CN105873606A - 用于治疗肿瘤的抗b7-h1抗体 - Google Patents

用于治疗肿瘤的抗b7-h1抗体 Download PDF

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Abstract

在此提供了治疗表达B7‑H1的肿瘤的方法，这些方法包括给予有效量的MEDI4736或其抗原结合片段。

Description

用于治疗肿瘤的抗B7-H1抗体
背景
癌症一直是主要的全球健康负担。尽管在癌症的治疗方面有所进展，但一直存在对更有效且毒性更小的疗法的未满足的医疗需要，尤其对于患有对现有治疗剂有抗性的晚期疾病或癌症的那些患者。
免疫系统能够鉴定肿瘤相关抗原并且消除表达它们的癌性细胞。这个肿瘤免疫监视或肿瘤免疫编辑的过程在防止和抵抗肿瘤生长方面起重要作用，并且肿瘤浸润淋巴细胞(并且更确切地细胞毒性T细胞)的水平与许多癌症中的改进的预后相关。因此，增强免疫应答可以提供控制肿瘤的手段。
B7-H1(又称为程序性死亡配体1(PD-L1)或CD274)是涉及控制T-细胞激活的受体和配体的复杂系统的一部分。在正常组织中，B7-H1在T细胞、B细胞、树突状细胞、巨噬细胞、间充质干细胞、骨髓源性肥大细胞以及不同非造血细胞上表达。B7-H1的正常功能是通过与它的两个受体相互作用来调节T-细胞激活与耐受之间的平衡：程序性死亡1(又称为PD-1或CD279)和CD80(又称为B7-1)。
B7-H1还通过肿瘤来表达并且在多个部位上起作用以帮助肿瘤避开由宿主免疫系统进行的检测和消除。B7-H1在宽范围的癌症中高频率地表达。在一些癌症中，B7-H1的表达与存活降低和不利预后相关联。阻断B7-H1与它的受体之间的相互作用的抗体能够在体外解除B7-H1依赖性免疫抑制作用并且增强抗肿瘤T细胞的细胞毒性活性。
MEDI4736是针对人B7-H1的能够阻断B7-H1与PD-1和CD80受体两者的结合的人单克隆抗体。因此，考虑到治疗肿瘤(包括具有高发病率的那些以及具有有限治疗选择和不良结果的不常见类型)的未满足的高需要，在人患者中检查了MEDI4736对肿瘤的作用。
简要概述
在此提供了向人患者给予MEDI4736的方法和在人患者中使用MEDI4736治疗肿瘤的方法。
在某些方面中，在人患者中治疗表达B7-H1的肿瘤的方法包括向该患者给予MEDI4736或其抗原结合片段，其中该给予减小了肿瘤尺寸。
在某些方面中，使由患有表达B7-H1的肿瘤的人患者产生的抗药物抗体最小化的方法包括向该患者给予MEDI4736或其抗原结合片段，其中该患者正被抗B7-H1抗体或其抗原结合片段治疗。
在某些方面中，在人患者中治疗表达B7-H1的肿瘤的方法包括向该患者给予MEDI4736或其抗原结合片段，其中该给予产生约100d·μg/mL至约2,500d·μg/mL的AUC(τ)。
在某些方面中，在人患者中治疗表达B7-H1的肿瘤的方法包括向该患者给予MEDI4736或其抗原结合片段，其中该给予产生约15μg/mL至约350μg/mL的Cmax。
在某些方面中，在人患者中治疗表达B7-H1的肿瘤的方法包括向该患者给予MEDI4736或其抗原结合片段，其中该MEDI4736或其抗原结合片段的半衰期是约5天至约25天。
在某些方面中，在人患者中治疗表达B7-H1的肿瘤的方法包括向该患者给予MEDI4736或其抗原结合片段，其中该MEDI4736或其抗原结合片段的清除率是约1-10毫升/天/千克。
在某些方面中，在人患者中治疗表达B7-H1的肿瘤的方法包括向该患者给予约3mg/kg MEDI4736或其抗原结合片段的剂量。
在某些方面中，在人患者中治疗表达B7-H1的肿瘤的方法包括向该患者给予约15mg/kg MEDI4736或其抗原结合片段的剂量。
在某些方面中，在人患者中治疗表达B7-H1的肿瘤的方法包括给予MEDI4736或其抗原结合片段，其中给予1mg/kg的该MEDI4736或其抗原结合片段足以减小肿瘤尺寸。
在一些实施例中，给予至少两个剂量的该MEDI4736或其抗原结合片段。在一些实施例中，给予至少3个剂量的该MEDI4736或其抗原结合片段。在一些实施例中，给予至少5个剂量的该MEDI4736或其抗原结合片段。
在一些实施例中，该给予减少了肿瘤生长。在一些实施例中，该给予减小了肿瘤尺寸。在一些实施例中，该给予使肿瘤尺寸减小至少25％。在一些实施例中，该给予使肿瘤尺寸减小至少50％。在一些实施例中，该给予使肿瘤尺寸减小至少75％。
在一些实施例中，该给予使由该患者产生的抗药物抗体的可能性最小化。在一些实施例中，不多于10％的被MEDI4736治疗的患者产生抗药物抗体。在一些实施例中，不多于9％的被MEDI4736治疗的患者产生抗药物抗体。在一些实施例中，不多于8％的被MEDI4736治疗的患者产生抗药物抗体。在一些实施例中，不多于7％的被MEDI4736治疗的患者产生抗药物抗体。
在一些实施例中，该给予产生中值范围的AUC(τ)测量值。因此，例如，在一些实施例中，该给予产生约100d·μg/mL至约2,500d·μg/mL的AUC(τ)。在一些实施例中，该给予产生中值范围的Cmax测量值。因此，例如，在一些实施例中，该给予产生约15μg/mL至约350μg/mL的Cmax。在一些实施例中，该给予产生中值范围的半衰期测量值。因此，例如，在一些实施例中，该MEDI4736或其抗原结合片段的半衰期是约5天至约25天。在一些实施例中，该给予产生中值范围的清除率测量值。因此，例如，在一些实施例中，该MEDI4736或其抗原结合片段的清除率是约1-10毫升/天/千克。
在一些实施例中，给予了约0.1mg/kg、约0.3mg/kg、约1mg/kg、约3mg/kg、约10mg/kg或约15mg/kg MEDI4736或其抗原结合片段。在一些实施例中，给予了约1mg/kg MEDI4736或其抗原结合片段。在一些实施例中，给予了约3mg/kg MEDI4736或其抗原结合片段。在一些实施例中，给予了约10mg/kg MEDI4736或其抗原结合片段。在一些实施例中，给予了约15mg/kg MEDI4736或其抗原结合片段。
在一些实施例中，约每14天至21天重复该给予。在一些实施例中，约每14天重复该给予。在一些实施例中，约每21天重复该给予。
在一些实施例中，该肿瘤尺寸减小或肿瘤生长减少，并且MEDI4736或其抗原结合片段随后作为维持疗法约每2个月给予。
在一些实施例中，在约6周内该肿瘤尺寸减小至少25％。在一些实施例中，该给予使肿瘤尺寸减小至少50％。在一些实施例中，在约10周内该肿瘤尺寸减小至少50％。在一些实施例中，该给予使肿瘤尺寸减小至少75％。在一些实施例中，在约10周内该肿瘤尺寸减小至少75％。
在一些实施例中，该给予产生部分应答。在一些实施例中，该给予产生完全应答。在一些实施例中，该给予使无进展存活期(PFS)增加。在一些实施例中，该给予使总体存活期(OS)增加。
在一些实施例中，该给予可以使游离B7-H1水平降低至少80％。在一些实施例中，该给予可以使游离B7-H1水平降低至少90％。在一些实施例中，该给予可以使游离B7-H1水平降低至少95％。在一些实施例中，该给予可以使游离B7-H1水平降低至少99％。在一些实施例中，该给予可以使B7-H1水平的增长率减小。
在一些实施例中，该肿瘤是实体瘤。在一些实施例中，该实体瘤是黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌或结肠直肠癌。在一些实施例中，该肿瘤是黑色素瘤。在一些实施例中，该肿瘤是肾细胞癌。在一些实施例中，该肿瘤是非小细胞肺癌。在一些实施例中，该肿瘤是结肠直肠癌。
在一些实施例中，该肿瘤是NSCLC(鳞状细胞癌)、肝细胞癌(HCC)、三阴性乳癌(TNBC)、胰腺癌、GI癌、黑色素瘤、葡萄膜黑色素瘤或头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)。在一些实施例中，该肿瘤是NSCLC(鳞状细胞癌)。在一些实施例中，该肿瘤是HCC。在一些实施例中，该肿瘤是TNBC。在一些实施例中，该肿瘤是胰腺癌。在一些实施例中，该肿瘤是GI癌。在一些实施例中，该肿瘤是黑色素瘤。在一些实施例中，该肿瘤是葡萄膜黑色素瘤。在一些实施例中，该肿瘤是SCCHN。
在一些实施例中，该肿瘤是黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌(鳞状细胞)、非小细胞肺癌(非鳞状细胞)、结肠直肠癌、HCC、TNBC、胰腺癌、GI癌、葡萄膜黑色素瘤或SCCHN。
在一些实施例中，该肿瘤是至少一种化学治疗剂难治愈的。在一些实施例中，该化学治疗剂是威罗菲尼(Vemurafenib)、埃罗替尼(Erlotinib)、阿法替尼(Afatinib)、西妥昔单抗(Cetuximab)、卡铂(Carboplatin)、贝伐单抗(Bevacizumab)、埃罗替尼或培美曲塞(Pemetrexed)。
在一些实施例中，该患者具有0或1的东部肿瘤协作组(ECOG)行为状态。
在一些实施例中，该给予是通过静脉内输注。在一些实施例中，该给予在约一小时内发生。
在这些提供的方法的某些方面中，给予MEDI4736或其抗原结合片段产生如图4-图6中所示的药物代谢动力学曲线。
在这些提供的方法的某些方面中，给予MEDI4736或其抗原结合片段产生如实例2中所获得的药物代谢动力学曲线。
在这些提供的方法的某些方面中，给予MEDI4736或其抗原结合片段产生如图7-图9中所示的肿瘤治疗。
在这些提供的方法的某些方面中，给予MEDI4736或其抗原结合片段产生如实例2中所示的肿瘤治疗。
本发明还提供了如实例3中所示的定量可溶性B7-H1的方法。
在另一个方面中，本发明提供了治疗被鉴定为患有表达B7-H1的肿瘤的患者的方法，该方法涉及向人患者给予MEDI4736或其抗原结合片段，其中通过在一个或多个肿瘤细胞中检测B7-H1表达来鉴定该患者。
在另一个方面中，本发明提供了增加MEDI4736癌症治疗的功效的方法，该方法涉及向被鉴定为具有表达B7-H1的肿瘤细胞的人患者给予MEDI4736。
在先前这些方面的不同实施例中，使用免疫组织化学，例如在福尔马林固定和石蜡包埋的肿瘤样品中检测B7-H1。在其他实施例中，至少25％的这些肿瘤细胞含有B7-H1-膜染色。在其他实施例中，在被鉴定为患有表达B7-H1的肿瘤的患者中存在40％或50％客观应答率。在其他实施例中，该肿瘤是黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、胃食管癌、葡萄膜黑色素瘤、三阴性乳癌、肝细胞癌、鳞状细胞癌或结肠直肠癌。在其他实施例中，该肿瘤是非小细胞肺癌(例如，鳞状细胞癌或非鳞状细胞癌)。在其他实施例中，该肿瘤是头颈部鳞状细胞癌。在其他实施例中，给予了约0.1mg/kg、约0.3mg/kg、约1mg/kg、约3mg/kg、约10mg/kg或约15mg/kgMEDI4736或其抗原结合片段。在具体实施例中，约每14天或21天重复该给予。在其他实施例中，给予至少两个、三个、四个或五个剂量的MEDI4736。
附图/图简要说明
图1示出每两周(Q2W)用静脉内(IV)给予的MEDI4736治疗的时间线。在第6周、第12周和第16周之后并且然后每8周测量免疫相关应答标准(irRC)。
图2A示出对于研究的剂量-扩展和剂量-递增部分的研究流程图。使用两周给药时间表(Q2W)和三周给药时间表(Q3W)来进行研究的剂量扩展部分。在研究的递增部分中评估患有非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤和其他肿瘤的患者；图2B示出扩展中的肿瘤类型。
图3示出在剂量-递增研究中用0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或15mg/kg的MED4736治疗的受试者的基线人口统计。
图4示出在研究的剂量-递增阶段过程中，在0.1mg/kg或0.3mg/kg下给予MEDI4736(Q2W)之后获得的药物代谢动力学数据的概述。“AUC”＝曲线下面积；“Cmax”＝观察到的最大浓度(图A)。
图5示出在研究的剂量-递增阶段过程中，在接受0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg或10mg/kg MEDI4736(Q2W)的患者中观察到的随时间推移的MEDI4736的浓度。
图6示出在研究的剂量-递增阶段过程中，在接受0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg或10mg/kg MEDI4736(Q2W)的患者中观察到的随时间推移的靶标结合。“LLOQ”＝定量下限。
图7示出在接受0.1mg/kg、0.3mg/kg或1mg/kg MEDI4736的患有非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤或结肠直肠癌(CRC)的患者中观察到的MEDI4736的临床活性。最佳应答被表征为稳定疾病(SD)、进展性疾病(PD)、部分应答(PR)或不可评估(NE)。
图8示出在接受0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、10mg/kg或15mg/kg MEDI4736的患者中，MEDI4736对肿瘤尺寸的作用。
图9示出10mg/kg MEDI4736对NSCLC肿瘤的作用。
图10示出对于NSCLC(非鳞状和鳞状)的所有剂量水平，相对于基线的肿瘤尺寸的变化百分比。
图11示出对于晚期皮肤黑色素瘤的所有剂量水平，相对于基线的肿瘤尺寸的变化百分比。
图12示出对于用10mg/kg MEDI4736 2QW治疗的SCCHN患者，相对于基线的肿瘤尺寸的变化百分比。
图13示出对于用10mg/kg MEDI4736 2QW治疗的胰腺癌患者，相对于基线的肿瘤尺寸的变化百分比(图A)；相对于基线的肿瘤尺寸的最佳变化示于图B中。
图14A和图14B示出对于用10mg/kg MEDI4736 2QW治疗的胃食管癌患者，相对于基线的肿瘤尺寸的变化百分比(图14A)。相对于基线的肿瘤尺寸的最佳变化示于图14B中。
图15示出对于用10mg/kg MEDI4736 2QW治疗的肝细胞癌(HCC)患者，相对于基线的肿瘤尺寸的变化百分比。相对于基线的肿瘤尺寸的最佳变化示于图B中。
图16示出对于用10mg/kg MEDI4736 2QW治疗的三阴性乳癌(TNBC)患者，相对于基线的肿瘤尺寸的变化百分比。
图17示出对于用10mg/kg MEDI4736 2QW治疗的葡萄膜黑色素瘤患者，相对于基线的肿瘤尺寸的变化百分比。
图18A示出对于2次扫描可评估的用10mg/kg MEDI4736 2QW治疗的NSCLC患者的相对于基线的肿瘤尺寸变化百分比的比较。曲线图示出患有PD-L1阳性肿瘤、PD-L1阴性肿瘤的患者和其PD-L1肿瘤状态不可获得的患者。鉴定为吸烟者的患者用星号示出。对于所有患者的ORR(确认的CR+PR)是3.7％。对于PD-L1+患者的ORR率是10％。
图18B示出对于1次扫描可评估的用所有剂量水平的MEDI4736 2QW治疗的NSCLC患者的相对于基线的肿瘤尺寸变化百分比的比较。曲线图示出患有PD-L1阳性肿瘤、PD-L1阴性肿瘤的患者和其PD-L1肿瘤状态不可获得的患者。鉴定为吸烟者的患者用星号示出。对于所有确认的患者的ORR(确认的CR+PR)是4.3％(对于所有未确认的患者的ORR是8.5％)。对于PD-L1+患者的ORR率是8.3％。
图19示出递增阶段中的6种肿瘤类型的肿瘤尺寸变化。
图20示出用10mg/kg Q2W MEDI4736治疗的胰腺癌患者的应答。图A示出初始筛选并且图B示出第6周时的该受试者。
图21示出在用10mg/kg MEDI4736进行2次输注治疗之前(图A)和之后(图B)，在患有SCCHN的女性患者中的应答。
图22示出具有NSCLC的受试者组织(新鲜活检物)中的PD-L1的染色。
图23示出指示赘生性细胞和免疫细胞的受试者组织(新鲜活检物)中的PD-L1的染色。
图24示出指示赘生性细胞和免疫细胞以及内皮细胞的受试者组织中的PD-L1的染色。
图25A-25C示出相对于他们的PD-L1肿瘤状态，患者体内对MEDI4736治疗的应答。图25A是示出在非鳞状NSCLC和鳞状NSCLC中在MEDI4736治疗之后的肿瘤尺寸的蜘蛛网状曲线。图25B是示出在PD-L1阳性和PD-L1阴性NSCLC肿瘤中在MEDI4736治疗之后的肿瘤尺寸的蜘蛛网状曲线。图25C是示出在PD-L1阳性和PD-L1阴性NSCLC患者中肿瘤尺寸变化的瀑布状曲线。
详细说明
应当注意，术语“一个”或“一种”实体是指一个或多个所述实体；例如，“一种抗B7-H1抗体”被理解成表示一种或多种抗B7-H1抗体。因此，术语“一个”(或“一种”)、“一个或多个(一种或多种)”、以及“至少一个(至少一种)”在此可以互换地使用。
在此提供了用于治疗癌症的方法。所提供的这些方法包括给予有效量的MEDI4736或其抗原结合片段。
用于在此提供的这些方法中的关于MEDI4736(或其片段)的信息可以见于国际申请公开号WO 2011/066389 A1，该国际申请的披露内容通过引用以其全文结合在此。MEDI4736的片段可结晶(Fc)结构域在IgG1重链的恒定结构域中含有三重突变，该三重突变使与负责介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)的补体组分C1q和Fcγ受体的结合减少。MEDI4736对B7-H1有选择性并且阻断了B7-H1与PD-1和CD80受体的结合。MEDI4736可以在体外解除B7-H1介导的对人T-细胞激活的抑制，并且通过T-细胞依赖性机制在异种移植物模型中抑制肿瘤生长。
用于在此提供的这些方法中的MEDI4736和其抗原结合片段包含重链和轻链或重链可变区和轻链可变区。在具体方面中，用于在此提供的这些方法中的MEDI4736或其抗原结合片段包含轻链可变区和重链可变区，该轻链可变区包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列，该重链可变区包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列。在具体方面中，用于在此提供的这些方法中的MEDI4736或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中该重链可变区包含SEQ IDNO:3-5的卡巴特(Kabat)定义的CDR1、CDR2和CDR3序列，并且其中该轻链可变区包含SEQ IDNO:6-8的卡巴特定义的CDR1、CDR2和CDR3序列。本领域技术人员将能够容易地鉴定对于本领域技术人员而言已知的乔西亚(Chothia)定义、Abm定义或其他CDR定义。在具体方面中，用于在此提供的这些方法中的MEDI4736或其抗原结合片段包含如WO 2011/066389A1中所披露的2.14H9OPT抗体的可变重链和可变轻链CDR序列，该专利通过引用以其全文结合在此。
在某些方面中，呈现具有肿瘤的患者被给予MEDI4736或其抗原结合片段。MEDI4736或其抗原结合片段可以仅被给予一次或偶尔给予，而仍然为该患者提供益处。在另外的方面中，该患者被给予另外的后继剂量。可以取决于该患者的年龄、体重、临床评价、肿瘤负荷和/或其他因素(包括主治医生的判断)，在不同时间间隔下给予后续剂量。
剂量之间的间隔可以是每两周。剂量之间的间隔可以是每三周。剂量之间的间隔可以是每两个月(例如，在维持阶段过程中)。
给药间隔还可以是约每14天或约每21天。在一些实施例中，“约”每14天或“约”每21天指示14天+/-2天或21天+/-2天。在一些实施例中，MEDI4736的给予是约每14天至21天。
在一些实施例中，向该患者给予至少两个剂量的MEDI4736或其抗原结合片段。在一些实施例中，可以向该患者给予至少三个剂量、至少四个剂量、至少五个剂量、至少六个剂量、至少七个剂量、至少八个剂量、至少九个剂量、至少十个剂量或至少十五个剂量或更多。在一些实施例中，在两周治疗周期内、在四周治疗周期内、在六周治疗周期内、在八周治疗周期内、在十二周治疗周期内、在二十四周治疗周期内或在一年或更多治疗周期内给予MEDI4736或其抗原结合片段。在一些实施例中，在三周治疗周期、六周治疗周期内、在九周治疗周期内、在十二周治疗周期内、在二十四周治疗周期内或在一年或更多治疗周期内给予MEDI4736或其抗原结合片段。在一些实施例中，在两个月治疗周期内、在四个月治疗周期内或在六个月或更多治疗周期内(例如，在维持阶段过程中)给予MEDI4736或其抗原结合片段。
有待向该患者给予的MEDI4736或其抗原结合片段的量将取决于不同参数，如该患者的年龄、体重、临床评价、肿瘤负荷和/或其他因素，包括主治医生的判断。
在某些方面中，该患者被给予一个或多个剂量的MEDI4736或其抗原结合片段，其中该剂量是约0.1mg/kg。在某些方面中，该患者被给予一个或多个剂量的MEDI4736或其抗原结合片段，其中该剂量是约0.3mg/kg。在某些方面中，该患者被给予一个或多个剂量的MEDI4736或其抗原结合片段，其中该剂量是约1mg/kg。在某些方面中，该患者被给予一个或多个剂量的MEDI4736或其抗原结合片段，其中该剂量是约3mg/kg。在某些方面中，该患者被给予一个或多个剂量的MEDI4736或其抗原结合片段，其中该剂量是约10mg/kg。在某些方面中，该患者被给予一个或多个剂量的MEDI4736或其抗原结合片段，其中该剂量是约15mg/kg。
在某些方面中，该患者被给予至少两个剂量的MEDI4736或其抗原结合片段，其中该剂量是约0.1mg/kg。在某些方面中，该患者被给予至少两个剂量的MEDI4736或其抗原结合片段，其中该剂量是约0.3mg/kg。在某些方面中，该患者被给予至少两个剂量的MEDI4736或其抗原结合片段，其中该剂量是约1mg/kg。在某些方面中，该患者被给予至少两个剂量的MEDI4736或其抗原结合片段，其中该剂量是约3mg/kg。在某些方面中，该患者被给予至少两个剂量的MEDI4736或其抗原结合片段，其中该剂量是约10mg/kg。在某些方面中，该患者被给予至少两个剂量的MEDI4736或其抗原结合片段，其中该剂量是约15mg/kg。在一些实施例中，相隔约两周给予该至少两个剂量。在一些实施例中，相隔约三周给予该至少两个剂量。
在某些方面中，该患者被给予至少三个剂量的MEDI4736或其抗原结合片段，其中该剂量是约0.1mg/kg。在某些方面中，该患者被给予至少三个剂量的MEDI4736或其抗原结合片段，其中该剂量是约0.3mg/kg。在某些方面中，该患者被给予至少三个剂量的MEDI4736或其抗原结合片段，其中该剂量是约1mg/kg。在某些方面中，该患者被给予至少三个剂量的MEDI4736或其抗原结合片段，其中该剂量是约3mg/kg。在某些方面中，该患者被给予至少三个剂量的MEDI4736或其抗原结合片段，其中该剂量是约10mg/kg。在某些方面中，该患者被给予至少三个剂量的MEDI4736或其抗原结合片段，其中该剂量是约15mg/kg。在一些实施例中，相隔约两周给予该至少三个剂量。在一些实施例中，相隔约三周给予该至少三个剂量。
在某些方面中，根据在此提供的这些方法给予MEDI4736或其抗原结合片段是通过肠胃外给予的。例如，可以通过静脉内输注或通过皮下注射来给予MEDI4736或其抗原结合片段。在一些实施例中，该给予是通过静脉内输注。
在某些方面中，根据在此提供的这些方法与另外的癌症疗法组合或结合给予MEDI4736或其抗原结合片段。此类疗法包括，但不限于化学治疗剂如威罗菲尼、埃罗替尼、阿法替尼、西妥昔单抗、卡铂、贝伐单抗、埃罗替尼或培美曲塞或其他化学治疗剂，以及辐射或任何其他抗癌治疗。
在此提供的这些方法可以减小肿瘤尺寸、延迟肿瘤生长或维持稳定状态。在某些方面中，基于适当的统计分析，该肿瘤尺寸的减小可以是显著的。可以通过与基线处的患者肿瘤的尺寸、针对预期的肿瘤尺寸、针对基于大的患者群体的预期的肿瘤尺寸或针对对照群体的肿瘤尺寸进行比较来测量肿瘤尺寸的减小。在此提供的某些方面中，给予MEDI4736可以使肿瘤尺寸减小至少25％。在此提供的某些方面中，给予MEDI4736可以在第一次治疗的约6周内使肿瘤尺寸减小至少25％。在此提供的某些方面中，给予MEDI4736可以使肿瘤尺寸减小至少50％。在此提供的某些方面中，给予MEDI4736可以在第一次治疗的约10周内使肿瘤尺寸减小至少50％。在此提供的某些方面中，给予MEDI4736可以使肿瘤尺寸减小至少75％。在此提供的某些方面中，给予MEDI4736可以在第一次治疗的约10周内使肿瘤尺寸减小至少75％。
在某些方面中，使用在此提供的这些方法，即，给予MEDI4736或其抗原结合片段可以在第一次治疗的6周内、7周内、8周内、9周内、10周内、12周内、16周内、20周内、24周内、28周内、32周内、36周内、40周内、44周内、48周内或52周内使肿瘤尺寸减小。
在一些实施例中，给予1mg/kg的MEDI4736或其抗原结合片段(例如，每两周或每三周至少一个剂量、至少两个剂量、至少三个剂量、至少四个剂量、至少五个剂量、至少六个剂量、至少七个剂量、至少八个剂量、至少九个剂量、至少十个剂量或更多)可以足以减小肿瘤尺寸。然而，如在此所提供，还可以给予更大的剂量，例如以便优化功效、所必需的剂量数目或某些药物代谢动力学参数。
在此提供的这些方法可以减弱或延迟肿瘤生长。在一些方面中，该减小或延迟可以是统计学上显著的。可以通过与基线处的患者肿瘤的生长、针对预期的肿瘤生长、针对基于大的患者群体的预期的肿瘤生长或针对对照群体的肿瘤生长进行比较来测量肿瘤生长的减少。
在某些方面中，患者实现了疾病控制(DC)。疾病控制可以是完全应答(CR)、部分应答(PR)或稳定疾病(SD)。
“完全应答”(CR)是指所有病灶消失，无论可测量的或不可测量的，并且没有新的病灶。可以使用自第一次记载之日起不小于四周的重复连续评价来获得确认。新的不可测量的病灶排除CR。
“部分应答”(PR)是指相对于基线，肿瘤负荷减小≥50％。可以使用自第一次记载之日起至少4周的连续重复评价来获得确认。
“进展性疾病”(PD)是指相对于所记录的最小值(最低点)，肿瘤负荷增加≥25％。可以通过自第一次记载之日起至少4周的连续重复评价来获得确认。新的不可测量的病灶没有定义PD。
“稳定疾病”(SD)是指不满足CR、PR或PD的标准。
在某些方面中，给予MEDI4736或其抗原结合片段可以使无进展存活期(PFS)增加。
在某些方面中，给予MEDI4736或其抗原结合片段可以使总体存活期(OS)增加。
在某些方面中，该患者患有具体类型的肿瘤。在一些实施例中，该肿瘤是实体瘤。在一些实施例中，该肿瘤是黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌(例如，鳞状或腺癌)或结肠直肠癌。在一些实施例中，该肿瘤是黑色素瘤、非小细胞肺癌(例如，鳞状或腺癌)或结肠直肠癌。在一些实施例中，该肿瘤是黑色素瘤。在一些实施例中，该肿瘤是肾细胞癌。在一些实施例中，该肿瘤是非小细胞肺癌。在一些实施例中，该肿瘤是结肠直肠癌。
在一些实施例中，该肿瘤是NSCLC(鳞状细胞癌)、肝细胞癌(HCC)、三阴性乳癌(TNBC)、胰腺癌、GI癌、黑色素瘤、葡萄膜黑色素瘤或头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)。在一些实施例中，该肿瘤是NSCLC(鳞状细胞癌)。在一些实施例中，该肿瘤是HCC。在一些实施例中，该肿瘤是TNBC。在一些实施例中，该肿瘤是胰腺癌。在一些实施例中，该肿瘤是GI癌。在一些实施例中，该肿瘤是黑色素瘤。在一些实施例中，该肿瘤是葡萄膜黑色素瘤。在一些实施例中，该肿瘤是SCCHN。
在一些实施例中，该肿瘤是黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌(鳞状细胞)、非小细胞肺癌(非鳞状细胞)、结肠直肠癌、HCC、TNBC、胰腺癌、GI癌、葡萄膜黑色素瘤或SCCHN。
在一些实施例中，该患者先前已经接受了用至少一种化学治疗剂进行的治疗。在一些实施例中，该患者先前已经接受了用至少两种化学治疗剂进行的治疗。该化学治疗剂可以是例如并且不限于威罗菲尼、埃罗替尼、阿法替尼、西妥昔单抗、卡铂、贝伐单抗、埃罗替尼和/或培美曲塞。
在一些实施例中，该肿瘤是至少一种化学治疗剂难治愈的或该肿瘤对至少一种化学治疗剂有抗性。在一些实施例中，该肿瘤是至少两种化学治疗剂难治愈的或该肿瘤对至少两种化学治疗剂有抗性。该肿瘤可能是以下各项中的一种或多种难治愈的或该肿瘤对以下各项中的一种或多种有抗性：例如并且不限于威罗菲尼、埃罗替尼、阿法替尼、西妥昔单抗、卡铂、贝伐单抗、埃罗替尼和/或培美曲塞。
在一些实施例中，在给予MEDI4736或其抗原结合片段之前，该患者具有0或1的东部肿瘤协作组(ECOG)(欧肯MM(Oken MM)等，美国临床肿瘤学杂志(Am.J.Clin.Oncol.)5:649–55(1982))行为状态。
根据在此提供的这些方法，给予MEDI4736或其抗原结合片段可以产生希望的药物代谢动力学参数。可以使用“曲线下面积”(AUC)来评估总药物暴露。“AUC(τ)”是指直到给药周期结束的AUC，而“AUC(inf)”是指直到无穷时间的AUC。该给予可以产生约100d·μg/mL至约2,500d·μg/mL的AUC(τ)。该给予可以产生约15μg/mL至约350μg/mL的观察到的最大浓度(Cmax)。该MEDI4736或其抗原结合片段的半衰期可以是约5天至约25天。另外，该MEDI4736或其抗原结合片段的清除率可以是约1-10毫升/天/千克。
如在此所提供，MEDI4736或其抗原结合片段还可以使游离B7-H1水平降低。游离B7-H1是指没有结合的B7-H1(例如，通过MEDI4736)。在一些实施例中，B7-H1水平被降低至少80％。在一些实施例中，B7-H1水平被降低至少90％。在一些实施例中，B7-H1水平被降低至少95％。在一些实施例中，B7-H1水平被降低至少99％。在一些实施例中，在给予MEDI4736或其抗原结合片段之后，B7-H1水平被消除。在一些实施例中，例如与给予MEDI4736或其抗原结合片段之前的B7-H1水平的增长率相比，给予MEDI4736或其抗原结合片段使B7-H1水平的增长率减小。
有利地，在此提供的这些给予方法还使在此提供的抗药物抗体应答最小化。因此，在一些实施例中，向有用抗B7-H1、抗B7-1或抗PD-1治疗需要的患者给予MEDI4736或其抗原结合片段使由该患者产生的抗药物抗体最小化。在一些实施例中，在用MEDI4736治疗的患者中，抗药物抗体不影响MEDI4736暴露。
实例
实例1：患者和方法
(a)受试者
本研究中的受试者被要求是18周岁或年长的，并且患有标准疗法难治愈或对此不存在标准疗法的晚期恶性黑色素瘤、肾细胞癌(RCC)、非小细胞肺癌(NSCLC)或结肠直肠癌(CRC)。在研究的剂量-扩展阶段中的受试者将是患有标准疗法难治愈或对此不存在标准疗法的晚期恶性黑色素瘤、NSCLC或CRC的成年人。在剂量-扩展阶段中的另外受试者患有NSCLC(鳞状细胞癌)、肝细胞癌(HCC)、三阴性乳癌(TNBC)、胰腺癌、GI癌、黑色素瘤、葡萄膜黑色素瘤或头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)。这些癌症必须被组织学上或细胞学上确认。这些受试者被要求具有0或1的东部肿瘤协作组(ECOG)状态以及适当的器官和骨髓功能。适当的器官和骨髓功能被定义为：血红蛋白≥9g/dL；绝对嗜中性白细胞计数≥1,500/mm3；淋巴细胞计数≥800/mm3；血小板计数≥100,000/mm3；天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)≤2.5×惯例的正常值上限(ULN)；胆红素≤1.5×ULN，除了在受试者患有记载的或猜想的吉耳伯氏病(Gilbert’s disease)的情况下(对于这些受试者，胆红素必须≤5×ULN)；如通过Cockcroft-Gault方程或通过24小时尿收集用于确定肌酸酐清除率所确定，肌酸酐清除率≥50mL/min。
如果受试者具有活动性自身免疫疾病、先前抗PD-1或抗PD-L1疗法或先前严重或持续的免疫相关不良事件(irAE)，他们不能参与。受试者不容许对于癌症治疗具有任何同时的化学疗法、免疫疗法、生物或激素疗法，但允许对于非癌症相关的病状同时使用激素(例如，对于糖尿病和激素替代疗法使用胰岛素)。
(b)研究设计
该研究是多中心、开放标记、1期、首次在人体内的剂量-递增和剂量-扩展研究，其中通过向癌症患者静脉内(IV)输注来给予多个剂量的MEDI4736。以0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg和15mg/kg剂量给予MEDI4736。研究流程图被示于图1中。给药的第一天被认为是第1天，并且疾病评价发生在6周、12周和16周之后，并且然后每8周进行疾病评价。
使用0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg和10mg/kg剂量的给药，每2周(Q2W)(+/-2天)向不同组给予来进行剂量-递增。
通过在15mg/kg下每3周(Q3W)给予来进行单独的剂量-递增。然后使用在该剂量-递增中鉴定的最大耐受剂量(MTD)或最佳生物剂量(OBD)来进行扩展阶段。
还可以进行15mg/kg Q2W的剂量。
剂量递增
在该剂量-递增阶段中，作为在4小时内给出的0.1mg/kg输注，向第一组中的所有受试者给予第一次剂量的MEDI4736。在60分钟内Q2W给出第一组的随后输注(第二次剂量和第三次剂量等)。随后组的剂量是作为60分钟IV输注Q2W给予的0.3mg/kg、1.0mg/kg、3.0mg/kg或10mg/kg。对于初始的剂量递增的剂量组的概述被提供于以下表1中。还在Q3W下给予15mg/kg的另外剂量。
表1：Q2W给药方案
随着Q2W剂量递增方案中的所有组完成，开始使用Q3W方案的单独剂量递增，并且基于可获得的安全性、PK/药物代谢动力学和临床数据进行到高达15mg/kg Q3W的剂量。Q3W递增中的起始剂量是对于最佳生物剂量(OBD)(或如果没有鉴定OBD，则是所测试的最高剂量)的等效给药率(以平均毫克/千克/周计)。
该剂量-递增阶段中的受试者继续治疗直到确认的PD、替代癌症疗法开始、不可接受的毒性或其他中断治疗的原因出现。在实现确认的疾病控制(DC)的那些受试者中，治疗可以继续直到DC确认之日之后的6个月。DC将包括具有3个月或更多个月持续时间的稳定疾病(SD)、部分应答(PR)和完全应答(CR)。
剂量扩展
在Q2W和Q3W下完成剂量递增之后，选择用于该扩展阶段的剂量方案。登记在剂量扩展组中的受试者将接受最大耐受剂量(MTD)、最佳生物剂量(OBD)或如果没有确定MTD或OBD则在剂量递增过程中评估的最高剂量下的MEDI4736，该MEDI4736作为选择的剂量和频率下的IV输注给出。实现疾病控制(DC)的受试者将继续治疗并且然后进入维持周期。在维持周期过程中的任何时间下出现进展性疾病(PD)迹象时，将作为IV输注重新给予MEDI4736直到出现确认的PD或其他中断MEDI4736的原因。
维持周期
在该递增或扩展阶段过程中实现疾病控制(DC)的受试者进入维持周期，在该维持周期中治疗可以继续直到DC确认之日之后的六个月。
在维持周期过程中，每2个月作为IV输注给予MEDI4736持续6个月。在第2个月、第4个月和第6个月时将进行受试者的体格检查。在每2个月给药的6个月周期之后，中断MEDI4736。在出现进展性疾病(PD)迹象时，在Q2W或Q3W时间表下作为IV输注重新给予MEDI4736直到确认的PD、替代癌症疗法开始、不可接受的毒性、知情同意书撤回或其他中断治疗的原因出现，持续最长2年。
(c)药物代谢动力学、抗肿瘤和安全性评价
在Q2W剂量-递增阶段过程中使用验证的免疫测定来进行血清中的MEDI4736浓度的测量。在Q2W剂量-递增阶段过程中，根据以下时间表收集用于药物代谢动力学评价以及用于可溶性B7-H1(sB7-H1)浓度的血液样品：
·第一次剂量：第1天给药前、输注结束(EOI)和在EOI之后3小时、以及第2天、第3天、第5天和第10天(+/-1天)。在第一次研究受试者的初始4小时输注过程中取得在输注开始之后2小时处的另外样品。
·第二次剂量：给药前、EOI之后3小时以及第8天。
·随后仅偶数次剂量：给药前和EOI。
·在中断或最后一次剂量时，应该在最后一次剂量之后14天、30天、2个月和3个月时抽取药物代谢动力学(PK)样品。
对于Q3W给药，在与Q2W给药相同的时间表下进行药物代谢动力学评价，除了还在第一次剂量之后第15天时收集血液样品之外。在该剂量-扩展阶段过程中，每两个月进行药物代谢动力学评价(第1天给药前和EOI)。另外，在中断或最后一次剂量时，在最后一次剂量之后14天、30天、2个月和3个月时抽取药物代谢动力学(PK)样品。在维持阶段过程中，在第14天和第30天(+/-3天)并且在第2个月、第4个月和第6个月(+/-1周)时进行sB7-H1的药物代谢动力学评价和评估。
在第1天(输注前)并且在Q2W剂量-递增阶段过程中的剂量2之后的所有剂量下评价(并且将继续评价)抗药物抗体(ADA)的存在。将根据与Q3W剂量-递增和剂量-扩展阶段中相同的时间表评价ADA。在维持阶段过程中，将在第6个月(+/-1周)时评价ADA。
在Q2W剂量-递增阶段中，在筛选(第-28天至第-1天)过程中和在第7周时进行(并且将继续进行)肿瘤评价。用与Q3W剂量-递增阶段和剂量-扩展阶段中相同的时间安排进行肿瘤评价。肿瘤评价可以包括以下评估：体格检查(如果适用的话使用皮肤病灶的照片和测量值)、胸、腹和骨盆的CT或MRI扫描以及大脑的CT或MRI扫描。仅在筛选时或如果受试者是神经学症状的话，进行大脑的计算机断层摄影术或MRI扫描。在维持阶段过程中，在第2个月、第4个月和第6个月(+/-1周)时进行肿瘤评价。
在扩展阶段过程中，还在筛选(第-28天至第-1天)过程中和在第7周时进行肿瘤活组织检查。
抗肿瘤活性的评价是基于免疫相关客观应答率(ORR)、免疫相关疾病控制率(DCR)、免疫相关应答持续时间(DR)、免疫相关无进展存活期(PFS)以及总体存活期(OS)。免疫相关应答标准(吴克(Wolchok)等人，临床癌症研究(Clin Cancer Res.)15:7412-20(2009))被用来确定肿瘤应答。
该ORR被定义为具有确认的完全应答(CR)或确认的部分应答(PR)的受试者比例。确认的应答是在初始记载应答之后持续重复成像研究≥4周的那些。该DCR被定义为具有CR、PR或稳定疾病(SD)的受试者比例(实现SD的受试者如果他们维持SD≥3个月将被包括在该DCR中)。使用确切概率法来评估ORR和DCR的95％置信区间(CI)。该应答持续时间(DR)是从第一次记载客观应答到第一次记载疾病进展的持续时间。从用MEDI4736治疗开始直到记载由于任何原因引起的确认的免疫相关疾病进展或死亡(无论何者首先出现)来测量无进展存活期(PFS)。总体存活期(OS)是从用MEDI4736治疗开始直到死亡的时间。
在给予MEDI4736之后监测不良事件。其他评价包括体格检查、生命体征监测和实验室测量。
实例2：结果
(a)登记和基线特征
在Q2W剂量-递增阶段中给予0.1mg/kg、0.3mg/kg或1mg/kgMEDI4736的受试者的基线特征被提供于以下表2中。另外，245个患者用10mg/kg Q2W治疗并且6个患者用15mg/kgQ3W治疗。
表2：用于Q2W给药的人口统计
在Q2W和Q3W剂量-递增阶段中给予0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或15mg/kg MEDI4736的受试者的基线特征被提供于图3中。
(b)药物代谢动力学
由在Q2W剂量-递增阶段中以0.1mg/kg和0.3mg/kg给予MEDI4736得到的药物代谢动力学数据被概述于图4中。MEDI4736在较低剂量下表现出非线性PK，但对于剂量≥1.0mg/kg Q2W是线性PK。参见图5。MEDI4736还显示剂量依赖性靶标结合增加(图6)，这与MEDI4736与B7-H1的结合一致。基于使用pK数据和可溶性B7-H1的测量值的计算，用剂量≥0.3mg/kgQ2W实现了显著的靶标占有，并且在剂量≥3mg/kg Q2W下预期接近完全饱和。参见图6。
(c)功效
在所有剂量水平下观察到肿瘤收缩，包括在经过健康预先治疗的患者中和在具有巨大肿瘤负荷的患者中。活性是明显快速(6周)并且是持久的。在接受少至0.1mg/kg Q2W的患者中观察到部分应答(PR)和稳定疾病(SD)。参见图7和以下表3。
另外，在接受高达10mg/kg Q2W的患者中，肿瘤负荷减小多达83％。参见图7-图9。例如，接受0.3mg/kg的一个NSCLC腺癌患者(1351901004)显示6周之后肿瘤负荷减小31％并且23周之后肿瘤负荷减小71％。在一个受试者中使用预防类固醇，并且看起来没有影响临床活性。
在剂量-扩展阶段中，最初在患有非小细胞肺癌、黑色素瘤和胰腺癌的受试者中观察到临床活性。在患有非小细胞肺癌(非鳞状)、胰腺癌、GI癌、黑色素瘤和头颈部鳞状细胞癌的受试者中观察到稳定疾病(在12周时)。
在图10中示出对于NSCLC(非鳞状和鳞状)的所有剂量水平，相对于基线的肿瘤尺寸的变化百分比。
在图11中示出对于晚期皮肤黑色素瘤的所有剂量水平，相对于基线的肿瘤尺寸的变化百分比。
在图12中示出对于用10mg/kg MEDI4736 2QW治疗的SCCHN患者，相对于基线的肿瘤尺寸的变化百分比。
在图13中示出对于用10mg/kg MEDI4736 2QW治疗的胰腺癌患者，相对于基线的肿瘤尺寸的变化百分比。存在具有SD[41-108天]或更好结果的8个患者。在这些患者中，6个患者在研究登记之前进行了≥2L的疗法。具有SD或更好结果的8个患者中的7个是PD-L1(-)(其他患者的PD-L1状态是未知的)。
在图14中示出对于用10mg/kg MEDI4736 2QW治疗的胃食管癌患者，相对于基线的肿瘤尺寸的变化百分比。存在具有SD[35-174天]或更好结果的9个患者。在这些患者中，6个在研究登记之前进行了≥2L的疗法。具有SD或更好结果的3个患者是PD-L1(-)，2个是PD-L1(+)并且其余是未知的。
在图15中示出对于用10mg/kg MEDI4736 2QW治疗的肝细胞癌(HCC)患者，相对于基线的肿瘤尺寸的变化百分比。在所登记的17患者中，所有都先前接受了索拉非尼(Sorafenib)。3个是HBV(+)，2个是HCV(+)并且其余是HBV(-)&HCV(-)。存在具有SD[33-76天]或更好结果的5个患者。在这些患者中，他们中的4个在登记之前进行了≥2L的疗法；1个是HBV(+)；4个是HBV(-)&HCV(-)。具有SD或更好结果的3个患者是PD-L1(-)，并且在其余这些患者中PD-L1状态是未知的。
在图16中示出对于用10mg/kg MEDI4736 2QW治疗的三阴性乳癌(TNBC)患者，相对于基线的肿瘤尺寸的变化百分比。
在图17中示出对于用10mg/kg MEDI4736 2QW治疗的葡萄膜黑色素瘤患者，相对于基线的肿瘤尺寸的变化百分比。
在图18A中示出对于2次扫描可评估的用10mg/kg MEDI4736 2QW治疗的NSCLC患者的相对于基线的肿瘤尺寸变化百分比的比较。曲线图示出患有PD-L1阳性肿瘤、PD-L1阴性肿瘤的患者和其PD-L1肿瘤状态不可获得的患者。鉴定为吸烟者的患者用星号示出。对于所有患者的ORR(确认的CR+PR)是3.7％。对于PD-L1+患者的ORR率是10％。
在图18B中示出对于1次扫描可评估的用所有剂量水平的MEDI4736 2QW治疗的NSCLC患者的相对于基线的肿瘤尺寸变化百分比的比较。曲线图示出患有PD-L1阳性肿瘤、PD-L1阴性肿瘤的患者和其PD-L1肿瘤状态不可获得的患者。鉴定为吸烟者的患者用星号示出。对于所有确认的患者的ORR(确认的CR+PR)是4.3％(对于所有未确认的患者的ORR是8.5％)。对于PD-L1+患者的ORR率是8.3％。
在图19中示出递增阶段中的6种肿瘤类型的肿瘤尺寸变化。
在图20中示出用10mg/kg MEDI4736Q2W治疗的在扩展阶段中的一个患者的应答。在左上图中，该患者肿瘤被标记。在第6周之后，如右上图所示肿瘤收缩。
在图21中示出在仅两次输注MEDI4736(10mg/kg Q2W)之后，在患有SCCHN的患者(PD-L1+)中肿瘤消退的显著作用。
PD-L1染色
进行来自一组肿瘤的肿瘤组织中的PD-L1染色以通过IHC评价不同肿瘤中的PD-L1水平。结果被示于表4中。
表4
10mg/kg Q2W剂量(N＝245)是耐受良好的。最通常的SAE被示于以下表5中：
表5
(d)安全性和抗药物抗体
MEDI4736通常是耐受良好的。没有观察到肺炎、结肠炎(任何等级的)或高血糖。另外，在0.1mg/kg至3mg/kg组中没有观察到治疗相关的等级≥3的事件。没有观察到剂量限制性毒性。对于6个组的不良事件的概述被示于以下表6中：
表6：安全性-不良事件综述的概述
在0.1mg/kg至3mg/kg的剂量范围内观察到ADA发生率极低。具体来说，接受0.1mg/kg至1mg/kg剂量范围的给药的15个患者中仅有1个测试为ADA阳性，具有PK/PD含义。在0.1mg/kg至1.0mg/kg的剂量范围内，不存在对药物暴露或靶标抑制的明显影响。
(e)讨论
本研究证明了MEDI4736具有有利的pK特性并且通常是耐受良好的。另外，MEDI4736有效于治疗实体瘤(包括，但不限于黑色素瘤、非小细胞肺癌、胰腺癌、葡萄膜黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌、胃食管癌以及肝细胞癌)，同时产生低的ADA发生率。在所测试的所有剂量水平下观察到临床益处，其中早在6周就报告了活性。
实例3：可溶性B7-H1的定量
使用基于电化学发光(ECL)的测定来测量可溶性B7-H1(未与MED4736结合)。以下显示用来测定人血清中的可溶性B7-H1的具体程序。
(a)板制备
使I-封闭缓冲液(IBB)(米迪缪尼公司(MedImmune))平衡至室温(RT)并且转移到试剂储罐(飞世尔科技公司(Fisher Scientific)#07-200-127)。将150μl的IBB吸移到链霉抗生素蛋白涂布的板(MSD公司(Meso Scale Discovery)(“MSD”)目录L11SA/L15SA)的每个板孔中。在轨道式平板振荡器上，伴有近似450rpm下的振荡在室温下覆盖并且孵育这些板，持续最少一小时(不多于四小时)。
在室温下使用IBB来在使用前立即制备捕获抗体工作溶液(WS)。该捕获抗体是如描述于US 2013/0034559中的生物素酰化的抗人B7-H1 IgG1 TM抗体克隆2.7A4。首先，如以下表7中所示，在IBB中将至少100μL的捕获抗体储备溶液预先稀释到1000μg/ml的浓度。然后，使用以下表8中指示的体积，在聚丙烯管中在IBB中制备250μg/mL捕获抗体WS。然后将捕获抗体WS转移到试剂储罐。
表7：假定储备液浓度为10mg/mL的捕获抗体储备溶液的预先稀释物
表8：从捕获抗体PD中制备捕获抗体WS
通过使用板洗涤器用3×300μL 1倍ELISA洗涤缓冲液(1倍PBS、0.05％吐温(Tween)20)洗涤板来结束板封闭。将板吸干并且立即用每孔35μL的捕获抗体WS涂布。密封板并且在室温下孵育1小时，同时在轨道式平板振荡器上在近似450rpm下振荡。
(b)测试样品、参比样品和质量控制样品制备
在室温下融化有待测试的人血清样品并且温和地混合直到均匀。不用稀释而使用这些样品。
如以下表9中所指示，在测定基质(AM)：Neal小牛血清(龙沙公司(Lonza)，目录14-401F)中将重组B7-H1的参比标准储备溶液(RS储备液)预先稀释到47μg/mL的浓度。如以下表10中所指示，对于2000(S1)、1000(S2)、500(S3)、250(S4)、125(S5)、62.5(S6)、31.3(S7)、15.6(S8)、7.8(S9)和3.9(S10)pg/mL的最终参比标准浓度，在AM中连续地稀释RS预先稀释物。还包括仅AM的样品。在聚丙烯滴定管或等效物中制备稀释物。
表9：假定RS储备液浓度为470μg/mL的参比标准储备溶液的预先稀释物。
表10：参比标准稀释物的制备
如以下表11中所指示，在聚丙烯管或等效物中制备AM中的质量控制(QC)样品预先稀释物以及高、中和低QC样品。所使用的QC储备溶液是90％小牛血清(龙沙公司，目录14-401F)中的重组B7-H1蛋白。
表11：QC样品稀释物的制备
(c)可溶性B7-H1检测
用3×300μL 1倍ELISA洗涤缓冲液洗涤制备的板并且吸干。将测试样品、参比标准物、质量控制物和仅测定基质转移到板上的一式两个的孔中(各35μl)。密封板并且在轨道式平板振荡器上伴有近似450rpm下的振荡，在室温下孵育30分钟。
如以下表12中所指示，在聚丙烯管中在IBB(1μg/mL)中制备第一检测抗体工作溶液(WS)。该第一检测抗体是小鼠抗人B7-H1 IgG1抗体克隆130021(安迪生物公司(R&DSystems)，目录MAB1561)(0.5mg/ml)。
表12：第一检测抗体工作溶液(WS)的制备
从振荡器上移除板，并且用3×300μL 1倍ELISA洗涤缓冲液洗涤并吸干。将第一检测抗体WS转移到试剂储罐中，并且然后吸移35μl到每个板孔中。再次密封这些板并且在轨道式平板振荡器上伴有近似450rpm下的振荡，在室温下孵育一小时。
如以下表13中所指示，在聚丙烯管中在IBB(1μg/mL)中制备第二检测抗体工作溶液(WS)。该第二检测抗体是钌标记的山羊抗小鼠B7-H1多克隆抗体(MSD，目录R32AC-1)(0.5mg/ml)。对第二检测抗体WS进行避光保护。
表13：第二检测抗体工作溶液(WS)的制备
从振荡器上移除板，并且用3×300μL 1倍ELISA洗涤缓冲液洗涤并吸干。将第二检测抗体WS转移到试剂储罐中，并且然后吸移35μl到每个板孔中。再次密封这些板并且在轨道式平板振荡器上伴有近似450rpm下的振荡，在室温下孵育一小时同时避光保护。
如以下表14中所指示，通过在聚丙烯管中在细胞培养级水中稀释读数缓冲液(Read Buffer)T(4倍)(MSD目录R92TC-1)试剂来制备读数缓冲液T(1倍)。
表14：第二检测抗体工作溶液(WS)的制备
从振荡器上移除板，并且用3×300μL 1倍ELISA洗涤缓冲液洗涤。覆盖板并且仅在添加1倍读数缓冲液T之前立即吸干。将读数缓冲液T(1倍)转移到试剂储罐中。不覆盖测定板以便读数并且吸干。将读数缓冲液T(1倍)吸移到该测定板的所有孔中(150μl)，并且在5分钟内对该板进行读数。
(d)数据分析
将数据传送到Pro GxP v.5.2软件(美国分子仪器公司(MolecularDevices))中用于分析，并且使用1/y2加权4参数逻辑曲线拟合模型绘制参比标准浓度与ECL信号值的曲线。
(反推)计算所有参比标准物和QC样品稀释物的sB7-H1的pg/ml。还计算了每个参比标准物和QC样品稀释物的一式两个的孔的变异系数(％CV)。这些数据被用来确定板是否满足验收标准。如果满足以下验收标准，则认为板是有效的：
1-对于参比标准物水平S2至S7的平均％回收率是在±25％内，并且水平S8是在标称浓度的±30％内；
2-对于参比标准物水平S2至S7的每个反算浓度的％CV是≤25％，并且水平S8≤30％；
3-对于每个QC水平的平均％回收率是在标称浓度的±25％内；并且
4-对于3个QC水平中的至少2个的反算浓度的％CV是≤25％。
对于有效的板，使用参比标准物来计算每个样品中的sB7-H1的pg/ml。因为测试样品被测试为纯的，所以每个测试样品的稀释倍数是1.0，并且不需要稀释倍数校正。所得到的数据表示100％血清中的sB7-H1浓度。
也审查测试样品的数据以便确定它是否满足验收标准。如果满足以下验收标准，则认为测试样品读数是有效的：
1-两个复制品的反算浓度都在测定工作范围内；
2-测试样品的平均反算浓度的％CV是≤25％。
在这些测试样品中的一个的反算浓度处于测定工作范围内并且另一个在测定定量下限(LLOQ)以下或在测定定量上限ULOQ以上的情况下，可适用以下标准：
-如果平均反算浓度的％CV是>25％，则认为测试样品是无效的。
-如果平均反算浓度的％CV是≤25％并且平均反算浓度在测定工作范围内，则认为测试样品是有效的并且报告测试样品的平均反算浓度。
-如果平均反算浓度的％CV是≤25％，则认为测试样品是有效的并且报告为在定量限度以下或在定量限度以上。
在两个测试样品复制品的反算浓度都在测定LLOQ以下的情况下，认为测试样品是有效的并且报告为在定量限度以下。
在这些测试样品复制品中的一个的反算浓度在测定工作范围以下并且另一个复制品在范围之外的情况下，可适用以下标准：
-如果范围之外的复制品的ECL值在测定的平均LLOQ ECL以下，则认为测试样品是有效的并且报告为在定量限度以下。
-如果范围之外的复制品的ECL值在测定的平均ULOQ ECL以上，则认为测试样品是无效的。
在两个测试样品复制品的反算浓度都在测定ULOQ以上的情况下，认为测试样品是有效的并且报告为在定量限度以上。
在这些测试样品复制品中的一个的反算浓度在测定工作范围以上并且另一个复制品在范围之外的情况下，可适用以下标准：
-如果范围之外的复制品的ECL值在测定的平均ULOQ ECL以上，则认为测试样品是有效的并且报告为在定量限度以上。
-如果范围之外的复制品的ECL值在测定的平均LLOQ ECL以下，则认为测试样品是无效的。
在这些测试样品复制品中的一个的反算浓度在测定工作范围内并且另一个复制品在范围之外的情况下，认为测试样品是无效的。
在两个测试样品复制品的反算浓度都在范围之外的情况下，可适用以下标准。
-如果两个ECL值都在测定的平均LLOQ ECL以下，则认为测试样品是有效的并且报告为在定量限度以下。
-如果两个ECL值都在测定的平均ULOQ ECL以上，则认为测试样品是有效的并且报告为在定量限度以上。
-如果一个复制品的ECL值在测定的平均LLOQ ECL以下并且另一个复制品的ECL值在ULOQ ECL以上，则认为测试样品是无效的。
这些程序被用来确定如上在实例1和实例2中以上所提供的人血清样品中的可溶性B7-H1。
实例4：PD-L1表达驱动患者应答率
通过在福尔马林固定和石蜡包埋的组织样品中的免疫组织化学来表征NSCLC患者的受试者组织的PDL1表达。如果样品含有25％或更多的具有PDL1膜染色的肿瘤细胞，则样品被确定为“PD-L1阳性”。使用PDL1测定，此类样品在NSCLC群体中的患病率是20％-40％。
通过在I期试验(CP1108)中评估来自大约60个患者的样品来确定截取值和得分算法。针对3期试验所确立的截取值，近似40％的NSCLC患者是PD-L1阳性(以下表15)。
表15：PD-L1表达是应答的关键驱动物
试剂 PDL1+ PDL1- PDL1+群体-NSCLC
MEDI4736 39％*(5/13) 5％*(1/19) 39％*(24/62)
*在数据删改校对之前治疗<12周的患者
被鉴定为患有表达PDL1的肿瘤的患者比未选择的患者更可能响应于MEDI4736治疗(以下表16)。在用10mg/kg MEDI4736治疗的PDL1阳性NSCLC患者中，存在50％的客观应答率持续大于16-24周(表16)。在PDL1阴性或未选择的患者中没有观察到这种显著的应答率(表16)。这些结果表明PDL1表达是NSCLC中的应答的关键驱动物。
表16
随时间推移展开的客观应答
在50％的用10mg/kg MEDI4736治疗的PDL1阳性NSCLC患者中观察到对MEDI4736的完全应答或部分应答(CR/PR)，持续大于16-24周(以下表17)。可以在正好6-12周中观察到对MEDI4736治疗的早期应答(表17)。
表17
PDL1+NSCLC患者中的应答率(MEDI4736，10mg/kg)
对MEDI4736应答的关键驱动物是PD-L1+状态
未选择的患者没有显示相同的对MEDI4736的高应答率(以下表18)。
表18
未选择的NSCLC患者中的应答率(MEDI4736，所有剂量)
疾病应答的概述被提供于表19.1(10mg/kg Q2W)处。在肿瘤样品满足作为PDL1阳性的标准，即含有25％或更多的具有PDL1膜染色的肿瘤细胞(MSCORE>25％)时，在治疗持续至少16至24周或更多的患者中观察到40％应答率。在用10mg/kg Q2W治疗持续至少16至24周或更多的患有头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)的受试者中，观察到33％的完全或部分应答率。
在所有剂量水平下的疾病应答的概述被示于表19.2处。在满足PDL1阳性NSCLC的标准的患者中，完全或部分应答率是最高的(表19.2)。在更长的治疗时间下，在NSCLC和SCCHN中看到更大的益处(表19.2)。表19.3示出在具有剂量递增(Q2W和Q3W)的受试者中的疾病应答的概述。
另外的患者应答率被示于图25A-25C中。非鳞状NSCLC患者和鳞状NSCLC患者对MEDI4736治疗的应答被示于图25A中。相对于肿瘤PD-L1状态(阳性、阴性或不可获得)的应答率被示于图25B和图25C中。数据证明在患有PD-L1阳性肿瘤的患者中应答率增加。
本领域技术人员仅仅使用常规实验即可识别出或能够确定在此描述的本披露内容的具体方面的许多等效物。此类等效物意图由以下权利要求书涵盖。
在此引用不同的公开，这些公开的披露内容通过引用以其全文结合。
尽管出于清晰理解的目的已经借助于说明和实例相当详细地描述了前述发明，但显而易见可以在所附权利要求书的范围内实践某些变化和修改。
序列表
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Claims (80)

1.一种在人患者中治疗表达B7-H1的肿瘤的方法，该方法包括向该患者给予MEDI4736或其抗原结合片段，其中该给予减小了肿瘤尺寸。
2.一种使由患有表达B7-H1的肿瘤的人患者产生的抗药物抗体最小化的方法，其中该患者正被一种抗B7-H1抗体或其抗原结合片段治疗，该方法包括向该患者给予MEDI4736或其抗原结合片段。
3.一种在人患者中治疗表达B7-H1的肿瘤的方法，该方法包括向该患者给予MEDI4736或其抗原结合片段，其中该给予产生约100至约2,500d·μg/mL的AUC(τ)。
4.一种在人患者中治疗表达B7-H1的肿瘤的方法，该方法包括向该患者给予MEDI4736或其抗原结合片段，其中该给予产生约15至约350μg/mL的Cmax。
5.一种在人患者中治疗表达B7-H1的肿瘤的方法，该方法包括向该患者给予MEDI4736或其抗原结合片段，其中该MEDI4736或其该抗原结合片段的半衰期是约5至约25天。
6.一种在人患者中治疗表达B7-H1的肿瘤的方法，该方法包括向该患者给予MEDI4736或其抗原结合片段，其中该MEDI4736或其该抗原结合片段的清除率是约1-10毫升/天/千克。
7.一种在人患者中治疗表达B7-H1的肿瘤的方法，该方法包括向该患者给予约3mg/kgMEDI4736或其抗原结合片段的剂量。
8.一种在人患者中治疗表达B7-H1的肿瘤的方法，该方法包括向该患者给予约15mg/kgMEDI4736或其抗原结合片段的剂量。
9.一种在人患者中治疗表达B7-H1的肿瘤的方法，该方法包括给予MEDI4736或其抗原结合片段，其中给予1mg/kg的该MEDI4736或其抗原结合片段足以减小肿瘤尺寸。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中给予了至少两个剂量的该MEDI4736或其该抗原结合片段。
11.如权利要求10所述的方法，其中给予了至少3个剂量的该MEDI4736或其该抗原结合片段。
12.如权利要求11所述的方法，其中给予了至少5个剂量的该MEDI4736或其该抗原结合片段。
13.如权利要求2-12中任一项所述的方法，其中该给予减少了肿瘤生长。
14.如权利要求2-12中任一项所述的方法，其中该给予减小了肿瘤尺寸。
15.如权利要求1或14所述的方法，其中该给予使肿瘤尺寸减小至少25％。
16.如权利要求1或2-15中任一项所述的方法，其中该给予使由该患者产生的抗药物抗体的可能性最小化。
17.如权利要求1、2或4-16中任一项所述的方法，其中该给予产生约100至约2,500d·μg/mL的AUC(τ)。
18.如权利要求1-3或5-17中任一项所述的方法，其中该给予产生约15至约350μg/mL的Cmax。
19.如权利要求1-4或6-18中任一项所述的方法，其中该MEDI4736或其该抗原结合片段的半衰期是约5至约25天。
20.如权利要求1-5或7-19中任一项所述的方法，其中该MEDI4736或其该抗原结合片段的清除率是约1-10毫升/天/千克。
21.如权利要求1-6和9-20中任一项所述的方法，其中给予了约0.1mg/kg、约0.3mg/kg、约1mg/kg、约3mg/kg、约10mg/kg或约15mg/kg MEDI4736或其抗原结合片段。
22.如权利要求21所述的方法，其中给予了约1mg/kg MEDI4736或其抗原结合片段。
23.如权利要求21所述的方法，其中给予了约3mg/kg MEDI4736或其抗原结合片段。
24.如权利要求21所述的方法，其中给予了约10mg/kg MEDI4736或其抗原结合片段。
25.如权利要求21所述的方法，其中给予了约15mg/kg MEDI4736或其抗原结合片段。
26.如权利要求1-25中任一项所述的方法，其中约每14天至21天重复该给予。
27.如权利要求26所述的方法，其中约每14天重复该给予。
28.如权利要求26所述的方法，其中约每21天重复该给予。
29.如权利要求1-28中任一项所述的方法，其中该肿瘤尺寸减小或肿瘤生长减少，并且MEDI4736或其抗原结合片段随后作为维持疗法约每2个月给予。
30.如权利要求15所述的方法，其中在约6周内该肿瘤尺寸减小至少25％。
31.如权利要求1-30中任一项所述的方法，其中该给予使肿瘤尺寸减小至少50％。
32.如权利要求31所述的方法，其中在约10周内该肿瘤尺寸减小至少50％。
33.如权利要求1-32中任一项所述的方法，其中该给予使肿瘤尺寸减小至少75％。
34.如权利要求33所述的方法，其中在约10周内该肿瘤尺寸减小至少75％。
35.如权利要求1-34中任一项所述的方法，其中该给予产生部分应答。
36.如权利要求1-34中任一项所述的方法，其中该给予产生完全应答。
37.如权利要求1-36中任一项所述的方法，其中该给予使无进展存活期(PFS)增加。
38.如权利要求1-37中任一项所述的方法，其中该给予使总体存活期(OS)增加。
39.如权利要求1-38中任一项所述的方法，其中该给予使游离B7-H1水平降低至少80％。
40.如权利要求39所述的方法，其中该给予使游离B7-H1水平降低至少90％。
41.如权利要求40所述的方法，其中该给予使游离B7-H1水平降低至少95％。
42.如权利要求41所述的方法，其中该给予使游离B7-H1水平降低至少99％。
43.如权利要求1-42中任一项所述的方法，其中该给予使B7-H1水平的增长率减小。
44.如权利要求1-43中任一项所述的方法，其中该肿瘤是实体瘤。
45.如权利要求44所述的方法，其中该实体瘤是黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌或结肠直肠癌。
46.如权利要求1-45中任一项所述的方法，其中该肿瘤是至少一种化学治疗剂难治愈的。
47.如权利要求46所述的方法，其中该化学治疗剂是威罗菲尼、埃罗替尼、阿法替尼、西妥昔单抗、卡铂、贝伐单抗、埃罗替尼或培美曲塞。
48.如权利要求1-47中任一项所述的方法，其中该患者具有0或1的东部肿瘤协作组(ECOG)行为状态。
49.如权利要求1-48中任一项所述的方法，其中该给予是通过静脉内输注。
50.如权利要求1-49中任一项所述的方法，其中该给予在约一小时内发生。
51.如权利要求45所述的方法，其中该肿瘤是黑色素瘤。
52.如权利要求45所述的方法，其中该肿瘤是肾细胞癌。
53.如权利要求45所述的方法，其中该肿瘤是非小细胞肺癌。
54.如权利要求45所述的方法，其中该肿瘤是结肠直肠癌。
55.如权利要求1-50中任一项所述的方法，其中该肿瘤是非小细胞肺癌，该非小细胞肺癌是鳞状细胞癌。
56.如权利要求1-50中任一项所述的方法，其中该肿瘤是非小细胞肺癌，该非小细胞肺癌是非鳞状细胞癌。
57.如权利要求1-50中任一项所述的方法，其中该肿瘤是肝细胞癌(HCC)肿瘤。
58.如权利要求1-50中任一项所述的方法，其中该肿瘤是三阴性乳癌(TNBC)肿瘤。
59.如权利要求1-50中任一项所述的方法，其中该肿瘤是胰腺癌肿瘤。
60.如权利要求1-50中任一项所述的方法，其中该肿瘤是GI癌肿瘤。
61.如权利要求1-50中任一项所述的方法，其中该肿瘤是葡萄膜黑色素瘤。
62.如权利要求1-50中任一项所述的方法，其中该肿瘤是头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)肿瘤。
63.一种治疗被鉴定为患有表达B7-H1的肿瘤的患者的方法，该方法包括向人患者给予MEDI4736或其抗原结合片段，其中通过在一个或多个肿瘤细胞中检测B7-H1表达来鉴定该患者。
64.一种增加MEDI4736癌症治疗的功效的方法，该方法包括向被鉴定为具有表达B7-H1的肿瘤细胞的人患者给予MEDI4736。
65.如权利要求63或64所述的方法，其中使用免疫组织化学来检测B7-H1。
66.如权利要求63或64所述的方法，其中至少25％的这些肿瘤细胞包含B7-H1-膜染色。
67.如权利要求63或64所述的方法，其中在被鉴定为患有表达B7-H1的肿瘤的患者中存在约40％或50％客观应答率。
68.如权利要求63或64所述的方法，其中该肿瘤是黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、胃食管癌、葡萄膜黑色素瘤、三阴性乳癌、肝细胞癌、鳞状细胞癌或结肠直肠癌。
69.如权利要求68所述的方法，其中该肿瘤是非小细胞肺癌。
70.如权利要求69所述的方法，其中该肿瘤是非小细胞肺癌，该非小细胞肺癌是鳞状细胞癌或非鳞状细胞癌。
71.如权利要求68所述的方法，其中该肿瘤是头颈部鳞状细胞癌。
72.如权利要求63或64所述的方法，其中给予了约0.1mg/kg、约0.3mg/kg、约1mg/kg、约3mg/kg、约10mg/kg或约15mg/kg MEDI4736或其抗原结合片段。
73.如权利要求72所述的方法，其中给予了约1mg/kg MEDI4736或其抗原结合片段。
74.如权利要求72所述的方法，其中给予了约3mg/kg MEDI4736或其抗原结合片段。
75.如权利要求72所述的方法，其中给予了约10mg/kg MEDI4736或其抗原结合片段。
76.如权利要求72所述的方法，其中给予了约15mg/kg MEDI4736或其抗原结合片段。
77.如权利要求63或64所述的方法，其中约每14天或21天重复该给予。
78.如权利要求63或64所述的方法，其中给予了至少两个剂量。
79.如权利要求63或64所述的方法，其中给予了至少三个剂量。
80.如权利要求63或64所述的方法，其中给予了至少五个剂量。
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Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2701378C2 (ru) 2013-03-15 2019-09-26 Дженентек, Инк. Биомаркеры и способы лечения связанных с pd-1 и pd-l1 состояний
KR20240056664A (ko) * 2013-09-11 2024-04-30 메디뮨 리미티드 종양 치료용 항-ｂ7-ｈ1 항체
WO2015048312A1 (en) 2013-09-26 2015-04-02 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
GB201403775D0 (en) 2014-03-04 2014-04-16 Kymab Ltd Antibodies, uses & methods
US9885721B2 (en) 2014-05-29 2018-02-06 Spring Bioscience Corporation PD-L1 antibodies and uses thereof
KR20170007750A (ko) * 2014-05-29 2017-01-20 메디뮨 리미티드 Ｈｐｖ-음성 암의 치료를 위한 ｐｄｌ-1의 길항제 및 ｐｄ-1의 길항제
US20160009805A1 (en) 2014-07-11 2016-01-14 Genentech, Inc. Anti-pd-l1 antibodies and diagnostic uses thereof
TW201614237A (en) * 2014-09-05 2016-04-16 Medimmune Ltd Markers for identifying patients responsive to anti-PD-L1 antibody therapy
EP3191126B1 (en) 2014-09-13 2020-05-13 Novartis AG Combination therapies of alk inhibitors
CU20170052A7 (es) 2014-10-14 2017-11-07 Dana Farber Cancer Inst Inc Moléculas de anticuerpo que se unen a pd-l1
WO2016124558A1 (en) 2015-02-03 2016-08-11 Ventana Medical Systems, Inc. Histochemical assay for evaluating expression of programmed death ligand 1 (pd-l1)
CN112263677A (zh) 2015-02-26 2021-01-26 默克专利股份公司 用于治疗癌症的pd-1/pd-l1抑制剂
CA2978942A1 (en) 2015-03-13 2016-09-22 Cytomx Therapeutics, Inc. Anti-pdl1 antibodies, activatable anti-pdl1 antibodies, and methods of use thereof
JP2018513178A (ja) * 2015-04-23 2018-05-24 メディミューン リミテッド Ｅｇｆｒ遺伝子変異陽性の非小細胞肺癌の併用療法
WO2016183326A1 (en) 2015-05-12 2016-11-17 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
WO2016197367A1 (en) 2015-06-11 2016-12-15 Wuxi Biologics (Shanghai) Co. Ltd. Novel anti-pd-l1 antibodies
US10869924B2 (en) 2015-06-16 2020-12-22 Merck Patent Gmbh PD-L1 antagonist combination treatments
SI3317301T1 (sl) 2015-07-29 2021-10-29 Novartis Ag Kombinirane terapije, ki obsegajo molekule protitelesa na LAG-3
WO2017019897A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
WO2017020291A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Wuxi Biologics (Shanghai) Co. Ltd. Novel anti-pd-l1 antibodies
JP2019503349A (ja) 2015-12-17 2019-02-07 ノバルティス アーゲー Ｐｄ−１に対する抗体分子およびその使用
CN106939047B (zh) * 2016-01-04 2021-08-31 江苏怀瑜药业有限公司 一种pd-l1抗体及其制备方法
WO2017176565A1 (en) 2016-04-07 2017-10-12 Eli Lilly And Company Combinations of an anti-b7-h1 antibody and a cxcr4 peptide antagonist for treating a solid tumor
CA3025391A1 (en) * 2016-05-26 2017-11-30 Merck Patent Gmbh Pd-1 / pd-l1 inhibitors for cancer treatment
US9567399B1 (en) 2016-06-20 2017-02-14 Kymab Limited Antibodies and immunocytokines
JP6910653B2 (ja) * 2016-07-01 2021-07-28 国立大学法人東北大学 免疫チェックポイント阻害薬使用における免疫関連副作用の予測方法
JP2019530704A (ja) 2016-10-06 2019-10-24 ファイザー・インコーポレイテッド がんの処置のためのアベルマブの投与レジメン
WO2018083248A1 (en) 2016-11-03 2018-05-11 Kymab Limited Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
NZ755835A (en) 2017-01-17 2023-12-22 Heparegenix Gmbh Protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
WO2018222949A1 (en) 2017-06-01 2018-12-06 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable anti-pdl1 antibodies, and methods of use thereof
WO2019035985A1 (en) 2017-08-18 2019-02-21 Tragara Pharmaceuticals, Inc. POLYMORPHIC FORM OF TG02
WO2019152743A1 (en) * 2018-01-31 2019-08-08 Celgene Corporation Combination therapy using adoptive cell therapy and checkpoint inhibitor
SG11202008802QA (en) * 2018-03-22 2020-10-29 Keires Ag Antagonistic pd-1, pd-l1 and lag-3 binding proteins
CA3134822A1 (en) 2019-03-26 2020-10-01 The Regents Of The Universtiy Of Michigan Small molecule degraders of stat3
WO2020205467A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 The Regents Of The University Of Michigan Stat3 protein degraders
EP3983084A1 (en) 2019-06-12 2022-04-20 Vanderbilt University Amino acid transport inhibitors and the uses thereof
US20220265590A1 (en) 2019-06-12 2022-08-25 Vanderbilt University Dibenzylamines as amino acid transport inhibitors
CN114173794A (zh) * 2019-06-25 2022-03-11 希望之城 Pdl1阳性nk细胞癌症治疗
KR20220035116A (ko) 2019-07-16 2022-03-21 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시간 Eed 억제제로서의 이미다조피리미딘 및 이의 용도
US20220388978A1 (en) 2019-08-27 2022-12-08 Regents Of The University Of Michigan Cereblon e3 ligase inhibitors
JP2022548775A (ja) 2019-09-19 2022-11-21 ザ リージェンツ オブ ザ ユニヴァシティ オブ ミシガン スピロ環式アンドロゲン受容体タンパク質分解剤
CN114430746B (zh) * 2019-09-25 2023-09-01 上海药明生物技术有限公司 新型抗pd-l1抗体
US20230159573A1 (en) 2020-03-26 2023-05-25 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule stat protein degraders
WO2022011204A1 (en) 2020-07-10 2022-01-13 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule androgen receptor protein degraders
US20230233690A1 (en) 2020-07-10 2023-07-27 The Regents Of The University Of Michigan Androgen receptor protein degraders
WO2022187419A1 (en) 2021-03-03 2022-09-09 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule degraders of androgen receptor
WO2022187423A1 (en) 2021-03-03 2022-09-09 The Regents Of The University Of Michigan Cereblon ligands

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011066389A1 (en) * 2009-11-24 2011-06-03 Medimmmune, Limited Targeted binding agents against b7-h1
WO2013079174A1 (en) * 2011-11-28 2013-06-06 Merck Patent Gmbh Anti-pd-l1 antibodies and uses thereof

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2192884C2 (ru) * 2000-11-09 2002-11-20 Государственное учреждение Научно-исследовательский институт клинической иммунологии СО РАМН Вакцина для стимуляции противоопухолевого иммунитета
US7794710B2 (en) * 2001-04-20 2010-09-14 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods of enhancing T cell responsiveness
WO2009089149A1 (en) * 2008-01-03 2009-07-16 The Johns Hopkins University B7-h1 (cd274) antagonists induce apoptosis of tumor cells
KR101050829B1 (ko) * 2008-10-02 2011-07-20 서울대학교산학협력단 항 ｐｄ-1 항체 또는 항 ｐｄ-ｌ1 항체를 포함하는 항암제
CN101693562A (zh) * 2009-10-21 2010-04-14 山东大学 一种聚合氯化铁-聚环氧氯丙烷-二甲胺复合混凝剂
US9856320B2 (en) * 2012-05-15 2018-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Cancer immunotherapy by disrupting PD-1/PD-L1 signaling
KR20240056664A (ko) * 2013-09-11 2024-04-30 메디뮨 리미티드 종양 치료용 항-ｂ7-ｈ1 항체
BR112016026197A2 (pt) * 2014-05-13 2018-02-20 Medimmune Limited anticorpos anti-b7-h1 e anti-ctla-4 para o tratamento de câncer de pulmão de não pequenas células
US10092645B2 (en) * 2014-06-17 2018-10-09 Medimmune Limited Methods of treatment with antagonists against PD-1 and PD-L1 in combination with radiation therapy
TW201614237A (en) * 2014-09-05 2016-04-16 Medimmune Ltd Markers for identifying patients responsive to anti-PD-L1 antibody therapy
US20170320954A1 (en) * 2014-11-17 2017-11-09 Medimmune Limited Therapeutic combinations and methods for treating neoplasia
US20160347848A1 (en) * 2015-05-28 2016-12-01 Medimmune Limited Therapeutic combinations and methods for treating neoplasia
US10421811B2 (en) * 2016-04-25 2019-09-24 Medimmune, Llc Compositions comprising coformulation of anti-PD-L1 and anti-CTLA-4 antibodies
CN109153729A (zh) * 2016-05-13 2019-01-04 免疫医疗有限责任公司 Cd40l-fc融合多肽及其使用方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011066389A1 (en) * 2009-11-24 2011-06-03 Medimmmune, Limited Targeted binding agents against b7-h1
WO2013079174A1 (en) * 2011-11-28 2013-06-06 Merck Patent Gmbh Anti-pd-l1 antibodies and uses thereof

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ASTRAZENECA GLOGAL: "Astrazeneca Glogal,Astrazeneca initiates phaseIII immunotherapy study for MEDI4736 in patients with lung cancer.", 《HTTPS://WWW.ASTRAZENECA.COM/CONTENT/ASTRAZ/MEDIA-CENTRE/PRESS-RELEASES/2014/ASTRAZENECA-IMMUNOTHERAPY-STUDY-MEDI4736-LUNG-CANCER-PATIENTS-08052014.HTML#》 *
JOSE LUTZKY ET.AL: "A phase 1 study of MEDI4736,an anti-PD-L1 antibody ，in patients with advanced solid tumors", 《JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOG》 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2020223728A1 (en) 2020-09-17
IL274462A (en) 2020-06-30
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IL274462B (en) 2022-05-01
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van Helden et al. H. Dekker1 & GAMS van Dongen5 & DJ Vugts5 & R. Boellaard5 & CML van Herpen4 & EGE de Vries3 & WJG Oyen7, 8 & AH Brouwers9 & HMW Verheul1 & OS Hoekstra5 & CW Menke-van der Houven van Oordt1

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