CN105950083A - 可硬化的两部分丙烯酸类组合物 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及可硬化的两部分丙烯酸类组合物。描述了可硬化的两部分丙烯酸类组合物。所述组合物包括在混合时彼此反应以形成硬化的接合剂的存储稳定的液体第一部分和存储稳定的液体第二部分。所述组合物还包括丙烯酸类单体组分和以使所述单体组分聚合的量的引发剂组分。所述单体组分和所述引发剂组分通常位于所述两部分组合物的分开的部分中以便所述单体组分是存储稳定的。所述液体第一部分包括在液体载体中的乳液聚合的丙烯酸类聚合物颗粒。还描述了一种生产可硬化的两部分丙烯酸类组合物的方法。所述组合物在具有至少两个筒的注射器或填缝枪中特别有用。

Description

可硬化的两部分丙烯酸类组合物
本申请是申请日为2013年03月21日，申请号为2013800178614，发明名称为“可硬化的两部分丙烯酸类组合物”的申请的分案新申请。
本发明涉及一种聚合物组合物，特别地但不排他地涉及一种在使两部分混合时反应以形成硬化成固体的接合剂的两部分丙烯酸类组合物、一种容纳所述两部分组合物的双筒状注射器或填缝枪以及一种生产所述两部分组合物的方法。
通过使丙烯酸类聚合物和单体混合到一起形成的可硬化的组合物可用于广泛范围的应用中。特定的实用性发现于牙科、医学、粘合剂以及建筑应用中，其中此类材料已经被使用了超过40年。
牙科应用包括其在义齿基托、义齿基板、义齿衬垫、义齿修复、定制托盘、用于牙冠和齿桥的镶面、人造牙、用于天然牙和牙齿恢复填充的镶面和修复中的用途。
医学应用包括其作为骨接合剂的用途。骨接合剂在填充骨腔中获得应用，并且特别地作为假体接合剂、头盖接合剂、椎骨接合剂在椎体成形术和椎体后凸成形术中并且在生产成形制品中获得应用，所述成形制品在体外硬化并且然后可以被引入到体内。
粘合剂和建筑应用包括大量的应用比如其在接合、胶结、间隙填充、密封、层合中的用途以及在形成多孔材料中的用途。
可硬化的丙烯酸类组合物通常由固体组分和液体组分组成。固体组分包括由聚合物颗粒形成的粉末，并且在适当的情况下还包括添加剂比如聚合物引发剂和催化剂、填充剂、颜料以及染料。液体组分包括一种或多种液体单体并且还包括添加剂比如加速剂和稳定剂。当准备好使用时，固体组分和液体组分被混合到一起以形成液体或半固体糊，所述液体或半固体糊在聚合引发剂和加速剂的作用下粘度增加并且硬化成固体。
通常使用的固体组分由聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)的小球状珠(直径通常为约20微米-150微米)和通常被包封在PMMA珠内的小量的聚合引发剂比如过氧化二苯甲酰(BPO)组成，但所述聚合引发剂还可以作为单独组分被添加。液体组分通常是单体，通常是甲基丙烯酸甲酯(MMA)，所述液体组分还可以包含聚合活化剂比如N,N-二甲基-对甲苯胺(叔胺)(DMPT)和抑制剂比如氢醌(HQ)以防止单体自发聚合。
当固体组分和液体组分被混合到一起时，聚合物颗粒用单体润湿、溶剂化并且开始溶解。溶剂化的聚合物颗粒释放过氧化二苯甲酰引发剂到单体内，如果活化剂存在，所述过氧化二苯甲酰引发剂与所述活化剂反应以产生自由基，所述自由基与单体反应并且引发单体的室温加成聚合反应。混合物以相对低的粘度开始并且发展成越来越硬的体系，所述体系最终完全硬化。
混合物的这种不断变化的粘度的特征在于获得的面团时间(dough time)和凝固时间和最大放热温度，如由BS ISO 5833:2002定义的。面团时间被认为是在混合物开始混合后到获得面团状物质的时间长度，当被轻轻触摸时，所述面团状物质没有粘附到带有手套的手指。凝固时间被认为是达到在室温和最高温度之间的中间温度所花费的时间。
面团时间和凝固时间和最大放热温度是决定可硬化组合物如何被使用的非常重要的参数。在室温可硬化的组合物(所谓的“自固化”体系或“冷固化”体系)在存续期间具有通常是4分钟到10分钟的面团时间和通常是10分钟到25分钟的凝固时间。这些参数有效地限定操作员以期望的方式操纵面团的可利用的时间段，例如，压入用于义齿基托制造的义齿模具、或在髋关节修复或髋关节置换期间压入骨腔或在脊柱手术期间注入到椎骨腔内或在工业胶接操作期间迫使进入间隙或腔内。对最大化操作员可利用的工作时间有明显的期望。这应该被理想地获得而没有增加凝固时间，因为这限定用于胶接操作或固定操作的终点。因此这集中注意力于缩短面团时间。面团时间由固体组分和液体组分的组合紧接在混合之后粘度上升的速率决定并且由多种因素控制，比如聚合物珠粒度以及形状、聚合物分子量以及聚合物组成。
US 5,650,108(Nies等)描述使用珠磨机以处理PMMA珠以及颗粒的混合物。产生的聚合物混合物然后与液体组分一起被搅拌以产生组合物，所述组合物在约2分钟后成为面团。
US2007/0213425 A1(Higham和He)教导使用球磨机或喷磨机以产生磨碎的PMMA或PMMA共聚物珠，所述磨碎的PMMA或PMMA共聚物珠在与骨接合剂的液体组分混合之后展现出相比于未磨碎的珠的缩短的面团时间。
US4,268,639(Seidel等)描述基于作为固体组分的PMMA和聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)(PHEMA)以及MMA和/或作为液体组分的甲基丙烯酸2-羟基乙酯(HEMA)的混合物的快速成面团的自固化组合物。与2分钟一样短的面团时间和至少6分钟的工作时间被描述。
US2007/0032567 A1(Beyar等)描述在混合单体和聚合物组分之后180秒内达到至少500帕斯卡秒的粘度的快速成面团的骨接合剂组合物、以及至少5分钟的工作窗。该特性被认为通过使用不同尺寸分布的珠来获得。直径小于20微米的珠被认为利于用单体液体快速润湿并且有助于快速转变成粘性状态。
PMMA珠尺寸对骨接合剂的流变性质的影响已经被Hernandez,L.；Goni,I.；Gurruchaga,M.,“Effect of size of pmma beads on setting parameters andrheological properties of injectable bone cements”,Transactions–7thWorldBiomaterials Congress,Sydney,Australia,2004年5月17日-2004年5月21日,第740页研究。作者提到“随着增加小珠的分数……，渐增的粘度的开始出现得越早。这是因为最小的PMMA珠(<20微米)的溶解，所述溶解引起聚合物质的粘度的增加”。此外，“总之，我们可以说借助于混合不同尺寸的珠以获得具有最佳流变性质的可注射的骨接合剂是可行的”。
描述丙烯酸类骨接合剂的流变性质如何被PMMA珠的粒度影响的另一篇论文是：Lewis G.和Carroll M,J Biomed Mater Res(Appl Biomater)63:191-199,2002。作者推断强烈影响流变性质的因素之一是小尺寸的PMMA珠(平均直径在0微米和40微米之间)的相对量。
关于热固化牙科树脂的面团时间的研究(McCabe,J.F.,Spence D.和WilsonH.J.,Journal of Oral Rehabilitation,1975,第2卷,第199-207页)推断“….短面团时间的设想取决于相当大数目的小珠的存在。”小珠的颗粒直径被推测为D<20微米。
从以上描述中，可以看出获得短面团时间的最通常描述的方法是使PMMA聚合物颗粒经受碾磨或有意地使直径<20微米的相当比例的PMMA聚合物颗粒并入到可硬化组合物的固体组分之内。碾磨过程遭受受限于一次可以被碾磨的珠的量的缺点，如果涉及到大量的材料，所述缺点导致长的制造时间。此外，在大量的加工以及人工操作期间，批次到批次的再现性、在批次之间磨机的清洁以及污染的引入的问题需要被克服。在固体组分中控制<20微米的直径的PMMA聚合物颗粒的相对量不是简单的。可硬化组合物中使用的PMMA珠通常通过悬浮聚合工艺或分散聚合工艺来产生。这涉及使液相通常是水中分散的MMA单体液滴聚合以形成固体球状珠，所述固体球状珠然后通过过滤步骤从液相中分离、洗涤以除去分散剂、干燥并且然后筛分。然而，<20微米的直径的颗粒相对难以过滤和洗涤，这涉及长的并且通常费劲的加工时间。
收集相当比例的小(<20微米直径)PMMA聚合物颗粒的可选择手段是使用筛分工艺以从常规制备的悬浮聚合浆体中分出最小粒度部分。然而，收率是相对低的，筛分时间可以是长的，并且留有如何处理保留在筛上的相当大量的较粗粒度的材料的问题。
产生相当比例的小(<20微米直径)PMMA聚合物颗粒的另一种方法是使用机械方法例如通过碾磨、研磨、压碎等以破碎常规生产的材料珠。然而，PMMA珠是相对硬的并且因此通常需要长的加工时间以获得小(<20微米直径)PMMA聚合物颗粒的比例的明显增加(对于球磨碾磨，通常>24小时)。此外，此类工艺的批次到批次的可重复性是相当差的，有时需要进一步加工所产生的产物，例如通过筛分或共混以获得期望的粒度分布。
这使得具有相当比例的直径<20微米的颗粒的PMMA的商业制造成为成本高的并且有时单调乏味的并且不可靠的事业。
WO 2010/018412教导如何通过使用聚结的乳液聚合的丙烯酸微粒网络作为固体聚合物组分的一部分来获得短面团时间的问题的解决方案。聚结的乳液聚合的丙烯酸微粒网络形成多孔的或多微孔的丙烯酸类聚合物颗粒。聚合物颗粒通过干燥液体乳液以形成粉末来形成，且干燥乳液聚合物微粒的优选手段是喷雾干燥。在干燥聚结的颗粒之后，其被用作可硬化的两部分丙烯酸类组合物的固体组分。
WO98/24398(Lautenschlager等)描述通过使两种液体组分混合到一起制备的低孔隙度的骨接合剂体系。每种液体组分由PMMA在MMA单体中的溶液组成，且一种溶液包含引发剂(例如BPO)并且另一种溶液包含活化剂(例如DMPT)。这样的体系具有有限的存储稳定性、相对高的聚合放热以及增加的收缩的缺点，所述增加的收缩由制备溶液需要的必然较高水平的MMA产生。
WO2010/005442(Hasenwinkel等)通过使交联PMMA珠并入溶液内来在某种程度上克服这些缺点。然而，留有有限的存储稳定性的缺点。
US2011/0054392和EP 2,139,530(Nies)描述用于包括两种组分的活性成分的改进释放的移植物材料。第一组分包括聚合物粉末和BPO引发剂的混合物，所述混合物通过添加水、表面活性剂(例如，吐温80)以及水溶性聚合物(例如羧甲基淀粉)而被制成稳定的未澄清的糊。第二组分包括溶解在MMA单体中的PMMA加上DMPT加速剂的溶液。每种组分被装载到双室注射器的分开的隔室中并且通过压过静态混合器被混合。高含水量在最终硬化的产物中提供高孔隙度，这利于活性成分的改进释放。然而，相对高的孔隙度(通常大约16％以及更高)产生减少的机械性质的缺点，例如少于常规骨接合剂可接受的减少的压缩强度。
另外的现有技术文件De Wijn,J.Biomed.Mater.Res.Symposium,第7期,第625-635页(1976)、US 4,093,576、Boger等,J.Biomed.Mat.Res.Part B:AppliedBiomaterials,第86B卷,第2部分,第474-482页(2008)以及WO2004/071543讨论在骨接合剂体系中包含水，但不是为了经由双室注射器递送和通过压过静态混合器混合的目的。
De Wijn在J.Biomed.Mater.Res.Symposium,第7期,第625-635页(1976)中并且在US 4,093,576中描述使常规的聚合物粉末与以粉末形式的胶凝剂例如羧甲基纤维素(CMC)混合。单体然后被添加以形成接合剂面团，随后添加水以用CMC产生胶凝作用。产生的混合物然后被固化以形成多孔材料。多孔材料的开孔结构被认为允许随着时间过去的组织侵入以进一步用周围的结缔组织或骨锚定移植物。然而，材料的多孔性再次产生与常规骨接合剂相比的减少的机械性质的缺点。
Boger等在J.Biomed.Mat.Res.Part B:Applied Biomaterials,第86B卷,第2部分,第474-482页(2008)中并且Bisig等在WO2004/071543中描述用于骨质疏松骨的可注射的低模量PMMA骨接合剂。这样的体系由三种组分组成，即常规的两组分骨接合剂的粉末组分和液体组分、加上透明质酸水溶液。产生被要求具有接近人松质骨的机械性质、明显低于常规骨接合剂的机械性质的机械性质的多孔材料。
当通过连接到注射器或填缝枪的双隔室的静态混合器混合液体第一部分和液体第二部分时，如果液体中的一种或两种的粘度太高或液体的粘度明显不同于彼此，另外的问题可以出现。
问题的一种解决方案是减少液体第一部分的粘度并且使其更接近地匹配液体第二部分的粘度。
液体第一部分的高粘度可以简单地通过增加液体第一部分中液体载体(例如水)的量来减少。然而，在反应的两部分丙烯酸类组合物中较高水平的水增加孔隙度的量并且因此减少骨接合剂的机械性质。
令人惊讶地，还已经发现减少液体第一部分的粘度而不借助于不合意的方法比如增加作为液体载体的水的量的方法。
本发明的一个或更多个目的是提供以上所述问题中的一个或更多个的解决方案。
根据本发明的第一方面，提供可硬化的两部分丙烯酸类组合物，所述组合物包括在混合时彼此反应以形成硬化的接合剂的存储稳定的液体第一部分和存储稳定的液体第二部分，所述组合物还包括丙烯酸类单体组分和以有效使所述单体组分聚合的量的引发剂组分，其中所述单体组分和所述引发剂组分位于所述两部分组合物的分开的部分中以便所述单体组分是存储稳定的，其特征在于所述液体第一部分包括在液体载体中的乳液聚合的丙烯酸类聚合物颗粒。
优选地，在液体载体中的乳液聚合的颗粒呈丙烯酸类聚合物乳液的形式。液体载体优选地是水。因此，聚合物乳液优选地是水乳液。水载体可以包括其他组分。这些组分可以被溶解在水中，比如选自：-聚乙二醇、甘油以及D-山梨醇的增溶剂。
丙烯酸类聚合物乳液可以提供液体第一部分的连续相。丙烯酸类聚合物乳液通常由乳液聚合的丙烯酸类聚合物颗粒、至少一种乳化剂以及水组成。
在可选择的一套实施方案中，本发明延伸到可硬化的两部分丙烯酸类组合物，所述组合物包括在混合时彼此反应以形成硬化的接合剂的存储稳定的液体第一部分和存储稳定的液体第二部分，所述组合物还包括丙烯酸类单体组分和以有效使所述单体组分聚合的量的引发剂组分，其特征在于所述液体第一部分包括在液体载体中的乳液聚合的丙烯酸类聚合物颗粒。
通常地，液体第二部分包括单体组分。除非此类特征是相互排斥的，否则这样的一套实施方案还可以具有本文第一方面或另外方面的任何特征。
益处
有利地，组合物包括丙烯酸类聚合物乳液，所述丙烯酸类聚合物乳液提供用于乳液聚合的丙烯酸类颗粒通常地是微粒悬浮于其中的液体载体，以便组合物的通常固体聚合物粉末组分反而作为液体被提供。液体乳液第一部分或液体第二部分可以各自还独立地具有悬浮于其中的组合物的另外的组分。
此外，通过直接地使用如以其最初的乳液形式制备的乳液聚合的丙烯酸类颗粒，在某些实施方案中提供了能够把可硬化组合物的每种组分作为液体比如乳液、分散体、糊或溶液存储并且递送到双室注射器或填缝枪的分开的隔室内的另外的益处。若需要，这些组分然后可以通过一前一后地压过应用于注射器/填缝枪的混合尖端比如应用于注射器/填缝枪的静态混合器或螺旋式混合器而被便利地混合并且被直接递送到需要的位点，从而克服人工混合的不便。此外，可硬化组合物的混合是更可再现的、更安全的以及更可靠的。
此外，把单种组分存储在双室注射器或填缝枪的相应室中提供避免在人工混合中操作员遭遇的暴露于危险的单体的风险的益处。在应用接合剂到期望的位点期间混合被直接获得。
此外，在某些实施方案中可以提供一次性使用的混合尖端以便双室注射器或填缝枪通过附接另外的混合尖端可以不止一次地被使用。双室迄今未曾是可能的，因为常规的粉末不能被推出到喷嘴内。因此，在布置到单室注射器中之前混合粉末和液体组分是必需的。此类混合物不是存储稳定的，因此稍后用替代混合尖端头重复使用材料筒的选项是不可能的。
本发明的另外的优点是两部分组合物的组分具有长的存储稳定性。
本发明的另外的优点是乳液聚合的丙烯酸类颗粒可以直接在液体乳液中被使用以产生具有缩短的面团时间的可硬化组合物而不必产生通过使液体乳液干燥以形成粉末来形成的聚结的乳液聚合的微粒的网络。因此这节约大量的能源成本并且改进生产效率。
在硬化期间本发明的两部分可硬化组合物还获得低的最大放热温度，因此避免在骨接合剂情况下丙烯酸类骨接合剂的众所周知的问题即组织坏死。
从本发明形成的可硬化组合物还展现出长的工作时间，从而在应用期间为操作员提供以期望的方式操纵接合剂面团的较长的时间段。
有利地，因为液体第一部分中水的存在，最终固化的硬化的接合剂组合物是多孔的。这样的多孔性允许可硬化组合物的机械性质匹配例如脊椎骨的机械性质，从而避免在人工材料的植入中相关的众所周知的问题，所述人工材料在模量上高于周围的天然骨。然而，配方还可以被改变以调整孔隙度水平并且改变机械性质，例如以获得满足ISO 5833:2002要求的机械性质。
此外，因为多孔性，在本发明组合物凝固时的聚合收缩可以低于基于粉末/液体组合的常规可硬化组合物通常将被预期的聚合收缩。
当被用作骨接合剂时本发明的还另外的优点是孔隙度(尺寸和拓扑学)的控制允许对抗生素以及其他药物控释到周围骨以及组织内的改进的控制。
聚合物珠
如上所述，液体第一部分包含乳液聚合的丙烯酸类颗粒，优选地微粒。优选地，两部分丙烯酸类组合物还包含至少一种另外类型的丙烯酸类聚合物颗粒。优选地，所述至少一种另外类型的丙烯酸类聚合物颗粒是聚合物珠。此类珠优选地不由乳液聚合的颗粒形成但优选地通过常规聚合物加工产生。此类聚合物珠对丙烯酸类聚合物组合物领域中的技术人员是众所周知的并且可以是例如通过本体聚合、溶液聚合或悬浮聚合制成的那些。通常地，珠通过悬浮聚合制成。在两部分丙烯酸类组合物中可以有多于一种的另外类型的丙烯酸类聚合物颗粒，所述多于一种的另外类型的丙烯酸类聚合物颗粒通过平均粒度和/或分子量来彼此区别。例如，可以有两种、三种或四种此类另外类型的丙烯酸类聚合物颗粒。珠与液体第一部分的混合在液体载体中形成聚合物珠的分散体。通常地，这是珠聚合物在连续乳液相中的分散体。
除非另外指出，否则如本文使用的术语珠不意图被限制性地理解并且指的是任何适当的尺寸、形状以及表面纹理的离散的聚合物颗粒。
聚合物以及其他组分的量
通常地，聚合乳液颗粒和如果存在的另外类型的聚合物颗粒在混合之前形成存在于两部分丙烯酸类组合物中的聚合物的至少98％、更优选地在混合之前形成存在于两部分丙烯酸类组合物中的聚合物的至少99％、最优选地在混合之前形成存在于两部分丙烯酸类组合物中的聚合物的大约100％。在混合时单体聚合并且引起混合的组合物形成逐渐硬化最终凝固成固体的接合剂。
通常地，两部分组合物的液体第一部分的固体含量在10-95％w/w的范围内、更通常地在20-92％w/w的范围内、最通常地在30-90％w/w的范围内。
优选的范围取决于期望的性质例如机械性质。例如，为了在产生的固体中获得大于40MPa的压缩强度，两部分组合物的液体第一部分的固体含量的优选范围是60-95％w/w、更优选地65-95％w/w、最优选地70-90％w/w。
乳液聚合的丙烯酸类聚合物颗粒和如果存在的另外类型的聚合物颗粒的全部形成两部分丙烯酸类组合物的第一部分的固体含量的50-99.9％w/w之间、更优选地60-97.5％w/w之间、最优选地65-94.5％w/w之间。余量通常由可以是填充剂、颜料、染料、催化剂、以及引发剂的另外的固体组成，然而残余的乳化剂也可以存在。
本发明方面的乳液聚合的丙烯酸类聚合物颗粒与如果存在的全部所述另外类型的丙烯酸类聚合物颗粒的比例根据最终应用而变化。然而，在某些应用比如骨接合剂中有利的是具有在其2:98w/w到其50:50w/w之间的其比例，更优选地3:97w/w到40:60w/w，最优选地5:95w/w到30:70w/w。这样的比例给出在短面团时间和长工作时间之间的良好平衡。然而，在此不应该采取限制并且另外的较高的乳液聚合的颗粒的比例也是可能的，比如形成第一部分的聚合物组分的100％w/w乳液聚合的颗粒或30:70到70:30的比例、更通常地40:60到60:40的比例。
第一部分的液体载体足以充当用于无论是乳化的还是以其他方式悬浮于其中的固体组分的液体载体。液体因此可以形成液体第一部分的5-90％w/w之间，更通常地8-80％w/w之间，最通常地10-70％w/w之间。
液体第二部分可以包括单体、水或其他溶剂作为液体组分，所述液体组分足以提供用于其他组分的液体载体，所述其他组分可以包括技术人员已知的其他聚合物组合物组分比如聚合物、引发剂(如果单体不存在)、填充剂、颜料、染料、催化剂、加速剂、增塑剂等。在这点上，虽然可以在液体载体比如水或有机溶剂中任选地在增塑剂的存在下使用引发剂糊以形成液体第二部分，更典型的是使丙烯酸类单体作为第二部分中的液体载体，任选地具有溶解于其中的丙烯酸类聚合物颗粒并且具有添加的其他组分比如加速剂、填充剂、染料等。通常，无论是在第二部分中还是第一部分中，单体在未混合组合物中的量在10-70％w/w的范围内、更通常地在15-60％w/w的范围内、更优选地在20-50％w/w的范围内。
当单体和另外类型的丙烯酸类聚合物颗粒两者形成液体第二部分的大部分时，丙烯酸类单体:聚合物的比例在99:1w/w到60:40w/w的范围内。
液体第一部分与液体第二部分的比例优选地在按质量计2:1到1:20的范围内，更优选地在按质量计1:1到1:2的范围内。
通常，填充剂在两部分丙烯酸类组合物中的水平是丙烯酸类组合物的0-49.9％w/w、更优选地2-39.9％w/w、最优选地5-34.9％w/w。填充剂可以存在于两部分的任一个中或可以被分布在两部分中。
加速剂可以以按质量计0.1％到5％的范围、更通常地按质量计0.5％-3％的范围存在于未混合的组合物中。
无论是残余的还是添加的，未反应的引发剂在两部分丙烯酸类组合物中的总水平通常是丙烯酸类组合物的0.1-10％w/w、优选地0.15-5％w/w、更优选地0.2-4.0％w/w。
当引发剂在组分之一中被使用时，这可以被包封在聚合物珠或聚合物乳液内或被单独地添加。
在聚合物被溶解于单体中的情况下，聚合物必须包含非常低水平的残余引发剂以避免缩短保存期限。
引发剂可以存在于形成丙烯酸类聚合物组合物的第一聚合物颗粒和如果存在的另外类型的聚合物颗粒两者中。在第一聚合物颗粒和如果存在的另外的聚合物颗粒中的引发剂可以是用于颗粒形成的残余量的未反应的引发剂，所述残余量因此相当于引发剂的过量的量。某些引发剂可以可选择地或另外地作为单独组分被添加到两部分组合物。在乳液聚合的丙烯酸类颗粒中，在与第二部分反应之前存在的残余引发剂的水平通常是乳液聚合的丙烯酸类颗粒的0.001-10％w/w、优选地0.1-6％w/w、更优选地0.1-5％w/w。
优选地，引发剂以将引起单体组分聚合的水平存在，所述单体组分聚合是至少大于90％聚合、更通常地大于93％聚合、更通常地大于95％聚合。
液体第一部分的液体组分可以是水或另外的液体比如单体、有机溶剂、增塑剂、液体聚合物、稀释剂、更通常地水以及任选地丙烯酸类单体。
如果多于一种类型的丙烯酸类聚合物颗粒存在于第一部分中，另外类型的聚合物颗粒与第一部分乳液混合以在水乳液相中形成悬浮液或溶解于单体中(在引发剂在第二部分中的情况下)以形成悬浮于连续乳液相中的溶液，或可选择地乳液悬浮于连续单体溶液相中。在任何情况下，聚合物组分通常是在技术人员已知的适当的另外的聚合物组合物组分的存在下。此类聚合物组合物添加剂包括引发剂、乳化剂、催化剂、颜料、染料以及填充剂。
具体的材料
可以被用于引发乳液聚合的引发剂和因此可以在组合物中形成残余引发剂以引发硬化过程的那些是过硫酸盐(例如钾、钠或铵)、过氧化物(例如过氧化氢、过氧化二苯甲酰、叔丁基过氧化氢、叔戊基过氧化氢、过氧化二碳酸二-(2-乙基己基)酯或过氧化月桂酰)以及偶氮引发剂(例如4,4’-偶氮双(4-氰基戊酸))。
除了上文的乳液引发剂之外，用于硬化阶段的特别优选的引发剂是过氧化二苯甲酰。
可以被用于无乳化剂乳液聚合并且因此可以作为残余引发剂存在的引发剂包括：-离子水可溶解的引发剂，比如过硫酸钾、过硫酸钠或过硫酸铵。
此外，以上引发剂中的任何一种或更多种可以被独立地添加到组合物。
在特别优选的实施方案中，乳液颗粒包含在其聚合物基体中的引发剂。因此，在此实施方案中，引发剂没有被单独地添加到组合物的液体第一部分。
有利地，用于可硬化组合物的引发剂可以在颗粒的乳液聚合期间作为过量的引发剂被添加以便某些引发剂被用于乳液颗粒的聚合，但过量的引发剂作为乳液颗粒形式被包含在聚合物基体内。随后，在用单体润湿并且溶解之后，引发剂被释放并且因此能够引发硬化阶段。在芯/壳颗粒中，引发剂优选地被包含在外壳中即在多阶段乳液聚合过程的最终阶段期间，并且因此过量的引发剂被用于最终的壳聚合阶段。在第一聚合物颗粒和另外类型的聚合物颗粒的聚合期间，多于一种的引发剂也可以被使用。在多种引发剂的情况下，有利的是引发剂中的一种在聚合中基本上被耗尽并且第二种引发剂过量并且仅被部分地使用以便过量的量的第二种引发剂被包含到颗粒内。这样的程序可以通过具有不同半衰期的引发剂来辅助以便较短半衰期的引发剂(即在给定温度和反应介质下具有较高分解率的引发剂)优先被耗尽。此外，较高温度可以被用于驱使在第一种引发剂存在下的聚合到完全，然而较低温度可以阻滞单体在意图作为残余引发剂的第二种引发剂存在下的聚合。然而，某些第二种引发剂将不可避免地被耗尽，因为为了把引发剂包含到颗粒内某些聚合必须在第二种引发剂存在下发生。无论是一种还是更多种引发剂被使用，作为残余物被剩下的引发剂的量取决于引发剂暴露于聚合条件以及反应物的时间以及如果存在的第一种引发剂的相对反应性。将被技术人员理解的是，残余引发剂的确切的量将取决于实验条件并且可以容易地通过反复试验来确定并且然后通过仔细控制单体以及引发剂的量以及工艺条件来做成可再现的。过量引发剂的添加时间也与聚合物的分子量有关。如果在聚合中被太早添加，颗粒的分子量将被减少。因此，需要的分子量也将影响过量引发剂的添加时间以便过量引发剂被包含，同时获得用于特定应用所需要的分子量。
为避免疑义，对于“过量引发剂”意指完成丙烯酸类聚合物颗粒的聚合所不需要的并且在丙烯酸类聚合物颗粒的最初的聚合被终止后可用于随后反应的引发剂部分。
优选地，液体组合物的乳液聚合的丙烯酸类颗粒在其聚合物基体中包含适当的引发剂化合物，在多阶段乳液颗粒的情况下，引发剂在最终阶段被包含在其外壳中。
被包封的残余引发剂或被添加的引发剂(例如过氧化二苯甲酰)的量的变化具有改变可硬化组合物的凝固时间的效果。增加的引发剂水平导致缩短的凝固时间。此外，在丙烯酸类单体成分中加速剂(例如DMPT)的量的变化也可以影响凝固时间。增加的加速剂浓度导致缩短的凝固时间。
在医学以及某些牙科应用中，填充剂有利地是x射线不透明的填充剂以便其可以在治疗或手术期间通过x射线被观察。用于此目的的适当的填充剂包括被包封在聚合物颗粒内或游离的硫酸钡以及二氧化锆。在生产义齿中或在工业应用中，另外的填充剂可以代替地被使用并且这些对此类领域的行业中的技术人员将是已知的。此外，有机的x射线不透明的单体可以代替填充剂被使用。这些在其生产期间可以被包含到任何的丙烯酸类聚合物颗粒内或被包含到丙烯酸类单体成分内。典型的有机的x射线不透明的单体包括卤代的甲基丙烯酸酯或丙烯酸酯，例如甲基丙烯酸2,3-二溴丙酯或2-甲基丙烯酰氧基乙基-2,3,5-三碘苯甲酸酯。
可以被用于乳液聚合的乳化剂以及因此存在于随后的液体第一部分中的那些是在常规乳液聚合中典型的那些，所述乳化剂包括阴离子型乳化剂(例如，二辛基磺基琥珀酸钠、磺基琥珀酸乙氧基化醇半酯二钠(disodium ethoxylated alcohol half ester ofsulfosuccinic acid)、N-(1,2-二羧基乙基)-N-十八烷基磺基琥珀酸四钠、硫酸化的烷基酚乙氧基化物的钠盐、烷烃磺酸钠、十二烷基硫酸钠或2-乙基己基硫酸钠)、非离子型乳化剂(例如聚乙二醇壬基苯基醚、聚环氧乙烷辛基苯基醚、或双官能环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物)或阳离子型乳化剂(例如十六烷基三甲基溴化铵或烷基聚乙二醇醚甲基氯化铵)(alkyl polyglycoletherammonium methyl chloride)。还可以使用适用于与丙烯酸类乳液一起使用的反应性或可聚合的乳化剂或表面活性剂，例如十二烷基烯丙基磺基琥珀酸钠、苯乙烯十二烷基磺酸钠醚(styrene sodium dodecylsulfonate ether)、十二烷基乙磺酸钠甲基丙烯酰胺、聚环氧乙烷或环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物的甲基丙烯酸或乙烯基苄基大分子单体、或甲基丙烯酰基乙基十六烷基二甲基溴化铵。
液体第一部分的另外的组分与液体载体的混合可以通过用于使固体或液体与液体混合的技术人员已知的任何适当技术来进行。
如通过使用Malvern Zetasizer纳米系列S粒度分析仪的光散射测定(在测量小池中添加一滴乳液到1ml的去离子水中，允许测试样品在25℃下平衡并且使用由仪器提供的软件测定Z平均粒度)，优选地，乳液聚合的丙烯酸类聚合物颗粒的Z平均粒度少于2000nm，更优选地少于1000nm，最优选地少于800nm，特别地少于500nm。用于乳液聚合的颗粒的优选的Z平均粒度范围是在10nm-2000nm之间，更优选地在20nm-1000nm之间，最优选地在50nm-500nm之间，特别地在100nm-450nm之间，如通过使用如上的Malvern Zetasizer的光散射测定。
乳液聚合的丙烯酸类颗粒的芯壳(C:S)比例通常地在C:S 95:5％wt和C:S 40:60％wt之间，更通常地在C:S 90:10％wt和C:S 50:50％wt之间，优选地在C:S 85:15％wt和C:S 70:30％wt之间。
通常，乳液聚合的丙烯酸类聚合物颗粒可以是单级的(single stage)或多级的(multistage)，即所谓的芯/壳颗粒。在这点上，使用单一的单体比如甲基丙烯酸甲酯用于制作晶种、芯以及壳可以是足够的。在这种情况下，特别地如果晶种、芯以及壳的组成和分子量被设计为相同，可以利用技术人员已知的标准的单阶段乳液聚合技术。然而，为了获得对其结构特别是其组成、粒度以及分子量展现出某些控制的乳液颗粒，优选的是使用多阶段芯-壳乳液聚合方法。
对于通过乳液聚合制造芯-壳颗粒，便利的是，利用初始形成晶种颗粒、然后所述晶种颗粒充当用于进一步生长的核(nuclei)(即以产生聚合物芯并且然后产生壳)的广泛使用的方法。该设想通过V.L.Dimonie等，“Emulsion Polymerization and EmulsionPolymers”，P.A.Lovell和M.S.El-Aasser编辑,John Wiley&Sons Ltd,第9章，第294-326页，(1997)更详细地描述。晶种颗粒可以使用无乳化剂的技术(即由使用离子水溶性引发剂例如过硫酸钾、过硫酸钠或过硫酸铵引起的颗粒稳定化)来形成并且稳定化或通过使用乳化剂来形成并且稳定化。在晶种颗粒形成时，那么芯和壳由相继添加另外的等分部分的单体和引发剂来形成。
液体第一部分和液体第二部分的布鲁克菲尔德粘度范围可以在10厘泊和10,000厘泊之间，更优选地在500厘泊和7,000厘泊之间，还更优选地在1,000厘泊和5,000厘泊之间，最优选地在1,500厘泊和4,000厘泊之间。
在其中液体第一部分由乳液聚合的丙烯酸类聚合物颗粒和另外类型的丙烯酸类聚合物颗粒例如丙烯酸类聚合物珠的混合物组成的情况下，特定的问题是与液体第二部分相比，液体第一部分的粘度可以是相对高的，特别是当液体第二部分是由溶解于丙烯酸类单体的丙烯酸类聚合物组成的相对低粘度的浆(syrup)时。如上所述，可以有问题的是如果液体中的一种或两种的粘度太高或两种或更多种液体的粘度明显不同于彼此。
在本发明中，因此有利的是控制液体第一部分的粘度以便粘度降低到提供用于从具有两个或更多个容器的装置比如双筒注射器的分开的相应的容器中递送两部分骨接合剂到其出口的适当粘度的水平。通常地，这样的装置还需要混合器以在出口之前把多个容器的挤出物混合到一起，比如静态混合器。随着其行进经过混合器朝向装置的出口，硬化组合物渐增的粘度可以受液体第一部分的粘度影响。液体第一部分粘度的控制可以通过经由以下调节第一部分的组分来实现：
(i)提供具有相对大的z平均粒度的本发明第一部分的乳液聚合的丙烯酸类聚合物颗粒；和/或
(ii)提供具有不同于本发明第一乳液聚合的丙烯酸类聚合物颗粒的各自的z平均粒度的第二群体(population)或另外群体的乳液聚合的丙烯酸类聚合物颗粒到第一部分中；和/或
(iii)提供两种或更多种另外类型的丙烯酸类聚合物颗粒群体到第一部分中，所述另外类型具有彼此不同的各自的平均直径粒度。
因此，乳液聚合的丙烯酸类聚合物颗粒和/或第二群体或另外群体的乳液聚合的丙烯酸类聚合物颗粒的z平均粒度可以独立地大于100nm，更优选地大于200nm，例如在100nm-900nm范围内，最优选地在200nm-800nm范围内。
此外，另外的丙烯酸类聚合物颗粒的平均直径粒度可以是10微米-1,000微米，优选地15微米-600微米，更优选地20微米-400微米，最优选地25微米-300微米。
因此，根据本发明的第二方面提供了可硬化的两部分丙烯酸类组合物，所述组合物包括在混合时彼此反应以形成硬化的接合剂的存储稳定的液体第一部分和存储稳定的液体第二部分，所述组合物还包括丙烯酸类单体组分和以有效使单体组分聚合的量的引发剂组分，其特征在于液体第一部分包括在液体载体中的第一群体的乳液聚合的丙烯酸类聚合物颗粒和具有与第一乳液聚合的丙烯酸类聚合物颗粒不同的z平均粒度的第二群体或另外群体的乳液聚合的丙烯酸类聚合物颗粒。
优选地，所述单体组分和所述引发剂组分位于所述两部分组合物的分开的部分中以便单体组分是存储稳定的。
因此，根据本发明的第三方面提供了可硬化的两部分丙烯酸类组合物，所述组合物包括在混合时彼此反应以形成硬化的接合剂的存储稳定的液体第一部分和存储稳定的液体第二部分，所述组合物还包括丙烯酸类单体组分和以有效使单体组分聚合的量的引发剂组分，其特征在于液体第一部分包括在液体载体中的第一群体的乳液聚合的丙烯酸类聚合物颗粒和两种或更多种另外类型的丙烯酸类聚合物颗粒群体，所述另外类型具有彼此不同的各自的平均直径粒度。
优选地，所述单体组分和所述引发剂组分位于所述两部分组合物的分开的部分中以便单体组分是存储稳定的。
优选地，在有两个群体或更多群体的乳液聚合的丙烯酸类聚合物颗粒的情况下，每种类型有至少1wt％、更优选地5wt％、最优选地10wt％。例如，在有两种类型的情况下，典型的比例是在1-99:99-1wt％范围内，更典型地在10-90:90-10wt％范围内。再例如，在有三种类型的情况下，典型的比例是在1-98:98-1:98-1wt％范围内，更典型地在5-90:90-5:90-5wt％范围内。
优选地，在由两个群体或更多群体的另外类型的丙烯酸类聚合物颗粒的情况下，每种类型有至少1wt％、更优选地5wt％、最优选地10wt％。例如，在有两种类型的情况下，典型的比例是在1-99:99-1wt％范围内，更典型地在10-90:90-10wt％范围内。再例如，在有三种类型的情况下，典型的比例是在1-98:98-1:98-1wt％范围内，更典型地在5-90:90-5:90-5wt％范围内。
优选地，在本发明任一方面中通过混合所述第一部分和所述第二部分产生的固体的压缩强度大于40MPa，更优选地大于70MPa。在产生的固体中发现的压缩强度的典型范围是40MPa-130MPa，更优选地70MPa-130MPa。
定义：
对于“位于分开的部分”，意指如果所述单体组分位于第一部分中那么所述引发剂组分就位于第二部分中并且反之亦然。
术语“液体”在本文中不需要定义，因为其被技术人员充分理解。然而，为避免疑义，其包括可流动的材料比如浆体或糊，所述浆体或糊因此容许通过应用压力递送通过注射器或填缝枪的出口。通常地，术语液体在至少5℃和35℃之间应用，更通常地在5℃和30℃之间应用。
对于“存储稳定的”，意指单体或液体在通常可接受的温度和时间存储条件即在5℃和30℃之间和1天到250天、更通常地15℃到25℃和1天到170天下不聚合。
术语“群体”是技术人员普遍理解的，但为避免疑义指的是具有特定的平均粒度、重均分子量、粒度分布以及分子量分布的多个聚合物颗粒，其通常由已经一起经历相同的聚合过程的单体产生。
如上所述，本发明的聚合物组合物可以包括另外类型的丙烯酸类聚合物颗粒。
此类另外的颗粒的制造方法通常是产生通常球状的聚合物颗粒或珠的常规的悬浮聚合或分散聚合。然而，另外的制造方法也是可以的，例如本体聚合或溶液聚合随后溶剂蒸发。
无论涉及乳液聚合的丙烯酸类聚合物颗粒还是涉及至少一种另外类型的丙烯酸类聚合物颗粒，本文中通过丙烯酸类聚合物独立地意指用于每种类型的聚(烷基)丙烯酸烷基酯或(烷基)丙烯酸的均聚物或(烷基)丙烯酸烷基酯或(烷基)丙烯酸与一种或更多种另外的乙烯基单体的共聚物。通常地，甲基丙烯酸甲酯的均聚物或甲基丙烯酸甲酯与一种或更多种另外的乙烯基单体的共聚物被使用。对于另外的乙烯基单体，意指另外的(烷基)丙烯酸烷基酯或(烷基)丙烯酸比如甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸正丁酯、丙烯酸异丁酯、丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸异丁酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸月桂酯、丙烯酸月桂酯、丙烯酸环己酯、甲基丙烯酸环己酯、丙烯酸异冰片酯、甲基丙烯酸异冰片酯、甲基丙烯酸、丙烯酸；羟基官能的丙烯酸酯比如甲基丙烯酸2-羟基乙酯、甲基丙烯酸羟基丙基乙酯、丙烯酸2-羟基乙酯或丙烯酸羟基丙酯；乙烯基化合物比如苯乙烯、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡啶；以及相容的交联单体比如甲基丙烯酸烯丙酯、二乙烯基苯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、二丙烯酸乙二醇酯、二甲基丙烯酸1,4-丁二醇酯、二丙烯酸1,4-丁二醇酯、二甲基丙烯酸1,6-己二醇酯以及二丙烯酸1,6-己二醇酯，特别是相容的丙烯酸类交联单体。
包含官能化单体的共聚物特别让人感兴趣，因为其可以有助于使用于骨接合剂组合物的X射线放射乳浊化的填充剂(例如硫酸钡、二氧化锆等)分散到液体第二部分内。适当的官能化的单体在油墨和涂料的颜料分散体领域中是众所周知的。例如，胺比如甲基丙烯酸N,N-二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯、甲基丙烯酸叔丁基氨基乙酯；以及酸比如甲基丙烯酸和丙烯酸。
交联单体可以用于交联丙烯酸类聚合物颗粒类型中的一种。对于乳液聚合的颗粒，交联可以在芯和壳中进行，或仅在芯中进行，或仅在壳中进行。交联可用于微调可硬化的两部分丙烯酸类组合物的性质的目的。
乳液聚合的丙烯酸类聚合物颗粒的重均分子量(Mw)通常是在25,000道尔顿和3,000,000道尔顿之间，更通常地在100,000道尔顿和1,500,000道尔顿之间，优选地在250,000道尔顿和1000000道尔顿之间，例如在250,000道尔顿和600,000道尔顿之间。为此目的，分子量可以通过凝胶渗透色谱法(GPC)来测定。
虽然在可硬化组合物的聚合物组分中聚合物的分子量可以影响面团时间和工作时间，本发明不受限于任何特定的分子量。在任何情况下，另外的丙烯酸类聚合物颗粒的分子量的减少和/或粒度的增加可以被用来增加可硬化组合物的工作时间。
如果存在的另外类型的聚合物颗粒的重均分子量(Mw)通常是在10,000道尔顿和3,000,000道尔顿之间，更通常地在30,000道尔顿和1,000,000道尔顿之间，优选地在50,000道尔顿和700,000道尔顿之间，例如在60,000道尔顿和600,000道尔顿之间。为此目的，分子量可以通过凝胶渗透色谱法(GPC)来测定。
对于本文中的丙烯酸类单体，意指任何适当的(烷基)丙烯酸烷基酯或(烷基)丙烯酸比如甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸或丙烯酸、丙烯酸正丁酯、丙烯酸异丁酯、丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸异丁酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸月桂酯、丙烯酸月桂酯、丙烯酸环己酯、甲基丙烯酸环己酯、丙烯酸异冰片酯、甲基丙烯酸异冰片酯；羟基官能的丙烯酸酯比如甲基丙烯酸2-羟基乙酯、甲基丙烯酸羟基丙基乙酯、丙烯酸2-羟基乙酯、或丙烯酸羟基丙酯；乙烯基化合物比如苯乙烯、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡啶；以及相容的交联单体比如甲基丙烯酸烯丙酯、二乙烯基苯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、二丙烯酸乙二醇酯、二甲基丙烯酸1,4-丁二醇酯、二丙烯酸1,4-丁二醇酯、二甲基丙烯酸1,6-己二醇酯以及二丙烯酸1,6-己二醇酯，特别是相容的丙烯酸类交联单体。通常地，甲基丙烯酸甲酯被使用。
任选地，本发明的丙烯酸类单体被提供有伴随的适当的抑制剂比如氢醌(HQ)、甲基氢醌(MeHQ)、2,6-二叔丁基-4-甲氧基酚(Topanol O)以及2,4-二甲基-6-叔丁基酚(Topanol A)。抑制剂存在以防止单体自发地聚合。适当的抑制剂是60ppm的氢醌以确保在室温下长的保存期限。
任选地，聚合活化剂或加速剂还可以存在，比如N,N-二甲基-对甲苯胺(DMPT)和N,N-二羟基乙基-对甲苯胺(DHEPT)(两者都是叔胺)或可溶于有机物的过渡金属催化剂。活化剂或加速剂的存在取决于最终应用。在“冷固化”是必需的情况下，比如在牙科应用或骨接合剂应用中，加速剂通常是必需的。然而，对于工业应用，在“热固化”体系中使用热也是可能的。例如，义齿可以被热活化。
对于本文中的烷基，意指C1-C18烷基，其中术语烷基(alkyl)和烷基(alk)包括环烷基和羟基官能的C1-C18烷基。对于本文中的烷基(alk)，意指C0-C8烷基。
在一种优选的实施方案中，丙烯酸类聚合物组合物液体第一部分包括乳液聚合的丙烯酸类聚合物颗粒和仅仅单一类型的另外的丙烯酸类聚合物颗粒，前者通常控制面团时间并且后者通常控制工作时间。
对于“丙烯酸类组合物”，意指其中存在的总的单体和单体残余物中的至少50％作为以上定义的丙烯酸类单体中的一种或更多种存在或来源于以上定义的丙烯酸类单体中的一种或更多种的组合物，更通常地意指全部的至少70％，最通常地意指全部的95％，或特别地意指全部的99％。
在本发明的优选实施方案中，第一部分包括在液体载体(优选地PMMA乳液)中的乳液聚合的丙烯酸类聚合物颗粒和引发剂，并且第二部分包括丙烯酸类单体(优选地MMA单体)和加速剂。
在本发明的另外的优选实施方案中，第一部分包括在液体载体(优选地PMMA乳液)中的乳液聚合的丙烯酸类聚合物颗粒和引发剂，并且第二部分包括无引发剂的丙烯酸类聚合物(优选地PMMA)与加速剂在丙烯酸类单体(优选地MMA)中的溶液。
在本发明的另外的优选实施方案中，第一部分包括在液体载体(优选地PMMA乳液)中的丙烯酸类聚合物珠(优选地PMMA珠)和乳液聚合的丙烯酸类聚合物颗粒和引发剂，并且第二部分包括丙烯酸类单体(优选地MMA单体)和加速剂。
在本发明的另外的优选实施方案中，第一部分包括在液体载体(优选地PMMA乳液)中的丙烯酸类聚合物珠(优选地PMMA珠)和乳液聚合的丙烯酸类聚合物颗粒和引发剂，并且第二部分包括无引发剂的丙烯酸类聚合物珠(优选地PMMA珠)与加速剂在丙烯酸类单体(优选地MMA单体)中的溶液。
在本发明的另外的优选实施方案中，第一部分包括无引发剂的丙烯酸类聚合物珠(优选地PMMA珠)在丙烯酸类单体(优选地MMA单体)中的溶液和无引发剂的乳液聚合的丙烯酸类聚合物颗粒在液体载体(优选地PMMA乳液)中的溶液，并且第二部分包括引发剂糊。通常作为与水或增塑剂的混合物的引发剂糊是可商购的。
根据本发明的另外方面提供了生产可硬化的两部分丙烯酸类组合物的方法，所述组合物包括在混合时彼此反应以形成硬化成固体的接合剂的存储稳定的液体第一部分和存储稳定的液体第二部分，所述方法包括以下步骤：-
(a)使至少一种丙烯酸类单体成分在过量引发剂存在下乳液聚合以产生具有残余引发剂的丙烯酸类聚合物乳液；或
(b)使至少一种丙烯酸类单体成分乳液聚合以产生丙烯酸类聚合物乳液并且任选地添加引发剂到所述乳液；
(c)任选地，使来自(a)或(b)的所述乳液与至少一种另外类型的丙烯酸类聚合物颗粒混合和/或与所述另外类型的丙烯酸类聚合物在丙烯酸类单体中的溶液混合，以产生适合用于在丙烯酸类单体成分和引发剂的共同存在下以预定速率硬化的液体丙烯酸类聚合物第一部分。
(d)使丙烯酸类聚合物第一部分与丙烯酸类单体或引发剂接触以便所述第一部分共同接触引发剂和丙烯酸类单体以从而形成将会硬化的接合剂。
更特别地，根据本发明还另外的方面提供了生产可硬化的两部分丙烯酸类组合物的方法，所述组合物包括在混合时彼此反应以形成硬化成固体的接合剂的存储稳定的液体第一部分和存储稳定的液体第二部分，所述方法包括以下步骤：-
(a)使至少一种丙烯酸类单体成分在过量引发剂存在下乳液聚合以产生具有残余引发剂的丙烯酸类聚合物乳液；或
(b)使至少一种丙烯酸类单体成分乳液聚合以产生丙烯酸类聚合物乳液并且添加引发剂到所述乳液；或
(c)使至少一种丙烯酸类单体成分在没有过量引发剂的情况下乳液聚合以产生丙烯酸类聚合物乳液；
(d)任选地，使来自(a)或(b)的所述乳液与至少一种另外类型的丙烯酸类聚合物颗粒混合或使来自(c)的所述乳液与所述另外类型的丙烯酸类聚合物在丙烯酸类单体中的溶液混合，从而产生适合用于在丙烯酸类单体和引发剂的共同存在下以预定速率硬化的液体丙烯酸类聚合物第一部分。有利地，在本发明中单体和引发剂被保存在两部分组合物的分开的部分中以便当未反应的引发剂存在于第一部分中时单体从第二部分中被添加，并且以便当没有未反应的引发剂但反而单体存在于第一部分中时引发剂从第二部分中被添加。
优选地，步骤(a)包括晶种乳液聚合步骤、芯乳液聚合步骤以及至少一个壳乳液聚合步骤。特别优选的方法把过量的引发剂引入到乳液聚合步骤(a)中，以便残余引发剂被包封在乳液颗粒内。优选地，在多阶段乳液聚合中，过量的引发剂在最终阶段期间被引入以便其存在于多级颗粒的外壳中。然而，可选择地，引发剂还可以随后被添加到丙烯酸类聚合物乳液。
本发明的第一方面、第二方面或第三方面的乳液聚合的丙烯酸类聚合物颗粒的优点是在丙烯酸类单体成分的存在下达到的快速的面团时间。然而，用于面团的工作时间和凝固时间需要根据应用而改变。如果需要非常短的工作时间和凝固时间，那么可以单独地使用本发明的第一方面、第二方面或第三方面的乳液聚合的丙烯酸类聚合物颗粒。然而，在大多数的应用中，将需要较长的工作时间和凝固时间，并且这可以通过改变另外类型的丙烯酸类聚合物颗粒的量、类型以及粒度来实现。较小的平均粒度(例如通常<20微米)的聚合物颗粒被认为也给出短工作时间，但通过增加较大粒度的颗粒的量并且通过增加粒度自身，可以实现较长的工作时间。因此，另外的丙烯酸类聚合物颗粒的粒度和量取决于最终应用，并且这将被技术人员理解。
通常，另外类型的丙烯酸类聚合物颗粒呈被称为聚合物珠的固体聚合物颗粒的形式。如上所述，这样的珠通常通过悬浮聚合来生产，然而溶液聚合和本体聚合也是可能的生产方法。这样的珠还可以含有被包封的残余引发剂，如用于上文乳液聚合的丙烯酸类聚合物颗粒所描述。如上所述，虽然这样的珠的平均粒度根据最终应用是可变的，这样的珠的典型的平均粒度在10微米-1000微米、更典型地20微米-600微米、最典型地25微米-200微米的范围内。平均粒度越大，工作时间越长。技术人员还将理解，聚合物的分子量以及加速剂的存在还可以影响工作时间和凝固时间。本发明的有利方面因此是通过乳液聚合的第一类型的丙烯酸类聚合物颗粒的存在可实现的减少的面团时间，而本发明不局限于特定的工作时间或凝固时间，因为这将取决于应用。
尽管有前述事项，本发明方面的丙烯酸类组合物的特别有利的应用是其作为骨接合剂组合物的用途。这样的组合物在椎体成形术中使用并且需要非常短的面团时间以便手术可以进行而没有不应有的延误。此外，这样的用途需要短的凝固时间以便患者在手术地点的固定不会被不必要地延长。有竞争性的要求是足以有效地实行程序的工作时间。缩短面团时间具有增加工作时间的效果。用于本发明的组合物的类似应用是其中需要类似的短面团时间的牙科修复。
然而，短面团时间可以被视为在多种工业应用中普遍合意的，并且因此，本发明不局限于骨接合剂应用和牙科应用，然而这些是优选的实施方案。
因此，本发明延伸到如在本发明第一方面、第二方面或第三方面中定义的液体第一部分作为在可硬化的两部分丙烯酸类组合物中的面团时间减少剂的用途。
乳液聚合的颗粒在抗冲改性剂领域中是众所周知的。由于此原因，抗冲改性剂比如丁二烯或丙烯酸丁酯通常作为共聚单体被引入到多级芯壳颗粒的壳中的一个中。然而，在本发明的两部分组合物中，可以不需要抗冲改性剂。因此，本发明的乳液聚合的丙烯酸类聚合物颗粒可以没有抗冲改性剂共聚单体残余物。
本发明的丙烯酸类组合物第一部分可以作为有或没有添加的如本文定义的另外的组分的液体被单独地提供用于以后用作可固化组合物中的液体第一部分。
因此，根据本发明的第四方面提供了液体组合物，所述液体组合物包括乳液聚合的丙烯酸类聚合物颗粒，所述乳液聚合的丙烯酸类聚合物颗粒任选地与至少一种另外类型的非乳液聚合的丙烯酸类聚合物颗粒混合并且任选地与至少一种另外群体的乳液聚合的丙烯酸类聚合物颗粒混合，并且其特征在于在所述液体组合物中存在以足以引起所述液体组合物在与反应性单体液体接触时硬化的水平的聚合引发剂。
对本发明的使用没有特定的温度限制。然而，通常，本发明在操作员可接受的温度即在操作员可以在室内或在室外遇到的正常工作条件期间发现的温度例如室温下被使用。
根据本发明的另外方面，提供了固体接合剂组合物，所述固体接合剂组合物从使根据本发明第一方面、第二方面或第三方面的两部分丙烯酸类组合物混合而产生。
根据本发明的另外方面，提供了通过使所述第一部分和所述第二部分混合从根据本发明第一方面、第二方面或第三方面的两部分丙烯酸类组合物来生产丙烯酸类接合剂的工艺。
以上工艺可以是人工混合工艺。然而，使用适应的注射器或填缝枪是优选的。
因此，根据本发明的另外方面，提供了具有至少两个筒的注射器或填缝枪，所述注射器或填缝枪包括在其第一筒中的根据本发明第一方面、第二方面、第三方面或第四方面的液体第一部分和在其第二筒中的根据本发明任一方面的液体第二部分，并且还包括如本文公开的第一方面、第二方面、第三方面或第四方面的另外组分。
本发明延伸到根据本发明第一方面、第二方面或第三方面的两部分骨接合剂或牙科接合剂或建筑接合剂或结构型粘合剂或层压粘合剂或接合组合物或密封组合物。
优选地，在骨接合剂组合物或牙科接合剂组合物中其组分至少在组合物凝固成固体时是生物相容性组分。
根据本发明还另外的方面，提供了用于治疗人骨或动物骨的根据本发明第一方面、第二方面或第三方面的两部分组合物。
根据本发明还另外的方面，提供了用于替换人骨或动物骨的根据本发明第一方面、第二方面或第三方面的两部分组合物。
根据本发明还另外的方面，提供了用于治疗人牙齿或动物的牙齿、蹄、趾甲或角的根据本发明第一方面、第二方面或第三方面的两部分组合物。
根据本发明还另外的方面，提供了用于替换人牙齿或动物的牙齿、蹄、趾甲或角的根据本发明第一方面、第二方面或第三方面的两部分组合物。
现在，本发明的实施方案将参考所附实施例来描述：-
实施例
表征技术：
使用Malvern Zetasizer纳米系列S粒度分析仪测定Z平均乳液粒度。
使用Ubbelohde粘度计OB型在25℃下在氯仿(1wt％溶液)中测定比浓粘度(RV，dl/g)。
Wt％残余的过氧化二苯甲酰含量通过滴定法来测定。
使用以除了实施例47前面之外主轴数5和速度20rpm运行的布鲁克菲尔德粘度计模型RVDV-E在25℃下进行布鲁克菲尔德粘度测定法(BV，厘泊(cPs))，用于实施例47前面的主轴和速度根据测量的粘度范围来调整。
通过凝胶渗透色谱法使用聚甲基丙烯酸甲酯标准物来校准来测定重均分子量Mw。四氢呋喃被用作流动相。
丙烯酸类珠聚合物平均直径粒度通过Coulter LS230激光衍射颗粒筛选器来测量。
面团时间和凝固时间和最大放热温度根据BS ISO 5833:2002来测量。
面团时间被认为是在混合物开始混合后到获得面团状物质的时间长度，当被轻轻触摸时，所述面团状物质没有粘附到带有手套的手指。
凝固时间被认为是达到在室温和最高温度之间的中间温度所花费的时间。
挠曲强度和挠曲模量通过三点弯曲试验根据ISO 1567:1997来测定。压缩强度根据ISO 5833:2002来测定。
实施例1到4描述固体含量从32％wt到54％wt变化的丙烯酸类乳液的制备。
实施例1
32％wt固体的丙烯酸类聚合物乳液的制备
2000克去离子水被添加到装有氮气入口、冷凝器以及电动操作的不锈钢桨式搅拌器的五升圆底玻璃烧瓶中。借助于水浴把水加热到80℃，同时在200每分钟转数(rpm)下搅拌。使氮气流经过在液体表面之上的烧瓶蒸气空间。
制备由1000克甲基丙烯酸甲酯、1.8克1-十二硫醇、5.0克月桂基硫酸钠以及100克去离子水组成的乳化的单体混合物。此混合物在添加之前以及添加中被搅拌60分钟以使其保持乳化。
在80℃的水温下，通过把100克乳化的单体混合物添加到烧瓶中、随后添加10毫升2wt％过硫酸钾在去离子水中的溶液来制备聚合物晶种(第1阶段)。伴随着轻微的放热，反应进行三十分钟直到温度回到80℃。
然后，通过首先把10毫升2wt％过硫酸钾在去离子水中的溶液添加到烧瓶中、随后使用蠕动泵在大约45分钟期间连续添加250克乳化的单体混合物来在聚合物晶种颗粒上生长芯(第2阶段)。在单体混合物的添加完成之后，反应进行另外的30分钟直到温度回到80℃。然后此步骤被重复两次。
37.0克的75％活性过氧化二苯甲酰(BPO)被溶解在剩余的乳化的单体混合物中，伴随着搅拌45分钟。
然后，通过首先把10毫升2wt％过硫酸钾在去离子水中的溶液添加到烧瓶中、随后使用蠕动泵在大约30分钟期间连续添加包含添加的BPO的乳化的单体混合物来在芯上生长包含BPO的壳(第3阶段)。在所有单体混合物都已经被添加之后，反应进行另外的十五分钟直到温度已经回到80℃。
然后把产生的丙烯酸类聚合物乳液冷却到40℃以下并且通过150微米筛过滤。
丙烯酸类聚合物乳液具有32％wt的固体含量、1.8dl/g的比浓粘度、1.66％wt的残余的过氧化二苯甲酰以及177nm的z平均乳液粒度。
实施例2
38％wt固体的丙烯酸类聚合物乳液的制备
1200克去离子水被添加到装有氮气入口、冷凝器以及电动操作的不锈钢桨式搅拌器的五升圆底玻璃烧瓶中。借助于水浴把水加热到80℃，同时在200每分钟转数(rpm)下搅拌。使氮气流经过在液体表面之上的烧瓶蒸气空间。
制备由1000克甲基丙烯酸甲酯(MMA)、1.0克1-十二硫醇、5.0克月桂基硫酸钠以及200克去离子水组成的乳化的单体混合物。此混合物在添加之前以及添加中被搅拌60分钟以使其保持乳化。
在80℃的水温下，通过把100克乳化的单体混合物添加到烧瓶中、随后添加10毫升2wt％过硫酸钾在去离子水中的溶液来制备聚合物晶种(第1阶段)。伴随着轻微的放热，反应进行三十分钟直到温度回到80℃。在搅拌下向剩余的乳化的单体混合物添加1g的月桂基硫酸钠。
然后，通过首先把10毫升2wt％过硫酸钾在去离子水中的溶液添加到烧瓶中、随后使用蠕动泵在大约45分钟期间连续添加250克乳化的单体混合物来在聚合物晶种颗粒上生长芯(第2阶段)。在单体混合物的添加完成之后，反应进行另外的30分钟直到温度回到80℃。然后此步骤被重复两次。
35.0克的75％活性过氧化二苯甲酰被溶解在剩余的乳化的单体混合物中，伴随着搅拌45分钟。
然后，通过首先把10毫升2wt％过硫酸钾在去离子水中的溶液添加到烧瓶中、随后使用蠕动泵在大约30分钟期间连续添加包含添加的BPO的乳化的单体混合物来在芯上生长包含BPO的壳(第3阶段)。在所有单体混合物都已经被添加之后，反应进行另外的十五分钟直到温度已经回到80℃。
然后把产生的丙烯酸类聚合物乳液冷却到40℃以下并且通过150微米筛过滤。
丙烯酸类聚合物乳液具有38％wt的固体含量、2.1dl/g的比浓粘度、50cPs的布鲁克菲尔德粘度、1.98％wt的残余的过氧化二苯甲酰以及186nm的z平均乳液粒度。
实施例3
50％wt固体的丙烯酸类聚合物乳液的制备
除了代替1200克的600克的去离子水被添加到五升圆底烧瓶中之外，实施例2的程序被重复。
产生的丙烯酸类聚合物乳液具有50％wt的固体含量、1.6dl/g的比浓粘度、540cPs的布鲁克菲尔德粘度、2.10％wt的残余的过氧化二苯甲酰以及205nm的z平均乳液粒度。
实施例4
54％wt固体的丙烯酸类聚合物乳液的制备
除了代替1200克的400克的去离子水被添加到五升圆底烧瓶中之外，实施例2的程序被重复。
产生的丙烯酸类聚合物乳液具有55％wt的固体含量、1.49dl/g的比浓粘度、7920cPs的布鲁克菲尔德粘度、2.20％wt的残余的过氧化二苯甲酰以及191nm的z平均乳液粒度。
实施例5、7到12以及19描述通过使在实施例2到4中制备的丙烯酸类聚合物乳液与丙烯酸类珠聚合物混合来制备液体第一部分。随后通过使液体第一部分与液体第二部分混合来制备可硬化组合物。
实施例5
使用38％wt固体的丙烯酸类聚合物乳液制备液体第一部分
向装备有电动搅拌器马达和不锈钢桨式搅拌器的250ml聚丙烯烧杯添加70g的聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)珠聚合物(B866，从Lucite InternationalSpeciality Polymers&Resins Limited获得，具有2.4dl/g的RV、Mw 421,200、残余的过氧化二苯甲酰2.94％wt、平均粒度39微米)。搅拌以100rpm开始并且30g的来自实施例2的38％wt固体的丙烯酸类聚合物乳液在60秒到90秒期间被添加。搅拌速度然后被增加到800rpm-1000rpm并且混合被继续另外的3分钟到5分钟直到均匀的液体混合物被获得。液体混合物的布鲁克菲尔德粘度是7,000cPs。在23℃下存储若干天后没有分离，液体混合物是稳定的。
实施例6
可硬化组合物的制备
通过使17.2g的实施例5的液体第一部分与包含60ppm氢醌(HQ)抑制剂和1％N,N-二甲基-对甲苯胺(DMPT)加速剂的7ml的MMA单体(液体第二部分)混合来制备可硬化组合物。使用的混合比例是14g聚合物(相当于干重)比7ml单体液体。在混合之前，两种组分在恒温箱中在23℃下被平衡至少10小时。把需要量的液体第一部分置于聚丙烯烧杯内，随后是液体第二部分。计时开始于把液体第二部分添加到液体第一部分的点。然后使用金属刮勺进行手动混合30秒，于是材料被覆盖并且让其静置。定期地，评估材料的初始混合稠度和测定的面团时间和凝固时间。还通过使用嵌入到固化物质中间的热电偶测量放热温度。
以下对比实施例被制备以示出本发明超过现有技术的益处。
对比实施例1
在实施例5中陈述的PMMA珠聚合物(B866)就其本身被利用而没有添加丙烯酸类聚合物乳液。使14g的这样的PMMA珠聚合物与包含60ppm氢醌(HQ)抑制剂和1％N,N-二甲基-对甲苯胺(DMPT)加速剂的7ml的MMA单体混合并且如上文描述来测试。
对比实施例2
除了在使用之前实施例2的丙烯酸类聚合物乳液被喷雾干燥以形成粉末之外，此实施例相当于实施例6。PMMA珠聚合物(B866)与喷雾干燥的实施例2的38％wt固体的乳液的共混比是86/14％wt。然后使珠聚合物和多微孔的丙烯酸类聚合物粉末的14g的此类共混物与包含60ppm氢醌(HQ)抑制剂和1％N,N-二甲基-对甲苯胺(DMPT)加速剂的7ml的MMA单体混合并且如上文描述来测试。
表1记录结果。可以看出的是，与对比实施例1相比，实施例6展现出较低的放热温度和较短的面团时间和凝固时间。此外，实施例6展现出类似于对比实施例2的面团时间，但具有较长的凝固时间，从而给出较长的工作时间以在其固化成固体之前施用可硬化组合物。实施例6还具有比对比实施例2低的放热温度。
表1：
实施例7到12
使用50％wt固体的丙烯酸类聚合物乳液制备液体第一部分
向装备有电动搅拌器马达和不锈钢桨式搅拌器的250ml聚丙烯烧杯添加聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)珠聚合物(B866，从Lucite International SpecialityPolymers&Resins Limited获得，具有2.4dl/g的RV、Mw 421,200、残余的过氧化二苯甲酰2.94％wt、平均粒度39微米)。搅拌以100rpm开始并且来自实施例3的50％wt固体的丙烯酸类聚合物乳液在60秒到90秒期间被添加。搅拌速度然后被增加到800rpm-1000rpm并且混合被继续另外的3分钟到5分钟直到均匀的液体混合物被获得。在每个实施例中使用的PMMA珠聚合物和丙烯酸类聚合物乳液的量，连同每种液体混合物的布鲁克菲尔德粘度在表3中被示出。在23℃下存储若干天后没有分离，所有液体混合物是稳定的。
表2：
实施例13到18
可硬化组合物的制备
通过使实施例7到12的液体第一部分与包含60ppm氢醌(HQ)抑制剂和1％N,N-二甲基-对甲苯胺(DMPT)加速剂的MMA单体(液体第二部分)混合来制备可硬化组合物。使用的混合比例是14.0g聚合物(相当于干重)比7.0ml单体液体。在混合之前，两种组分在恒温箱中在23℃下被平衡至少10小时。把需要量的液体第一部分置于聚丙烯烧杯内，随后是液体第二部分。计时开始于把液体第二部分添加到液体第一部分的点。然后使用金属刮勺进行手动混合30秒，于是材料被覆盖并且让其静置。定期地，评估材料的初始混合稠度和测定的面团时间和凝固时间。还通过使用嵌入到固化物质中间的热电偶测量放热温度。表3记录结果。
可以看出的是，放热温度、面团时间以及凝固时间全部随着丙烯酸类聚合物乳液的量按照实施例18到13的顺序增加而减小。此外，与对比实施例1相比，实施例13到18展现出较低的放热温度和较短的面团时间和凝固时间，这示出本发明超过现有技术的益处。
表3：
实施例19
使用54％wt固体的丙烯酸类聚合物乳液制备液体第一部分
向装备有电动搅拌器马达和不锈钢桨式搅拌器的250ml聚丙烯烧杯添加65g的聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)珠聚合物(B866，从Lucite InternationalSpeciality Polymers&Resins Limited获得，具有2.4dl/g的RV、Mw 421,200、残余的过氧化二苯甲酰2.94％wt、平均粒度39微米)。搅拌以100rpm开始并且35g的来自实施例4的54％wt固体的丙烯酸类聚合物乳液在60秒到90秒期间被添加。搅拌速度然后被增加到800rpm-1000rpm并且混合被继续另外的3分钟到5分钟直到均匀的液体混合物被获得。在23℃下存储若干天后没有分离，液体混合物是稳定的。
实施例20
可硬化组合物的制备
通过使16.7g的实施例19的液体第一部分与包含60ppm氢醌(HQ)抑制剂和1％N,N-二甲基-对甲苯胺(DMPT)加速剂的7ml的MMA单体(液体第二部分)混合来制备可硬化组合物。使用的混合比例是14g聚合物(相当于干重)比7ml单体液体。在混合之前，两种组分在恒温箱中在23℃下被平衡至少10小时。把需要量的液体第一部分置于聚丙烯烧杯内，随后是液体第二部分。计时开始于把液体第二部分添加到液体第一部分的点。然后使用金属刮勺进行手动混合30秒，于是材料被覆盖并且让其静置。定期地，评估材料的初始混合稠度和测定的面团时间和凝固时间。还通过使用嵌入到固化物质中间的热电偶测量放热温度。表4记录结果。
表4：
可以看出的是，与对比实施例1相比，实施例20展现出较低的放热温度和较短的面团时间和凝固时间。
实施例21和22
使用包含溶解的聚合物的液体第二部分制备可硬化组合物
通过使10g的PMMA珠聚合物(没有残余引发剂并且具有分子量Mw426,700道尔顿和2.8dl/g的比浓粘度)溶解于89g的MMA单体(用60ppm氢醌(HQ)抑制剂稳定)和1.0g的N,N-二甲基-对甲苯胺(DMPT)加速剂的混合物中来制备10％wt的PMMA均聚物在MMA单体中的浆。浆的布鲁克菲尔德粘度是220cP。
通过使实施例7和8的液体第一部分与此液体第二部分混合来制备可硬化组合物。使用的混合比例是液体第一部分中的14.0g聚合物(相当于干重)比7.0g液体第二部分。在混合之前，组分在恒温箱中在23℃下被平衡至少10小时。把需要量的液体第一部分置于聚丙烯烧杯内，随后是液体第二部分。计时开始于把液体第二部分添加到液体第一部分的点。然后使用金属刮勺进行手动混合30秒，于是材料被覆盖并且让其静置。定期地，评估材料的初始混合稠度和测定的面团时间和凝固时间。还通过使用嵌入到固化物质中间的热电偶测量放热温度。表5记录结果。
表5：
可以看出的是，与对比实施例1相比，实施例21和22展现出远远较低的放热温度和较短的面团时间和凝固时间。与没有任何PMMA被预先溶解于MMA单体液体中的等效实施例即实施例13和14相比，使某些PMMA溶解于MMA单体液体内以形成作为液体第二部分的浆的效果是产生放热温度的进一步降低和面团时间和凝固时间的进一步缩短。
实施例23到41
具有不同机械性质的可硬化组合物的制备
以下实施例示出改变液体第一部分的组成和液体第一部分与液体第二部分的比例对产生的可硬化组合物的机械性质的影响。挠曲强度和挠曲模量通过三点弯曲试验根据ISO 1567:1997来测定。压缩强度根据ISO 5833:2002来测定。
除了实施例23到41包括添加硫酸钡之外，这些实施例的液体第一部分以类似于实施例10到12的方式制备。对于这些特定的实施例(实施例30、38以及39)，需要量的硫酸钡在60秒-90秒期间在以100rpm搅拌下被添加到包含PMMA珠聚合物和丙烯酸类聚合物乳液的混合物中，然后增加搅拌速度到800rpm-1000rpm并且混合另外的3分钟到5分钟直到均匀的液体混合物被获得。通过使16g的PMMA珠聚合物(没有残余引发剂并且具有分子量Mw 426,700道尔顿和2.8dl/g的比浓粘度)溶解于82.4g的MMA单体(用60ppm氢醌(HQ)抑制剂稳定)和1.6g的N,N-二甲基-对甲苯胺(DMPT)加速剂的混合物中来制备用作除了实施例31、32、39以及40之外的实施例23到41的液体第二部分的16％wt的PMMA均聚物在MMA单体中的浆。浆的布鲁克菲尔德粘度是4,250cP。
通过使20g的聚(MMA-共-DMAEMA)共聚物(没有残余引发剂)溶解于78.4g的MMA单体(用60ppm氢醌(HQ)抑制剂稳定)和1.6g的N,N-二甲基-对甲苯胺(DMPT)加速剂的混合物中来制备用作实施例31、32、39以及40的液体第二部分的20％wt的聚(MMA-共-DMAEMA)共聚物在MMA单体中的浆。对于实施例31和39，共聚物具有0.50dl/g的比浓粘度和分子量Mw 69,900道尔顿。浆的布鲁克菲尔德粘度是175cP。对于实施例32和40，共聚物具有1.52dl/g的比浓粘度和分子量Mw 260,000道尔顿。浆的布鲁克菲尔德粘度是4,420cP。
实施例40和41的液体第二部分包括添加的硫酸钡。通过首先使相关的PMMA均聚物或聚(MMA-共-DMAEMA)共聚物在装备有搅拌器的玻璃烧瓶中溶解于MMA单体(用60ppm氢醌(HQ)抑制剂稳定)和N,N-二甲基-对甲苯胺(DMPT)加速剂中来制备这些。需要量的硫酸钡然后在以500rpm-600rpm的搅拌下被添加并且任其持续1小时以使硫酸钡分散在单体/聚合物浆中。
通过用手混合两种组分来制备实施例23到41的可硬化组合物，如对于实施例21和22所描述。使用的混合比例是液体第一部分中的14.0g聚合物(相当于干重)比7.0g液体第二部分、或液体第一部分中的14.0g聚合物(相当于干重)比14.0g液体第二部分。
表6提供从每种可硬化组合物中获得的关于每种组分的组成、使用的混合比例以及机械性质的细节。可以看出的是，用于实施例23到28的机械性质的量级随着使用的丙烯酸类聚合物乳液的相对量而变化。这起源于丙烯酸类聚合物乳液中水的存在，所述水的存在导致在最终固化的可硬化组合物中产生孔隙度。与不包含添加的水的对比实施例3相比，通过增加丙烯酸类聚合物乳液的比例而增加的孔隙度导致机械性质的下降。这样的孔隙度允许可硬化组合物的机械性质匹配例如脊椎骨的机械性质，从而避免在人工材料的植入中相关的众所周知的问题，所述人工材料在模量上高于周围的天然骨。然而，配方还可以被改变以调整孔隙度水平并且改变机械性质，例如以获得满足ISO 5833:2002要求的机械性质。
表6：
实施例42到45描述具有50％wt固体和变化的z平均粒度的丙烯酸类乳液的制备
实施例42
195nm的z平均粒度的约50％wt固体的丙烯酸类聚合物乳液的制备
600克去离子水被添加到装有氮气入口、冷凝器以及电动操作的不锈钢桨式搅拌器的五升圆底玻璃烧瓶中。借助于水浴把水加热到80℃，同时在200每分钟转数(rpm)下搅拌。使氮气流经过在液体表面之上的烧瓶蒸气空间。
制备由1000克甲基丙烯酸甲酯、0.5克1-十二硫醇、5.0克月桂基硫酸钠以及300克去离子水组成的乳化的单体混合物。此混合物在添加之前以及添加中被搅拌60分钟以使其保持乳化。
在80℃的水温下，通过把100克乳化的单体混合物添加到烧瓶中、随后添加10毫升2wt％过硫酸钾在去离子水中的溶液来制备聚合物晶种(第1阶段)。伴随着轻微的放热，反应进行三十分钟直到温度回到80℃。在搅拌下向剩余的乳化的单体混合物添加1g的月桂基硫酸钠。
然后，通过首先把10毫升2wt％过硫酸钾在去离子水中的溶液添加到烧瓶中、随后使用蠕动泵在大约30分钟期间连续添加300克乳化的单体混合物来在聚合物晶种颗粒上生长芯(第2阶段)。在单体混合物的添加完成之后，反应进行另外的15分钟直到温度回到80℃。然后此步骤被重复两次。
35.0克的75％活性过氧化二苯甲酰(BPO)被溶解在剩余的乳化的单体混合物中，伴随着搅拌45分钟。
然后，通过首先把10毫升2wt％过硫酸钾在去离子水中的溶液添加到烧瓶中、随后使用蠕动泵在大约20分钟期间连续添加包含添加的BPO的乳化的单体混合物来在芯上生长包含BPO的壳(第3阶段)。在所有单体混合物都已经被添加之后，反应进行另外的十五分钟直到温度已经回到80℃。
然后把产生的丙烯酸类聚合物乳液冷却到40℃以下并且通过150微米筛过滤。
产生的丙烯酸类聚合物乳液具有50％wt的固体含量、2.3dl/g的比浓粘度、287cPs的布鲁克菲尔德粘度、2.50％wt的残余的过氧化二苯甲酰以及195nm的z平均乳液粒度。
实施例43
306nm的z平均粒度的约50％wt固体的丙烯酸类聚合物乳液的制备
600克去离子水被添加到装有氮气入口、冷凝器以及电动操作的不锈钢桨式搅拌器的五升圆底玻璃烧瓶中。借助于水浴把水加热到80℃，同时在200每分钟转数(rpm)下搅拌。使氮气流经过在液体表面之上的烧瓶蒸气空间。
制备由1000克甲基丙烯酸甲酯、0.5克1-十二硫醇、5.0克月桂基硫酸钠以及300克去离子水组成的乳化的单体混合物。此混合物在添加之前以及添加中被搅拌60分钟以使其保持乳化。
在80℃的水温下，通过把40克乳化的单体混合物添加到烧瓶中、随后添加20毫升2wt％过硫酸钾在去离子水中的溶液来制备聚合物晶种(第1阶段)。伴随着轻微的放热，反应进行三十分钟直到温度回到80℃。
然后，通过首先把10毫升2wt％过硫酸钾在去离子水中的溶液添加到烧瓶中、随后使用蠕动泵在大约30分钟期间连续添加300克乳化的单体混合物来在聚合物晶种颗粒上生长芯(第2阶段)。在单体混合物的添加完成之后，反应进行另外的15分钟直到温度回到80℃。然后此步骤被重复两次。
35.0克的75％活性过氧化二苯甲酰(BPO)被溶解在剩余的乳化的单体混合物中，伴随着搅拌45分钟。
然后，通过首先把10毫升2wt％过硫酸钾在去离子水中的溶液添加到烧瓶中、随后使用蠕动泵在大约20分钟期间连续添加包含添加的BPO的乳化的单体混合物来在芯上生长包含BPO的壳(第3阶段)。在所有单体混合物都已经被添加之后，反应进行另外的十五分钟直到温度已经回到80℃。
然后把产生的丙烯酸类聚合物乳液冷却到40℃以下并且通过150微米筛过滤。
产生的丙烯酸类聚合物乳液具有49.4％wt的固体含量、2.0dl/g的比浓粘度、62cPs的布鲁克菲尔德粘度、2.30％wt的残余的过氧化二苯甲酰以及306nm的z平均乳液粒度。
实施例44
582nm的z平均粒度的约50％wt固体的丙烯酸类聚合物乳液的制备
600克去离子水被添加到装有氮气入口、冷凝器以及电动操作的不锈钢桨式搅拌器的五升圆底玻璃烧瓶中。借助于水浴把水加热到80℃，同时在200每分钟转数(rpm)下搅拌。使氮气流经过在液体表面之上的烧瓶蒸气空间。
制备由980克甲基丙烯酸甲酯、0.5克1-十二硫醇、5.0克月桂基硫酸钠以及300克去离子水组成的乳化的单体混合物。此混合物在添加之前以及添加中被搅拌60分钟以使其保持乳化。
在80℃的水温下，通过把20克甲基丙烯酸甲酯添加到烧瓶中、随后添加0.3g过硫酸钾在10毫升去离子水中的溶液来制备聚合物晶种(第1阶段)并且在80℃下反应1小时。
然后，通过首先把10毫升2wt％过硫酸钾在去离子水中的溶液添加到烧瓶中、随后使用蠕动泵在大约30分钟期间连续添加300克乳化的单体混合物来在聚合物晶种颗粒上生长芯(第2阶段)。在单体混合物的添加完成之后，反应进行另外的15分钟直到温度回到80℃。然后此步骤被重复两次。
35.0克的75％活性过氧化二苯甲酰(BPO)被溶解在剩余的乳化的单体混合物中，伴随着搅拌45分钟。
然后，通过首先把10毫升2wt％过硫酸钾在去离子水中的溶液添加到烧瓶中、随后使用蠕动泵在大约20分钟期间连续添加包含添加的BPO的乳化的单体混合物来在芯上生长包含BPO的壳(第3阶段)。在所有单体混合物都已经被添加之后，反应进行另外的十五分钟直到温度已经回到80℃。
然后把产生的丙烯酸类聚合物乳液冷却到40℃以下并且通过150微米筛过滤。
产生的丙烯酸类聚合物乳液具有48.0％wt的固体含量、1.94dl/g的比浓粘度、21cPs的布鲁克菲尔德粘度、2.28％wt的残余的过氧化二苯甲酰以及582nm的z平均乳液粒度。
实施例45
694nm的z平均粒度的约50％wt固体的丙烯酸类聚合物乳液的制备
600克去离子水被添加到装有氮气入口、冷凝器以及电动操作的不锈钢桨式搅拌器的五升圆底玻璃烧瓶中。借助于水浴把水加热到80℃，同时在200每分钟转数(rpm)下搅拌。使氮气流经过在液体表面之上的烧瓶蒸气空间。
制备由985克甲基丙烯酸甲酯、0.5克1-十二硫醇、3.0克月桂基硫酸钠以及300克去离子水组成的乳化的单体混合物。此混合物在添加之前以及添加中被搅拌60分钟以使其保持乳化。
在80℃的水温下，通过把15克甲基丙烯酸甲酯添加到烧瓶中、随后添加0.3g过硫酸钾在10毫升去离子水中的溶液来制备聚合物晶种(第1阶段)并且在80℃下反应1小时。
然后，通过首先把10毫升2wt％过硫酸钾在去离子水中的溶液添加到烧瓶中、随后使用蠕动泵在大约30分钟期间连续添加300克乳化的单体混合物来在聚合物晶种颗粒上生长芯(第2阶段)。在单体混合物的添加完成之后，反应进行另外的15分钟直到温度回到80℃。然后此步骤被重复两次。
35.0克的75％活性过氧化二苯甲酰(BPO)被溶解在剩余的乳化的单体混合物中，伴随着搅拌45分钟。
然后，通过首先把10毫升2wt％过硫酸钾在去离子水中的溶液添加到烧瓶中、随后使用蠕动泵在大约20分钟期间连续添加包含添加的BPO的乳化的单体混合物来在芯上生长包含BPO的壳(第3阶段)。在所有单体混合物都已经被添加之后，反应进行另外的十五分钟直到温度已经回到80℃。
然后把产生的丙烯酸类聚合物乳液冷却到40℃以下并且通过150微米筛过滤。
产生的丙烯酸类聚合物乳液具有48.0％wt的固体含量、1.90dl/g的比浓粘度、19cPs的布鲁克菲尔德粘度、2.60％wt的残余的过氧化二苯甲酰以及694nm的z平均乳液粒度。
实施例46
实施例42到45的结果示出丙烯酸类聚合物乳液的布鲁克菲尔德粘度随粒度增加而减少。通过采用实施例42到44的等量(各自100g)的乳液来制备丙烯酸类聚合物乳液混合物。布鲁克菲尔德粘度是40cPs。表7示出实施例42、43以及44的单一乳液与实施例46的乳液混合物之间的粘度对比。
表7：
实施例47到65
实施例47到65涉及通过使实施例42、43、44或46的丙烯酸类聚合物乳液与单一的丙烯酸类珠聚合物(实施例48到50、52到54以及56到58)或丙烯酸类珠聚合物的混合物(实施例47、51、55以及59到65)混合来制备液体第一部分。丙烯酸类珠聚合物(在表8中详细描述)选自不同平均直径粒度的PMMA均聚物(标为(i)、(ii)以及(iii))或共聚物即聚(甲基丙烯酸甲酯-共-丙烯酸2-乙基己酯)(聚(MMA-共-2EHA))(标为(iv)、(v)以及(vi))和聚(甲基丙烯酸甲酯-共-苯乙烯)(聚(MMA-共-苯乙烯))(标为(vii)、(viii)以及(ix))。用于实施例47到61的液体第一部分的制备方法如下：
向装备有电动搅拌器马达和不锈钢桨式搅拌器的250ml聚丙烯烧杯添加70g的丙烯酸类珠聚合物。搅拌以100rpm开始并且30g的丙烯酸类聚合物乳液在60秒到90秒期间被添加。搅拌速度然后被增加到600rpm-1000rpm并且混合被继续另外的3分钟到5分钟直到均匀的液体混合物被获得。如果丙烯酸类珠聚合物的混合物被使用，首先通过在适当的容器中干法共混等重量的每种珠聚合物来制备混合物。
除了丙烯酸类珠聚合物与丙烯酸类聚合物乳液的比例从70g:30g到76g:24g变化之外，相同的制备方法被用于实施例62到65。
在制备后，每种液体第一部分的布鲁克菲尔德粘度被测量并且被记录在表9到14中。
通过连接到注射器或填缝枪的隔室的静态混合器的混合行为和分配行为的评估被如下进行。实施例47到65的液体第一部分和实施例78的液体第二部分被填充到从Nordson EFD购买的50ml 1:1体积:体积的聚丙烯盒的分开的隔室内。Nordson EFD系列190螺旋式混合器(11种混合元件，6.35mm直径，8.6cm长度)被安装到盒的双隔室，并且内容物作为均一流通过螺旋式混合器被分配到平坦表面用于检查。每种混合物流动经过静态混合器从入口到出口的长度被记录。产生的挤出物的特性也被评估，并且发现在连续流的所有实施例中，挤出物保留其原始的形状。结果在表9到14中被报告。
表9到14的结果示出可以如何减少液体第一部分的布鲁克菲尔德粘度。可以得出以下观察结果：
1.实施例47与实施例48到50对比、或实施例51与实施例52到54对比或实施例55与实施例56到58对比示出，通过使丙烯酸类聚合物乳液与丙烯酸类珠聚合物的混合物混合制备的液体第一部分展现出比包含单一类型丙烯酸类珠聚合物的液体第一部分低的布鲁克菲尔德粘度。
2.对比实施例47、51以及55示出液体第一部分的布鲁克菲尔德粘度随着丙烯酸类聚合物乳液粒度增加而减小。
3.实施例61示出通过合并丙烯酸类聚合物乳液的混合物与丙烯酸类珠聚合物的混合物制备的液体第一部分展现出比实施例47和51的液体第一部分低的布鲁克菲尔德粘度。
实施例62到65(表14)示出液体第一部分的布鲁克菲尔德粘度如何随着丙烯酸类珠与丙烯酸类聚合物乳液的比例增加而增加。
表8：实施例47到65中使用的丙烯酸类珠聚合物
表9：从PMMA珠和实施例42的丙烯酸类聚合物乳液制备的液体第一部分
表10：从PMMA珠和实施例43的丙烯酸类聚合物乳液制备的液体第一部分
表11：从PMMA珠和实施例44的丙烯酸类聚合物乳液制备的液体第一部分
表12：从聚(MMA-共-2EHA)珠混合物或聚(MMA-共-苯乙烯)珠混合物和实施例44的丙烯酸类聚合物乳液制备的液体第一部分
表13：从PMMA珠混合物和实施例46的丙烯酸类聚合物乳液混合物制备的液体第一部分
表14：通过改变PMMA珠混合物与丙烯酸类聚合物乳液的比例制备的液体第一部分
表15：从实施例44的丙烯酸类聚合物乳液和丙烯酸类珠聚合物的不同混合物制备的液体第一部分的布鲁克菲尔德粘度
实施例66到77
这些实施例示出对液体第一部分的粘度减小影响，所述液体第一部分从使给定的丙烯酸类聚合物乳液与不同比例的不同粒度的丙烯酸类珠聚合物的混合物混合而获得。结果被示出在表15中。两个系列的实验被进行。一个系列基于不同平均直径粒度的PMMA均聚物(标为(i)、(ii)以及(iii))。第二系列基于不同平均直径粒度的聚(MMA-共-2EHA)共聚物(标为(iv)、(v)以及(vi))。关于聚合物(i)到(vi)的细节被提供在表8中。用于每种液体第一部分的一般制备方法如下：
向装备有电动搅拌器马达和不锈钢桨式搅拌器的250ml聚丙烯烧杯添加70g的丙烯酸类珠聚合物混合物。用于每个实施例的丙烯酸类珠聚合物混合物的组成在表15中详细说明。搅拌以100rpm开始并且30g的实施例44的丙烯酸类聚合物乳液在60秒到90秒期间被添加。搅拌速度然后被增加到600rpm-1000rpm并且混合被继续另外的3分钟到5分钟直到均匀的液体混合物被获得。
实施例66到72与实施例56到58的对比示出，使用不同平均直径粒度的两种或更多种PMMA珠聚合物的混合物产生示出比当仅使用单一PMMA珠聚合物时低的布鲁克菲尔德粘度的液体第一部分。实施例73到77示出当使用不同平均直径粒度的两种或更多种聚(MMA-共-2EHA)珠共聚物的混合物时产生类似的粘度减小影响。
实施例78
用于制造可硬化组合物的包含溶解的聚合物和X射线乳浊剂的液体第二部分的制备
液体第二部分被如下制备。首先，10g聚(MMA-共-DMAEMA)共聚物(无残余引发剂，RV＝0.50dl/g)和10g较高分子量的聚(MMA-共-DMAEMA)共聚物(无残余引发剂，RV＝1.52dl/g)被溶解于79.2g的MMA单体(用60ppm氢醌(HQ)抑制剂稳定)和0.8g的N,N-二甲基-对甲苯胺(DMPT)加速剂的混合物中。然后，60g的这样的单体/聚合物浆被转移到装备有搅拌器的玻璃烧瓶并且40g的硫酸钡在两分钟期间在以500rpm-600rpm的搅拌下被缓慢添加。搅拌被继续5小时以使硫酸钡分散在单体/聚合物浆中。产生的液体第二部分的布鲁克菲尔德粘度是2,734cPs。
实施例79
使用实施例60的液体第一部分和实施例78的液体第二部分制备可硬化组合物
从合并实施例60的液体第一部分与实施例78的液体第二部分中制备可硬化组合物被如下描述。在混合之前，两种组分在恒温箱中在23℃下被平衡至少10小时。14.0g的60的液体第一部分被置于聚丙烯烧杯内，随后是14.0g的实施例78的液体第二部分。然后使用金属刮勺在23℃下进行手动混合30秒，于是材料被覆盖并且让其静置。定期地，评估材料的初始混合稠度。当面团时间被获得时，面团混合物从烧杯中除去并且通过手动操作另外混合30秒。为制备用于机械测试的样本，面团被装填到在23℃下预先处理的金属模具内并且被允许在压力下(2巴)硬化。样本在凝固时间之后30分钟脱模。表16记录结果。
表16：从使实施例60的液体第一部分和实施例78的液体第二部分混合而制备的可硬化组合物的机械性质
可以看出的是，实施例79的可硬化组合物展现出超过ISO 5833:2002-“Implantsfor surgery–Acrylic resin cements”的最低要求的机械性质，即：压缩强度≥70MPa、挠曲模量≥1.8GPa以及挠曲强度≥50MPa。
注意力被指向与本申请有关的与本说明书同时提交或在本说明书之前提交并且与本说明书一起对公共查阅开放的所有文件和文档，并且所有这样的文件和文档的内容都通过引用被并入本文。
除了其中这样的特征和/或步骤中的至少某些是互相排斥的组合之外，本说明书(包括任何所附的权利要求、摘要以及附图)中公开的所有特征和/或如此公开的任何方法或工艺的所有步骤都可以以任何组合被组合。
除非另有明确说明，否则本说明书(包括任何所附的权利要求、摘要以及附图)中公开的每个特征都可以被用于相同的、等效的或类似的目的的可选择的特征代替。因此，除非另有明确说明，否则公开的每个特征都仅是等效的或类似的特征的一般系列中的一个实例。
本发明不局限于前述的实施方案的细节。本发明延伸到本说明书(包括任何所附的权利要求、摘要以及附图)中公开的特征中任何新颖的一个或任何新颖的组合，或延伸到如此公开的任何方法或工艺的步骤中任何新颖的一个或任何新颖的组合。

Claims (2)

1.一种固体接合剂组合物，所述固体接合剂组合物从使两部分丙烯酸类组合物混合而产生，所述两部分丙烯酸类组合物包括在混合时彼此反应以形成硬化的接合剂的存储稳定的液体第一部分和存储稳定的液体第二部分，所述两部分丙烯酸类组合物还包括丙烯酸类单体组分和以有效使所述单体组分聚合的量的引发剂组分，其中所述液体第一部分包括在液体载体中的乳液聚合的丙烯酸类聚合物颗粒，其中所述液体载体是水并且其中所述固体接合剂组合物是多孔的。
2.根据权利要求1所述的固体接合剂组合物，所述固体接合剂组合物是骨接合剂并且其中孔隙度(尺寸和拓扑学)提供抗生素和其他药物到周围骨以及组织内的控释。
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