如下疾病的治疗及预防的式(I)的化合物，这些疾病为：与异常调节的激酶活性相关的血液病，如骨髓增殖性疾病；其他增殖性疾病，如癌症；自身免疫疾病；以及皮肤病，如银屑病和特应性皮炎。
在另一方面中，本发明涉及一种尤其用于治疗或预防与FLT3相关的疾病的药物制剂，该药物制剂包含作为活性成分的式(I)的化合物，并同时含有可药用的稀释剂或载体。
在一个方面中，本发明涉及用于治疗患有与FLT3相关的疾病的人或动物的方法。在又一方面中，本发明涉及治疗患有如下疾病的人或动物的方法，这些疾病为：血液恶性肿瘤，如急性骨髓性白血病(AML)；混合系白血病(MLL)；T细胞急性白血病(T-ALL)；B细胞急性白血病(B-ALL)；慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)；及其他血液疾病，如骨髓增殖性疾病；其他增殖性疾病，例如癌症；自身免疫疾病；以及皮肤疾病，如银屑病和银屑病和特应性皮炎。该方法还包括给予需要的患者(例如，人活动物、狗、猫、马、牛)有效量的一种或多种式(I)的化合物、该化合物的盐、或含有这种化合物或盐的组合物。
本文所描述的方法包括这样的方法，在这些方法中，患者被鉴定为需要接受特别规定的治疗。在将患者鉴定为需要接受这种治疗时，可以由患者或健康保健专业人士进行判断，这种鉴定可以是主观的判断(例如，个人意见)，或者是客观判断(例如，可通过测试或诊断方法进行衡量)。
在其他方面中，本发明提供了一种治疗患有或者容易患有FLT3相关疾病的患者的方法，该方法包括给予需要的患者有效量的式(I)的化合物或其药物组合物，从而治疗所述患者的所述疾病或疾患。
在又一方面中，本发明涉及使用式(I)的化合物(例如，作为药物)来治疗与本文所述的不利的FLT3活性相关的疾患、疾病或症状。
在另一方面中，本发明涉及使用式(I)的化合物来生产含有式(I)的化合物的药物，以治疗与本文所述的不利的FLT3活性相关的疾患、疾病或症状。
本发明的一个方面提供了一种含有有效量的组合物，该组合物由式(I)的受体酪氨酸激酶FLT3抑制剂以及另一种分子靶向药物(优选为常规的细胞毒剂、或者化疗后所使用的化合物、干细胞诱导维持治疗中所使用的化合物、以及MLL重排的婴儿极性淋巴细胞白血病中所使用的化合物)、以及可任选的可药用载体。
本发明的另一方面提供了一种预防或治疗血液恶性肿瘤、骨髓增殖性疾病、其他增殖性疾病、自身免疫疾病和皮肤病的方法，该方法包括同时或顺序给予需要的人或动物患者有效量的式(I)的受体酪氨酸激酶FLT3抑制剂和另一种分子靶向药物(优选为常规的细胞毒剂、或者化疗后所使用的化合物、干细胞诱导维持治疗中所使用的化合物、以及MLL重排的婴儿极性淋巴细胞白血病中所使用的化合物)；给药量充足，以达到治疗效果。
本发明的又另一方面提供了将式(I)的受体酪氨酸激酶FLT3抑制剂和另一种分子靶向药物(例如，常规的细胞毒剂、或者化疗后所使用的化合物、干细胞诱导维持治疗中所使用的化合物、以及MLL重排的婴儿极性淋巴细胞白血病中所使用的化合物)组合并用以制造药物，该药物用于治疗血液恶性肿瘤、骨髓增殖性疾病、其他增殖性疾病、自身免疫疾病和皮肤病。
本发明的另一方面提供了制备药物组合物的方法，其中将组合治疗量的式(I)的受体酪氨酸激酶FLT3抑制剂和另一种分子靶向药物(例如，常规的细胞毒剂、或者化疗后所使用的化合物、干细胞诱导维持治疗中所使用的化合物、以及MLL重排的婴儿极性淋巴细胞白血病中所使用的化合物)与可药用载体均匀混合在一起。
本发明的另一方法提供了一种产品，该产品含有式(I)的受体酪氨酸激酶FLT3抑制剂，该产品还包含另一种分子靶向药物(例如，常规的细胞毒剂、或者化疗后所使用的化合物、干细胞诱导维持治疗中所使用的化合物、以及MLL重排的婴儿极性淋巴细胞白血病中所使用的化合物)，FLT3抑制剂和分子靶向药物作为组合制剂，以同时、独立或顺序用于血液恶性肿瘤、骨髓增殖性疾病、其他增殖性疾病、自身免疫疾病和皮肤病的治疗。
本发明的另一方面为制备本发明式(I)的化合物的方法，该方法包括使2-氨基-3，5-二溴吡嗪与适合的胺反应，随后进行Suzuki偶联反应。更具体而言，用以制备本发明式(I)的化合物的方法包括如下步骤中的一个或多个步骤：将2-氨基-3，5-二溴吡嗪(3当量)和适合的胺溶解于4mL水中，并将所得混合物在195℃下加热1小时。加入水和乙酸乙酯，分离各相。再次用乙酸乙酯萃取水相。洗涤(水和盐水洗涤)合并的有机相并将其浓缩，从而得到由产物和未反应的胺或醇构成的粗混合物。在随后的Suzuki反应中，直接使用该粗混合物而无需进行额外的纯化或表征，其中根据文献中所公布的典型Suzuki方案来进行Suzuki反应。
本文所述的合成路径中所使用的化学品可包括(例如)溶剂、试剂、催化剂、以及保护基团试剂和脱保护基团试剂。上述方法还可另外包括这样的步骤：在本文所明确描述的步骤之前或者之后，加入或除去适合的保护基团，以最终合成该化合物。此外，可按照交替的顺序或次序进行各种合成步骤，以得到所需的化合物。合成适用的化合物中可使用的合成化学官能团转换在本领域中是已知的，其包括(例如)如下文献中所描述的官能团转换：R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers(1989)；L.Fieser和M.Fieser，Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)；以及L.Paquette，ed.，Ency-clopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)及其后续版本。
进行上述反应的方法对本领域技术人员来说是熟知的。制备式(I)的化合物所需的起始物质是已知的、或者可利用与制备已知化合物类似的方法来进行制备。式(I)的化合物可具有一个或多个手性碳原子，因此式(I)的化合物可以光学异构体的形式获得，光学异构体为(例如)纯对映体、或对映体的混合物(消旋体)、或含有非对映体的混合物。将光学异构体的混合物分离以获得纯对应体在本领域中是已知的，(例如)可通过借助于光学活性(手性)酸的分级结晶、或者通过在手性柱中的色谱分离来达成光学异构体的混合物分离。本文所述化合物的所有可能的异构体形式(纯对映体、非对映体、互变异构体、消旋体混合物、以及由两种对映体构成的不等混合物)均位于本发明范围内。当本文所述化合物含有几何不对称性的烯烃双键时，其包括反式和顺式(E和Z)几何异构体。
可将式(I)的化合物直接使用，或者在适合的情况下将其以可药用的盐(酸式加成盐或碱式加成盐)的形式使用。上述可药用的加成盐包括化合物能够形成的、具有治疗活性的非毒性酸式加成盐或碱式加成盐。当化合物具有碱性时，通过利用适合的酸对碱性形式进行处理，可使该化合物转化为其可药用的酸式加成盐。示例性的酸包括：无机酸，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸；有机酸，如甲酸、乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、乙醇酸、马来酸、丙二酸、草酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、富马酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸、苯甲酸、抗坏血酸等。示例性的碱式加成盐为钠盐、钾盐、钙盐、以及与可药用胺(例如氨、烷基胺、苄星和氨基酸(诸如，(例如)精氨酸和赖氨酸))的盐。本文所用的术语加成眼还包括化合物及其盐能够形成的溶剂合物，诸如(例如)水合物、醇化物等。
在临床应用中，可将本发明化合物配制为用于口服给药、直肠给药、肠胃外给药、或其他给药方式的药物制剂。通常通过将活性物质或其可药用的盐与常规的药用赋形剂混合而制备药物制剂。赋形剂的实例为水、明胶、阿拉伯树胶、乳糖、微晶纤维素、淀粉、淀粉乙醇酸钠、磷酸氢钙、硬脂酸镁、滑石、胶态二氧化硅等。这种制剂还可含有其他的药物活性剂以及常规添加剂(如稳定剂、润湿剂、乳化剂、调味剂、缓冲剂等)。一般而言，活性化合物的含量占制剂重量的0.1重量％至95重量％；优选的是，在用于肠胃外应用的制剂中，其含量为0.2重量％至20重量％；更优选的是，在用于口服给药的制剂中，其含量为1重量％至50重量％。
还可通过诸如成粒、压缩、微囊包封、喷涂等来进一步制备制剂。可通过常规方法将制剂制备成为片剂、胶囊、微粒、粉末、糖浆、悬浮液、栓剂或注射剂的剂型。可通过将活性物质溶解或悬浮于水或其他适合的载体中来制备液体制剂。可通过常规方式来对片剂和微粒进行涂覆。
具体化合物的剂量水平以及剂量频率随多种因素的不同而改变，这些因素包括：所采用的具体化合物的效能、该化合物的代谢稳定性和作用长度、患者的年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给药模式和时间、排泄频率、联合用药、待治疗症状的严重程度、以及治疗中的患者。每日剂量可为(例如)每公斤体重约0.001mg至约100mg，一次或多次给药，例如每次给药约0.01mg至约1000mg。一般而言，这种剂量可口服给药，但是也可选择肠胃外给药。
定义
下面的定义适用于全部说明书和所附权利要求。
术语“FLT3相关疾病”和“与不利的FLT3活性相关的疾病或症状”可交换使用，以表示在疾病或症状的进行过程或出现时涉及到FLT3的任何疾病或症状。因此，FLT3相关疾病(例如)包括(但不限于)血液恶性肿瘤，如急性骨髓性白血病(AML)；混合系白血病(MLL)；T细胞急性白血病(T-ALL)；B细胞急性白血病(B-ALL)；慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)。
除非另外说明或指出，否则术语“C1-6烷基”表示具有1至6个碳原子的直链或支链烷基。所述C1-6烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、以及直链或支链的戊基和己基。对于部分的“C1-6烷基”范围，可预期其所有亚组，如C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、C2-6烷基、C2-5烷基、C2-4烷基、C2-3烷基、C3-6烷基、C4-5烷基等。类似的，“芳基-C1-6烷基”表示被芳基取代的C1-6烷基。其实例包括苄基、2-苯基乙基、1-苯基乙基和1-萘基甲基。
除非另外说明或指出，否则术语“C1-3烷氧基”表示具有1至3个碳原子的直链或支链烷氧基。所述C1-3烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基。对于部分的“C1-3烷氧基”范围，可预期其所有亚组，如C1-2烷氧基和C2-3烷氧基。
除非另外说明或指出，否则术语“C1-3烷氧基-羰基”表示与羰基相连的、具有1至3个碳原子的直链或支链烷氧基。所述C1-3烷氧基-羰基的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基。对于部分的“C1-3烷氧基-羰基”范围，可预期其所有亚组，如C1-2烷氧基-羰基和C2-3烷氧基-羰基。
“可药用”表示可用以制备通常为安全、无毒性、且在生物学上及其他方面均无不利影响的药物组合物，“可药用”包括兽用以及人类药用。
本文所用术语“治疗”包括所指出的疾病或症状的预防、或者已形成的疾病的改善或消除。
“有效量”指将治疗效果赋予被治疗的患者的化合物的量。治疗效果可以是客观性的(即，可通过某些测试或标示物来加以测量)或是主观性的(即，患者所给出的指示或对于效果的感觉)。术语“前体药物形式”表示药理学上可接受的衍生物，如酯或酰胺，这种衍生物可在体内发生生物转化以形成活性药物。可参见Goodman and Gilman′s，The Pharmacological basis of Therapeutics，第8版，Mc-Graw-Hill，Int.Ed.1992，“Biotransformation of Drugs”，13-15页；以及Richard B.Silverman所著的“The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action”，第8章，352页(Academic Press，Inc.1992.ISBN 0-12-643730-0)。
本发明所预期的取代基和变量的组合仅为能够形成稳定的化合物的那些组合。本文中所用术语“稳定”是指化合物具有足以进行生产的稳定性，并且能够在足够长的时间内维持化合物的完整性，从而可使该化合物用于本文所述的目的(例如，对患者进行治疗给药，以治疗FLT3相关疾病或疾患(包括本文所述的疾病或疾患)，例如，血液恶性肿瘤，如急性骨髓性白血病(AML)；混合系白血病(MLL)；T细胞急性白血病(T-ALL)；B细胞急性白血病(B-ALL)；慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML))。
对于本文中的变量的任何限定中的化学基团的详细罗列包括了该变量作为任意的单一基团或作为所罗列的基团的组合时的那些限定。对于本文中的变体的任何实施方式的详述包括了该实施方式作为任意的单一实施方式、或与其他实施方式相组合、或作为其他实施方式的部分时的那些情况。
下面将通过如下非限定性实施例对本发明进行进一步的说明。下述具体实施例仅为示意性的，绝非对本发明其余范围的限定。可认为无需进一步的阐述，本领域技术人员即可基于本文的描述在最大程度上利用本发明。本文所引用的全部文献其全部内容以引用方式并入本文。
本文所描述的结构体可含有某些-NH-、-NH2(氨基)和-OH(羟基)基团，在这些基团中，未明确标出相应的氢原子；然而根据具体情况，可将这些基团读作-NH-、-NH2和-OH。
方法
在Bruker Advance DPX 400波谱仪上，分别在400.1MHz和100.6MHz下记录1H核磁共振(NMR)和13C NMR。使用残余溶剂或四甲基硅烷(TMS)作为内标来记录全部图谱。使用Agilent MSD质谱仪或Waters ZQ质谱仪来获得低分辨电喷雾离子化质谱(LRESIMIS)。在与Agilent 1100LC系统相连的Agilent LC/MSD TOF上获得高分辨电喷雾离子化质谱(HRESIMIS)，其中离子源：ESI，离子极性：正离子，数据：轮廓图模式，扫描范围：100-1100Da，质谱分析参数：破碎电压215V，截取器电压560V，och OCT RF(八极杆)250V；Reference Masses(标准质谱、参比质谱)121.050873和922.009798(Agilent reference Mix)；LC：A 15mM乙酸铵；B 100MeCN；流速400μL/min等强度。在Merck silica gel 60(230-400目)上进行急骤层析。利用Smith Creator或Optimizer(Personal Chemistry)、并使用配有铝盖和垫片的0.5-2mL或2-5mL的Smith反应瓶(Smith Process vials)来进行微波辐射。使用ACD/NAME 6.0(Advanced Chemistry Development，Inc.，位于加拿大多伦多市)将化合物自动命名。
利用如下系统获得LCMS分析数据：
系统A：Agilent MSD质谱仪；Agilent 1100系统；ACE 3C8柱(50×3.0mm)；将含有0.1％TFA的水以及乙腈用作流动相，流速为1mL/分钟，梯度时间为3.0分钟(梯度10％-97％乙腈)；或者
系统B：Agilent MSD质谱仪；Agilent 1100系统；YMC ODS-AQ柱(33×3.0mm)；将含有0.1％TFA的水以及乙腈用作流动相，流速为1mL/分钟，梯度时间为3.0分钟(梯度10％-97％乙腈)；或者
系统C：Waters ZQ质谱仪；Waters 996PDA检测器(DAD 215-395nm)；ACE C8(3μm)柱(30×3.0mm)(得自ACT)；将含有10mM乙酸铵的水(pH＝7)以及乙腈用作流动相，流速为1mL/分钟，梯度时间为3.2分钟(梯度5％-100％乙腈)。
在配备有如下系统的Gilson系统上进行制备型HPLC，所配备的系统为：
系统D：ACE C85μm(21.2×50mm)柱。将含有0.1％TFA的水以及乙腈用作流动相，流速为25mL/分钟，梯度时间为6分钟；或者
系统E：XTerra Prep MS Cl8 5μm(19×50mm)柱。将含有50mM NH4HCO3的水(pH＝10)以及乙腈用作流动相，流速为25mL/分钟，梯度时间为6分钟；或者Xterra MS C18 5μm(30×100mm)柱，将含有50mM NH4HCO3(pH＝10)的水以及乙腈用作流动相，流速为40mL/分钟，梯度时间为8.5分钟；或者
系统F：YMC ODS-AQ 10μM(30×150mm)柱。将含有0.1％TFA的水以及乙腈用作流动相，流速为45mL/分钟，梯度时间为8.5分钟。
使用了如下缩写：
DMSO表示二甲基亚砜，
HPLC表示高效液相色谱，
TFA表示三氟乙酸，
HRMS表示高分辨率质谱
实施例
步骤A：
2-氨基-3，5-二溴吡嗪的S N Ar反应的一般步骤
将2-氨基-3，5-二溴吡嗪、三乙胺(3当量)和适合的胺或醇(3当量)溶解于4mL水中，并将所得混合物在195℃下加热1小时。加入水和乙酸乙酯，分离各相。再次用乙酸乙酯萃取水相。洗涤(水和盐水洗涤)合并的有机相并将其浓缩，从而得到由产物和未反应的胺或醇构成的粗混合物。在随后的Suzuki反应中，直接使用该粗混合物而无需进行额外的纯化或表征。
步骤B：
Suzuki偶联反应的一般步骤
将由得自步骤A的吡嗪溴化物(1当量)、适合的硼酸(1当量)、K2CO3(3当量)、以及溶解于4mL二
Figure BPA00001188708600191
烷/水(4∶1)中的Pd(dPPf)l12*CH2Cl2(0.1当量)构成的混合物在150℃下加热15分钟。将该混合物过滤通过一小段硅胶并将其浓缩。通过制备型HPLC(ACE C8柱，流动相：0.1％TFA-CH3CN)将粗产物纯化，从而得到为白色固体的标题化合物，其以相应的三氟乙酸盐的形式存在。
中间体1
5-溴-N3-1H-吲哚-5-基-吡嗪-2，3-二胺
使用步骤A：2-氨基-3，5-二溴吡嗪(100mg)与5-氨基吲哚(200mg)生成150mg由5-氨基吲哚与所需产物MS m/z 303[M+H]+构成的1∶1的混合物，直接使用该所需产物、无需进行额外的纯化或表征。
实施例1
Figure BPA00001188708600201
N3-1H-吲哚-5-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2，3-二胺，三氟乙酸盐(此处以下可将“，三氟乙酸盐”全部替换为“三氟乙酸盐”)
使用步骤B：5-溴-N3-1H-吲哚-5-基-吡嗪-2，3-二胺(20mg)和4-吡啶硼酸(12mg)生成1.7mg标题化合物MS m/z 303[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 6.48(d，J＝3.01Hz，1H)7.26-7.33(m，1H)7.33-7.50(m，2H)7.92(d，J＝1.25Hz，1H)8.37(s，1H)8.45(d，J＝7.03Hz，2H)8.64(d，J＝7.03Hz，2H)。
实施例2
Figure BPA00001188708600202
N3-1H-吲哚-5-基-5-吡啶-3-基吡嗪-2，3-二胺，三氟乙酸盐
使用步骤B：5-溴-N3-1H-吲哚-5-基-吡嗪-2，3-二胺(20mg)和3-吡啶硼酸(12mg)生成1.3mg标题化合物。通过HRMS计算出的C17H14N6的分子量为：302.1280，测得分子量为：302.1279。1H NMR(400MHz，CD3OD)：6.49(d，1H，J＝4Hz)，7.29-7.46(m，3H)，7.88-7.94(m，2H)，8.02(s，1H)，8.64(d，1H，J＝8Hz)，8.84(d，1H，J＝8Hz)，9.19(s，1H).
实施例3
4-[5-氨基-6-(1H-吲哚-5-基氨基)吡嗪-2-基]苯甲酰胺，三氟乙酸盐
使用步骤B：5-溴-N3-1H-吲哚-5-基-吡嗪-2，3-二胺(20mg)和4-苯甲酰胺硼酸(16mg)生成0.9mg标题化合物。通过HRMS计算出的C19H16N6O的分子量为：344.1386，测得分子量为：344.1381。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ6.49(d，1H，J＝4Hz)，7.30(d，1H，J＝4Hz)，7.42-7.47(m，2H)，7.81(s，1H)，7.94(d，2H，J＝8Hz)，8.01-8.06(m，3H)。
实施例4
Figure BPA00001188708600211
5-(2-氯吡啶-4-基)-N3-1H-吲哚]-5-基吡嗪-2，3-二胺，三氟乙酸盐
使用步骤B：5-溴-N3-1H-吲哚-5-基-吡嗪-2，3-二胺(20mg)和2-氯吡啶-4-基硼酸(20mg)生成4.0mg标题化合物。
实施例5
Figure BPA00001188708600212
4-[5-氨基-6-(1H-吲哚-5-基氨基)吡嗪-2-基]-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺，三氟乙酸盐
使用步骤B：5-溴-N3-1H-吲哚-5-基-吡嗪-2，3-二胺(25mg)和[4-[[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基]苯基]硼酸(27mg)生成4.2mg标题化合物MS m/z 403[M+H]+。
实施例6
Figure BPA00001188708600213
4-[5-氨基-6-(1H-吲哚-5-基氨基)吡嗪-2-基]-N-(2-氰乙基)苯甲酰胺，三氟乙酸盐
使用步骤B：5-溴-N3-1H-吲哚-5-基-吡嗪-2，3-二胺(25mg)和[4-(2-氰乙基氨基羰基)苯基]硼酸(27mg)生成3.2mg标题化合物MS m/z 398[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.78(t，J＝6.70Hz，2H)3.51(q，J＝6.09Hz，2H)6.42(s，1H)7.27-7.47(m，3H)7.76-8.18(m，6H)8.38(s，1H)8.63-9.11(m，1H)10.98(s，1H)。
中间体2
5-溴-N3-1H-吲哚-4-基-吡嗪-2，3-二胺
使用步骤A：2-氨基-3，5-二溴吡嗪(300mg)与4-氨基吲哚(470mg)生成700mg由4-氨基吲哚与所需产物MS m/z 303[M+H]+构成的1∶1的混合物，直接使用该所需产物、无需进行额外的纯化或表征。
实施例7
Figure BPA00001188708600221
N3-1H-吲哚-4-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2，3-二胺，三氟乙酸盐
使用步骤B：5-溴-N3-1H-吲哚-4-基-吡嗪-2，3-二胺(25mg)和4-吡啶基硼酸(15mg)生成1.2mg标题化合物。通过HRMS计算出的C17H14N6的分子量为：302.1280，测得分子量为：302.1278。1H NMR(400MHz，CD3OD)ppm 6.41(d，J＝3Hz，1H)7.19(d，J＝7Hz，1H)7.21-7.32(m，2H)7.38(d，J＝7Hz，1H)8.33(d，J＝6Hz，2H)8.44(s，1H)8.57(d，J＝6Hz，2H)。
实施例8
Figure BPA00001188708600222
4-[5-氨基-6-(1H-吲哚-4-基氨基)吡嗪-2-基]苯甲酰胺，三氟乙酸盐
使用步骤B：5-溴-N3-1H-吲哚-4-基-吡嗪-2，3-二胺(25mg)和4-苯甲酰胺硼酸(20mg)生成1.1mg标题化合物。通过HRMS计算出的C19H16N6O的分子量为：344.1386，测得分子量为：344.1384。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ6.50(d，J＝2Hz，1H)7.20(t，J＝7Hz，1H)7.28(d，J＝3Hz，1H)7.33(d，J＝8Hz，1H)7.49(d，J＝7Hz，1H)7.82-7.96(m，5H)。
中间体3
5-溴-N3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-吡嗪-2，3-二胺
使用步骤A：2-氨基-3，5-二溴吡嗪(300mg)与5-氨基-2-甲基吲哚(520mg)生成400mg由5-氨基-2-甲基吲哚与所需产物MS m/z 319[M+H]+构成的1∶1的混合物，直接使用该所需产物、无需进行额外的纯化或表征。
实施例9
N3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2，3-二胺，三氟乙酸盐
使用步骤B：5-溴-N3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-吡嗪-2，3-二胺(26mg)和4-吡啶基硼酸(14mg)生成3.0mg标题化合物。通过HRMS计算出的C18H16N6的分子量为：316.1436，测得分子量为：316.1437。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.45(s，3H)7.16-7.47(m，3H)7.76(s，1H)8.35(s，1H)8.45(d，J＝6Hz，2H)8.65(d，J＝6Hz，2H)。
实施例10
Figure BPA00001188708600232
N3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-吡啶-3-基吡嗪-2，3-二胺，三氟乙酸盐
使用步骤B：5-溴-N3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-吡嗪-2，3-二胺(26mg)和3-吡啶基硼酸(14mg)生成3.4mg标题化合物。通过HRMS计算出的C18H16N6的分子量为：316.1436，测得分子量为：316.1434。
实施例11
Figure BPA00001188708600241
4-{5-氨基-6-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]吡嗪-2-基}苯甲酰胺，三氟乙酸盐
使用步骤B：5-溴-N3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-吡嗪-2，3-二胺(26mg)和4-苯甲酰胺硼酸(19mg)生成2.2mg标题化合物。通过HRMS计算出的C20H18N6O的分子量为：358.1542，测得分子量为：358.1542。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.46(s，3H)7.15-7.48(m，3H)7.77(s，1H)7.90(s，1H)7.91-7.96(m，2H)8.00-8.12(m，2H)。
中间体4
5-溴-N3-(1H-吲唑-5-基)-吡嗪-2，3-二胺
使用步骤A：2-氨基-3，5-二溴吡嗪(300mg)与5-氨基吲唑(470mg)生成320mg由5-氨基吲唑与所需产物MS m/z 306[M+H]+构成的1∶1的混合物，直接使用该所需产物、无需进行额外的纯化或表征。
实施例12
Figure BPA00001188708600242
N3-1H-吲唑-5-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2，3-二胺，三氟乙酸盐
使用步骤B：5-溴-N3-(1H-吲唑-5-基)-吡嗪-2，3-二胺(15mg)和4-吡啶硼酸(9mg)生成1.3mg标题化合物。通过HRMS计算出的C16H13N7的分子量为：303.1232，测得分子量为：303.1231。
实施例13
Figure BPA00001188708600243
4-[5-氨基-6-(1H-吲唑-5-基氨基)吡嗪-2-基]苯甲酰胺，三氟乙酸盐
使用步骤B：5-溴-N3-(1H-吲唑-5-基)-吡嗪-2，3-二胺(15mg)和4-苯甲酰胺硼酸(12mg)生成1.5mg标题化合物。通过HRMS计算出的C18H15N7O的分子量为：345.1338，测得分子量为：345.1335。
实施例14
Figure BPA00001188708600251
4-[5-氨基-6-(1H-吲唑-5-基氨基)吡嗪-2-基]-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺，三氟乙酸盐
使用步骤B：5-溴-N3-(1H-吲唑-5-基)-吡嗪-2，3-二胺(15mg)和[4-[[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基]苯基]硼酸(16mg)生成2.5mg标题化合物。通过HRMS计算出的C21H21N7O2的分子量为：403.1757，测得分子量为：403.1751。
中间体5
5-溴-N3-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-吡嗪-2，3-二胺
使用步骤A：2-氨基-3，5-二溴吡嗪(300mg)与色胺(570mg)生成600mg由色胺与所需产物MS m/z 333[M+H]+构成的1∶1的混合物，直接使用该所需产物、无需进行额外的纯化或表征。
实施例15
Figure BPA00001188708600252
N3-[2-(1H-吲哚]-3-基)乙基]-5-吡啶-4-基吡嗪-2，3-二胺，三氟乙酸盐
使用步骤B：5-溴-N3-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-吡嗪-2，3-二胺(25mg)和4-吡啶基硼酸(14mg)生成2.4mg标题化合物。通过HRMS计算出的C19H18N6的分子量为：330.1593，测得分子量为：330.1602。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.20(t，J＝7Hz，2H)3.95(t，J＝7Hz，2H)6.92-7.19(m，3H)7.32(d，J＝8Hz，1H)7.58(d，J＝8Hz，1H)8.18(s，1H)8.41(d，J＝6Hz，2H)8.62(d，J＝6Hz，2H)。
实施例16
Figure BPA00001188708600261
N3-[2-(1H-吲哚]-3-基)乙基]-5-吡啶-3-基吡嗪-2，3-二胺，三氟乙酸盐
使用步骤B：5-溴-N3-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-吡嗪-2，3-二胺(25mg)和3-吡啶基硼酸(14mg)生成2.7mg标题化合物。通过HRMS计算出的C19H18N6的分子量为：330.1593，测得分子量为：330.1602。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.20(t，J＝7Hz，2H)3.99(t，J＝7Hz，2H)6.94-7.18(m，3H)7.30(d，J＝8Hz，1H)7.58(d，J＝7Hz，1H)7.80(s，1H)7.83-7.94(m，1H)8.66(d，J＝5Hz，1H)8.77(d，J＝8Hz，1H)9.14(s，1H)。
实施例17
5-(2-氟吡啶-4-基)-N3-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]吡嗪-2，3-二胺，三氟乙酸盐
使用步骤B：5-溴-N3-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-吡嗪-2，3-二胺(25mg)和2-氟-4-吡啶基硼酸(16mg)生成3.1mg标题化合物。通过HRMS计算出的C19H17FN6的分子量为：348.1499，测得分子量为：348.1505。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.21(t，J＝7Hz，2H)3.99(t，J＝7Hz，2H)6.92-7.20(m，3H)7.33(d，J＝8Hz，1H)7.57(d，J＝7Hz，1H)7.79(s，1H)8.14(dd，J＝7，5Hz，1H)8.46(d，J＝5Hz，1H)8.59(d，J＝4Hz，1H)。
实施例18
Figure BPA00001188708600263
5-(4-氨基苯基)-N3-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]吡嗪-2，3-二胺，三氟乙酸盐
使用步骤B：5-溴-N3-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-吡嗪-2，3-二胺(25mg)和4-氨基苯基硼酸(15mg)生成4.4mg标题化合物。通过HRMS计算出的C20H20N6的分子量为：344.1749，测得分子量为：344.1748。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.22(t，J＝7Hz，2H)3.98(t，J＝7Hz，2H)6.94-7.05(m，1H)7.08-7.16(m，2H)7.17-7.25(m，2H)7.35(d，J＝8Hz，1H)7.51(s，1H)7.58(d，J＝7Hz，1H)7.87-8.03(m，2H)。
实施例19
Figure BPA00001188708600271
4-(5-氨基-6-{[2-(1H-吲哚]-3-基)乙基]氨基}吡嗪-2-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺，三氟乙酸盐
使用步骤B：5-溴-N3-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-吡嗪-2，3-二胺(25mg)和4-N，N-二甲基苯甲酰胺硼酸(22mg)生成3.0mg标题化合物MS m/z 437[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.06(s，3H)3.15(s，3H)3.22(t，J＝7Hz，2H)3.99(t，J＝7Hz，2H)6.96-7.05(m，1H)7.06-7.16(m，2H)7.34(d，J＝8Hz，1H)7.48-7.55(m，2H)7.58(d，J＝7Hz，1H)7.61(s，1H)7.968.05(m，2H)。
实施例20
Figure BPA00001188708600272
4-(5-氨基-6-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}吡嗪-2-基)苯甲酰胺，三氟乙酸盐
使用步骤B：5-溴-N3-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-吡嗪-2，3-二胺(25mg)和4-苯甲酰胺硼酸(19mg)生成4.8mg标题化合物。通过HRMS计算出的C21H20N6O的分子量为：372.1699，测得分子量为：372.1696。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.23(t，J＝7Hz，2H)3.99(t，J＝7Hz，2H)7.02(t，J＝7Hz，1H)7.07-7.17(m，2H)7.35(d，J＝8Hz，1H)7.58(d，J＝8Hz，1H)7.64(s，1H)7.94-8.00(m，2H)8.00-8.08(m，2H)。
实施例21
Figure BPA00001188708600281
4-(6-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}吡嗪-2-基)苯甲酰胺，三氟乙酸盐
将色胺(100mg)、2，6-二氯吡嗪(100mg)和三乙胺(135mg)混合于4mL乙腈中，并在150℃下加热1小时。向反应混合物中加入NaHCO3的饱和水溶液以及二氯甲烷，分离各相。用二氯甲烷萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相并将其浓缩。将粗中间体6-氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]吡嗪-2-胺、(4-氨基羰基苯基)硼酸(121mg)、K2CO3(275mg)和四(三苯基膦)钯(38mg)溶解于4mL二
Figure BPA00001188708600282
烷和1mL H2O中，并将反应混合物在100℃下加热过夜。向混合物中加入1M的NaOH(aq)和二氯甲烷，分离各相。用二氯甲烷萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相并将其浓缩。通过制备型HPLC(ACE C8柱，流动相：0.1％TFA-CH3CN)将粗产物纯化，从而得到为白色固体的标题化合物(85mg)，其以相应的三氟乙酸盐的形式存在。通过HRMS计算出的C21H19N5O的分子量为：357.1590，测得分子量为：357.1585。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.03(t，J＝7Hz，2H)3.68(t，J＝7Hz，2H)6.99-7，01(m，1H)7.05-7.15(m，1H)7.22(d，J＝2Hz，1H)7.36(d，J＝8Hz，1H)7.44(s，1H)7.62(d，J＝7Hz，1H)7.94(s，1H)7.98(d，J＝8Hz，2H)8.14(d，J＝8Hz，2H)8.33(s，1H)10.84(s，1H)。
实施例22
4-[6-(1H-吲哚-5-基氨基)吡嗪-2-基]苯甲酰胺，三氟乙酸盐
将5-氨基吲哚(100mg)、2，6-二氯吡嗪(100mg)和三乙胺(135mg)混合于4mL乙腈中，并在150℃下加热1小时。向反应混合物中加入NaHCO3的饱和水溶液以及二氯甲烷，分离各相。用二氯甲烷萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相并将其浓缩。将粗中间体6-氯-N-(1H-吲哚-5-yl)吡嗪-2-胺、(4-氨基羰基苯基)硼酸(121mg)、K2CO3(275mg)和四(三苯基膦)钯(38mg)溶解于4mL二
Figure BPA00001188708600291
烷和1mLH2O中，并将反应混合物在100℃下加热过夜。向混合物中加入1M的NaOH(aq)和二氯甲烷，分离各相。用二氯甲烷萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相并将其浓缩。通过制备型HPLC(ACE C8柱，流动相：0.1％TFA-CH3CN)将粗产物纯化，从而得到为白色固体的标题化合物(85mg)，其以相应的三氟乙酸盐的形式存在。通过HRMS计算出的C19H15N5O的分子量为：329.1277，测得分子量为：329.1279。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.27(d，J＝3.01Hz，1H)7.31-7.37(m，1H)7.40-7.43(m，1H)7.47-7.51(m，1H)7.85-7.93(m，1H)7.95-8.08(m，3H)8.19-8.26(m，2H)8.38(s，1H)。
实施例23
Figure BPA00001188708600292
5-(3-氟苯基)-N～3～-1H-吲哚-5-基吡嗪-2，3-二胺。由Bio-Focus DPI获得：通过HRMS计算出的C18H14FN5的分子量为：319.123324，测得分子量为：319.123684。MS m/z 320[M+H]+。
实施例24
Figure BPA00001188708600293
5 5-(3-呋喃基)-N～3～-1H-吲哚-5-基吡嗪-2，3-二胺。由Bio-Focus DPI获得：通过HRMS计算出的C16H13N5O的分子量为：291.112010，测得分子量为：291.112130。MS m/z 292[M+H]+。
实施例25
Figure BPA00001188708600301
3-[5-氨基-6-(1H-吲哚-5-基氨基)吡嗪-2-基]苯甲酰胺。由Bio-FocusDPI获得：通过HRMS计算出的C19H16N6O的分子量为：344.138559，测得分子量为：344.138509。MS m/z 345[M+H]+。
实施例26
Figure BPA00001188708600302
N～3～-1H-吲哚-5-基-5-(3-噻吩基)吡嗪-2，3-二胺。由Bio-Focus DPI获得：通过HRMS计算出的C16H13N5S的分子量为：307.089166，测得分子量为：307.089106。MS m/z 308[M+H]+。
实施例27
Figure BPA00001188708600303
3-[5-氨基-6-(1H-吲哚-5-基氨基)吡嗪-2-基]苯酚。由Bio-Focus DPI获得：通过HRMS计算出的C18H15N5O的分子量为：317.127660，测得分子量为：317.127990。MS m/z 318[M+H]+。
实施例28
Figure BPA00001188708600304
4-{6-[(反式-4-羟基环己基)氨基]吡嗪-2-基}苯甲酰胺
将2，6-二氯吡嗪(500mg)、反式-4-氨基-环己醇(380mg)和三乙胺(500mg)混合于4mL乙腈/1mL水中，并在150℃下加热1小时。向混合物中加入水和二氯甲烷，分离各相。用二氯甲烷对水相进行一次或多次萃取。洗涤(水和盐水洗涤)合并的有机相并将其蒸发，从而得到750mg纯度为85％的中间体6-氯-N-(反式-4-羟基环己基)吡嗪-2-胺。将部分这种材料(30mg)、碳酸钾(55mg)、4-苯甲酰胺硼酸(26mg)和四(三苯基膦)钯(5mg)溶解于4mL二烷和1mL H2O中，并将反应混合物在100℃下加热过夜。向混合物中加入1M的NaOH(aq)和二氯甲烷，分离各相。用二氯甲烷萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相并将其浓缩。通过制备型HPLC(ACEC8柱，流动相：0.1％TFA-CH3CN)将粗产物纯化，从而得到为白色固体的标题化合物(5.0mg)，其以相应的三氟乙酸盐的形式存在。通过HRMS计算出的C17H20N4O2的分子量为：312.1586，测得分子量为：312.1585。
实施例29
Figure BPA00001188708600312
反式-4-[(3-氨基-6-吡啶-4-基吡嗪-2-基)氨基]环己醇
将2，6-二溴-3-氨基吡嗪(6.44g，0.0255mol)、K2CO3(6.9g，0.05mol)和反式-4-氨基-环己醇(HCl盐)(7.55g，0.05mol)溶解于水中以形成悬浮液，将该悬浮液在回流条件下加热72小时(会快速形成均匀溶液，并在约30小时后发生固体的缓慢沉淀)。将混合物冷却并收集不溶固体，用水洗涤不溶固体从而得到4.336g(59％)中间体反式-4-[(3-氨基-6-溴吡嗪-2-基)氨基]环己醇。向由该粗材料(4.336g，0.0151mol)、4-吡啶硼酸(1.84g，0.0151mol)、溶解于PhMe(200mL)的四(三苯基膦)钯(870mg，0.7mmol；5mol％)构成的溶液中加入2M碳酸钠水溶液(40ml)和乙醇(40ml)。将该混合物在回流条件下加热过夜。将该混合物蒸发浓缩，并通过过滤收集不溶的神色固体。随后将该材料溶解于MeOH中，并通过二氧化硅EtOAc-MeOH(9∶1)进行急骤层析，从而得到浅黄色固体(2.2g)。用EtOAc-MeOH(7∶1)进行进一步的洗脱，得到另一批浅黄色固体(930mg)，这批浅黄色固体被二氧化硅污染严重。将这两批固体合并、并通过制备型HPLC(ACE C8柱；流动相：0.1％TFA-CH3CN)将其纯化，从而得到2.2g标题化合物。HPLCCHUNDU 100％；1HNMR(400MHz，DMSO-de)δppm 1.33-1.40(m，4H)，1.89-1.92(m，2H)，2.01-2.04(m，2H)，3.47-3.49(m，1H)，3.93-3.97(m，1H)，8.29(s，1H)，8.41(d，2H，J＝5.0Hz)，8.80(d，2H，J＝5.0Hz)；MS(API-ES/正离子模式)；m/z：286(M+H)+。
实施例30
Figure BPA00001188708600321
N-(6-吡啶-4-基吡嗪-2-基)-1H-吲哚-5-胺
将由2，6-二氯吡嗪(0.845g，5.67mmol)、5-氨基吲哚(0.5g，3.78mmol)、BINAP(0.051g，0.0831mmol)、叔丁醇钠(0.51g，5.29mmol)和乙酸钯(0.0186g，0.0831mmol)溶解于甲苯(25mL)中，并在氮气中于85℃下加热22小时。加入CH2Cl2，将反应混合物过滤通过Celite，并将溶剂蒸发。通过柱色谱(将溶解于CH2Cl2中的5％的甲醇作为洗脱液)将残余物纯化，从而得到0.180g(13％)的中间体N-(6-氯-吡嗪-2-基)-1H-吲哚-5-胺。1H NMR(CD3OD)δ7.97(s，1H)，7.84(s，1H)，7.77(s，1H)，7.42-7.39(d，J＝8.63Hz，1H)，7.28-7.20(m，2H)，6.47-6.46(d，J＝2.83Hz，1H)；MS(API-ES/正离子模式)；m/z：245(M+H)+。
将由N-(6-氯-吡嗪-2-基)-1H-吲哚-5-胺(0.030g，0.123mmol)、吡啶-4-硼酸(0.018g，0.147mmol)、碳酸钠(0.067g，0.615mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.007g，0.006mmol)构成的混合物溶解于DME∶水(3∶2，5mL)中，将该混合物在回流条件下加热20小时。将反应混合物在减压条件下浓缩，并用二氯甲烷萃取所获残余物。用水、盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。通过急骤层析(将溶解于CH2Cl2中的5％的甲醇作为洗脱液)将粗产物纯化，从而得到呈黄色固体的N-(6-吡啶-4-基吡嗪-2-基)-1H-吲哚-5-胺(0.011g，31％)。1H NMR(CD3OD)δ8.70-8.68(d，J＝6.17Hz，2H)，8.47(s，1H)，8.15(s，1H)，8.14(d，J＝1.50Hz，2H)7.96(d，J＝1.70Hz，1H)，7.45-7.43(d，J＝8.64Hz，1H)，7.37-7.35(dd，J＝10.46，1.83Hz，1H)，7.29-7.28(d，J＝3.06Hz，1H)，6.49-6.48(d，J＝3.02Hz，1H)；MS(API-ES/正离子模式)；m/z：288(M+H)+。
实施例31
N-[6-(2-氟吡啶-4-基)吡嗪-2-基]-1H-吲哚-5-胺
将由N-(6-氯-吡嗪-2-基)-1H-吲哚-5-胺(0.05g，0.205mmol)、2-氟吡啶-4-硼酸(0.057g，0.4mmol)、碳酸钠(0.112g，1.025mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.012g，0.01mmol)构成的混合物溶解于DME∶水(3∶2，3mL)中，将该混合物在回流条件下加热20小时。将反应混合物在减压条件下浓缩，并用二氯甲烷萃取所获残余物。用水、盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。通过急骤层析(将溶解于CH2Cl2中的5％的甲醇作为洗脱液)将粗产物纯化，从而得到呈黄色固体的标题化合物(0.015g，24％)。1H NMR(CD3OD)δ8.47(s，1H)，8.35-8.33(d，J＝5.29Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.01-8.00(d，J＝5.13Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.78(s，1H)，7.45-7.43(d，J＝8.64Hz，1H)，7.35-7.33(dd，J＝10.33，1.72Hz，1H)，7.29(d，J＝2.95Hz，1H)，6.48-6.47(d，J＝2.58Hz，1H).；MS(API-ES/正离子模式)；m/z：306(M+H)+。
实施例32
Figure BPA00001188708600332
N-(6-吡啶-4-基吡嗪-2-基)-1H-吲哚-6-胺
将由2，6-二氯吡嗪(0.150g，1.006mmol)、6-氨基吲哚(0.200g，1.51mmol)、BINAP(0.0137g，0.02215mmol)、叔丁醇钠(0.136g，1.409mmol)和乙酸钯(0.005g，0.02215mmol)溶解于甲苯(8mL)中，并在氮气中于85℃下加热16小时。加入CH2Cl2，将反应混合物过滤通过Celite，并将溶剂蒸发。通过柱色谱(将溶解于CH2Cl2中的5％的甲醇作为洗脱液)将残余物纯化，从而得到0.070g(33％)的中间体(6-氯-吡嗪-2-基)-(1H-吲哚-6-基)-胺。1H NMR(CDCl3)δ8.36(brs，1H，NH)，8.08(s，1H)，7.92(s，1H)，7.64-7.59(m，2H)，7.23(s，1H)，7.01-6.98(d，J＝8.37Hz，1H)，6.87(s，1H，NH)，6.56(s，1H)；MS(API-ES/正离子模式)；m/z：245(M+H)+。
将由(6-氯-吡嗪-2-基)-(1H-吲哚-6-基)-胺(0.070g，0.2868mmol)、吡啶-4-硼酸(0.042g，0.344mmol)、碳酸钠(0.150g，1.43mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.0165g，0.0143mmol)构成的混合物溶解于DME∶水(3∶2，5mL)中，将该混合物在回流条件下加热20小时。将反应混合物在减压条件下浓缩，并用二氯甲烷萃取所获残余物。用水、盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。通过急骤层析(将溶解于CH2Cl2中的5％的甲醇作为洗脱液)将粗产物纯化，从而得到呈黄色固体的N-(6-吡啶-4-基吡嗪-2-基)-1H-吲哚-6-胺(0.030g，36.5％)。1H NMR(CD3OD)δ8.73-8.72(d，J＝5.68Hz，2H)，8.51(s，1H)，8.23-8.20(m，4H)，7.56-7.54(d，J＝8.46Hz，1H)，7.22(d，J＝2.99Hz，1H)，7.14(dd，J＝10.18，1.74Hz，1H)，6.45(d，J＝2.75Hz，1H)；MS(API-E S/正离子模式)；m/z：288(M+H)+。
实施例33
Figure BPA00001188708600341
2-甲基-N-(6-吡啶-4-基吡嗪-2-基)-1，3-苯并噻唑-5-胺将由2，6-二氯吡嗪(0.150g，1.006mmol)、5-氨基-2-甲基苯并噻唑(0.250g，1.51mmol)、BINAP(0.0137g，0.02215mmol)、叔丁醇钠(0.136g，1.409mmol)和乙酸钯(0.005g，0.02215mmol)溶解于甲苯(8mL)中，并在氮气中于85℃下加热16小时。加入CH2Cl2，将反应混合物过滤通过Celite，并将溶剂蒸发。通过柱色谱(将溶解于CH2Cl2中的5％的甲醇作为洗脱液)将残余物纯化，从而得到0.180g(65％)的中间体(6-氯-吡嗪-2-基)-(1H-吲哚-6-基)-胺。1H NMR(CDCl3)δ7.59-7.54(d，J＝15.6Hz，2H)，7.38(s，1H)，7.19-7.16(d，J＝8.65Hz，1H)，6.98-6.95(d，J＝8.41Hz，1H)，6.71(brs，1H，NH)，2.31(s，3H，CH3)；MS(API-ES/正离子模式)；m/z：277(M+H)+。将由(6-氯-吡嗪-2-基)-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-胺(0.075g，0.271mmol)、吡啶-4-硼酸(0.040g，0.326mmol)、碳酸钠(0.143g，1.35mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.0156g，0.0135mmol)构成的混合物溶解于DME∶水(3∶2，5mL)中，将该混合物在回流条件下加热20小时。将反应混合物在减压条件下浓缩，并用二氯甲烷萃取所获残余物。用水、盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。通过急骤层析(将溶解于CH2Cl2中的5％的甲醇作为洗脱液)将粗产物纯化，从而得到呈黄色固体的2-甲基-N-(6-吡啶-4-基吡嗪-2-基)-1，3-苯并噻唑-5-胺(0.075g，86.5％)。1H NMR(CD3OD)δ8.82(m，3H)，8.72(s，1H)，8.45-8.44(m，2H)，8.35(s，1H)，7.92-7.90(d，J＝8.67Hz，1H)，7.61-7.59(dd，J＝10.63，1.94Hz，1H)，2.89(s，3H，CH3)；MS(API-ES/正离子模式)；m/z：320(M+H)+。
实施例34
Figure BPA00001188708600351
N-(6-吡啶-4-基吡嗪-2-基)-1，3-苯并噻唑-5-胺
将由2，6-二氯吡嗪(0.150g，1.006mmol)、5-氨基-苯并噻唑(0.151g，1.006mmol)、BINAP(0.0137g，0.02215mmol)、叔丁醇钠(0.136g，1.409mmol)和乙酸钯(0.005g，0.02215mmol)溶解于甲苯(8mL)中，并在氮气中于85℃下加热16小时。加入CH2Cl2，将反应混合物过滤通过Celite，并将溶剂蒸发。通过柱色谱(将溶解于CH2Cl2中的5％的甲醇作为洗脱液)将残余物纯化，从而得到0.140g(53％)的中间体苯并噻唑-5-基-(6-氯-吡嗪-2-基)-胺。1H NMR(CDCl3)δ10.12(s，1H)，9.38(s，1H)，8.59(s，1H)，8.22(s，1H)，8.11-8.08(d，J＝8.67Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.6-7.57(d，J＝8.67Hz，1H)；MS(API-E S/正离子模式)；m/z：263(M+H)+。
将由苯并噻唑-5-基-(6-氯-吡嗪-2-基)-胺(0.06g，0.228mmol)、吡啶-4-硼酸(0.043g，0.342mmol)、碳酸钠(0.124g，1.14mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.013g，0.0114mmol)构成的混合物溶解于DME∶水(3∶2，5mL)中，将该混合物在回流条件下加热22小时。将反应混合物在减压条件下浓缩，并用二氯甲烷萃取所获残余物。用水、盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。通过急骤层析(将溶解于CH2Cl2中的5％的甲醇作为洗脱液)将粗产物纯化，从而得到呈黄色固体的N-(6-吡啶-4-基吡嗪-2-基)-1，3-苯并噻唑-5-胺(0.035g，50％)。1H NMR(CD3OD)δ9.31(s，1H)，8.98(d，J＝2.02Hz，1H)，8.75-8.74(d，J＝5.31Hz，2H)，8.64(s，1H)，8.31(s，1H)，8.24-8.22(d，J＝5.99Hz，2H)，8.06-8.04(d，J＝8.77Hz，1H)，7.74-7.71(dd，J＝10.73，2.01Hz，1H)；MS(API-ES/正离子模式)；m/z：306(M+H)+。生物学方法
可使用本领域内已知的体外和体内实验来确定本发明化合物对FLT3的抑制能力。文献中已描述过若干用于FLT3抑制的体外激酶实验，这些试验使用了克隆的激酶区并测量了底物肽的磷酸化。此外，在一种细胞实验中，使用了表达FLT3的细胞系以测量存活以及增殖效果。
酶抑制检测
通过如下方法评价本发明化合物对FLT3的抑制效果：
体外FLT3激酶检测
利用得自Molecular Devices公司的基于固定金属离子亲和的荧光偏振(Immobilized Metal Ion Affinity-B ased Fluorescence Polarization)(IMAP)来建立FLT3的酪氨酸激酶区的酶抑制检测。
概述：通过培养具有激酶区的荧光肽底物来测量激酶活性。在激酶反应完成后，加入结合缓冲液。在底物发生磷酸化时，荧光肽能够结合至涂覆有金属的纳米颗粒上。当底物结合至纳米颗粒时，肽的旋转速度下降，因而荧光偏振(fp)升高。化合物对酶的激酶活性的抑制会导致底物磷酸化程度的下降和低的fp信号。
试剂
具有Progressive Binding System的IMAP缓冲液试剂盒(Molecular Devices，#R8124)：
反应缓冲液：含有10mM的MgCl2、0.05％的NaN3和0.01％的Tween 20的10mM Tris-HCL，pH值为7.2。在使用前，加入DTT至DTT最终浓度为1mM(完成反应缓冲液)。
根据生产商的建议，由缓冲液试剂盒制备结合溶液。将结合试剂以1∶1500的比例稀释，得到40％的结合缓冲液A以及60％的结合缓冲液B。
所使用的FLT3酶为得自Upstate公司(#14-500)的重组人FLT3，7.2U/ml，N端GST标签，氨基酸564端(amino acid 564-end)。
所使用的底物肽：得自Molecular Devices公司(#R7269)的FAM-CSKtide，20μM，5FAM-KKKKEEIYFFFG-NH2。
ATP母液10mM
DTT母液100mM
化合物稀释液：0.01％Tween20+1％DMSO，溶解于反应缓冲液中。将试剂完全反应缓冲液中稀释以获得工作液。
实验条件
最终浓度：
Flt3：0.0125U/ml(取决于具体批次)
FAM-CSKtide：100nM
ATP：100μM
化合物剂量响应：十一步稀释，稀释比例为1∶3，根据化合物的效力，浓度范围分别为25000nM-0.42nM、5000nM-0.085nM、500-0.0085nM。
方案
I.在20μl的体积内进行激酶反应1小时：
向一半为黑色的96孔板中移入如下材料：
5μl的化合物稀释液或载体
5μl的底物肽(400nM)
5μl的酶(0.05U/ml)、或对于非特定背景为完全反应缓冲液。
5μl的ATP(400nM)，
将板子盖严，并于室温下，在轻微搅动的条件下进行培养。
II.进行2小时(至少为2小时)的结合培养：
加入的结合溶液。
将板子盖严，并于室温下，在轻微搅动的条件下进行培养。
III.荧光偏振分析：
使用孔板读取器(Analyst AD)对荧光进行测定，激发波长为485nm、发射波长为530nm，读取的间隔时间为0.1秒。(或者，使用Victor2 V Wallac，波长分别为485/535nm)
将待测化合物溶解于100％的DMSO中，从而制得10mM的待测化合物母液。在该实验中，按照上述方式在反应缓冲液中进行稀释，并在10微摩尔和1微摩尔时对化合物进行单点测量。随后，对于在1微摩尔时抑制活性超过60％的化合物，使用十一步稀释(稀释比例为1∶3，通常为25000nM到0.42nM，对于效力更高的化合物，在500nM到0.0085nM下检测)对该化合物进行剂量反应测试，以测定该化合物的IC50。通过公式(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))获得IC50值，其中A等于min，B等于max，C等于IC50，并且D等于Hill slope。
根据本发明的化合物所展示出的IC50值在1nM至2μM范围内(例如，IC50值为1nM至1μM、1nM至500nM、1nM至100nM、1nM至25nM、1nM至10nM)。
细胞实验
AML细胞系MV4-11载有FLT3内部串联复制。这种细胞系被广泛用于评价FLT3激酶抑制剂对存活和增殖方面的效果的评价。
简单的说，将细胞以低的密度种在96孔板上。加入化合物的连续稀释液，并进行细胞培养72小时。在处理结束后，使用流式细胞仪测量存活细胞总数，并与载体处理细胞相比，将化合物的抑制效果计算为抑制百分率。
细胞和培养条件
所有细胞均为标准细胞培养条件下进行培养，标准细胞培养条件为：37℃，于含有5％的CO2的大气气氛中，湿度为90％。
在DMEM Glutamax高糖培养基(4500g/1葡萄糖)中培养AML细胞系MV4-11，其中该高糖培养基中补加了10％的得自Invitrogen公司的Fetal Bovine Serum(FBS)。每周对细胞进行两次继代培养，直至在继代培养之前密度增至每毫升约2百万个细胞。
存活和增殖检测
在存活测定中，在96孔板中，将3000-5000个细胞种于50微升培养基中。在补加了青霉素和链霉素的无血清培养基中，由10mM的DMSO原料制备了连续的稀释液(稀释比例为1∶3)。向细胞悬液中加入50微升连续稀释液。化合物的最终浓度分别为5微摩尔至0.8nM、或者为500nM至0.08nM。将DMSO浓度保持为0.05％。
处理结束后，向各孔中加入100微升存活试剂(Guava ViaCount)，使用流式细胞仪测定细胞数量以及存活率。通常经载体处理(0.05％的DMSO)的细胞系细胞在实验过程中会三次翻倍。
在实验结束时，计算与载体处理细胞相比的存活率％。使用公式(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))测定EC50值，其中A等于min，B等于max，C等于EC50，D等于Hill slope。
结果
表1FLT3激酶实验中测定的IC50平均值(n＝4-8)
  实施例   IC50(nM)
  15   60
  28   159
  32   560
表2：AML细胞系中测定的EC50值。
  实施例   IC50(nM)
  15   184
  28   178
  32   373
FLT3抑制剂与化疗药物结合的体外实验
按照Brown等人(2006)在Leukemia 20：1368-1376中所述，进行式(I)化合物与AML处理中所用的标准化疗试剂的序列相关协同活性，根据Chou和Talalay(1981)Eur J Biochem中的原则，利用Calcusyn Software对结果进行分析。

Claims (24)

1.式(I)的化合物、及其几何异构体、消旋体、互变异构体和光学异构体，以及该化合物的可药用的盐、水合物、N-氧化物和可生理水解且可生理接受的酯：
Figure FPA00001188708500011
其中：
R1选自由如下基团构成的组：
(a)吲哚乙基，
(b)环己基，
(c)羟基环己基，
(d)1，3-苯并噻唑基，
(e)C1-3-烷基-1，3-苯并噻唑基，
(f)苯并噻吩基，
(g)吲哚基，
(h)吲唑基，
(i)C1-3-烷基吲哚基，
(j)羧基吲哚基，
(k)C1-3-烷氧羰基吲哚基，
(l)氨基甲酰基吲哚基，
(m)4-甲基哌嗪-1-基羰基吲哚基，
(n)羧甲基吲哚基，
(0)乙酰氨基苯基，以及
(p)C1-3-烷基苯并咪唑基；
R2选自由如下基团构成的组：
(a)吡啶基，
(b)氟吡啶基，
(c)氯吡啶基，
(d)C1-3-烷氧基吡啶基，
(e)噻吩基，
(f)呋喃基，
(g)苯基，
(h)氟苯基，
(l)羟苯基，
(j)氰苯基，
(k)羟甲基苯基，
(l)氨基苯基，
(m)氨基甲酰基苯基，
(n)C1-3-烷基氨基羰基苯基，
(o)二甲基氨基羰基苯基，
(p)(C1-2-烷氧基-C2-3-烷基氨基羰基)苯基，
(q)(氰基-C2-3-烷基氨基羰基)苯基，
(r)(二甲基氨基-C2-3-烷基氨基羰基)苯基，
(s)N-甲氧基-N-甲基氨基羰基苯基，
(t)吗啉-4-基羰基苯基，
(u)哌啶-1-基羰基苯基，以及
(v)喹啉基；
R3为羟基或NH2；
前提是所述化合物不为：
4-(6-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
N′-(1H-吲哚-5-基)-5-(喹啉-5-基)吡嗪-2，3-二胺；
5-(3-氨基苯基)-N′-(1H-吲哚-5-基)吡嗪-2，3-二胺；
3-[5-氨基-6-(1H-吲哚-5-基氨基)吡嗪]苯酚；
4-[5-氨基-6-(1H-吲哚-5-基氨基)吡嗪]苯酚；或者
1-甲基-N-[6-(2-吡啶基)吡嗪]-1H-苯并咪唑-2-胺。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1选自由如下基团构成的组：
(a)羟基环己基，
(b)C1-3-烷基-1，3-苯并噻唑-5-基，
(c)1，3-苯并噻唑基，
(d)苯并噻吩基，
(e)吲哚基，
(f)C1-3-烷基吲哚-5-基，
(g)羧基吲哚基，
(h)C1-3-烷氧羰基吲哚基；并且
R2选自由如下基团构成的组：
(a)吡啶基，
(b)氟吡啶基，以及
(c)氨基甲酰基苯基；并且
R3为H。
3.根据权利要求1和2中任意一项所述的化合物，其中
R1选自由如下基团构成的组：
(a)4-羟基环己基，
(b)2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基，
(c)1，3-苯并噻唑-5-基，
(d)吲哚-5-基，以及
(e)吲哚-6-基；并且
R2选自由如下基团构成的组：
(a)4-吡啶基，
(b)2-氟-4-吡啶基，以及
(c)4-氨基甲酰基苯基；并且
R3为H。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中：
R1选自由如下基团构成的组：
(a)吲哚乙基，
(b)环己基，
(c)羟基环己基，
(d)C1-3-烷基-1，3-苯并噻唑基，
(e)苯并噻吩基，
(f)吲哚基，
(g)吲唑基，
(h)C1-3-烷基吲哚-5-基，以及
(i)氨基甲酰基吲哚基；
R2选自由如下基团构成的组：
(a)吡啶基，
(b)氯吡啶基，
(c)氟吡啶基，
(d)C1-3-烷氧基吡啶基，
(e)噻吩基，
(f)苯基，
(g)氟苯基，
(h)羟苯基，
(i)氰苯基，
(j)羟甲基苯基，
(k)氨基苯基，
(l)氨基甲酰基苯基，
(m)C1-3-烷基氨基羰基苯基，
(n)二甲基氨基羰基苯基，
(o)(C1-2-烷氧基-C2-3-烷基氨基羰基)苯基，
(p)氰基-C2-3-烷基氨基羰基)苯基，
(q)(二甲基氨基-C2-3-烷基氨基羰基)苯基，以及
(r)(N-甲氧基-N-甲基氨基羰基)苯基，
(s)(哌啶-1-基羰基)苯基，
(t)(吗啉-4-基羰基)苯基，
(u)喹啉基；并且
R3为NH2。
5.根据权利要求1和4中任意一项所述的化合物，其中
R1选自由如下基团构成的组：
(a)2-(吲哚-3-基)乙基，
(b)4-羟基环己基，
(c)吲哚-5-基，
(d)吲哚-4-基，
(e)2-甲基吲哚-5-基；并且
R2选自由如下基团构成的组：
(a)3-吡啶基，
(b)4-吡啶基，
(c)2-氯吡啶-4-基，
(d)3-噻吩基，
(e)3-呋喃基，
(f)3-氟苯基，
(g)3-羟苯基，
(h)4-氰苯基，
(i)4-氨基苯基，
(j)4-氨基甲酰基苯基，
(k)3-氨基甲酰基苯基，
(l)4-二甲基氨基羰基苯基，
(m)4-[(2-甲氧基乙基)氨基羰基]苯基；并且
R3为NH2。
6.根据权利要求1所述的化合物，该化合物选自：
N-(6-吡啶-4-基-吡嗪-2-基)-1H-吲哚-5-胺，
N-[6-(2-氟吡啶-4-基)-吡嗪-2-基]-1H-吲哚-5-胺，
N-(6-吡啶-4-基吡嗪-2-基)-1H-吲哚-6-胺，
N-(6-吡啶-4-基吡嗪-2-基)-1，3-苯并噻唑-5-胺，
2-甲基-N-(6-吡啶-4-基吡嗪-2-基)-1，3-苯并噻唑-5-胺，
4-[6-(1H-吲哚-5-基氨基)-吡嗪-2-基]苯甲酰胺，以及
4-{6-[(4-羟基环己基)氨基]吡嗪-2-基}苯甲酰胺，
N3-1H-吲哚-5-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2，3-二胺，
N3-1H-吲哚-5-基-5-吡啶-3-基吡嗪-2，3-二胺，
5-(2-氯吡啶-4-基)-N3-1H-吲哚-5-基吡嗪-2，3-二胺，
N3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2，3-二胺，
N3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-吡啶-3-基吡嗪-2，3-二胺，
N3-1H-吲哚-4-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2，3-二胺，
N3-1H-吲哚-5-基-5-(3-噻吩基)吡嗪-2，3-二胺，
5-(3-呋喃基)-N3-1H-吲哚-5-基吡嗪-2，3-二胺，
N3-1H-吲哚-5-基-5-苯基吡嗪-2，3-二胺，
5-(3-氟苯基)-N3-1H-吲哚-5-基吡嗪-2，3-二胺，
3-[5-氨基-6-(1H-吲哚-5-基氨基)吡嗪-2-基]苯甲酰胺，
4-[5-氨基-6-(1H-吲哚-5-基氨基)吡嗪-2-基]苯甲酰胺，
4-{5-氨基-6-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]吡嗪-2-基}苯甲酰胺，
4-[5-氨基-6-(1H-吲哚-5-基氨基)吡嗪-2-基]-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺，
4-[5-氨基-6-(1H-吲哚-5-基氨基)吡嗪-2-基]-N-(2-氰乙基)苯甲酰胺，
4-[5-氨基-6-(1H-吲哚-4-基氨基)吡嗪-2-基]苯甲酰胺，
N3-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-5-吡啶-4-基吡嗪-2，3-二胺，
N3-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-5-吡啶-3-基吡嗪-2，3-二胺，
4-(5-氨基-6-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}吡嗪-2-基)苯甲酰胺，
4-(5-氨基-6-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}吡嗪-2-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺，
5-(4-氨基苯基)-N3-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]吡嗪-2，3-二胺，
反式-4-[(3-氨基-6-吡啶-4-基吡嗪-2-基)氨基]环己醇，
3-[5-氨基-6-(1H-吲哚-5-基氨基)吡嗪-2-基]苯酚，以及
N3-1H-吲唑-5-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2，3-二胺，
4-[5-氨基-6-(1H-吲唑-5-基氨基)吡嗪-2-基]-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺，以及
4-[5-氨基-6-(1H-吲唑-5-基氨基)吡嗪-2-基]苯甲酰胺。
7.一种药物制剂，该药物制剂包含根据权利要求1至6中任意一项所述的化合物。
8.一种用于治疗的根据权利要求1至6中任意一项所述的化合物。
9.根据权利要求1至6中任意一项所述的化合物在生产药物方面的应用，所述药物用以治疗血液恶性肿瘤、骨髓增殖性疾病、其他增殖性疾病、自身免疫疾病和皮肤病。
10.根据权利要求9所述的应用，其中所述血液恶性肿瘤为急性骨髓性白血病或FLT3相关疾病。
11.根据权利要求9所述的应用，其中所述增殖性疾病为癌症。
12.根据权利要求9所述的应用，其中所述皮肤病选自银屑病和特应性皮炎。
13.根据权利要求1至6中任意一项所述的化合物在生产药物方面的应用，所述药物作为蛋白质激酶抑制剂。
14.根据权利要求13所述的应用，其中所述蛋白质激酶为FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)。
15.一种制备根据权利要求1至6中任意一项所述的化合物的方法，该方法包括如下步骤：
a)使2-氨基-3，5-二溴吡嗪与三乙胺和适合的胺或醇反应，以形成2，3-二氨基吡嗪-5-基溴化物(2，3-二氨基-5-溴-吡嗪)，以及
b)使步骤a)中所获得的所述吡嗪基溴化物与适合的硼酸发生偶联。
16.一种治疗或预防患者所患的FLT3相关疾病或疾患的方法，该方法包括给予患者有效量的权利要求1中式(I)的化合物。
17.权利要求16所述的方法，其中所述FLT3相关疾病或疾患为急性骨髓性白血病(AML)；混合系白血病(MLL)；T细胞急性白血病(T-ALL)；B细胞急性白血病(B-ALL)；或慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)。
18.权利要求16所述的方法，其中所述FLT3相关疾病或疾患选自与异常调节的激酶活性相关的血液病，如骨髓增殖性疾病；其他增殖性疾病，如癌症；自身免疫疾病；以及皮肤病，如银屑病和特应性皮炎。
19.权利要求16所述的方法，其中所述患者为人。
20.权利要求16所述的方法，其中所述化合物为权利要求6中的化合物。
21.一种药物组合物，该药物组合物包含一种有效量的并用，该并用为由根据权利要求1至6中任意一项所述的化合物与另一种分子靶向药物的并用。
22.根据权利要求21所述的药物组合物，其中所述其他的分子靶向药物为常规的细胞毒剂、或者化疗后所使用的化合物、干细胞诱导维持治疗中所使用的化合物、以及MLL重排的婴儿极性淋巴细胞白血病中所使用的化合物。
23.一种预防或治疗血液恶性肿瘤、骨髓增殖性疾病、其他增殖性疾病、自身免疫疾病和皮肤病的方法，包括同时或顺序给予需要的人或动物患者有效量的根据权利要求1至6中任意一项所述的化合物和另一种分子靶向药物，以达到治疗效果。
24.根据权利要求1至6中任意一项所述的化合物与另一种分子靶向药物的联合应用，以生产用以治疗血液恶性肿瘤、骨髓增殖性疾病、其他增殖性疾病、自身免疫疾病和皮肤病的药物。
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