CN104436205B - 一种以海洋硫酸多糖制备的纳米载体及纳米复合体与应用 - Google Patents

一种以海洋硫酸多糖制备的纳米载体及纳米复合体与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种以海洋硫酸多糖制备的纳米载体及纳米复合体，可作为安全无毒的具有海洋硫酸多糖特有活性的纳米载体的应用。该技术是将具有一定生物活性的海洋硫酸多糖作为食用安全的水溶性生物大分子材料，利用海洋硫酸多糖与壳聚糖及其衍生物的分子间交联、复合制得纳米载体；多糖分子间缠绕形成的疏水微区有利于脂溶性活性物质的吸附聚集，实现水溶性纳米载体对脂溶性生物活性物质的包载和分散，形成具有良好生物活性的纳米复合体。制备的纳米复合体有利于活性物质的体内运输和吸收，提高活性物质的生物利用度。

Description

一种以海洋硫酸多糖制备的纳米载体及纳米复合体与应用
技术领域
本发明涉及生物、医药、食品及材料领域，尤其涉及一种以海洋硫酸多糖制备的纳米载体及纳米复合体和作为可食用纳米载体等应用。
背景技术
硫酸多糖是一类重要的活性物质，特别是从各种海洋生物(动物、植物、微生物)中分离的海洋硫酸多糖，因普遍具有高度硫酸化的特点，是开发抗病毒、抗凝血制剂的重要资源。此外，海洋硫酸多糖因其特殊的分子结构(如分子量，单糖种类及糖苷键构成，硫酸基的位置及取代度等)，还具有一些特殊的生物学活性。如从海带中提取的低分子量岩藻聚糖硫酸酯(8000-10000道尔顿)具有清除自由基、增强体内血清和组织中的SOD活力，从而具有降血脂和预防动脉粥样硬化等作用。从红藻中提取的卡拉胶，其硫酸根的数目和位置对活性也有显著影响，如λ-卡拉胶中α-D-半乳糖2,6位的两个硫酸根在抗凝血活性中起决定作用，而其抑制孢疹病毒病毒复制的活性则可因硫酸根的除去而消失；κ-卡拉胶的活性则在5000-60000道尔顿分子量范围，每个糖残基单元平均含有1.5-2.0个硫酸根为最佳。海参硫酸软骨素是海参体壁的重要功效成分之一，不同于哺乳动物硫酸软骨素，它是一种具有硫酸岩藻糖支链的类硫酸软骨素，且在大多数N-乙酰-β-D-氨基半乳糖上出现4,6位的双硫酸基取代结构，因而具有特殊的生理活性，如抑制脂肪细胞分化、抑制肿瘤生长和转移等作用。然而，由于硫酸多糖较大的分子量和呈负电性的特性使其难以进入细胞和组织，从而限制其发挥生物活性，降低其生物利用度。
伴随着纳米技术的发展以及功能性纳米材料的开发，各种多功能纳米载体相继应运而生，如Pridgen等研发的口服胰岛素纳米粒，利用生物相容性聚合物PLA-PEG可大量携载胰岛素，同时可以穿透肠粘膜到达血液，从而提高胰岛素的生物利用度。此外，可食用纳米载体在营养成分和活性物质的储藏和智能供给中也得到了广泛的研究。如金容震等的专利(公开号CN101910256A)首次公开了利用合成聚合物制备类胡萝卜素双层胶囊的方法，在一定程度上改善了脂溶性类胡萝卜素的稳定性和水分散性，但是相对于天然生物大分子材料，由于合成聚合物的生物相容性、食用安全性、可降解性等问题，至今真正应用在食品工业领域的纳米载体几乎没有。因此材料的选择对于开发安全无毒的纳米载体至关重要。
发明内容
本发明目的是提供一种以海洋硫酸多糖制备的纳米载体及纳米复合体与应用，以克服现有技术和纳米材料的不足。
本发明针对现有技术和现有纳米材料的不足而提供了一种安全无毒、具有良好生物相容性、以及海洋硫酸多糖所特有的生物活性的可食用纳米载体及纳米复合体。其中纳米载体是利用海洋硫酸多糖与壳聚糖或壳聚糖衍生物复合形成，形成的纳米载体具有海洋硫酸多糖所特有的生物活性。同时，该纳米载体还可以用于脂溶性生物活性物质的包载，形成纳米复合体，即硫酸多糖与壳聚糖或壳聚糖衍生物分子之间相互缠绕形成的疏水微区有利于脂溶性生物活性物质的吸附聚集，由此实现水溶性纳米载体对脂溶性生物活性物质的包埋和分散，最终形成纳米复合体。制备的纳米复合体有利于脂溶性生物活性物质的体内运输和吸收。
本发明所涉及的纳米载体和纳米复合体也可以被称为纳米球，纳米粒，纳米胶囊，纳米胶束；纳米载体或纳米复合体的粒径大小为1-1000nm。
一种以海洋硫酸多糖制备的纳米载体，其特征在于，该纳米载体是利用海洋硫酸多糖与壳聚糖及其衍生物的分子之间交联、复合制得的；具体步骤是：
(1)在室温条件下，将海洋硫酸多糖溶于水溶液得到水相A，调节溶液pH至7±0.5，控制水相A中海洋硫酸多糖的质量浓度范围为0.001-10mg/ml；
(2)在室温条件下，将壳聚糖或壳聚糖衍生物溶于稀酸溶液中(pH1-3)，加入稀碱溶液调pH至5-6，所得壳聚糖或壳聚糖衍生物的弱酸性水溶液即为水相B，控制水相B中壳聚糖或壳聚糖衍生物的质量浓度范围为0.001-10mg/ml；
(3)在20℃至37℃下，按A:B在1:0.25至1:4之间的体积比将水相A缓慢滴加至水相B中，而使硫酸多糖与壳聚糖或壳聚糖衍生物的单糖摩尔比控制在1:4至1:8之间，混匀0.5-2小时，即得到纳米载体悬液；
(4)将获得的纳米载体悬液稀释1-100倍，加入冻干保护剂并使冻干保护剂的浓度为0.1-10％(m/v)，获得的溶液记为水相C；
(5)利用真空冷冻干燥或喷雾冷冻干燥将水相C脱水，制得海洋硫酸多糖纳米载体干粉，其中，冷冻干燥的初始冷冻温度控制在-45℃至-80℃。
所使用的海洋硫酸多糖为来源于海洋动物、植物组织的天然硫酸多糖；包括卡拉胶、海参硫酸软骨素、岩藻聚糖硫酸酯中的至少一种，其中，海洋硫酸多糖分子量范围为5000-105道尔顿。
所使用的壳聚糖或壳聚糖衍生物分子量范围为5000-105道尔顿。
所述的稀酸溶液为盐酸、醋酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸中的至少一种，经过适当稀释得到的溶液，酸浓度范围在0.1％-10％之间。
所述步骤(3)中，混匀方法为搅拌混合、均质、超声中的至少一种。
所述步骤(4)中，加入的冻干保护剂可以是蔗糖、乳糖、葡萄糖、麦芽糖、甘露醇中的一种或几种。
一种以海洋硫酸多糖制备的纳米复合体，其特征在于，该纳米复合体是利用海洋硫酸多糖、壳聚糖及其衍生物与脂溶性生物活性物质的分子之间交联、复合制得的，该纳米复合体有利于脂溶性活性物质在水相体系的分散与稳定；具体步骤是：
(1)在室温条件下，将海洋硫酸多糖溶于水溶液得到水相A，调节溶液pH至7±0.5，控制水相A中海洋硫酸多糖的质量浓度范围为0.001-10mg/ml；
(2)在室温条件下，将壳聚糖或壳聚糖衍生物溶于稀酸溶液中(pH1-3)，加入稀碱溶液调pH至5-6，所得壳聚糖或壳聚糖衍生物的弱酸性水溶液即为水相B，控制水相B中壳聚糖或壳聚糖衍生物的质量浓度范围为0.001-10mg/ml；
(3)在低于30℃条件下，将脂溶性生物活性物质溶于低毒或无毒的易挥发有机溶剂中得有机相D，控制有机相D中脂溶性生物活性物质的质量浓度范围为0.001-30mg/ml；
(4)在低于30℃、避光条件下，按水相(A+B)与有机相D的体积比控制在1:0.5至1:4之间的比例，依次将有机相D、水相A匀速滴加至水相B中，混匀0.1-0.5小时，得到的混合溶液记为混合相E；
(5)将混合相E在不超过35℃、避光条件下，抽真空悬转蒸发除去易挥发的有机溶剂，获得的水相体系即为包载脂溶性生物活性物质的纳米复合体悬液；
(6)将获得的纳米复合体悬液稀释1-100倍，加入冻干保护剂并使冻干保护剂的浓度为0.1-10％(m/v)，获得的溶液记为水相F；
(7)利用真空冷冻干燥或喷雾冷冻干燥将水相F脱水，制得脂溶性活性物质-海洋硫酸多糖纳米复合体干粉，其中，冷冻干燥的初始冷冻温度控制在-45℃至-80℃。
所使用的海洋硫酸多糖为来源于海洋动物、植物组织的天然硫酸多糖；包括卡拉胶、海参硫酸软骨素、岩藻聚糖硫酸酯中的至少一种，其中，海洋硫酸多糖分子量范围为5000-105道尔顿。
所使用的壳聚糖或壳聚糖衍生物分子量范围为5000-105道尔顿。
所述的稀酸溶液为盐酸、醋酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸中的至少一种，经过适当稀释得到的溶液，酸浓度范围在0.1％-10％之间。
所述步骤(3)的脂溶性生物活性物质为来源于水产动物、藻类、海洋微生物的，不溶于水的极性分子或非极性分子，包括类胡萝卜素、不饱和脂肪酸。
所述的有机溶剂为乙醇、甲醇、丙酮、乙醚，或乙醇、甲醇、丙酮、乙醚任意比例的混合物。
所述步骤(4)中，混匀方法为搅拌混合、均质、超声中的至少一种。
所述步骤(6)中，加入的冻干保护剂可以是蔗糖、乳糖、葡萄糖、麦芽糖、甘露醇中的一种或几种。
本发明利用海洋硫酸多糖为载体材料，海洋硫酸多糖具有来源丰富、安全无毒、可生物降解、具有良好生物相容性和海洋硫酸多糖所特有的特殊生物活性等优点，利用其独特的分子结构与壳聚糖或壳聚糖衍生物复合形成多糖纳米载体，利用纳米载体内部形成的疏水微区包载、聚集脂溶性活性物质得到纳米复合体。该纳米载体和纳米复合体不仅具有海洋硫酸多糖所特有的生物活性、食用安全等特性，纳米级的尺寸也利于在水相体系的均匀分散，同时提高了稳定性和生物利用度，实现其在体内的安全、高效利用。
本发明提供了一种应用海洋硫酸多糖制备的纳米载体及纳米复合体，为海洋硫酸多糖的高值化应用提供新的技术支持。
海洋硫酸多糖是多糖分子链中单糖分子的部分羟基被硫酸根取代而形成的一类水溶性生物大分子，利用其特殊的分子结构与壳聚糖或壳聚糖衍生物复合形成软凝聚态物质。本发明利用纳米技术将海洋硫酸多糖制备成纳米尺度的多糖纳米载体，该纳米载体的制备方法简单易行，制备过程无有机溶剂添加，制得的纳米载体具有海洋硫酸多糖所特有的生物活性、食用安全等特性。纳米级的尺寸不仅有利于海洋硫酸多糖进入细胞和组织发挥其生物活性，还可以改善海洋硫酸多糖在体内的稳定性，提高其生物利用度。同时，通过本发明所得到的纳米复合体是利用海洋硫酸多糖纳米载体内部分子骨架相互缠绕形成的疏水微区实现对脂溶性小分子的吸附与聚集，说明该纳米载体还可以用于包载稳定性差或难溶于水的小分子活性物质。形成的水溶性纳米复合体不仅有助于脂溶性分子在水相体系的分散与稳定，同时也可以改善小分子活性物质的生物利用度，被赋予更多的功能与营养价值，目前相关研究还未见报道。因此，基于海洋硫酸多糖的分子特性，以及安全无毒、无免疫原性、具有一定生物活性等优点，应用海洋硫酸多糖制备的纳米载体及纳米复合体在食品、医药、农业、化工等领域具有潜在的应用价值。
附图说明
图1是海参硫酸软骨素/壳寡糖纳米复合体形成的丁达尔现象。
图2是岩藻黄质/卡拉胶/壳聚糖纳米悬液的紫外扫描光谱图。
图3是虾青素/岩藻聚糖硫酸酯/壳聚糖纳米悬液的紫外扫描光谱图。
具体实施方式
一种以海洋硫酸多糖制备的纳米载体，其特征在于，该纳米载体是利用海洋硫酸多糖与壳聚糖及其衍生物的分子之间交联、复合制得的；具体步骤是：
(1)在室温条件下，将海洋硫酸多糖溶于水溶液得到水相A，调节溶液pH至7±0.5，控制水相A中海洋硫酸多糖的质量浓度范围为0.001-10mg/ml；
(2)在室温条件下，将壳聚糖或壳聚糖衍生物溶于稀酸溶液中(pH1-3)，加入稀碱溶液调pH至5-6，所得壳聚糖或壳聚糖衍生物的弱酸性水溶液即为水相B，控制水相B中壳聚糖或壳聚糖衍生物的质量浓度范围为0.001-10mg/ml；
(3)在20℃至37℃下，按A:B在1:0.25至1:4之间的体积比将水相A缓慢滴加至水相B中，而使硫酸多糖与壳聚糖或壳聚糖衍生物的单糖摩尔比控制在1:4至1:8之间，混匀0.5-2小时，即得到纳米载体悬液；
(4)将获得的纳米载体悬液稀释1-100倍，加入冻干保护剂并使冻干保护剂的浓度为0.1-10％(m/v)，获得的溶液记为水相C；
(5)利用真空冷冻干燥或喷雾冷冻干燥将水相C脱水，制得海洋硫酸多糖纳米载体干粉，其中，冷冻干燥的初始冷冻温度控制在-45℃至-80℃。
所使用的海洋硫酸多糖为来源于海洋动物、植物组织的天然硫酸多糖；包括卡拉胶、海参硫酸软骨素、岩藻聚糖硫酸酯中的至少一种，其中，海洋硫酸多糖分子量范围为5000-105道尔顿。
所使用的壳聚糖或壳聚糖衍生物分子量范围为5000-105道尔顿。
所述的稀酸溶液为盐酸、醋酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸中的至少一种，经过适当稀释得到的溶液，酸浓度范围在0.1％-10％之间。
所述步骤(3)中，混匀方法为搅拌混合、均质、超声中的至少一种。
所述步骤(4)中，加入的冻干保护剂可以是蔗糖、乳糖、葡萄糖、麦芽糖、甘露醇中的一种或几种。
一种以海洋硫酸多糖制备的纳米复合体，其特征在于，该纳米复合体是利用海洋硫酸多糖、壳聚糖及其衍生物与脂溶性生物活性物质的分子之间交联、复合制得的，该纳米复合体有利于脂溶性活性物质在水相体系的分散与稳定；具体步骤是：
(1)在室温条件下，将海洋硫酸多糖溶于水溶液得到水相A，调节溶液pH至7±0.5，控制水相A中海洋硫酸多糖的质量浓度范围为0.001-10mg/ml；
(2)在室温条件下，将壳聚糖或壳聚糖衍生物溶于稀酸溶液中(pH1-3)，加入稀碱溶液调pH至5-6，所得壳聚糖或壳聚糖衍生物的弱酸性水溶液即为水相B，控制水相B中壳聚糖或壳聚糖衍生物的质量浓度范围为0.001-10mg/ml；
(3)在低于30℃条件下，将脂溶性生物活性物质溶于低毒或无毒的易挥发有机溶剂中得有机相D，控制有机相D中脂溶性生物活性物质的质量浓度范围为0.001-30mg/ml；
(4)在低于30℃、避光条件下，按水相(A+B)与有机相D的体积比控制在1:0.5至1:4之间的比例，依次将有机相D、水相A匀速滴加至水相B中，混匀0.1-0.5小时，得到的混合溶液记为混合相E；
(5)将混合相E在不超过35℃、避光条件下，抽真空悬转蒸发除去易挥发的有机溶剂，获得的水相体系即为包载脂溶性生物活性物质的纳米复合体悬液；
(6)将获得的纳米复合体悬液稀释1-100倍，加入冻干保护剂并使冻干保护剂的浓度为0.1-10％(m/v)，获得的溶液记为水相F；
(7)利用真空冷冻干燥或喷雾冷冻干燥将水相F脱水，制得脂溶性活性物质-海洋硫酸多糖纳米复合体干粉，其中，冷冻干燥的初始冷冻温度控制在-45℃至-80℃。
所使用的海洋硫酸多糖为来源于海洋动物、植物组织的天然硫酸多糖；包括卡拉胶、海参硫酸软骨素、岩藻聚糖硫酸酯中的至少一种，其中，海洋硫酸多糖分子量范围为5000-105道尔顿。
所使用的壳聚糖或壳聚糖衍生物分子量范围为5000-105道尔顿。
所述的稀酸溶液为盐酸、醋酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸中的至少一种，经过适当稀释得到的溶液，酸浓度范围在0.1％-10％之间。
所述步骤(3)的脂溶性生物活性物质为来源于水产动物、藻类、海洋微生物的，不溶于水的极性分子或非极性分子，包括类胡萝卜素、不饱和脂肪酸。
所述的有机溶剂为乙醇、甲醇、丙酮、乙醚，或乙醇、甲醇、丙酮、乙醚任意比例的混合物。
所述步骤(4)中，混匀方法为搅拌混合、均质、超声中的至少一种。
所述步骤(6)中，加入的冻干保护剂可以是蔗糖、乳糖、葡萄糖、麦芽糖、甘露醇中的一种或几种。
以下结合具体实施例，对本发明进行详细说明。
所述原料如无特别说明均能从公开商业途径而得。
实施例1海参硫酸软骨素/壳寡糖纳米载体的制备：
取0.1mg/ml的海参硫酸软骨素水溶液，与0.1mg/ml的壳寡糖溶液混合后，高速搅拌30min得海参硫酸软骨素/壳寡糖纳米载体。然后对所制备纳米载体悬液进行丁达尔现象的观察如图1所示。从图1中可以看出当一束光线透过制得的胶体溶液，从入射光的垂直方向可以观察到胶体里出现的一条光亮的“通路”，说明海参硫酸软骨素与壳寡糖成功复合形成纳米载体。
实施例2岩藻黄质/卡拉胶/壳聚糖纳米粒的制备：
取0.1mg/ml壳聚糖稀盐酸溶液，依次与0.02mg/ml的岩藻黄质乙醇溶液、0.1mg/ml的卡拉胶溶液混合，避光搅拌10分钟后旋蒸除乙醇，得到包载岩藻黄质的壳聚糖-卡拉胶纳米复合体悬液；将纳米复合体悬液转移至干净玻璃容器中，依次加入等体积去离子水和1％葡萄糖溶液，将混合溶液于-50℃冷冻24h，利用真空冷冻干燥机冻干24h，即得岩藻黄质/卡拉胶/壳聚糖纳米粒。利用紫外风光光度计检测纳米复合体悬液的吸收光谱，如图2所示450nm处的光吸收证明纳米复合体对岩藻黄质的成功包载，检测该纳米粒中岩藻黄质的包封率为49％。
实施例3虾青素/岩藻聚糖硫酸酯/壳聚糖纳米粒的制备：
取0.2mg/ml壳聚糖稀盐酸溶液，依次与0.03mg/ml的虾青素乙醇溶液、0.07mg/ml的岩藻聚糖硫酸酯溶液混合，避光搅拌10分钟后旋转蒸发除掉乙醇，得到包载虾青素的壳聚糖-岩藻聚糖硫酸酯纳米复合体，即虾青素/岩藻聚糖硫酸酯/壳聚糖纳米复合体。图3为纳米复合体的紫外光谱图，在390nm的光吸收证明纳米复合体所包载的虾青素以H-型卡包形式存在，计算可得纳米体系中虾青素含量为20μg/ml。

Claims (1)

1.一种以海洋硫酸多糖制备的纳米复合体，其特征在于，该纳米复合体是利用海洋硫酸多糖、壳聚糖及其衍生物与脂溶性生物活性物质的分子之间交联、复合制得的，该纳米复合体有利于脂溶性活性物质在水相体系的分散与稳定；具体步骤是：
（1）在室温条件下，将海洋硫酸多糖溶于水溶液得到水相A，调节溶液pH至7±0.5，控制水相A中海洋硫酸多糖的质量浓度范围为0.001-10 mg/ml；
所使用的海洋硫酸多糖为来源于海洋动物、植物组织的天然硫酸多糖；包括卡拉胶、海参硫酸软骨素、岩藻聚糖硫酸酯中的至少一种，其中，海洋硫酸多糖分子量范围为5000-105道尔顿；
（2）在室温条件下，将壳聚糖或壳聚糖衍生物溶于稀酸溶液中，加入稀碱溶液调pH至5-6，所得壳聚糖或壳聚糖衍生物的弱酸性水溶液即为水相B，控制水相B中壳聚糖或壳聚糖衍生物的质量浓度范围为0.001-10 mg/ml；所述稀酸溶液pH值为1-3；
所使用的壳聚糖或壳聚糖衍生物分子量范围为5000-105 道尔顿；
所述的稀酸溶液为盐酸、醋酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸中的至少一种，经过适当稀释得到的溶液，酸浓度范围在0.1%-10%之间；
（3）在低于30℃条件下，将脂溶性生物活性物质溶于低毒或无毒的易挥发有机溶剂中得有机相D，控制有机相D中脂溶性生物活性物质的质量浓度范围为0.001-30 mg/ml；
所述的有机溶剂为乙醇、甲醇、丙酮、乙醚，或乙醇、甲醇、丙酮、乙醚任意比例的混合物；
所述步骤（3）的脂溶性生物活性物质为来源于水产动物、藻类、海洋微生物的，不溶于水的极性分子或非极性分子，包括类胡萝卜素、不饱和脂肪酸；
（4）在低于30℃、避光条件下，按水相（A+B）与有机相D的体积比控制在1:0.5至1:4之间的比例，依次将有机相D、水相A匀速滴加至水相B中，混匀0.1-0.5小时，得到的混合溶液记为混合相E；
所述步骤（4）中，混匀方法为搅拌混合、均质、超声中的至少一种；
（5）将混合相E在不超过35℃、避光条件下，抽真空悬转蒸发除去易挥发的有机溶剂，获得的水相体系即为包载脂溶性生物活性物质的纳米复合体悬液；
（6）将获得的纳米复合体悬液稀释1-100倍，加入冻干保护剂并使冻干保护剂的浓度为0.1-10%（m/v），获得的溶液记为水相F；
所述步骤（6）中，加入的冻干保护剂是蔗糖、乳糖、葡萄糖、麦芽糖、甘露醇中的一种或几种；
（7）利用真空冷冻干燥或喷雾冷冻干燥将水相F脱水，制得脂溶性活性物质-海洋硫酸多糖纳米复合体干粉，其中，冷冻干燥的初始冷冻温度控制在-45℃至-80℃。
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