CN105801468A - 一种苯丙氨酸类化合物的盐及其无定形体 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了通式(I)的苯丙氨酸类化合物的盐及其无定形形式，其中，M的定义同说明书。本发明还公开了所述盐的制备方法与应用。所述盐可以用于治疗与代谢综合征相关的疾病。

Description

一种苯丙氨酸类化合物的盐及其无定形体
技术领域
本发明属于化学制药领域，具体涉及一种苯丙氨酸类化合物的盐，更具体涉及所述盐的无定形体形式；本发明还涉及所述盐及其无定形体形式的制备方法及其在制备用于预防或治疗与代谢综合征相关的疾病的药物中的用途。
背景技术
2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸是一种对于代谢性疾病和病症有治疗和预防活性的苯丙氨酸类化合物，其化学结构式如下：
在中国专利申请CN03126974.5和美国专利申请US7,268,157中均记载了该化合物的药理活性。2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸具有选择性激活PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ的能力，可以用于治疗与代谢综合症相关的疾病，如糖尿病。本领域中已知，PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ作为核受体超家族的成员。近年来，核受体家族在代谢性疾病领域受到广泛的关注，已有研究证明，它们与糖尿病、脂肪肝等疾病的发生发展密切相关，也被称为代谢性核受体。已有报道表明，PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ的激动剂在预防和治疗人和动物的代谢综合征方面有很好的效果(WO00//08002、WO01/57001A1、US6054453、EP088317B1、WO97/25042、WO02/26729A2和US6353018B1)。因此，开发新的具有PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ激动剂性能的化合物对于代谢异常疾病的治疗具有非常重要的意义。这些代谢异常疾病包括例如糖尿病、高血压、肥胖、胰岛素抵抗、高甘油三酯血症、高血糖、高胆固醇、动脉粥样硬化、冠心病其它心血管病等代谢综合征。
然而，2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸的稳定性较差，其在高温(60℃)、高湿(90％)和强光照射(4500Lx)下放置10天，含量明显降低，有关物质明显增加，这表明2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸在药物制造、贮存和运输过程中易分解，影响该药物的安全性和有效性，限制了其在制备用于治疗与代谢综合征相关的药物中的应用。
此外，2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸在水中的溶解度极小，几乎不溶解，生物利用度较低。这极大地影响了其治疗效果。
因此，改善其稳定性和生物利用度具有极其重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点，改善2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸的稳定性和生物利用度。
本发明人经过试验，发现所述化合物的钠盐和钾盐出乎意料地稳定并具有显著提高的生物利用度。特别地，所述钠盐和钾盐的无定形形式具有显著提高的稳定性和生物利用度。
本发明所述的钠盐和钾盐，其化学结构如通式(I)所示：
其中，M为Na或K。
本发明所述的钠盐和钾盐可通过以下的示例性制备方法制得：
其中，M为Na或K。
在示例性的实施方案中，将2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸溶于四氢呋喃，加入溶有氢氧化钠或氢氧化钾的甲醇溶液，室温搅拌反应10～30min；真空浓缩，除去四氢呋喃和甲醇，得浓缩物；将浓缩物溶于二氯甲烷，在室温和搅拌下滴加到异丙醚或无水乙醚中，离心分离，收集固体，于60～105℃真空干燥3～20h，即得2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸的钠盐或钾盐。
其中，2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸与四氢呋喃的重量比为1∶25～1∶30，2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸与氢氧化钠或氢氧化钾的摩尔比为1∶0.95～1∶1.05，2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸与二氯甲烷的重量比为1∶2.50～1∶2.80，2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸与异丙醚的重量比为1∶20～1∶30；氢氧化钠或氢氧化钾与甲醇的重量比为1∶15～1∶25。
本发明所述的2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸的钠盐优选为无定形形式。在本发明的一个方面，所述钠盐无定形形式的X-射线粉末衍射图为弥散型馒头峰(见图1)；在本发明的另一个方面，所述钠盐无定形形式在其红外光谱中在约2867、1618、1509、1242、1154、851和750cm-1处有特征吸收峰；在一个优选的方面，所述钠盐无定形形式还在约3364、3050、2929、1598、1556、1485、1459和1326cm-1处有特征吸收峰(见图2)；在本发明的又一个方面，所述钠盐无定形形式的差示扫描量热曲线在约117.3℃处有吸热峰(见图3)。
本发明所述的2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸的钾盐优选为无定形形式。在本发明的一个方面，所述钾盐无定形形式的X-射线粉末衍射图为弥散型馒头峰(见图4)；在本发明的另一个方面，所述钾盐无定形形式在其红外光谱中在约2870、1617、1509、1299、1177、852和786cm-1处有特征吸收峰；在一个优选的方面，所述钾盐无定形形式还在约3373、3051、2931、1598、1555、1485、1459和1326cm-1处有特征吸收峰(见图5)；在本发明的又一个方面，所述钾盐无定形形式的差示扫描量热曲线在约118.5℃处有吸热峰(见图6)。
本发明人出乎意料地发现，本发明的钠盐无定形体和钾盐无定形体相当稳定，其在高温(60℃)、高湿(90％)和强光照射(4500Lx)下放置10天，均未发生无定形体常见的转晶现象，而是仍保持其原有状态，其含量和有关物质也未发生明显改变，这表明本发明的钠盐无定形体和钾盐无定形体特别适合药剂制造和长期储存。
本发明所述的钠盐无定形体和钾盐无定形体具有显著提高的生物利用度。用SD大鼠灌胃给药(20mg/kg)表明，本发明所述的钠盐的生物利用度是未成盐的游离酸的6.0倍，本发明所述的钾盐的生物利用度是未成盐的游离酸的7.5倍。锂盐虽然也能提高未成盐的游离酸的生物利用度，但生物利用度提高的幅度远小于钠盐和钾盐。其他常见的盐(如铵盐、钙盐、镁盐等)采用本发明所述的制备方法或其他常见的酸碱中和工艺均无法获得。
在本发明的一个方面，本发明提供了包含所述的钠盐或钾盐(特别是其无定形体)的药物组合物。所述药物组合物包含本发明的通式(1)化合物以及任选的药用辅料。所述药用辅料包括可药用的赋形剂和载体。特别优选地，所述通式(1)化合物以其无定形形式存在。本发明的药物组合物可以是各种口服固体制剂，如片剂、胶囊剂或颗粒剂、粉剂、散剂等。另外，本发明的药物组合物还可包含除上述通式(1)化合物以外的第二活性剂，所述联用的第二活性剂可选自双胍类如二甲双胍，磺脲类如格列本脲、格列吡嗪、格列美脲、格列喹酮，噻唑烷二酮类如罗格列酮、吡格列酮，α-糖苷酶抑制剂如阿卡波糖、伏格列波糖，胰岛素促泌剂如瑞格列奈、那格列奈、米格列奈等。
优选地，所述制剂含5～50％的钠盐或钾盐(特别是其无定形体)以及50～95％的药用辅料。所述药用辅料，包括助流剂如滑石粉、硬脂酸镁等，崩解剂如羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素等，填充剂如乳糖、微晶纤维素、淀粉等，以及粘合剂如邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯等。
本发明还提供了本发明所述的钠盐或钾盐在制备用于预防或治疗与代谢综合征相关的疾病的药物中的用途。在一个方面，本发明提供了本发明所述的钠盐无定形体或钾盐无定形体在制备用于预防或治疗与代谢综合征相关的疾病的药物中的用途。在另一方面，本发明提供了本发明所述的钠盐或钾盐特别是其无定形体作为PPARα、PPARγ或PPARσ激动剂的用途。特别地，本发明提供了本发明所述的钠盐或钾盐尤其是其无定形体在制备用于预防或治疗可由PPARα、PPARγ或PPARσ激动剂治疗的疾病或病症的药物中的用途。
本发明还通过稳定性试验、生物利用度测定和临床试验证明了本发明钠盐和钾盐的出乎意料的技术效果，稳定性和生物利用度得到显著提高，IIb期临床试验进一步证实了本发明所述盐的有效性和安全性。
附图说明
图1是根据本发明实施例1的2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸钠的X-射线粉末衍射图，其通过用铜Kα射线照射获得。在X-射线粉末衍射图中，纵坐标为用计数/秒(cps)表示的衍射强度，横坐标为用度表示的衍射角2θ。
图2是根据本发明实施例1的2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸钠的红外光谱图，纵坐标为透光率(T)，单位为百分率(％)；横坐标为波数，单位为cm-1。
图3是根据本发明实施例1的2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸钠的差示扫描量热曲线图，纵坐标为热量变化率，单位为毫焦/秒；横坐标为温度，单位为℃。
图4是根据本发明实施例1的2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸钾的X-射线粉末衍射图，其通过用铜Kα射线照射获得。在X-射线粉末衍射图中，纵坐标为用计数/秒(cps)表示的衍射强度，横坐标为用度表示的衍射角2θ。
图5是根据本发明实施例1的2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸钾的红外光谱图，纵坐标为透光率(T)，单位为百分率(％)；横坐标为波数，单位为cm-1。
图6是根据本发明实施例1的2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸钾的差示扫描量热曲线图，纵坐标为热量变化率，单位为毫焦/秒；横坐标为温度，单位为℃。
具体实施方式
下面结合实例进一步阐明本发明的内容，但本发明的保护范围并不仅仅局限于这些实例。本发明所述的百分比除特别注明外，均为重量百分比。说明书中所描述的数值范围，如计量单位或百分比，均是为了提供明白无误的书面参考。本领域熟练技术人员在实践本专利时，基于本发明的教导和原则，使用在此范围之外或有别于单个数值的温度、浓度、数量等，仍然可以得到预期的结果。
对照化合物和试验仪器：
对照化合物：2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸，按照中国专利申请03126974.5实施例20所述方法进行制备，该专利申请内容通过引用并入本文。
X-射线粉末衍射测试条件：仪器：D/MAX-1200(日本Rigaku公司)；辐射源：Cu-Kα(40kV、40mA)。
红外光谱测试条件：仪器：Spectrum65(美国PerkinElmer公司)；KBr压片法。
差示扫描量热分析测试条件：仪器：DSC204(德国Netzsch公司)；升温速率：10℃/min；氮气流速：20mL/min。
质子核磁共振测试条件：仪器：AV-400(德国Bruker公司)；溶剂：DMSO-d6。
含量和有关物质测定条件：仪器：岛津LC-2010A；色谱柱：Shim-packVP-ODS5μm150L×4.6；流动相：甲醇-水-四氢呋喃-醋酸(35∶35∶30∶0.5)；检测波长：256nm；柱温：30℃。
质谱测试条件：仪器：VGZAB-HS色质联用仪；分析方法：快原子轰击电离(FAB)。
实施例1：2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸钠的制备
在50L塑料桶中加入487.4g(12.18mol)NaOH和10.85kg无水甲醇，室温搅拌溶解。在300L不锈钢反应釜(内衬聚四氟乙烯)中加入184kg四氢呋喃和6.90kg(12.06mol)2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸，室温搅拌溶解，向反应釜中加入上述溶有氢氧化钠的甲醇溶液，加完后继续搅拌30min。真空浓缩，除去四氢呋喃和甲醇，得浓缩物。将浓缩物溶于18.29kg二氯甲烷，在室温和搅拌下滴加到149kg异丙醚中，离心分离，收集固体，于105℃真空干燥3h，得2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸钠，重量6.92kg，收率96.6％。1HNMR(DMSO-d6)δ2.88(dd，1H，CH2)，3.03(dd，1H，CH2)，3.86(m，1H，CH)，4.25(t，2H，CH2)，4.73(t，2H，CH2)，6.36(t，1H，Ar-H)，6.59(d，2H，Ar-H)，6.65(d，1H，Ar-H)，7.00(d，2H，Ar-H)，7.18(m，2H，Ar-H)，7.21(m，2H，Ar-H)，7.31(m，2H，Ar-H)，7.43(m，2H，Ar-H)，7.55(m，2H，Ar-H)，7.64(d，2H，Ar-H)，8.13(d，2H，Ar-H)，8.73(d，1H，NH)。元素分析(C36H28FN2NaO4·0.5H2O)计算值：C71.63，H4.83，N4.64；实测值：C71.62，H4.89，N4.56。
所得2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸钠为无定形体，其X-射线粉末衍射图为弥散型馒头峰(见图1)，其红外光谱在约3364、3050、2929、2867、1618、1598、1556、1509、1485、1459、1326、1242、1154、851和750cm-1处有特征吸收峰(见图2)，其差示扫描量热曲线在约117.3℃处有吸热峰(见图3)。
实施例2：2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸钾的制备
在100mL单口瓶中加入0.495g(8.84mmol)KOH和10mL无水甲醇，室温搅拌溶解。在300mL反应瓶中加入5.00g(8.74mmol)2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸和150ml四氢呋喃，室温搅拌溶解，加入上述溶有氢氧化钾的甲醇溶液，加完后继续搅拌30min。真空浓缩，除去四氢呋喃和甲醇，得浓缩物。将浓缩物溶于10mL二氯甲烷，在室温和搅拌下滴加到150mL无水乙醚中，过滤，收集固体，于60℃真空干燥10h，得2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸钾，重量4.50g，收率84.4％。1HNMR(DMSO-d6)δ2.86(dd，1H，CH2)，3.02(dd，1H，CH2)，3.80(m，1H，CH)，4.24(t，2H，CH2)，4.72(t，2H，CH2)，6.36(t，1H，Ar-H)，6.59(m，3H，Ar-H)，7.01(d，2H，Ar-H)，7.25(m，4H，Ar-H)，7.31(m，2H，Ar-H)，7.43(m，2H，Ar-H)，7.55(m，2H，Ar-H)，7.63(d，2H，Ar-H)，8.13(d，2H，Ar-H)，8.75(d，1H，NH)。元素分析(C36H28FN2KO4·0.5H2O)计算值：C69.77，H4.72，N4.52；实测值：C69.60，H4.94，N4.46。
所得2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸钾为无定形体，其X-射线粉末衍射图为弥散型馒头峰(见图4)，其红外光谱在约3373、3051、2931、2870、1617、1598、1555、1509、1485、1459、1326、1299、1177、852和786cm-1处有特征吸收峰(见图5)，其差示扫描量热曲线在约118.5℃处有吸热峰(见图6)。
实施例3：稳定性试验
1、受试样品
2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸：按照中国专利申请03126974.5实施例20进行制备，批号：T1263-07-12-02，纯度(HPLC)：99.34％。
2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸钠无定形体：按照本发明实施例1的制备方法进行制备，批号：20130606，纯度(HPLC)：99.61％。
2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸钾无定形体：按照本发明实施例2的制备方法进行制备，批号：20130619，纯度(HPLC)：99.52％。
2、试验方案
依据《中国药典》2010年版二部附录XIXC进行高温(60℃)、高湿(90％)和强光(45001x)影响因素试验。对于2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸样品，分别于第0天和第10天取样，测定样品的含量和有关物质；对于2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸钠无定形体样品和2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸钾无定形体样品，分别于第0天和第10天取样，测定样品的含量、有关物质和晶型。
含量和有关物质测定：取样品约5mg，精密称定，置于100ml容量瓶中，用溶剂甲醇-水-四氢呋喃(35∶35∶30)溶解，用溶剂甲醇-水-四氢呋喃(35∶35∶30)稀释至刻度，摇匀，精密吸取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一法计算样品的含量和有关物质。色谱条件：仪器：岛津LC-2010A；色谱柱：Shim-packVP-ODS5μm150L×4.6；流动相：甲醇-水-四氢呋喃-醋酸(35∶35∶30∶0.5)；检测波长：256nm；柱温：30℃。
晶型测定：X-射线粉末衍射法：仪器：D/MAX-1200(日本Rigaku公司)；辐射源：Cu-Kα(40kV、40mA)。
3、试验结果
试验结果见表1。
表1稳定性试验结果
表1结果表明，2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸的稳定性较差，其在高温(60℃)、高湿(90％)和强光照射(4500Lx)下放置10天后，含量明显降低，有关物质明显增加，尤其对光最为敏感。而2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸钠无定形体和2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸钾无定形体均出乎意料地稳定，其在高温(60℃)、高湿(90％)和强光照射(4500Lx)下放置10天，均未发生无定形体常见的转晶现象，而是仍保持其原有状态，其含量和有关物质也未发生明显改变。
实施例4：生物利用度测定
1、受试动物
SD大鼠，雄性，体重180～200g。
2、受试药物
药物1(对照)：2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸，按照中国专利申请03126974.5实施例20进行制备，批号：T1263-07-12-02，纯度(HPLC)：99.34％。
药物2：2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸钠无定形体，按照本发明实施例1的制备方法进行制备，批号：20130606，纯度(HPLC)：99.61％。
药物3：2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸钾无定形体，按照本发明实施例2的制备方法进行制备，批号：20130619，纯度(HPLC)：99.52％。
药物4：2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸锂，采用与本发明实施例2类似的方法进行制备，以氢氧化锂代替氢氧化钾。产品批号：20130630，纯度(HPLC)：99.38％，FAB-MS(m/z)：579(M+1)。
3、试验方案
分别将受试药物加入水中，超声分散或溶解，浓度为4mg/mL，用8只SD大鼠灌胃给药，给药剂量为20mg/kg，分别在给药后0.5h、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、9h、12h和24h从眼底静脉丛采血0.5mL，测定各受试药物灌胃给药的血药浓度-时间曲线和药物暴露量(AUC0-t)。
以药物1为对照，分别计算药物2、3、4的相对生物利用度：
F(相对)＝AUC0-t(药物2、3或4)/AUC0-t(药物1)(倍)
4、试验结果
试验结果见表2。
表2生物利用度测定结果
*注：药物1：2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸；
药物2：2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸钠无定形体；
药物3：2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸钾无定形体；
药物4：2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸锂。
表2结果表明，本发明所述的钠盐无定形体的生物利用度是未成盐的游离酸的6.0倍，本发明所述的钾盐无定形体的生物利用度是未成盐的游离酸的7.5倍。锂盐虽然也能提高未成盐的游离酸的生物利用度，但生物利用度提高的幅度远小于钠盐和钾盐。显然，相对于未成盐的游离酸以及锂盐，本发明的钠盐无定形体和钾盐无定形体的生物利用度大大提高。
实施例5：含2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸钠无定形体的片剂的制备
处方(1000片)：
称取处方量的2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸钠无定形体、微晶纤维素、淀粉和碳酸氢钠，混合均匀，加入适量5％邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯(溶剂为70％乙醇)制软材，用20目筛制湿颗粒，于60℃干燥，用20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片即得。
实施例6：含2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸钠无定形体的片剂的制备
处方(1000片)：
称取处方量的2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸钠无定形体、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和碳酸氢钠，混合均匀，加入适量15％淀粉浆制软材，用20目筛制湿颗粒，于60℃干燥，用20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片即得。
实施例7：含2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸钠无定形体的胶囊剂的制备
处方(1000粒)：
称取处方量的2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸钠无定形体、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠和碳酸氢钠，混合均匀，加入适量15％淀粉浆制软材，用20目筛制湿颗粒，于60℃干燥，用20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，灌装胶囊即得。
实施例8：含2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸钠无定形体的颗粒剂的制备
处方(1000袋)：
称取处方量的2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸钠无定形体、可溶性淀粉、乳糖、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠，混合均匀，加入适量15％淀粉浆制软材，用20目筛制湿颗粒，于60℃干燥，用20目筛整粒，分装即得。
实施例9：含2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸钾无定形体的片剂的制备
处方(1000片)：
称取处方量的2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸钾无定形体、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和碳酸氢钠，混合均匀，加入适量15％淀粉浆制软材，用20目筛制湿颗粒，于60℃干燥，用20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片即得。
实施例10：含2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸钾无定形体的胶囊剂的制备
处方(1000粒)：
称取处方量的2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸钾无定形体、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠和碳酸氢钠，混合均匀，加入适量15％淀粉浆制软材，用20目筛制湿颗粒，于60℃干燥，用20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，灌装胶囊即得。
实施例11：含2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸钾无定形体的颗粒剂的制备
处方(1000袋)：
称取处方量的2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸钾无定形体、可溶性淀粉、乳糖、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠，混合均匀，加入适量15％淀粉浆制软材，用20目筛制湿颗粒，于60℃干燥，用20目筛整粒，分装即得。
实施例12：含2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸钠无定形体的片剂治疗2型糖尿病的IIb期临床试验
1、受试药物
试验药物：2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸钠无定形体的片剂，按照本发明实施例3的制备方法制备，规格：8mg/片。
对照药物：吡格列酮片，市售药物，生产厂家为杭州中美华东制药有限公司，规格：15mg/片。
2、试验方案
采用多中心、随机、双盲、阳性药平行对照设计。计划入组200名未经过降糖药物治疗的2型糖尿病患者，随机分入四个试验组，每组50人，分别口服含2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸钠无定形体的片剂32mg、40mg和48mg及吡格列酮片30mg，每天服药1次，连续16周。
3、疗效试验结果
实际试验入组200例患者，进入全分析集(FAS)的病例数总数197例，其中测试药物32mg、40mg和48mg组以及对照药物吡格列酮30mg组分别为48例、50例、50例和49例；符合方案集(PPS)病人总计172例，各组分别41、48、44和39例。各组患者分别服药2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸钠无定形体的片剂32mg、40mg和48mg及吡格列酮片30mg16周。计算相关评价指标在治疗16周后与基线值的水平变化，总结疗效结果如下：
(1)主要疗效指标HbAlc测试药物32mg、40mg和48mg组以及对照药物吡格列酮30mg组患者治疗后的血浆HbAlc水平分别平均下降1.07％、1.32％、1.12％及1.06％，测试药物三个剂量组治疗后的血浆HbAlc水平具有显著意义的降低，均大于1％，达到或略强于吡格列酮30mg的疗效。16周治疗后，各组中达到HbAlc＜6.5％标准的患者比例相当，达到＜7.0％标准的患者比例在该片剂40mg和48mg组中略高于吡格列酮组；各组HbAlc降低≥0.5％的患者比例约为60-72％之间，其中40mg组略高于吡格列酮组。这些数据提示，在入组人群中治疗16周后已经产生明显疗效。
(2)次要疗效指标空腹血糖四组患者治疗16周后的空腹血糖水平均具有显著意义的降低，较治疗前基线水平分别平均下降1.65mmol/L、2.06mmol/L、1.67mmol/L及2.27mmol/L。PPS集分析结果与FAS集结果趋于一致。
(3)次要疗效指标餐后2h血糖四组患者治疗16周后的餐后2h血糖水平均有显著意义的降低，较治疗前基线水平分别平均下降2.47mmol/L、2.15mmol/L、2.66mmol/L及3.30mmol/L。PPS集分析结果与FAS集结果趋于一致。
(4)次要疗效指标血脂指标四组患者治疗16周后的血浆HDL-C较治疗前的基线水平分别平均升高0.14mmol/L、0.12mmol/L、0.11mmol/L及0.16mmol/L。TC水平变化分别平均为0.47mmol/L、0.11mmol/L、-0.08mmol/L及0.16mmol/L，本发明片剂对TC水平呈现剂量依赖性的降低趋势。针对TC基线水平偏高(≥5.18mmol/L)的患者进一步分析发现，本发明片剂的三剂量组均可显著降低TC水平，其中48mg剂量组(-0.56mmol/L)略优于吡格列酮组(-0.37mmol/L)。各组患者血浆TG较治疗前基线水平的变化分别平均为0.33mmol/L、-0.30mmol/L、-0.39mmol/L及-0.24mmol/L，本发明片剂对TG水平呈现剂量依赖性的降低趋势。针对TG基线水平偏高(≥1.70mmol/L)的患者的进一步分析发现，本发明片剂的两个高剂量组可显著降低TG水平，其中40mg剂量组(-0.92mmol/L)和48mg剂量组(-0.77mmol/L)略优于吡格列酮组(-0.48mmol/L)。各组血浆LDL-C较治疗前基线水平变化分别平均为0.2lmmol/L、0.08mmol/L、-0.06mmol/L及0.23mmol/L，本发明片剂对LDL-C水平呈现剂量依赖性的降低趋势。针对LDL-C基线水平偏高(≥3.37mmol/L)患者进一步分析发现，本发明片剂的二个高剂量组可降低TG水平，其中40mg剂量组(-0.39mmol/L)和48mg剂量组(-0.29mmol/L)略优或相当于吡格列酮组(-0.23mmol/L)。
4、安全性评价结果
SS集共200例病例。本发明的片剂32mg、40mg和48mg三组及吡格列酮30mg组不良事件发生率分别为24％(12例)、22％(11例)、24％(12例)及12％(6例)，组间差异无统计学意义(P＞0.05)。不良事件主要是白细胞减少、水肿、尿白细胞升高等。本发明的片剂各组的不良事件以轻度为主，比率分别为86.67％、64.29％、71.43％；吡格列酮30mg组的不良事件以中度为主，比率为72.73％。试验过程中未出现体重增加，仅少数患者出现轻度或中度水肿。本次临床试验结果显示本发明的片剂无明显安全性问题，评价结果与吡格列酮相当。

Claims (16)

1.通式(I)所示的化合物：
其中，M为Na或K。
2.如权利要求1所述的通式(I)化合物，其中M为Na。
3.如权利要求1所述的通式(I)化合物，其中M为K。
4.权利要求2所述的通式(I)化合物，其为无定形形式，其具有如图1所示的X-射线粉末衍射图。
5.权利要求4所述的通式(I)化合物，其红外光谱在约2867、1618、1509、1242、1154、851和750cm-1处有特征吸收峰。
6.权利要求5中的通式(I)化合物，其红外光谱还在约3364、3050、2929、1598、1556、1485、1459和1326cm-1处有特征吸收峰。
7.权利要求2、4、5或6中任一项所述的通式(I)化合物，其差示扫描量热曲线在约117.3℃处有吸热峰。
8.权利要求3所述的通式(I)化合物，其为无定形形式，其具有如图4所示的X-射线粉末衍射图。
9.权利要求8所述的通式(I)化合物，其红外光谱在约2870、1617、1509、1299、1177、852和786cm-1处有特征吸收峰。
10.权利要求9中的通式(I)化合物，其红外光谱还在约3373、3051、2931、1598、1555、1485、1459和1326cm-1处有特征吸收峰。
11.权利要求3、8、9或10中任一项所述的通式(I)化合物，其差示扫描量热曲线在约118.5℃处有吸热峰。
12.一种药物组合物，其包含权利要求1至11中任一项所述的通式(1)化合物以及任选的可药用赋形剂和/或载体。
13.权利要求12的药物组合物，其还包含第二治疗剂。
14.权利要求13至14中任一项的药物组合物，其为选自片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂和散剂的形式。
15.权利要求1至11中任一项所述的通式(1)化合物在制备用于预防或治疗与代谢综合征相关的疾病的药物中的用途。
16.权利要求15的用途，其中所述与代谢综合征相关的疾病是可由PPARα、PPARγ或PPARσ激动剂治疗的疾病或病症。
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