CN105903025B - 一种毛竹纤维素基纳米口服药物载体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种毛竹纤维素基纳米口服药物载体的制备方法。采用方法的要点是以毛竹纤维素为基础原料，将毛竹浆板经硫酸酸解得到毛竹纳米微晶纤维素，再经过γ‑氨基酸的化学修饰，构建一种毛竹纤维素基纳米口服药物载体。该药物载体可以改善用药顺应性，减低传统载体的毒副作用，提高给药效率。同时，为资源化利用毛竹制备高附加值纳米新材料开辟了崭新的途径。
Description
技术领域
本发明属于有机高分子材料领域，涉及纳米口服药物载体的制备方法，尤其涉及一种毛竹纤维素基纳米口服药物载体的制备方法。
背景技术
目前，临床中使用的常规药物制剂，如溶液、悬液和乳液等，存在较多局限性，如首过效应、药物利用率低、具有毒副作用等，已经不能满足临床用药的需求。纳米药物载体有望在这一方面取得突破。
与传统药物载体相比，纳米药物载体具备许多特定的优势，表现在：(1)纳米药物载体可通过血液循环进入毛细血管，还可透过内皮细胞间隙，进入病灶，被细胞以胞饮的方式吸收，实现靶向用药，提高药物的生物利用率；(2)纳米载体粒径较小，拥有较高的比表面积，可包埋疏水性药物，提高其溶解性，减少常规用药中助溶剂的副作用；(3)纳米药物载体通过靶向基团修饰后可实现靶向药物给药，从而减少用药剂量，降低其副作用；(4)纳米载体可延长药物消除半衰期，提高有效血药浓度时间，提高药效，降低用药频率，减少其毒副作用；(5)纳米载体可以透过机体屏障对药物作用的限制，如血脑屏障、血眼屏障及细胞生物膜屏障等，使药物可到达病灶，提高药效。
然而目前，制备原料等局限几乎成为阻碍纳米药物载体商业化产品出炉的“瓶颈”。现阶段制备纳米药物载体采用的天然原料主要有壳聚糖，海藻酸钠；合成原料主要有γ-聚谷氨酸，金属纳米粒子、新半乳糖衍生物。壳聚糖由于现成的技术尚不能将甲壳素完全脱去乙酰基变成100％的壳聚糖，也很难将两者完全分离开；海藻酸钠本身存在机械强度低、凝胶稳定性差、降解慢、释药快且易突释等不足；γ-聚谷氨酸、金属纳米粒子、新半乳糖衍生物制备过程复杂性、价格较高。在纳米药物载体制备领域，中国专利(CN 100438915C)“靶向性纳米药物载体及其制备方法”通过海藻酸钠-甘露聚糖聚合物，采用溶剂乳化蒸发法，或超声乳化法，或高压乳均法，制备靶向性纳米药物载体，可以包裹抗肿瘤药物，抑癌基因以及基因疫苗；中国专利(CN 101711873B)“一种两亲性壳聚糖纳米药物载体的制备方法”在壳聚糖分子上接枝亲油性小分子石胆酸，形成生物相容性好、可降解的两亲性壳聚糖材料，在pH<6.5的酸性溶液中在超声条件下通过分子自组装的原理快速形成纳米胶束；中国专利(CN 102698279B)“一种两亲性γ-聚谷氨酸纳米药物载体的制备方法”以γ-聚谷氨酸为主链接枝疏水性基团，在水介质中自组装形成纳米胶束；美国专利(US 20120027861A1)“Nano-carrier,complex of anticancer drug and nano-carrier,pharmaceuticalcomposition thereof,method for manufacturing the complex,and method fortreating cancer by using the pharmaceutical composition”用于抗癌药物的纳米载体包括金属纳米粒子和连接具有嘧啶组或嘌呤类抗癌药物的多核苷酸，其中核苷酸连接到金属纳米颗粒表面，与抗癌药物结合的核苷酸通过嘧啶组或嘌呤组负载药物；美国专利(US20090292005A1)“Galactose derivative,drug carrier and medicinal composition”采用一种新半乳糖衍生物，以半乳糖衍生物作为一个重要组成部分的药物载体。截至目前，还未见到利用毛竹纤维素作为药物载体来源物，用以制备毛竹纤维素基纳米口服药物载体的相关工艺技术出现。
毛竹是我国最重要的经济竹种，属速生植物资源，具有生长速度快、成材周期短、纤维素含量高等优点，其纤维形态和纤维细胞含量接近甚至高于一般阔叶木。通过毛竹制备药物载体可充分利用丰富的毛竹资源，低污染制备高附加值可再生纳米新材料，成为切实提高山区农民经济收入，同时高值化利用毛竹资源的一条创新思路，符合国家发展循环经济政策。此外，纳米微晶纤维素作为一种低污染、可再生的纳米材料，由于其具备纳米颗粒的特性，可被广泛的应用于诸多高附加值技术领域，尤其是在药物运载方面有强大的优势，并且纳米微晶纤维素的利用有利于药物的持续释放。因此，制备这一类安全、高效、环保的药物运载体系——毛竹纤维素基纳米口服药物载体，应具有广阔的应用和市场前景。
发明内容
为了克服现有技术不足，本发明提供了一种原料来源丰富、产品附加值高的毛竹纤维素基纳米口服药物载体的制备方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种毛竹纤维素基纳米口服药物载体的制备方法，包括以下步骤：
1)将毛竹浆板粉碎后，经100目筛网过滤，得到粒径小于等于0.15mm的毛竹纸浆粉末；
2)将步骤1)中得到的毛竹纸浆粉末置于35-55℃的酸性溶液中搅拌反应90-270min，采用10倍上述酸性溶液体积的室温蒸馏水终止反应，用蒸馏水离心洗涤残酸，并于室温下将反应后的混合物装入透析袋，置于蒸馏水中透析至中性，冷冻干燥，获得毛竹纳米微晶纤维素；
3)将步骤2)中得到的毛竹纳米微晶纤维素溶解于碱性溶液，置于-20℃环境下冷冻1-3h，在机械搅拌作用下，于45-65℃的黑暗遮光条件下用高碘酸钠氧化150-210min，再用体积比为8:2的乙醇/水混合物离心洗涤至中性，冷冻干燥，获得毛竹纳米二醛纤维素；
4)将步骤3)中得到的毛竹纳米二醛纤维素在磷酸盐缓冲液中伴随机械搅拌作用下，加入γ-氨基酸于室温下反应18-30h，加入氰基硼氢化钠还原5-7h，室温下将反应产物装入透析袋，置于蒸馏水中透析至中性，冷冻干燥，获得毛竹纤维素基纳米口服药物载体。
本发明克服了目前制备纳米口服药物载体的原料纯化困难、价格昂贵、制备复杂等问题，同时资源化利用我国丰富的毛竹资源，以制备高附加值可再生纳米新材料。其利用毛竹浆板，经过硫酸酸解和γ-氨基酸的化学修饰，构建一种毛竹纤维素基纳米口服药物载体。
作为优选，所述步骤2)中的酸性溶液为硫酸溶液，质量分数为55-65wt％，毛竹纸浆粉末与硫酸溶液的质量体积比为1:10-20。
作为优选，所述步骤3)中的碱性溶液为氢氧化钠/尿素溶液，质量分数比为6:4，毛竹纳米微晶纤维素与氢氧化钠/尿素溶液的质量体积比为1:40-60。
作为优选，所述步骤3)中毛竹纳米微晶纤维素与高碘酸钠的质量比为1:0.5-2。
作为优选，所述步骤4)中磷酸盐缓冲液为磷酸二氢钾或磷酸氢二钠或氯化钠或氯化钾或其组合，pH为7.2，毛竹纳米二醛纤维素与磷酸盐缓冲液的质量体积比为1:40-60，毛竹纳米二醛纤维素与γ-氨基酸的质量比为1:1-3，毛竹纳米二醛纤维素与氰基硼氢化钠的质量比为1:1-3。
作为优选，所述步骤2)和4)中透析过程所采用的透析袋的截留分子量为120-140kDa。
本发明的有益效果是，在制备纳米口服药物载体的原料中引入毛竹资源，扩充了制备纳米口服药物载体的原料范围，有利于加快突破纳米口服药物载体的原料来源局限，早日实现纳米口服药物载体商业化产品出炉；同时是高值化利用毛竹资源的一条创新思路，符合国家发展循环经济政策，可指导建立利用毛竹纤维素低污染制备纳米药物载体的新方法，为资源化利用毛竹制备高附加值纳米新材料开辟崭新途径；此外以毛竹制备的纳米微晶纤维素由于其纳米尺寸、表面积大、亲水性、生物相容性和生物降解性更显现了其潜在的生物医学应用，具有良好的发展前景。本发明提供的纳米口服药物载体可以改善用药顺应性，减低传统载体毒副作用，提高给药效率。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的毛竹纤维素基纳米口服药物载体的SEM扫描电镜照片。
图2是实施例1制备的毛竹纤维素基纳米口服药物载体负载布洛芬后，在pH 7.4的PBS缓冲液中的控制释放曲线。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好的理解本发明方案，下面将结合本发明实施例中的附图，对发明实施例中的技术方案进行清楚、完整的描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
上述发明内容所述的评价毛竹纤维素基纳米口服药物载体运载性能，主要通过对特定药物磺胺和布洛芬的负载和缓释实验来实现，其具体方法为：
1)药物负载
将100mg毛竹纤维素基纳米口服药物载体加入50mL含有1mg/mL布洛芬/磺胺的PBS缓冲液中(pH＝7.4)进行药物负载，室温下搅拌24h，负载药物后的毛竹纤维素基纳米口服药物载体通过离心收集，再用PBS清洗几次去除其表面物理吸附的残留药物。最后，采用紫外分光光度计在最大吸收波长处测其溶液的吸光度，检测药物负载量。
毛竹纤维素基纳米口服药物载体的药物负载量(LC)可以通过负载前后的PBS缓冲液中药物的浓度变化算出，其浓度变化可采用紫外分光光度计测定。据此，计算出毛竹纤维素基纳米口服药物载体的药物负载量(LC)：
其中：C0：药物在PBS缓冲液中的初始浓度(mg/mL)；
Ce：负载后药物在PBS缓冲液中的浓度(mg/mL)；
V：PBS缓冲液的体积(mL)；
Wd：毛竹纤维素基纳米口服药物载体的质量(g)。
2)药物缓释
将负载药物后的毛竹纤维素基纳米口服药物载体转移至PBS缓冲液中，设定释放条件为pH＝7.4、37℃(模拟肠液环境)；pH＝1.4、37℃(模拟胃液环境)。每隔30min从释放体系中取出1mL缓冲溶液用于分析，同时加入1mL新缓冲溶液以维持释放体系体积不变。药物释放量通过紫外分光光度计分析测定。据此，计算出毛竹纤维素基纳米口服药物载体的累积药物释放量(Qt)：
其中：Ct：在t时刻PBS缓冲液中释放药物的浓度(mg/mL)；
V：PBS缓冲液的体积(mL)。
实施例1
1、毛竹纤维素基纳米口服药物载体的制备
1)将毛竹浆板粉碎后，经100目筛网过滤，得到粒径小于等于0.15mm的毛竹纸浆粉末。
2)将步骤1)中得到的毛竹纸浆粉末在置于45℃，60wt％硫酸溶液中反应180min，毛竹纸浆粉末与硫酸溶液的质量比为1:15，采用10倍上述硫酸溶液体积的室温蒸馏水终止反应，用蒸馏水离心洗涤残酸，并于室温下将反应后的混合物装入截留分子量为120kDa的透析袋，置于蒸馏水中透析至中性，冷冻干燥，获得毛竹纳米微晶纤维素。
3)将步骤2)中得到的毛竹纳米微晶纤维素溶解在氢氧化钠/尿素溶液中，氢氧化钠/尿素溶液的质量分数比为6:4，毛竹纳米微晶纤维素与氢氧化钠/尿素溶液的质量体积比为1:40，置于-20℃环境下冷冻2h，在机械搅拌作用下，于55℃的黑暗遮光条件下用高碘酸钠氧化180min，毛竹纳米微晶纤维素与高碘酸钠的质量比为1:1，再用体积比为8:2的乙醇/水混合物离心洗涤至中性，冷冻干燥，获得毛竹纳米二醛纤维素。
4)将步骤3)中得到的毛竹纳米二醛纤维素在pH为7.2的磷酸盐缓冲液中伴随机械搅拌作用下，加入γ-氨基酸于室温下反应24h，毛竹纳米二醛纤维素与磷酸盐缓冲液的质量体积比为1:50，毛竹纳米二醛纤维素与γ-氨基酸的质量比为1:2，加入氰基硼氢化钠还原6h，毛竹纳米二醛纤维素与氰基硼氢化钠的质量比为1:1，室温下将反应产物装入截留分子量为120kDa的透析袋，置于蒸馏水中透析至中性，冷冻干燥，获得毛竹纤维素基纳米口服药物载体(a)。
2、药物负载与缓释
1)将100mg毛竹纤维素基纳米口服药物载体(a)加入50mL含有1mg/mL布洛芬/磺胺的PBS缓冲液中(pH＝7.4)进行药物负载，室温下搅拌24h，负载药物后的毛竹纤维素基纳米口服药物载体通过离心收集，再用PBS清洗几次去除其表面物理吸附的残留药物。最后，采用紫外分光光度计在最大吸收波长处测其溶液的吸光度，检测药物负载量。毛竹纤维素基纳米口服药物载体的药物负载量(LC)可以通过负载前后的PBS缓冲液中药物的浓度变化算出，其浓度变化可采用紫外分光光度计测定。据此，计算出毛竹纤维素基纳米口服药物载体(a)的药物负载量(LC)。
2)将负载药物后的毛竹纤维素基纳米口服药物载体(a)转移至PBS缓冲液中，设定释放条件为pH＝7.4、37℃(模拟肠液环境)；pH＝1.4、37℃(模拟胃液环境)。每隔30min从释放体系中取出1mL缓冲溶液用于分析，同时加入1mL新缓冲溶液以维持释放体系体积不变。药物释放量通过紫外分光光度计分析测定。据此，计算出毛竹纤维素基纳米口服药物载体(a)的累积药物释放量(Qt)。
实施例2
1、毛竹纤维素基纳米口服药物载体的制备
1)同实施例1。
2)将步骤1)中得到的毛竹纸浆粉末在置于55℃，65wt％硫酸溶液中反应90min，毛竹纸浆粉末与硫酸溶液的质量比为1:10，采用10倍上述硫酸溶液体积的室温蒸馏水终止反应，用蒸馏水离心洗涤残酸，并于室温下将反应后的混合物装入截留分子量为130kDa的透析袋，置于蒸馏水中透析至中性，冷冻干燥，获得毛竹纳米微晶纤维素。
3)将步骤2)中得到的毛竹纳米微晶纤维素溶解在氢氧化钠/尿素溶液中，氢氧化钠/尿素溶液的质量分数比为6:4，毛竹纳米微晶纤维素与氢氧化钠/尿素溶液的质量体积比为1:60，置于-20℃环境下冷冻1h，在机械搅拌作用下，于45℃的黑暗遮光条件下用高碘酸钠氧化210min，毛竹纳米微晶纤维素与高碘酸钠的质量比为1:0.5，再用体积比为8:2的乙醇/水混合物离心洗涤至中性，冷冻干燥，获得毛竹纳米二醛纤维素。
4)将步骤3)中得到的毛竹纳米二醛纤维素在pH为7.2的磷酸盐缓冲液中伴随机械搅拌作用下，加入γ-氨基酸于室温下反应30h，毛竹纳米二醛纤维素与磷酸盐缓冲液的质量体积比为1:60，毛竹纳米二醛纤维素与γ-氨基酸的质量比为1:1，加入氰基硼氢化钠还原7h，毛竹纳米二醛纤维素与氰基硼氢化钠的质量比为1:3，室温下将反应产物装入截留分子量为130kDa的透析袋，置于蒸馏水中透析至中性，冷冻干燥，获得毛竹纤维素基纳米口服药物载体(b)。
2、药物负载与缓释
1)同实施例1，计算出毛竹纤维素基纳米口服药物载体(b)的药物负载量(LC)。
2)同实施例1，计算出毛竹纤维素基纳米口服药物载体(b)的累积药物释放量(Qt)。
实施例3
1、毛竹纤维素基纳米口服药物载体的制备
1)同实施例1。
2)将步骤1)中得到的毛竹纸浆粉末在置于35℃，55wt％硫酸溶液中反应270min，毛竹纸浆粉末与硫酸溶液的质量比为1:20，采用10倍上述硫酸溶液体积的室温蒸馏水终止反应，用蒸馏水离心洗涤残酸，并于室温下将反应后的混合物装入截留分子量为140kDa的透析袋，置于蒸馏水中透析至中性，冷冻干燥，获得毛竹纳米微晶纤维素。
3)将步骤2)中得到的毛竹纳米微晶纤维素溶解在氢氧化钠/尿素溶液中，氢氧化钠/尿素溶液的质量分数比为6:4，毛竹纳米微晶纤维素与氢氧化钠/尿素溶液的质量体积比为1:50，置于-20℃环境下冷冻3h，在机械搅拌作用下，于65℃的黑暗遮光条件下用高碘酸钠氧化150min，毛竹纳米微晶纤维素与高碘酸钠的质量比为1:2，再用体积比为8:2的乙醇/水混合物离心洗涤至中性，冷冻干燥，获得毛竹纳米二醛纤维素。
4)将步骤3)中得到的毛竹纳米二醛纤维素在pH为7.2的磷酸盐缓冲液中伴随机械搅拌作用下，加入γ-氨基酸于室温下反应18h，毛竹纳米二醛纤维素与磷酸盐缓冲液的质量体积比为1:40，毛竹纳米二醛纤维素与γ-氨基酸的质量比为1:3，加入氰基硼氢化钠还原5h，毛竹纳米二醛纤维素与氰基硼氢化钠的质量比为1:2，室温下将反应产物装入截留分子量为140kDa的透析袋，置于蒸馏水中透析至中性，冷冻干燥，获得毛竹纤维素基纳米口服药物载体(c)。
2、药物负载与缓释
1)同实施例1，计算出毛竹纤维素基纳米口服药物载体(c)的药物负载量(LC)。
2)同实施例1，计算出毛竹纤维素基纳米口服药物载体(c)的累积药物释放量(Qt)。
测定实施例1、2、3制备得到的三种毛竹纤维素基纳米口服药物载体的药物负载量。表1为由实施例1、2、3所制备的三种毛竹纤维素基纳米口服药物载体的药物负载量测定结果。由表1中数据可知，采用本发明所述方法制备的毛竹纤维素基纳米口服药物载体(a)、(b)、(c)对磺胺和布洛芬的药物负载量分别在0.41-0.46mg/mg和0.48-0.62mg/mg，药物负载能力均较强，符合口服药物载体产品要求。
如图1，从实施例1制备的毛竹纤维素基纳米口服药物载体的SEM扫描电镜照片可看出，其形貌接近于棒状，且尺寸为纳米级。
如图2，从实施例1制备的毛竹纤维素基纳米口服药物载体负载布洛芬后，在pH7.4的PBS缓冲液中的控制释放曲线中可以看出，其药物缓释时间可达900min，具有良好的控制药物缓释性能。
表1
上述具体实施方式用来解释说明本发明，而不是对本发明进行限制，在本发明的精神和权利要求的保护范围内，对本发明作出的任何修改和改变，都落入本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种毛竹纤维素基纳米口服药物载体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)将毛竹浆板粉碎后，经100目筛网过滤，得到粒径小于等于0.15mm的毛竹纸浆粉末；
2)将步骤1)中得到的毛竹纸浆粉末置于35-55℃的酸性溶液中搅拌反应90-270min，采用10倍上述酸性溶液体积的室温蒸馏水终止反应，用蒸馏水离心洗涤残酸，并于室温下将反应后的混合物装入透析袋，置于蒸馏水中透析至中性，冷冻干燥，获得毛竹纳米微晶纤维素；
3)将步骤2)中得到的毛竹纳米微晶纤维素溶解于碱性溶液，置于-20℃环境下冷冻1-3h，在机械搅拌作用下，于45-65℃的黑暗遮光条件下用高碘酸钠氧化150-210min，再用体积比为8:2的乙醇/水混合物离心洗涤至中性，冷冻干燥，获得毛竹纳米二醛纤维素；
4)将步骤3)中得到的毛竹纳米二醛纤维素在磷酸盐缓冲液中伴随机械搅拌作用下，加入γ-氨基酸于室温下反应18-30h，加入氰基硼氢化钠还原5-7h，室温下将反应产物装入透析袋，置于蒸馏水中透析至中性，冷冻干燥，获得毛竹纤维素基纳米口服药物载体。
2.根据权利要求1所述的毛竹纤维素基纳米口服药物载体的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中的酸性溶液为硫酸溶液，质量分数为55-65wt％，毛竹纸浆粉末与硫酸溶液的质量体积比为1:10-20。
3.根据权利要求1所述的毛竹纤维素基纳米口服药物载体的制备方法，其特征在于：所述步骤3)中的碱性溶液为氢氧化钠/尿素溶液，质量分数比为6:4，毛竹纳米微晶纤维素与氢氧化钠/尿素溶液的质量体积比为1:40-60。
4.根据权利要求1所述的毛竹纤维素基纳米口服药物载体的制备方法，其特征在于：所述步骤3)中毛竹纳米微晶纤维素与高碘酸钠的质量比为1:0.5-2。
5.根据权利要求1所述的毛竹纤维素基纳米口服药物载体的制备方法，其特征在于：所述步骤4)中磷酸盐缓冲液为磷酸二氢钾与磷酸氢二钠的组合溶液，pH为7.2，毛竹纳米二醛纤维素与磷酸盐缓冲液的质量体积比为1:40-60，毛竹纳米二醛纤维素与γ-氨基酸的质量比为1:1-3，毛竹纳米二醛纤维素与氰基硼氢化钠的质量比为1:1-3。
6.根据权利要求1所述的毛竹纤维素基纳米口服药物载体的制备方法，其特征在于：所述步骤2)和4)中透析过程所采用的透析袋的截留分子量为120-140kDa。
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Legal Events
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| GR01 | Patent grant | ||
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
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Granted publication date: 20181211 Termination date: 20190426 |