CN105884669A - 制备取代的(s)-吡咯烷-2-甲腈及维格列汀的方法 - Google Patents
制备取代的(s)-吡咯烷-2-甲腈及维格列汀的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种制备下式(I)的(S)‑1‑(2‑卤乙酰基)吡咯烷‑2‑甲腈的方法,包括任选在稀释剂存在下,用式(IV)的(S)‑1‑(2‑卤乙酰基)吡咯烷‑2‑甲酰胺与脱水剂丙基磷酸酐(T3P)反应;还提供一种包括前述反应的、以S‑脯氨酰胺为原料制备维格列汀的方法。使用所述方法制备化合物式(I)具有下优势:无需使用价格高昂的三氟乙酸酐,提高了产率,降低了成本;无需使用由剧毒原料制备的三聚氯氰,使反应更加环保;从而获得一种改进的制备维格列汀的方法。其中,X1为卤素。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种(S)-1-(2-卤乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的方法及一种制备维格列汀的方法。
背景技术
维格列汀(Vildagliptin)是一个二肽基酶IV型(DDP-IV)抑制剂,可用来治疗II型糖尿病。它是一种具有选择性、竞争性、可逆的DPP-IV抑制剂。葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胰高血糖素样多肽(GLP-I)是维持体内葡萄糖浓度的重要激素,都具有肠促胰岛素作用。II型糖尿病患者GIP的促胰岛素分泌作用受损,仅有GLP-l能发挥促胰岛激素分泌作用,它通过作用于胰岛B细胞膜上的受体,促进胰岛素的分泌。GLP-I还可抑制胰高血糖素的分泌以及抑制胃排空从而增加饱足感(抑制食欲)。DPP-IV与蛋白结合存在于许多组织中,如肾、肝、小肠膜的刷状边缘、胰管、淋巴细胞、内皮细胞,其能通过水解GLP-I的N端第2位丙氨酸迅速使其失活。
维格列汀通过与DPP-IV结合形成DPP-IV复合物而抑制该酶的活性,在提高GLP-I浓度,促使胰岛B细胞产生胰岛素的同时,降低胰高血糖素浓度,从而降低血糖,且对体重无明显影响。
现有合成维格列汀的方法:
其中(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈是合成维格列汀的重要中间体, 而合成(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈所用的脱水剂,如诺华公司(Novartis)申请的专利申请W02000034241以及捷克企业Zentiva公司申请的专利申请W02010022690均采用了三氟乙酸酐为脱水剂;而西班牙Medichem S.A.公司申请的专利US2008167479采用了三聚氯氰为脱水剂。
现有技术中大多使用三氟乙酸酐,但其价格较高,而且在反应淬灭的过程中有较大的放热,操作难度大,极易影响产品的纯度,收率也偏低。而三聚氯氰价格虽比较低廉,但是目前工业上生产三聚氯氰一般采用氰化钠或者氢氰酸两种剧毒品为原料的方法,三聚氯氰的环境友好性差,并且容易在产品中残留,影响产品的纯度。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺点,提供一种制备下式(I)的(S)-1-(2-卤乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的方法,包括任选在稀释剂存在下,用式(IV)的(S)-1-(2-卤乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺与脱水剂丙基磷酸酐(T3P)反应,
其中,X1为卤素,优选选自氯、溴和碘,更优选氯。
本发明还提供一种以S-脯氨酰胺为原料制备维格列汀的方法,包括(A)任选地在稀释剂的存在下,且在碱的存在下,式(II)的S-脯氨酰胺与式(III)的卤乙酰卤与反应,得到式(IV)的(S)-1-(2-卤乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺;
其中X1和X2为卤素,优选氯、溴和碘,进一步优选氯。
(B)任选地在稀释剂的存在下,由步骤(A)生成的式(IV)的(S)-1-(2-卤乙 酰基)吡咯烷-2-甲酰胺与脱水剂丙基磷酸酐(T3P)反应得到化合物式(I)(S)-1-(2-卤乙酰基)吡咯烷-2-甲腈;
其中X1为卤素,优选氯、溴和碘,进一步优选氯。
(C)任选地在稀释剂的存在下,且在碱的存在下,由步骤(B)制得的式(I)的(S)-1-(2-卤乙酰基)吡咯烷-2-甲腈和式(V)3-羟基金刚烷胺反应得到维格列汀。
使用本方法制备化合物式(I)具有下优势:无需使用价格高昂的三氟乙酸酐,提高了产率,降低了成本;无需使用由剧毒原料制备的三聚氯氰,使反应更加环保;从而获得一种改进的制备维格列汀的方法。
具体实施方式
本发明制备化合物式(I)的新方法包括任选在稀释剂存在下,用式(IV)的(S)-1-(2-卤乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺与脱水剂丙基磷酸酐(T3P)反应,
其中,X1为卤素,优选选自氯、溴和碘,更优选氯。
本发明以S-脯氨酰胺为原料制备维格列汀的方法包括(A)任选地在稀释剂的存在下,且在碱的存在下,式(II)的S-脯氨酰胺与式(III)卤乙酰卤与反应,得到式(IV)的(S)-1-(2-卤乙酰基)吡咯烷-2-甲酰 胺;
其中X1和X2为卤素,优选氯、溴和碘,进一步优选氯。
(B)任选地在稀释剂的存在下,由步骤(A)生成的式(IV)的(S)-1-(2-卤乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺与脱水剂丙基磷酸酐(T3P)反应得到化合物式(I)的(S)-1-(2-卤乙酰基)吡咯烷-2-甲腈;
其中X1为卤素,优选氯、溴和碘,进一步优选氯。
(C)任选地在稀释剂的存在下,且在碱的存在下,由步骤(B)制得的式(I)的(S)-1-(2-卤乙酰基)吡咯烷-2-甲腈和式(V)3-羟基金刚烷胺反应得到维格列汀。
在本发明以S-脯氨酰胺为原料制备维格列汀的方法的一个具体实施方案如下列反应路线所示:
其中X1和X2为卤素,优选氯、溴和碘,进一步优选氯;T3P为丙基磷酸酐。
本发明制备式(I)的(S)-1-(2-卤乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的方法为本发明以S-脯氨酰胺为原料制备维格列汀的方法的一个中间步骤,因此,对于式(I)的新方法的描述中提及的内容同样适用于以S-脯氨酰胺为原料制备维格列汀的方法。因此,为简便和完整起见,下文主要结合以S-脯氨酰胺为原料制备维格列汀的方法作详细说明,其中涉及制备式(I)的方法,但是不再单独制备式(I)的方法作详细说明。
(A)步骤
在本发明以S-脯氨酰胺为原料制备维格列汀的(A)步骤中,所用稀释剂是所有非质子且与该物质呈惰性的有机溶剂。合适的稀释剂,例如,但不限于:四氢呋喃、乙酸乙酯、1,4二氧六环或二氯甲烷,优选四氢呋喃。
所用的碱为无机碱,例如,但不限于:碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、碳酸铯或氢氧化钾;优选碳酸钾。
所用卤乙酰卤,优选选自氯乙酰氯、溴乙酰溴或者溴乙酰氯,更优选氯乙酰氯。
为了使反应完全,优选地,控制S-脯氨酰胺和卤乙酰卤和无机碱的摩尔比为0.3-1∶0.3-1∶1,优选0.4-0.6∶0.4-0.6∶1。
反应温度一般为-10-0℃,优选-5-0℃。优选在冰水浴中实施反应。
反应时间一般为1-5小时,优选2-4小时。
后处理可以为:当反应结束后,首先过滤除去不溶固体,固体用溶剂 洗,然后合并滤液用水洗后干燥、浓缩后直接用于下一步反应。这里需要说明的是,当反应所用稀释剂可与水互溶时,如稀释剂为四氢呋喃,可浓缩后,加入一种与水不互溶的稀释剂然后再用水洗,如乙酸乙酯。
(B)步骤
在本发明以S-脯氨酰胺为原料制备维格列汀的(B)步骤中,所用的脱水剂为丙基磷酸酐。
所用稀释剂是所有非质子且与该物质呈惰性的有机溶剂。合适的稀释剂,例如,但不限于:四氢呋喃、乙酸乙酯、1,4二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯甲烷,或上述溶剂的任意结合。优选乙酸乙酯、1,4-二氧六环,更优选1,4-二氧六环。
为了使反应完全,优选地(S)-1-(2-卤乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(中间体I)与脱水剂的摩尔比为0.3-0.6∶1,优选0.4-0.5∶1。
对于反应温度,根据所用的稀释剂的沸点而定,即反应温度与所稀释剂沸点一致。因此,一般在反应体系的回流温度实施反应。
反应时间一般为3-12小时,优选4-9小时。
后处理可以为:反应结束后,若反应所用稀释剂与水互溶,可先除去所用稀释剂然后再加入另外一种与水不互溶的稀释剂,再加入去离子水,继续搅拌,然后分层、干燥、浓缩后直接用于下一步反应。
(C)步骤
在本发明以S-脯氨酰胺为原料制备维格列汀的(C)步骤中,其中,所用稀释剂是所有非质子且与该物质呈惰性的有机溶剂。合适的稀释剂,例如,但不限于:四氢呋喃、乙酸乙酯、1,4二氧六环或二氯甲烷,优选二氯甲烷。
所用的碱为无机碱,例如,但不限于:碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、碳酸铯或氢氧化钾。优选碳酸钾。
为了使反应完全,优选地,控制步骤(C)生成的化合物和3-羟基金刚烷胺和无机碱的摩尔比为0.3-1∶0.3-1∶1,优选0.4-0.6∶0.4-0.6∶1。
反应温度一般为20-30℃,优选22-27℃。
反应时间一般为3-6小时,优选4-5小时。
后处理可以为:反应结束后,过滤除去不溶固体,然后浓缩滤液,加入一种与水不互溶的稀释剂,水洗、干燥。然后浓缩得到粗品,粗品经重结晶得到纯品。
优选地,在各步骤中采用相同的稀释剂和碱。
下面结合实施例对本发明作进一步说明,本发明的实施方式包括但不限于下列实施例。在本发明中,除非另有说明,温度以℃为单位或这为环境温度,压力等于大气压力。
实施例1
方法A
(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺的合成
化合物S-脯氨酰胺(11.2g,100mmol)加入到预冷至0℃的化合物氯乙酰基氯(11.5g,100mmol)四氢呋喃(200mL)溶液中,溶液保温0℃搅拌30分钟,碳酸钾(27.3g,200mmol)加入混合溶液中,所得的混合溶液在0℃保温搅拌1小时,然后反应溶液升温至室温继续搅拌3小时。
TLC检测反应终点,待化合物S-脯氨酰胺完全消失后,将反应体系过滤,滤饼用四氢呋喃(50mL)洗涤,合并滤液。将溶剂旋转蒸发至干,残留油状物加入乙酸乙酯溶解。所得的乙酸乙酯溶液水洗(50mL×2),无水硫酸钠干燥2小时。除去干燥剂后,浓缩,干燥后得到17.2g化合物(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(无色油状物),收率90.7%。
实施例2
方法B
(S)-1-(2-溴乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺的合成
化合物S-脯氨酰胺(11.2g,100mmol)加入到预冷至0℃的溴乙酰溴(20.0g,100mmol)四氢呋喃(200mL)溶液中,溶液保温0℃搅拌30分钟,碳酸钾(27.3g,200mmol)加入混合溶液中,所得的混合溶液在0℃保温搅拌1小时,然后反应溶液升温至室温继续搅拌3小时。
TLC检测反应终点,待化合物2完全消失后,将反应体系过滤,滤 饼用四氢呋喃(50mL)洗涤,合并滤液。将溶剂旋转蒸发至干,残留油状物加入乙酸乙酯溶解。所得的乙酸乙酯溶液水洗(50mL×2),无水硫酸钠干燥2小时。除去干燥剂后旋干得到20.1g化合物(S)-1-(2-溴乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(无色油状物),收率85.8%。
实施例3
方法C
(S)-1-(2-溴乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺的合成
化合物S-脯氨酰胺(11.2g,100mmol)加入到预冷至0℃的溴乙酰氯(15.6g,100mmol)四氢呋喃(200mL)溶液中,溶液保温0℃搅拌30分钟,碳酸钾(27.3g,200mmol)加入混合溶液中,所得的混合溶液在0℃保温搅拌1小时,然后反应溶液升温至室温继续搅拌3小时。
TLC检测反应终点,待化合物2完全消失后,将反应体系过滤,滤饼用四氢呋喃(50mL)洗涤,合并滤液。将溶剂旋转蒸发至干,残留油状物加入乙酸乙酯溶解。所得的乙酸乙酯溶液水洗(50mL×2),无水硫酸钠干燥2小时。除去干燥剂后旋干得到19.5g化合物(S)-1-(2-溴乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(无色油状物),收率83.3%。
实施例4
(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的合成
化合物(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(17.2g,90.7mmol)溶于200mL1,4-二氧六环,室温下丙基磷酸酐的1,4-二氧六环溶液(50w/w%,300mL,179mmol)缓慢加入到其中,混合物加热到98℃反应30分钟,然后升温至回流,反应5小时。冷却至室温后,减压蒸馏浓缩至1/3体积,加入200mL乙酸乙酯,然后加入500mL去离子水,继续搅拌30分钟,分液,乙酸乙酯层加入300mL去离子水,搅拌30分钟。静置分层后分液收集乙酸乙酯层,饱和氯化钠溶液洗涤(100mL),干燥(无水硫酸钠)1小时后过滤,滤液浓缩,充分干燥得到12.1g化合物(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈(无色油状物),收率78.0%。
1HNMR(DMSO,400MHz)δ4.21-4.26(m,1H),3.80-3.87(m,2H),3.09-2.99(m,2H),2.01-2.18(m,4H).
ESI(m/z,%):173(M++H),100%.
实施例5
化合物(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(17.2g,90.7mmol)溶于200mL乙酸乙酯,室温下丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液(50w/w%,315mL,179mmol)缓慢加入到其中,混合物加热到78℃反应8小时。冷却至室温后,加入300mL去离子水,继续搅拌30分钟,分液,乙酸乙酯层加入300mL去离子水,搅拌30分钟。静置分层后分液收集乙酸乙酯层,饱和氯化钠溶液洗涤(100mL),干燥(无水硫酸钠)1小时后过滤,滤液浓缩,干燥后得到8.9g(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈(无色油状物),收率57.4%。
表征参数同实施例4。
实施例6
500mL反应瓶中加入(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(44.5g,233.44mmol),加入二氯甲烷(222ml)溶解,室温搅拌下缓慢加入三氟乙酸酐(122.57g,583.59mmol),体系升温至35℃搅拌反应2小时。加热温度不超过35℃旋蒸除去溶剂,残余油状物中加入乙酸乙酯(400mL),室温搅拌下15分钟后,用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,将体系pH值调至8-9,继续搅拌20分钟,分液收集有机相,水相用乙酸乙酯萃取(200mL×2),合并有机相,分别用水(200mL×2)和饱和食盐水(200mL×2)洗涤,有机相旋蒸除去溶剂,充分干燥后得20.5g红棕色油状物,粗品收率50.6%。
实施例7
维格列汀的合成
化合物(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈(12.1g,70.3mmol)加入到二氯甲烷(200mL)中,搅拌10分钟,3-羟基金刚烷胺(12.7g,66.8mmol)缓慢加入到上述溶液中,得到的溶液继续室温搅拌10分钟,碳酸钾(19.3g,140mmol)加入反应溶液,搅拌反应4小时。
反应液过滤,滤饼用二氯甲烷(50mL)洗涤,合并滤液。将溶剂旋转蒸发至干,残留油状物加入乙酸乙酯溶解。所得的乙酸乙酯溶液水洗(50 mL×2),无水硫酸钠干燥2小时。除去干燥剂后旋干得到化合物6粗品(21.2g)。
维格列汀粗品(21.2g)加入到装有100mL2-丁酮的反应器。将该混合物加热到回流(95℃)并搅拌30分钟。使该混合物滤入预热(75℃)的反应器中,用热的2-丁酮(100mL)洗涤滤饼。滤液加热回流30分钟,缓慢降温到室温。静置过夜。将体系用冰水浴冷却1小时。所得悬浮液过滤,滤饼用2-丁酮洗涤2次。
干燥滤饼,得目标产物维格列汀12.4g(白色晶体),61.3%。
1HNMR(DMSO,400MHz)δ4.28-4.30(m,1H),3.38-3.73(m,2H),3.39(m,2H),2.10-2.25(m,4H),1.80-1.89(m,4H),1.55-1.86(m,12H).
ESI(m/z,%):304(M++H),100%。
Claims (9)
1.一种制备下式(I)的(S)-1-(2-卤乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的方法,包括任选在稀释剂存在下,用式(Ⅳ)的(S)-1-(2-卤乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺与脱水剂丙基磷酸酐(T3P)反应,
其中,X1为卤素。
2.根据权利要求1的制备式(I)的方法,其中X1为氯、溴或碘。
3.根据权利要求1的制备式(I)的方法,其中所用的稀释剂为非质子溶剂,选自四氢呋喃、乙酸乙酯、1,4二氧六环或二氯甲烷,优选1,4-二氧六环。
4.根据权利要求1-3的制备式(I)的方法,其中反应温度为反应体系的回流温度。
5.一种以S-脯氨酰胺为原料制备维格列汀的方法,包括
(A)任选地在稀释剂的存在下,且在碱的存在下,式(II)的S-脯氨酰胺与式(III)卤乙酰卤与反应,得到式(Ⅳ)(S)-1-(2-卤乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺;
其中,X1和X2为卤素;
(B)任选地在稀释剂的存在下,由步骤(A)生成的式(Ⅳ)的(S)-1-(2-卤乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺与脱水剂丙基磷酸酐(T3P)反应得到化合物式(I)的(S)-1-(2-卤乙酰基)吡咯烷-2-甲腈;
其中,X1为卤素;
(C)任选地在稀释剂的存在下,且在碱的存在下,由步骤(B)制得的式(I)的(S)-1-(2-卤乙酰基)吡咯烷-2-甲腈和式(Ⅴ)3-羟基金刚烷胺反应得到维格列汀。
6.根据权利要求5的以S-脯氨酰胺为原料制备维格列汀的方法,如下列反应路线所示:
其中,X1和X2为卤素;T3P为丙基磷酸酐;其中碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、碳酸铯或氢氧化钾。
7.根据权利要求5或6的以S-脯氨酰胺为原料制备维格列汀的方法,其中各步所用的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、碳酸铯或氢氧化钾;优选碳酸钾。
8.根据权利要求5或6的以S-脯氨酰胺为原料制备维格列汀的方法,其中各步所用的稀释剂为非质子溶剂,如四氢呋喃、乙酸乙酯、1,4二氧 六环或二氯甲烷,优选1,4二氧六环。
9.根据权利要求5或6的以S-脯氨酰胺为原料制备维格列汀的方法,其中,步骤(B)在反应体系的回流温度实施。
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---|---|
CN (1) | CN105884669B (zh) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107793341A (zh) * | 2016-09-06 | 2018-03-13 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 一种维格列汀中间体的制备方法 |
CN108689905A (zh) * | 2017-12-27 | 2018-10-23 | 河北医科大学 | 一种维格列汀杂质化合物及其制备方法、检测方法和用途 |
CN113527167A (zh) * | 2020-04-14 | 2021-10-22 | 威智医药有限公司 | 一种维格列汀的生产方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1329593A (zh) * | 1998-12-10 | 2002-01-02 | 诺瓦提斯公司 | N-取代2-氰基吡咯烷类化合物 |
US20080167479A1 (en) * | 2007-01-10 | 2008-07-10 | Medichem, S.A. | Process for preparing vildagliptin |
WO2010022690A2 (en) * | 2008-08-26 | 2010-03-04 | Zentiva, K.S. | A method of preparation of highly pure vildagliptin |
WO2011117393A1 (en) * | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Sandoz Ag | Racemisation of (r)-n-boc-3-hydroxyadamant-1-yl glycine |
WO2012004210A1 (en) * | 2010-07-06 | 2012-01-12 | Chemelectiva Srl | Process and intermediates for preparation of an active ingredient |
-
2014
- 2014-09-15 CN CN201410466764.XA patent/CN105884669B/zh active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1329593A (zh) * | 1998-12-10 | 2002-01-02 | 诺瓦提斯公司 | N-取代2-氰基吡咯烷类化合物 |
US20080167479A1 (en) * | 2007-01-10 | 2008-07-10 | Medichem, S.A. | Process for preparing vildagliptin |
WO2010022690A2 (en) * | 2008-08-26 | 2010-03-04 | Zentiva, K.S. | A method of preparation of highly pure vildagliptin |
WO2011117393A1 (en) * | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Sandoz Ag | Racemisation of (r)-n-boc-3-hydroxyadamant-1-yl glycine |
WO2012004210A1 (en) * | 2010-07-06 | 2012-01-12 | Chemelectiva Srl | Process and intermediates for preparation of an active ingredient |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
吴长增等: "一种新型缩合试剂—正丙基膦酸酐", 《化学试剂》 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107793341A (zh) * | 2016-09-06 | 2018-03-13 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 一种维格列汀中间体的制备方法 |
CN108689905A (zh) * | 2017-12-27 | 2018-10-23 | 河北医科大学 | 一种维格列汀杂质化合物及其制备方法、检测方法和用途 |
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