KR20200013714A - (e)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-n-3급-부틸벤즈아미드를 포함하는 약제학적 조성물 및 약제학적 투여 형태, 이들의 제조 방법, 이의 치료 방법 및 용도 - Google Patents

(e)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-n-3급-부틸벤즈아미드를 포함하는 약제학적 조성물 및 약제학적 투여 형태, 이들의 제조 방법, 이의 치료 방법 및 용도 Download PDF

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다쿠마 가타야마
가즈토시 요코야마
렘코 알렉산더 바커
엔가이 항 빅터 충
외르크 리프만
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베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
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Abstract

본 발명은 활성 약제학적 성분으로서 하기 화학 구조 (I)를 갖는 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물, 특히 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 하이드로클로라이드를 포함하는 약제학적 조성물, 약제학적 투여 형태, 이들의 제조, 치료학적 치료를 위한 이들의 용도 및 방법에 관한 것이다:
화학식 (I)
Figure pct00043

Description

(E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드를 포함하는 약제학적 조성물 및 약제학적 투여 형태, 이들의 제조 방법, 이의 치료 방법 및 용도
발명의 기술 분야
본 발명은 활성 약제학적 성분으로서 하기 화학 구조를 갖는 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물, 특히 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 하이드로클로라이드, 및 하나 이상의 안정화제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다:
Figure pct00001
게다가, 본 발명은 이러한 약제학적 조성물을 포함하는 약제학적 투여 형태에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 이러한 약제학적 투여 형태의 제조 방법에 관한 것이다. 추가로 본 발명은, 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여 형태를 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는, 이를 필요로 하는 환자에서 하나 이상의 섬유증 질환(fibrotic diseases), 대사 질환, 염증 질환, 안 질환(ocular diseases), 신경염증 질환 또는 암을 예방하거나, 진행을 느리게 하거나, 지연시키거나 치료하는 방법에 관한 것이다. 추가로 본 발명은 상기 및 하기에 기술된 하나 이상의 질환을 예방하거나, 진행을 느리게 하거나, 지연시키거나 치료하는 방법에서 약제학적 조성물 또는 투여 형태의 용도에 관한 것이다. 게다가 본 발명은 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알콜성 지방간염 (non-alcoholic steatohepatitis; NASH) 또는 당뇨망막병증의 치료 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
(E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드는 아민 옥시다제, 구리 함유 3 (AOC3) 억제제이고, 이는 WO 2013/163675 (화합물 23)에 공지되어 있다. 이의 합성 및 용도는 또한 상기 국제 출원에 기재되어 있다.
상기 언급된 질환 및 상태의 치료에서 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 광범위하게 기반이 되는 사용을 위한 전제 조건으로서, 일반적인 기준을 충족하는 상기 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물 및/또는 약제학적 투여 형태가 제공될 필요가 있다. 약제학적 조성물에 대한 일반적 기준은 활성 성분의 우수하고 재생가능한(reproducible) 생체이용률, 허용되는 형태 및 크기, 허용되는 저장 수명 및 우수한 저장 안정성, 즉, 경시적으로 활성 성분의 낮은 분해(degradation)를 포함한다. 예를 들면, 분해에 대한 허용 기준의 하나는 36 개월 저장 후 3.0% 이하의 전체 분해이고, 바람직하게는, 전체 분해는 36 개월 저장 후 1.5% 이하이거나 더 낮다.
현재, 약제학적 조성물 및 투여 형태에 대한 표준 기준을 준수하는 동시에 섬유증 질환, 대사 질환 및 안 질환, 예를 들면, 비-알콜성 지방 간 (NAFL) 질환, 비-알콜성 지방간염 (NASH) 또는 당뇨망막병증에 대한 우수한 효능을 갖는 방법, 의약(medicaments) 및 약제학적 조성물의 의학적 필요가 충족되지 않고 있다.
발명의 목적
본 발명의 목적은, 허용되는 저장 안정성을 갖는, 상기에 나타낸 화학 구조를 갖는 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물, 특히 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 하이드로클로라이드를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은, 상기에 나타낸 화학 구조를 갖는 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물, 특히 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 하이드로클로라이드를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이고, 상기 약제학적 조성물은 분해 생성물의 감소된 형성 및/또는 저장 동안 경시적으로 활성 성분의 감소된 분해 속도를 나타낸다.
본 발명의 또다른 목적은, 장기간 저장 수명을 갖는, 상기에 나타낸 화학 구조를 갖는 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물, 특히 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 하이드로클로라이드를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은, 예를 들면, 냉각과 같은 특정 저장 조건의 필요성을 피하거나 줄인, 상기에 나타낸 화학 구조를 갖는 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염를 포함하는 약제학적 조성물, 특히 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 하이드로클로라이드를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은, 짧은 붕해 시간을 갖고, 우수한 용해 성질을 갖고 및/또는 환자에서 활성 성분의 높은 생체이용률을 가능하게 하는, 상기에 나타낸 화학 구조를 갖는 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 투여 형태, 특히 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 하이드로클로라이드를 포함하는 약제학적 투여 형태를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은, 고 함량 균일성을 갖고 및/또는 상기 약제학적 조성물을 포함하는 약제학적 투여 형태의 시간 및 비용에 관련하여 효율적인 제조를 가능하게 하는, 상기에 나타낸 화학 구조를 갖는 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물, 특히 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 하이드로클로라이드를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은, 하나 이상의 섬유증 질환, 대사 질환, 염증 질환, 안 질환, 신경염증 질환 또는 암을 예방하거나, 진행을 느리게 하거나, 지연시키거나 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 각각 상기에 나타낸 화학 구조를 갖는 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물 및 약제학적 투여 형태, 특히 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 하이드로클로라이드를 포함하는 약제학적 조성물 및 약제학적 투여 형태를 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 이를 필요로 하는 환자에서 하나 이상의 섬유증 질환, 대사 질환, 염증 질환, 안 질환, 신경염증 질환 또는 암을 예방하거나, 진행을 느리게 하거나, 지연시키거나 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은, 하나 이상의 섬유증 질환, 대사 질환, 염증 질환, 안 질환, 신경염증 질환 또는 암을 예방하거나 이의 진행을 느리게 하거나 지연시키거나 치료하기 위한 고 효능을 갖고, 우수한 내지 매우 우수한 약리학적 및/또는 약동학적 및/또는 물리화학적 성질을 갖는, 각각 상기에 나타낸 화학 구조를 갖는 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물 및 약제학적 투여 형태, 특히 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 하이드로클로라이드를 포함하는 약제학적 조성물 및 약제학적 투여 형태를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 비용 및/또는 시간 효율적인 본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 약제학적 투여 형태의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 상기 및 하기의 기술에 의해 그리고 실시예에 의해 당해 기술 분야의 숙련가에게 명백하게 된다.
발명의 요지
먼저, 활성 성분으로서 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 하이드로클로라이드, 그리고 필러(filler) 및 윤활제로서 만니톨 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 종래의 약제학적 조성물을 제조하였다. 그러나, 이들 약제학적 조성물은, 12 개월 초과의 만족스러운 저장 수명을 갖기 위해서, 8℃ 미만에서, 즉, 냉장고에서 보관되어야 할 필요가 있는 만족스럽지 않은 안정성 프로파일을 갖는 것으로 판명되었다 (참조 실시예 A의 표).
놀랍게도, 이에 따라, 활성 약제학적 성분으로서 하기 화학 구조를 갖는 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물, 특히 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 하이드로클로라이드를 포함하고 추가로 하나 이상의, 바람직하게는 하나의 안정화제를 포함하는 약제학적 조성물이 저장 동안 활성 성분의 분해에 대해 유의하게 개선된 안정성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 만족스러운 저장 수명이 실온에서 조차 (즉, 냉각 없이) 성취된다:
Figure pct00002
하나의 측면에서 본 발명은 활성 약제학적 성분으로서 하기 화학 구조를 갖는 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 하나 이상의 안정화제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
Figure pct00003
추가 측면에서 본 발명은 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 포함하는 약제학적 투여 형태, 바람직하게는 고체 약제학적 투여 형태, 예를 들면, 정제를 제공한다.
실시형태에서, 예를 들면, 발포성 과립 또는 분말을 포함하는 발포성 제제는 본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 약제학적 투여 형태로부터 제외된다.
또다른 실시형태에서, 이산화탄소 공급원, 예를 들면, 중탄산나트륨 또는 탄산나트륨을 추가로 포함하는 약제학적 조성물 및 약제학적 투여 형태가 본 발명에서 제외된다.
또다른 측면에서 본 발명은, 상기 및 하기에 기재된 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여 형태를 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는, 이를 필요로 하는 환자에서 하나 이상의 섬유증 질환, 대사 질환, 염증 질환, 안 질환, 신경염증 질환 또는 암을 예방하거나, 진행을 느리게 하거나, 지연시키거나 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에서 본 발명은 활성 약제학적 성분 (API)으로서 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여 형태, 특히 상기 및 하기에 기재된 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여 형태를 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는, 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알콜성 지방간염 (NASH) 또는 당뇨망막병증을 치료하는 방법을 제공한다.
추가 측면에서 본 발명은 상기 및 하기에 기재된 방법을 위한 활성 약제학적 성분 (API)으로서 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여 형태, 특히 상기 및 하기에 기재된 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여 형태의 용도를 제공한다.
또다른 측면에서 본 발명은 상기 및 하기에 기재된 방법에서 사용하기 위한 활성 약제학적 성분 (API)으로서 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여 형태, 특히 상기 및 하기에 기재된 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여 형태를 제공한다.
추가 측면에서 본 발명은 상기 및 하기에 기재된 방법에서 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 활성 약제학적 성분 (API)으로서 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여 형태, 특히 상기 및 하기에 기재된 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여 형태의 용도를 제공한다.
추가 측면에서 본 발명은 상기 및 하기에 기재된, 예를 들면, 건식 과립화에 의한 또는 직접 압축에 의한 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.
또다른 측면에서 본 발명은 상기 및 하기에 기재된 제조 방법에 의해 수득할 수 있거나 수득되는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가 측면은 상기 및 하기한 기술 및 실시예에 의해 당해 기술 분야의 숙련가에게 명백해 진다.
정의
용어 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 "활성 성분"은 하기 화학 구조를 갖는 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 특히 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 하이드로클로라이드를 의미한다:
Figure pct00004
바람직하게는, 활성 성분, 특히 상기 정의된 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 하이드로클로라이드의 "형태 I"과 같은 결정성 형태가 사용된다. "활성 성분"은 또한 때때로 "활성 물질" 또는 "활성 약제학적 성분" 또는 "API"로서 본원에 언급된다.
(E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 및 이의 염 뿐만 아니라 이들의 합성 방법은, 예를 들면, 하기 특허 출원에 기술된다: WO 2013/163675 (화합물 23).
용어 "치료(treatment)" 및 "치료하는(treating)"은 이미 상기 상태가 발병된 특히 현성 형태로 발병된 환자의 치료학적 치료를 포함한다. 치료학적 치료는 특정 징후의 증상을 완화시키기 위한 증상 치료 또는 징후의 상태를 역전시키거나 부분적으로 역전시키거나 질환의 진행를 중지시키거나 느리게 하는 원인 치료일 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물 및 방법은 예를 들어 일정 기간 동안 뿐만 아니라 만성 요법으로 치료학적 치료제로서 사용될 수 있다.
용어 "예방적으로 치료하는(prophylactically treating)", "예방적으로 치료하는(preventivally treating)" 및 "예방하는(preventing)"은 상호교환적으로 사용하고, 상기 언급한 상태를 발병시킬 위험이 있는 환자를 치료하여 상기 위험을 감소시킴을 포함한다.
용어 "정제"는 코팅 없는 정제 및 하나 이상의 코팅을 갖는 정제를 포함한다. 게다가 용어 "정제"는 1, 2, 3 또는 그 초과의 층을 갖는 정제 및 압축-코팅된 정제를 포함하고, 여기서, 상기 언급한 정제의 타입 각각은 하나 이상의 코팅을 갖지 않거나 가질 수 있다. 용어 "정제"는 또한 미니, 용융, 씹을 수 있는 및 경구 붕해되는 정제를 포함한다.
용어 "약전(pharmacopoe)" 및 "약전(pharmacopoeias)"은 "USP 31-NF 26 through Second Supplement" (United States Pharmacopeial Convention) 또는 "European Pharmacopoeia 6.3" (European Directorate for the Quality of Medicines and Health Care, 2000-2009)와 같은 표준 약전을 언급한다.
도 1: (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 하이드로클로라이드의 형태 I의 XRPD 패턴.
도 2: (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 하이드로클로라이드의 형태 I의 DSC 곡선.
도 3: (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 (API) 또는 덱사메타손의 투여하에 또는 투여 부재(대조군)하에 산소-유도된 망막병증 마우스 모델에서 신생혈관 다발(Neovascular tuft) 형성.
도 4: (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 (API)의 투여 하에 및 투여 부재하에 대조군 및 고혈당 STZ-유도된 당뇨병 래트에서 측정된 정규화된 광 민감도 (Normalized light sensitivities) (S/S대조군).
상세한 설명
본 발명에 따른 측면, 특히 약제학적 조성물, 방법 및 용도는, 활성 약제학적 성분으로서 하기 화학 구조를 갖는 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 특히 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 하이드로-클로라이드에 관한 것이다:
Figure pct00005
본 발명의 실시형태에 따라서 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여 형태는 화합물 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 단지 하나의 활성 약제학적 성분을 포함한다.
본 발명에 따라서, 화합물의 정의는 또한 이의 수화물, 용매화물 및 폴리모프 형태, 및 이의 프로드럭을 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
화합물 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 하이드로클로라이드의 바람직한 고체 형태는 "형태 I"이고, 폴리모프 변환 경향이 없는 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 하이드로클로라이드의 결정성, 고-융점, 안정한 형태이다. 형태 I은 물을 포함하는 것으로 발견된다: H2O에 대한 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 하이드로클로라이드의 몰 비는 3:1 내지 5:1, 보다 특히 4:1의 범위 내이고; 따라서, 형태 I는 테타르토하이드레이트(tetartohydrate)인 것으로 고려될 수 있다. 형태 I의 X-선 분말 회절 (XRPD) 피크는 실시예 및 실험 데이터 섹션에 제공된다. 이에, 특히, 형태 I은 3.82, 7.63, 13.55 및 15.29 도 2θ에서 피크를 포함하는, 특히 3.82, 7.63, 13.55, 15.29, 16.03 및 17.80 도 2θ에서 피크를 포함하는, 보다 특히 3.82, 7.63, 11.46, 13.55, 15.29, 16.03, 17.80 및 19.02 도 2θ에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴에 의해 특성화된다 (상기한 모든 피크에 대해: ± 0.2 도 2θ, CuKα 방사선을 사용함). 형태 I은 게다가 약 181℃ ± 5℃의 융점에 의해 특성화된다 (시차 주사 열량측정 (DSC)를 통해 측정함; 개시-온도로서 평가함; 가열 속도 10℃/min). 형태 I의 DSC 곡선은 도 2에 도시한다. (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 하이드로클로라이드의 형태 I을 당해 기술 분야에 공지된 방법에 따라 합성된 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 하이드로클로라이드의 재결정화에 의해 수득할 수 있다.
(E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 하이드로클로라이드의 재결정화는 유리하게는 물/에탄올/에틸 아세테이트, 물/이소프로필 알콜/에틸 아세테이트, 이소프로필 알콜/에틸 아세테이트/MTBE, 메탄올/에틸 아세테이트, 물/이소프로필 아세테이트/아세톤 및 물/이소프로필 알콜/헵탄으로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 바람직하게는 물/에탄올/에틸 아세테이트, 물/이소프로필 알콜/에틸 아세테이트 및 이소프로필 알콜/에틸 아세테이트/MTBE로부터 선택된 용매 시스템으로부터 수행할 수 있고; 보다 바람직하게는 용매 시스템은 이소프로필 알콜/에틸 아세테이트/MTBE이고, 여기서, 이소프로필 알콜 및 에틸 아세테이트의 용적 비는 약 1:1 내지 약 1:0.75의 범위 내이고, 이소프로필 알콜 및 MTBE의 용적 비는 약 1:0.9 내지 약 1:0.65의 범위 내이고, 예를 들면, 3개 성분의 용적 비는 9:8:7이다.
(E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 하이드로-클로라이드의 형태 I은, 이에 제한되는 것을 아니지만, 원심분리 및 여과를 포함하는 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 용액으로부터 단리된다. 특히, (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 하이드로클로라이드는 여과, 필터 케이크의 세척 및 진공하에 건조를 포함하는 방법으로 단리된다. 수득한 결정을 바람직하게는 용매 또는 용매의 혼합물로 세척하고, 여기서, 용매는 바람직하게는 MTBE 및 헵탄/이소프로필 알콜의 3:1 (v/v) 혼합물, 이어서, 헵탄으로부터 선택된다. 가장 바람직한 용매는 MTBE이다. 바람직하게는, 잔류 용매(들)은 유리하게는 건조 단계에서, 진공하에, 예를 들면, 약 60℃에서 약 5 내지 12 시간 동안 결정으로부터 제거된다. 이러한 건조 단계의 온도, 압력 및 기간은 하나 이상의 잔류 용매의 함량을 주어진 값 아래로 낮추기 위해 선택할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여 형태는 바람직하게는 상기 및 하기에 정의된 이의 형태 I로 존재하는 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 하이드로클로라이드를 포함한다.
하나의 실시형태에서, 활성 성분은 약제학적 조성물 중량의 25% 이하를 나타낸다. 바람직하게는, 활성 성분은 약제학적 조성물 중량의 0.5% 내지 25%를 나타낸다. 보다 바람직하게는, 활성 성분은 약제학적 조성물 중량의 1.0% 내지 15%를 나타낸다. 더욱 보다 바람직하게는, 활성 성분은 약제학적 조성물 중량의 3.5% 내지 10%를 나타낸다. 또다른 실시형태에 따라서 활성 성분은 약제학적 조성물 중량의 1.5% 내지 10%를 나타낸다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 하나 이상의 안정화제를 포함한다.
안정화제는 바람직하게는 산성 안정화제, 특히 산이다. 바람직하게는 안정화제는 유기산, 보다 바람직하게는 이염기산(diprotic), 특히 유기 디카복실산이고, 예를 들면, 3-10, 특히 4-8 또는 4-6 C-원자를 포함하고, 하나 이상의 하이드록시 그룹, 예를 들면, 알파-하이드록시 그룹을 포함할 수 있다. 유기산은 아미노 산, 특히 아미노 산 하이드로클로라이드일 수 있다. 보다 바람직하게는 안정화제는 L-글루탐산 하이드로클로라이드, 푸마르산 및 타르타르산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 안정화제의 바람직한 예는 L-글루탐산 하이드로클로라이드 및 타르타르산이다. 하나의 실시형태에서, L-글루탐산 하이드로클로라이드는 안정화제로서 사용된다. 또다른 실시형태에서, 타르타르산은 안정화제로서 사용된다. 또한 또다른 실시형태에서, 푸마르산은 안정화제로서 사용된다.
하나의 실시형태에서, 안정화제는 약제학적 조성물 중량의 20% 이하를 나타낸다. 하나의 실시형태에서, 안정화제는 약제학적 조성물 중량의 0.5% 이상을 나타낸다. 바람직하게는, 안정화제는 약제학적 조성물 중량의 1% 내지 15%를 나타낸다. 보다 바람직하게는, 안정화제는 약제학적 조성물 중량의 1% 내지 10%를 나타낸다. 본 발명의 실시형태에 따라서 안정화제는 약제학적 조성물 중량의 1% 내지 5%를 나타낸다. 본 발명의 또다른 실시형태에 따라서 안정화제는 약제학적 조성물 중량의 2% 내지 5%를 나타낸다.
하나의 실시형태에서, 안정화제 대 활성 성분의 몰 비는 약 30:1 이하, 특히 약 10:1 이하, 예를 들면, 약 5:1 이하이다. 하나의 실시형태에서, 안정화제 대 활성 성분의 몰 비는 약 1:5 이상, 특히 약 1:4 이상, 예를 들면, 약 1:3 이상, 또는 예를 들면, 약 1:2 이상이다. 이러한 실시형태의 하나의 측면에 따라서, 안정화제 대 활성 성분의 몰 비는 약 1:3 내지 약 20:1의 범위 내이다. 이러한 실시형태의 또다른 측면에 따라서, 안정화제 대 활성 성분의 몰 비는 약 1:3 내지 약 10:1 또는 약 1:2 내지 약 5:1의 범위 내이다.
하나의 측면에서 본 발명은 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염를 포함하는 약제학적 조성물, 특히 활성 약제학적 성분으로서 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 하이드로-클로라이드, 및 하나 이상의, 바람직하게는 하나의 상기 정의된 안정화제 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
하기에, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 중 적합한 부형제가 추가로 상세하게 기재된다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 추가로 하나 이상의 희석제를 포함한다. 본 발명에 따른 적합한 희석제 (또한 필러로서 언급됨)은, 예를 들면, 락토스, 특히 락토스 모노하이드레이트, 셀룰로스 및 유도체, 예를 들면, 분말 셀룰로스, 미세결정성 또는 규화 미세결정성 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 전분 및 유도체, 예를 들면, 전젤라틴화 전분, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 살균가능한 옥수수, 나트륨 클로라이드, 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 특히 이염기성 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 디칼슘 또는 트리칼슘 포스페이트, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 옥사이드, 당 및 유도체, 예를 들면, 제과설탕, 프럭토스, 수크로스, 덱스트레이트, 덱스트린, D-소르비톨 설포부틸에테르 ß-사이클로덱스트린, 덱스트로스, 폴리덱스트로스, 트레할로스, 말토스, 말티톨, 만니톨, 말토덱스트린, 소르비톨, 이눌린, 자일리톨, 에리트리톨, 이소말트, 카올린 및 락티톨이다. 본 발명의 실시형태에 따라서 희석제는 만니톨이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 또한 하나 이상의 윤활제를 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 적합한 윤활제는 스테아르산 뿐만 아니라 이의 염, 특히 이의 알칼리 및 알칼리토 염이고, 나트륨 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 글리세릴 모노스테아레이트를 포함한다. 바람직한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다. 이러한 윤활제는 상기 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여 형태에 0.25 내지 5%, 바람직하게는 0.5 내지 2%의 농도로 존재할 수 있다.
임의로, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 추가로 하나 이상의 바인더(binder)를 포함한다. 보통 약제학적 조성물에 사용되는 임의의 바인더는 본 발명의 정황에서 사용될 수 있다. 바인더는, 예를 들면, 아카시아, 한천, 알긴산, 카보머, 카멜로스 나트륨, 카라기난, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 세라토니아, 키토산, 제과당, 코포비돈, 포비돈, 면실유, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 폴리덱스트로스, 말토덱스트린, 말토스, 셀룰로스 및 이의 유도체, 예를 들면, 미세결정성 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 하이프로멜로스 (셀룰로스 하이드록시프로필 메틸 에테르), 전분 및 이의 유도체, 예를 들면, 전젤라틴화 전분, 하이드록시프로필전분, 옥수수 전분, 젤라틴, 글리세릴 베헤네이트, 트라가칸트, 구아 검, 수소화 식물성 오일, 이눌린, 폴록사머, 폴리카보필, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈, N-비닐피롤리돈 및 비닐 아세테이트의 공중합체, 폴리메타크릴레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 알기네이트, 예를 들면, 나트륨 알기네이트, 젤라틴, 수크로스, 해바라기유, 제인 뿐만 아니라 이의 유도체 및 혼합물로부터 선택된 천연 발생 또는 부분 또는 전부 합성 중합체이다.
임의로, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 추가로 하나 이상의 분해제를 포함한다. 본 발명에 따른 적합한 분해제는, 예를 들면, 분말화 셀룰로스, 크로스포비돈, 크로스카멜로스 나트륨, 도쿠세이트 나트륨, 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 미세결정성 셀룰로스, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분, 특히 전젤라틴화 전분 및 옥수수 전분이다.
최종적으로, 임의의 추가 첨가제, 예를 들면, 착색제 또는 향미제가 사용될 수 있다.
하나의 실시형태에서, 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여 형태, 예를 들면, 정제는, 다음을 포함한다:
Figure pct00006
하나의 측면에서, 활성 성분은 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 하이드로클로라이드이다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여 형태, 예를 들면, 정제는, 다음을 포함한다:
Figure pct00007
하나의 측면에서, 활성 성분은 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 하이드로클로라이드이다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여 형태, 예를 들면, 정제는, 다음을 포함한다:
Figure pct00008
하나의 측면에서, 활성 성분은 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 하이드로클로라이드이다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여 형태, 예를 들면, 정제는, 다음을 포함한다:
Figure pct00009
하나의 측면에서, 활성 성분은 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 하이드로클로라이드이다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여 형태, 예를 들면, 정제는, 다음을 포함한다:
Figure pct00010
하나의 측면에서, 활성 성분은 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 하이드로클로라이드이다.
하나의 실시형태에서, 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여 형태, 예를 들면, 정제는, 다음을 포함한다:
Figure pct00011
하나의 측면에서, 활성 성분은 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 하이드로클로라이드이다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여 형태, 예를 들면, 정제는, 다음을 포함한다:
Figure pct00012
하나의 측면에서, 활성 성분은 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 하이드로클로라이드이다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여 형태, 예를 들면, 정제는, 다음을 포함한다:
Figure pct00013
하나의 측면에서, 활성 성분은 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 하이드로클로라이드이다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여 형태, 예를 들면, 정제는, 다음을 포함한다:
Figure pct00014
하나의 측면에서, 활성 성분은 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 하이드로클로라이드이다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여 형태, 예를 들면, 정제는, 다음을 포함한다:
Figure pct00015
하나의 측면에서, 활성 성분은 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 하이드로클로라이드이다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여 형태, 예를 들면, 정제는, 다음을 포함한다:
Figure pct00016
하나의 측면에서, 활성 성분은 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 하이드로클로라이드이다.
하나의 실시형태에서, 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여 형태, 예를 들면, 정제는, 다음을 포함한다:
Figure pct00017
하나의 측면에서, 활성 성분은 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 하이드로클로라이드이다.
약제학적 조성물은 정제, 과립, 미세 과립, 분말, 캡슐제, 당의정, 연질 캡슐제, 알약, 씹을 수 있는 정제, 트로키, 신속 용해(fast dissolving) 정제, 경구 신속-분산 정제 등의 형태로 제형화될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 즉시 방출(immediate release) 제형이다.
하나의 측면에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 고체 약제학적 조성물, 예를 들면, 경구 투여용 고체 약제학적 조성물이다.
본 발명에 따른 투여 형태는 정제일 수 있다. 상기 정제는 임의로 필름-코팅될 수 있다. 전형적으로 필름 코팅은 총 조성물의 2 내지 5중량%를 나타내고, 바람직하게는 필름-형성제, 가소제, 점착방지제(anti-tacking agent) 및 임의로 하나 이상의 안료를 포함한다. 예시적인 코팅 조성물은 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 탈크, 티타늄 디옥사이드 및 임의로 철 옥사이드 레드 및/또는 옐로우를 포함하는 철 옥사이드를 포함할 수 있다.
예를 들면, 본 발명에 따른 필름 코팅은 48% 하이프로멜로스, 14% 마크로골, 18% 티타늄 옥사이드, 18% 탈크 및 2% 철 옥사이드 레드 (Opadry® red 02F250006 INT)를 포함한다.
하나의 측면에서, 본 발명에 따른 필름 코팅은 다음을 포함한다:
Figure pct00018
본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 약제학적 투여 형태의 안정성 및 제조가능성(manufacturability) 둘 다의 균형을 잡기 위해, 특히 안정화제 및 윤활제 성분의 정확한 범위는, 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 방법으로 최적화할 수 있다.
또다른 측면에서, 본 발명은 약제학적 조성물을 제조하기 위한 직접 압축 프로세스를 제공하고, 여기서, 상기 프로세스는 하기 단계를 포함한다:
(1) 활성 성분 및 부형제의 주요 부분 및 안정화제(들)을 믹서 내에서 예비혼합하여 예비-혼합물을 수득하는 단계;
(2) 응집 입자를 분리하고(segregate) 함량 균일성을 개선하기 위해 예비-혼합물을 스크린을 통해 임의로 건식 스크리닝하는 단계;
(3) 임의로 나머지 부형제를 혼합물에 첨가하고 계속 혼합하여 단계 (1) 또는 (2)의 예비-혼합물을 믹서 내에서 혼합하는 단계;
(4) 단계 (3)의 최종 혼합물을 적합한 정제 프레스 상 압축에 의해 타정하여 정제 코어를 제조하는 단계;
(5) 단계 (4)의 정제 코어를 필름 코트로 임의로 필름-코팅하는 단계.
또다른 측면에서, 본 발명은 상기 방법에 의해 수득할 수 있는 약제학적 조성물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 약제학적 조성물을 제조하기 위한 건식 과립화 프로세스를 제공하고, 여기서, 상기 프로세스 하기 단계를 포함한다:
(1) 활성 성분을 부형제의 전부 또는 일부 및 안정화제(들)와 믹서 내에서 혼합하는 단계;
(2) 단계 (1)의 혼합물을 적합한 롤러 콤팩터(roller compactor) 상에서 압밀(compaction)하는 단계;
(3) 단계 (2) 동안 수득한 리본(ribbons)을 적합한 밀링 또는 체질 단계에 의해 과립으로, 바람직하게는 작은 과립으로 축소시키는 단계;
(4) 단계 (3)의 과립을 나머지 부형제와 믹서 내에서 임의로 혼합하여 최종 혼합물을 수득하는 단계;
(5) 단계 (3)의 과립 또는 단계 (4)의 최종 혼합물을 적합한 정제 프레스 상 압축에 의해 타정하여 정제 코어를 제조하는 단계;
(6) 단계 (5)의 정제 코어를 필름 코트로 임의로 필름-코팅하는 단계.
또다른 측면에서, 본 발명은 상기 방법으로 수득할 수 있는 약제학적 조성물을 제공한다.
상기 언급된 방법에 추가하여, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 약제학적 투여 형태는 또한 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 다른 방법에 의해, 예를 들면, 습윤 과립화 프로세스에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 실온에서, 예를 들면, 20℃에서 12 개월 초과, 바람직하게는 36 개월 이하 동안 저장을 가능하게 한다. 활성 성분의 어떠한 유해한 분해도 이들 저장 조건하에 관찰되지 않는다. 따라서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 8℃ 아래의 온도에서 저장할 필요가 없다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 높은 함량 균일성 및 약제학적 투여 형태, 예를 들면, 정제 및 캡슐제의 시간 및 비용에 대해 효과적인 제조를 가능하게 한다. 게다가, 하나의 실시형태에서, 이들 약제학적 투여 형태는 특히 정제이다.
따라서, 또다른 측면에서 본 발명은 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 포함하는 약제학적 투여 형태를 제공한다. 하나의 측면에서, 본 발명에 따른 약제학적 투여 형태는 고체 약제학적 투여 형태, 예를 들면, 경구 투여용 고체 약제학적 투여 형태이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 과립화 프로세스를 포함하는 본 발명에 따른 약제학적 투여 형태의 제조 방법을 제공하고, 여기서, 활성 약제학적 성분은 하나 이상의 부형제와 함께 과립화된다.
또다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 직접 압축 프로세스를 포함하는 본 발명에 따른 약제학적 투여 형태의 제조 방법을 제공한다.
(E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여 형태, 특히 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 하이드로클로라이드를 포함하는 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여 형태가, 유리하게는 환자에서 상기 및 하기에 기재된 하나 이상의 질환을 예방하거나, 진행을 느리게 하거나, 지연시키거나 치료하기 위해 사용할 수 있다는 것을 발견할 수 있다.
하나의 측면에 따라서 본 발명은, 상기 및 하기에 정의된 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여 형태를 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는, 이를 필요로 하는 환자에서 하나 이상의 섬유증 질환, 대사 질환, 염증 질환, 안 질환, 신경염증 질환 또는 암을 예방하거나, 진행을 느리게 하거나, 지연시키거나 치료하는 방법에 관한 것이다.
이러한 측면의 하나의 실시형태에 따라서 본 발명은, 상기 및 하기에 정의된 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여 형태를 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는, 이를 필요로 하는 환자에서 낭성 섬유증, 특발성 폐 섬유증을 포함하는 사이질 폐 질환, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 알콜 유도된 지방 간, 알콜 유도된 간 섬유증, 독성 지방 간 및 간경변을 포함하는 간 섬유증(liver fibrosis), 신장 섬유증, 공피증(scleroderma), 방사선-유도된 섬유증 및 과도한 섬유증이 질환 병리에 원인이 되는 다른 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 섬유증 질환을 예방하거나, 진행을 느리게 하거나, 지연시키거나 치료하는 방법에 관한 것이다.
이러한 측면의 실시형태에 따라서 본 발명은, 상기 및 하기에 정의된 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여 형태를 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는, 이를 필요로 하는 환자에서 진성 당뇨병 전단계(pre-diabetes mellitus), 1형 진성 당뇨병(type 1 diabetes mellitus), 2형 진성 당뇨병, 진성 당뇨병 관련 합병증, 과체중, 비만, 내당능장애 (IGT), 공복혈당장애 (IFG), 고혈당, 식후 고혈당, 인슐린 저항성, 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD)을 포함하는 지방 간, 과체중, 비만, 대사증후군으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 대사 질환을 예방하거나, 진행을 느리게 하거나, 지연시키거나 치료하는 방법에 관한 것이다.
진성 당뇨병 관련 합병증은 백내장 및 미세- 및 대혈관(macrovascular) 질환, 예를 들면, 당뇨병 신장병증, 사구체경화증, 당뇨망막병증, 맥락막 혈관신생, 비-알콜성 지방 간 (NAFL) 질환, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 당뇨병 신경병증, 당뇨병 통증, 조직 허혈, 당뇨병 발, 당뇨병 궤양, 동맥경화증, 심근 경색증, 급성 관상 동맥 증후군, 불안정 협심증, 안정 협심증, 뇌졸중, 말초 동맥 폐쇄성 질환, 심근병증, 심부전, 심혈관 사망, 심장 리듬 장애 및 혈관 재협착을 포함한다.
이러한 측면에 따른 또다른 실시형태에 따라서 본 발명은, 상기 및 하기에 정의된 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여 형태를 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는, 이를 필요로 하는 환자에서 관절염 (소아 류마티스 관절염을 포함함), 크론병, 궤양결장염, 염증성 장 질환 (예를 들면, 과민성 장 질환), 건선, 천식 (예를 들면, 호산구 천식, 중증 천식, 바이러스성 악화된 천식), 폐 염증, 만성폐쇄성폐질환 (COPD), 기관지확장증, 피부 염증, 안 질환, 접촉성 피부염, 간 염증, 간 자가면역 질환, 자가면역 간염, 원발성 담관 간경화, 경화 담관염, 자가면역 담관염, 알콜성 간 질환, 죽상경화증(artherosclerosis), 만성 심부전, 울혈성 심부전, 허혈 질환, 뇌졸중 및 이의 합병증, 심근 경색증 및 이의 합병증, 뇌졸중 후 염증성 세포 붕괴, 윤활막염, 전신 염증성 패혈증, 당뇨병으로 인한 염증, 낭성 섬유증 관련 폐 염증, 다른 박테리아-유도된 폐 질환, 예를 들면, 패혈증, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 급성 폐 손상 (ALI), 수혈 유도된 폐 손상 (TRALI)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 염증 질환을 예방하거나 이의 진행을 느리게 하거나 지연시키거나 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
이러한 측면에 따른 또다른 실시형태에 따라서 본 발명은, 상기 및 하기에 정의된 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여 형태를 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는, 이를 필요로 하는 환자에서 당뇨병성 황반부종를 포함하는 황반변성, 포도막염 및 당뇨망막병증을 포함하는 망막병증을 포함하는 안 질환을 예방하거나 이의 진행을 느리게 하거나 지연시키거나 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
이러한 측면에 따른 또다른 실시형태에 따라서 본 발명은, 상기 및 하기에 정의된 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여 형태를 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는, 이를 필요로 하는 환자에서 뇌졸중, 파킨슨병, 알츠하이머병, 혈관치매, 다발성 경화증, 만성 다발성 경화증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 신경염증 장애를 예방하거나, 진행을 느리게 하거나, 지연시키거나 치료하는 방법에 관한 것이다.
이러한 측면에 따른 또다른 실시형태에 따라서 본 발명은, 상기 및 하기에 정의된 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여 형태를 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는, 이를 필요로 하는 환자에서 폐 암, 유방 암, 결장직장 암, 항문 암, 췌장 암, 전립선 암, 난소 암종, 간 및 담관 암종, 식도 암종, 비-호지킨 림프종, 방광 암종, 자궁의 암종, 신경아교종, 아교모세포종, 수모세포종(medullablastoma), 및 뇌 신장 암, 두경부 암, 위 암, 다발성 골수종, 고환 암, 생식세포 종양, 신경내분비 종양, 자궁경부 암, 위장관 카르시노이드, 유방, 및 다른 기관의 다른 종양; 반지세포 암종, 육종을 포함하는 중간엽 종양, 섬유육종, 혈관종, 혈관종증, 혈관주위세포종(haemangiopericytoma), 의사혈관종성 간질 과다형성 (pseudoangiomatous stromal hyperplasia), 근섬유모세포종(myofibroblastoma), 섬유종증, 염증성 근육섬유모세포 종양, 지방종, 혈관지방종, 과립 세포 종양, 신경섬유종, 신경집종, 혈관육종, 지방육종, 횡문근육종, 골육종, 평활근종 또는 평활근육종(leiomysarcoma)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 암을 예방하거나 이의 진행을 느리게 하거나 지연시키거나 치료하는 방법에 관한 것이다.
또다른 측면에 따라서 본 발명은, 활성 약제학적 성분 (API)으로서 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물, 바람직하게는 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는, 이를 필요로 하는 환자에서 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD) 또는 비-알콜성 지방간염 (NASH), 특히 간 섬유증을 갖는 NASH, 예를 들면, 간 섬유증 단계 2 및 3을 갖는 NASH를 치료하는 방법에 관한 것이다. 예를 들면, 환자는 4 초과 또는 그와 동등한 NAS (NAFLD 활성 스코어)를 갖는 환자이다. (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드에 관련된 매일 1회 경구 투여를 위한 API의 바람직한 용량(doses)은 1 mg, 2 mg, 2.5 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 7.5 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 20 mg 또는 25 mg, 특히 3 mg, 5 mg, 6 mg 또는 10 mg이다. 본 발명의 이러한 측면의 실시형태에 따라서 약제학적 조성물은 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 단지 하나의 활성 약제학적 성분으로서 포함한다.
NAFLD, NASH 및/또는 간 섬유증을 갖는 환자에게 상기 약제학적 조성물의 투여 효과는, 예를 들면, ALT (알라닌 아미노트랜스퍼라제), AST (아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제), AP (알칼리성 포스파타제), 감마-GT (감마-글루타밀 트랜스퍼라제), CK-18 (사이토케라틴 18) 단편 또는 HVPG (간 정맥압 구배)와 같은 간 염증 및/또는 간 기능의 관련 바이오마커의 변화, 특히 감소에 의해 관찰될 수 있다.
게다가 NAFLD, NASH 및/또는 간 섬유증을 갖는 환자에게 상기 약제학적 조성물의 투여 효과는, 예를 들면, 지방증, 섬유증, 간 경직도(stiffness) 또는 건강-관련 삶의 질의 정도 또는 단계의 개선에 의해 관찰될 수 있다.
안 질환의 생체내 모델에서 관찰된 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드의 효과는 신경세포 기능의 개선 및 병리학적 신생혈관형성(neoangiogenesis)의 예방을 나타내고, 이에 따라, 시력 손실 및 혈관신생의 예방을 주장한다. 실험 섹션에 기재된 데이터는 비-증식 및 증식당뇨망막병증을 포함하는 당뇨망막병증을 갖는 환자를 치료하고 증식당뇨망막병증으로 진행을 예방하는 방법에서 활성 성분의 용도를 뒷받침한다.
추가 측면에 따라서 본 발명은, 활성 약제학적 성분 (API)으로서 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물, 바람직하게는 본 발명에 따른 약제학적 조성물을, 환자에게, 특히 당뇨병성 황반부종 부재 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는, 이를 필요로 하는 환자에서 당뇨망막병증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 매일 또는 1일당 1회 경구 투여를 위한 API의 바람직한 용량은 1 내지 25 mg, 보다 바람직하게는 2.5 내지 15 mg 또는 5 내지 12.5 mg, 가장 바람직하게는 2.5 내지 10 mg 또는 5 내지 10 mg, 특히 2.5 mg, 3 mg, 5 mg, 6 mg, 7.5 mg, 10 mg 또는 12.5 mg, 예를 들면, 5 mg, 7.5 mg 또는 10 mg이고, 모든 양은 유리 염기로서 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드에 관련된다. 매일 1회 경구 투여를 위한 API의 바람직한 용량은 1 mg, 2 mg, 2.5 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 7.5 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 20 mg 또는 25 mg, 특히 3 mg, 5 mg, 6 mg 또는 10 mg, 예를 들면, (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드에 관련하여 10 mg이다. 본 발명의 이러한 측면의 실시형태에 따라서 약제학적 조성물은 단지 하나의 활성 약제학적 성분으로서 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
이러한 측면의 실시형태에 따라서 환자는 진성 당뇨병, 예를 들면, 진성 당뇨병 1형 또는 2형을 갖는다.
이러한 측면의 실시형태에 따라서 당뇨망막병증은 비-증식당뇨망막병증 (NPDR)이고, 여기서, 환자는 당뇨병성 황반부종 (DME)을 갖지 않고, 특히 환자는 중심부 당뇨병성 황반부종 (center-involved diabetic macular edema; CI-DME)을 갖지 않는다. 예를 들면, 환자는 CI-DME 부재의 중등도(moderately) 또는 중증 NPRD를 갖거나, 환자는 CI-DME 부재 NPDR 및 당뇨망막병증 중증도 스케일 (DRSS)을 사용하여 측정된 NPRD 수준 47 또는 53을 갖는다. 바람직하고 예시적인 용량은 당뇨망막병증의 치료 방법에 대하여 상기에 기재되어 있다.
이러한 측면에 따른 또다른 실시형태에 따라서 본 발명은, 활성 약제학적 성분 (API)으로서 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물, 바람직하게는 본 발명에 따른 약제학적 조성물을, 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 당뇨망막병증을 갖는 환자에서, 특히 비-증식당뇨망막병증 (NPDR)을 갖는 환자에서 망막 병변(retinal lesions)의 개선 방법에 관한 것이고, 여기서, 환자는 당뇨병성 황반부종 (DME)을 갖지 않고, 특히 환자는 중심부 당뇨병성 황반부종 (CI-DME)을 갖지 않는다. 예를 들면, 환자는 CI-DME 부재의 중등도 또는 중증 NPRD를 갖거나, 환자는 CI-DME 부재 NPDR 및 당뇨망막병증 중증도 스케일 (DRSS)을 사용하여 측정한 NPRD 수준 47 또는 53을 갖는다. 당뇨망막병증, 특히 망막 병변의 개선을, 예를 들면, 당뇨망막병증 중증도 스케일 (DRSS)을 사용하여 측정할 수 있다. 대안적으로 눈의 개선은 최대 교정 시력 (best corrected visual acuity; BCVA)에 따라서 측정할 수 있다. 바람직하고 예시적인 용량은 당뇨망막병증을 치료하는 방법에 대해서 하기에 기술한다. 이러한 실시형태에 따라서 약제학적 조성물은 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 단지 하나의 활성 약제학적 성분으로서 포함할 수 있다.
이러한 측면의 또다른 실시형태에 따라서 당뇨망막병증은 비-증식당뇨망막병증이고, 여기서, 환자는 당뇨병성 황반부종 (DME)를 갖는다.
이러한 측면의 실시형태에 따라서 당뇨망막병증 증식당뇨망막병증이고, 여기서, 환자는 당뇨병성 황반부종 (DME)를 갖지 않는다. 이러한 측면의 또다른 실시형태에 따라서 당뇨망막병증은 증식당뇨망막병증이고, 여기서, 환자는 당뇨병성 황반부종 (DME)을 갖는다.
본 발명의 이러한 측면의 실시형태에 따라서 상기 방법은 환자에서, 특히 당뇨병성 황반부종 부재 환자 (DME)에서 비-증식당뇨망막병증 (NPDR)에서 증식당뇨망막병증으로의 진행을 예방, 역전, 지연, 감소 또는 중지시킴을 포함하고, 특히 여기서, 환자는 중심부 당뇨병성 황반부종 (CI-DME)을 갖지 않는다. 예를 들면, 환자는 CI-DME 부재 중등도 또는 중증 NPRD를 갖거나, 환자는 CI-DME 부재 NPDR 및 당뇨망막병증 중증도 스케일 (DRSS)을 사용하여 측정된 NPRD 수준 47 또는 53를 갖는다. 바람직하고 예시적인 용량은 당뇨망막병증의 치료 방법에 대하여 상기에 기재되어 있다.
본 발명의 이러한 측면의 실시형태에 따라서 상기 방법은 환자에서, 특히 당뇨병성 황반부종 부재 환자에서 비-증식당뇨망막병증 (NPDR) 또는 증식당뇨망막병증 (PDR)의 당뇨병성 황반부종 (DME), 특히 중심부(central-involved) 당뇨병성 황반부종으로의 진행을 예방, 역전, 지연, 감소 또는 중지시킴을 포함한다. 바람직하고 예시적인 용량은 당뇨망막병증의 치료 방법에 대하여 상기에 기재되어 있다.
본 발명의 이러한 측면의 실시형태에 따라서 상기 방법은 환자에서, 특히 당뇨병성 황반부종 부재 환자에서 혈관신생을 예방, 역전, 지연, 감소 또는 중지시킴을 포함한다. 이러한 실시형태의 예시에 따라서 환자는 당뇨망막병증, 특히 비-증식당뇨망막병증을 갖는다. 바람직하고 예시적인 용량은 당뇨망막병증의 치료 방법에 대하여 상기에 기재되어 있다.
환자에게 API의 투여를 통해 망막 산화 스트레스(stress), 저산소증, 염증, 혈관형성, 당화 최종산물(advanced glycation endproducts)의 감소를 관찰할 수 있고, 이는 당뇨망막병증의 안정화 및/또는 치유를 야기한다.
당뇨망막병증, 예를 들면, 비-증식 또는 증식당뇨망막병증을 갖는 환자에게 상기 약제학적 조성물의 투여 효과는, BCVA (최대 교정 시력), 당뇨망막병증 중증도 스케일 (DRSS), 건강-관련 삶의 질의 개선 또는 PRP (범망막 광응고(panretinal photocoagulation)), 항-VEGF와 같은 구조 치료제(rescue treatment)의 필요성 개선, 및/또는 녹내장, 유리체 출혈 및 망막 박리와 같은 당뇨망막병증의 합병증에 대한 치료에 의해 관찰될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 방법은 상기한 이들 질환 및 상태의 치료 및 예방에 유리한 효과를 나타낸다. 예를 들면, 효능, 투여 농도(dosage strength), 투여 빈도, 약력학적 성질, 약동학적 성질, 더 적은 부작용, 편의성, 순응성 등에 대해 유리한 효과가 나타날 수 있다.
본 발명이 치료 또는 예방이 필요한 환자를 언급하는 경우, 주로 사람에서 치료 및 예방에 관한 것이지만, 약제학적 조성물은 또한 이에 따라 동물에서 수의학에서 사용할 수 있다. 본 발명의 범위 내에서 성인 환자는 바람직하게는 18 세 또는 그 이상의 연령의 사람이다.
하기에, 본 발명에 따른 약제학적 조성물, 약제학적 투여 형태 또는 방법에 사용되는 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 양의 바람직한 범위를 기재한다. 이들 범위는 성인 환자, 특히 예를 들면, 대략적으로 70 kg 체중의 사람에 대해 1일에 투여되는 양을 언급하고, 매일 2, 3, 4회 이상 투여 및 다른 투여 경로 및 환자의 연령에 따라 개조될 수 있다. 투여 및 양의 범위는 활성 성분 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드에 대해 계산한다.
약제학적으로 허용되는 이의 염으로, 특히 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 하이드로클로라이드로 이용될 수 있는, (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드의 바람직한 양은, 0.5 내지 25 mg (염기성(basic) 화합물, 즉, (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드에 관련하여), 바람직하게는 1 내지 20 mg, 더욱 보다 바람직하게는 1 내지 10 mg, 예를 들면, 3 내지 10 mg의 범위 내이다. (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드의 바람직한 용량은, 예를 들면, 1 mg, 2 mg, 2.5 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 7.5 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 20 mg 또는 25 mg, 특히 2.5 mg, 3 mg, 5 mg, 6 mg 또는 10 mg이다. 모든 양(mg)은 바람직하게는 염기성 화합물, (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드, 즉, 유리 염기로서의 API에 관한 것이다.
실시형태에 따라서 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 활성 약제학적 성분으로서 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 특히 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 하이드로클로라이드, 및 L-글루탐산 하이드로클로라이드 및 타르타르산, 특히 타르타르산으로부터 선택된 하나 이상의 안정화제, 특히 하나의 안정화제, 및 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 하나 이상의 희석제를 포함하고, 여기서, 활성 성분의 양은 약제학적 조성물의 0.5 내지 25 중량%의 범위 내이고, 안정화제 대 활성 성분의 몰 비는 약 1:3 내지 약 20:1, 특히 약 1:2 내지 약 10:1의 범위 내이다. 하나 이상의 희석제의 바람직한 양은 약제학적 조성물의 70 내지 98중량%이다. 추가로 약제학적 조성물은 추가 첨가제, 예를 들면, 하나 이상의 윤활제를 포함할 수 있다.
실시형태에 따라서 본 발명에 따른 약제학적 투여 형태는 상기한 실시형태에 따른 약제학적 조성물을 포함하는 고체 약제학적 투여 형태이고, 여기서, 활성 약제학적 성분의 양은 염기성 화합물, (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드에 관하여, 즉, 유리 염기로서 활성 성분에 관하여 1 내지 10 mg의 범위, 예를 들면, 1, 2.5, 3, 5, 6 또는 10 mg이다. 이러한 실시형태의 하나의 측면에 따라서 고체 약제학적 투여 형태는 정제, 예를 들면, 필름-코팅된 정제이다.
약제학적 조성물 또는 투여 형태의 적용은 1일 3회 이하, 바람직하게는 1일 1 또는 2회, 가장 바람직하게는 1일 1회로 일어날 수 있다.
본 발명의 범위 내에서, 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구 투여된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 정제, 캡슐제 또는 필름-코팅된 정제에 포함될 수 있다.
하나의 실시형태에서, 본 발명에 따른 약제학적 투여 형태는 45 분 후 약제학적 활성 성분의 적어도 75 중량%, 바람직하게는 적어도 80 중량%, 바람직하게는 적어도 90 중량%가 용해되도록 하는 용해 성질을 갖는다. 또다른 실시형태에서 30 분 후 약제학적 활성 성분의 적어도 75 중량%, 바람직하게는 적어도 80 중량%, 바람직하게는 적어도 90 중량%가 용해된다. 또다른 실시형태에서 15 분 후 약제학적 활성 성분의 적어도 65 중량%, 바람직하게는 적어도 75 중량%, 바람직하게는 적어도 80 중량%, 바람직하게는 적어도 90 중량%가 용해된다. 용해 성질은, 예를 들면, USP31-NF26 S2, chapter 711 (dissolution)와 같은 약전에 기재된 표준 용해 시험으로 측정할 수 있다.
하나의 실시형태에서, 본 발명에 따른 약제학적 투여 형태는 30 분 내에, 대안적으로 20 분 내에, 바람직하게는 15 분 내에, 보다 바람직하게는 10 분 내에, 더욱 보다 바람직하게는 5 분 내에, 약제학적 투여 형태가 붕해되는 붕해 성질을 갖는다. 붕해 성질은, 예를 들면, USP31-NF26 S2, chapter 701 (disintegration)와 같은 약전에 기재된 표준 붕해 시험으로 측정할 수 있다.
하나의 실시형태에서, 본 발명에 따른 약제학적 투여 형태는 약제학적 성분에 대해 바람직하게는 85 내지 115 중량%, 보다 바람직하게는 90 내지 110 중량%, 더욱 보다 바람직하게는 95 내지 105 중량%의 범위 내의 높은 함량 균일성을 갖는다. 함량 균일성은, 예를 들면 약전에 기재된 바와 같은, 예를 들면, 무작위로 선택된 10개의 약제학적 투여 형태를 사용하여 표준 시험으로 측정할 수 있다.
정제, 캡슐제 또는 필름-코팅된 정제와 같은 본 발명에 따른 투여 형태는, 당해 기술 분야의 숙련가에게 잘 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
정제의 적합한 제조 방법은, 필요한 경우, 추가 부형제를 사용하는, 분말 형태의 약제학적 조성물의 압축, 즉, 직접 압축, 또는 과립 형태의 약제학적 조성물의 압축을 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 과립은 당해 기술 분야의 숙련가에게 잘 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 활성 성분을 부형제와 함께 과립화하는 바람직한 방법은 롤러 압밀로도 불리는 건식 과립화를 포함한다.
하나의 실시형태에서, 본 발명에 따른 과립의 크기는 25 내지 800 μm, 예를 들면, 40 μm 내지 500 μm의 범위 내이다. 과립의 크기는 체 분석을 통해, 예를 들면, 소닉 시프터(sonic sifter)로 측정할 수 있다. 하나의 실시형태에서, 적어도 80 중량%, 적어도 90 중량%, 또는 적어도 95 중량%의 과립이 주어진 범위 내에 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 투여 형태는 PVC-블리스터(blister), PVDC-블리스터, PVC/PVDC-블리스터 또는 방습 패키징 물질, 예를 들면, 알루미늄 호일 블리스터 팩, alu/alu 블리스터, 파우치를 갖는 투명 또는 불투명 중합체 블리스터, 폴리프로필렌 튜브, 유리 병, PP 병 및 HDPE 병을 사용하여 임의로 어린이-보호 기능(child-resistant feature)을 포함하여 패키징될 수 있거나, 개봉한 흔적이 보이게 하는 것(tamper evident)일 수 있다. 기본 패키징 물질은 활성 약제학적 성분(들)의 화학적 안정성을 개선하기 위해 건조제, 예를 들면, 분자 체 또는 실리카 겔을 포함할 수 있다. 불투명 패키징, 예를 들면, 유색 블리스터 물질, 튜브, 갈색 유리 병 등을 광분해의 감소에 의해 활성 약제학적 성분(들)의 저장 수명을 연장시키기 위해 사용할 수 있다.
약제학적 조성물 및 투여 형태는 바람직하게는 제형의 다른 성분과 호환되고 이의 수령자에게 유해하지 않은 관점에서 "허용가능한"이어야 하는 하나 이상의 약제학적 허용되는 부형제를 포함한다. 약제학적으로 허용되는 부형제의 예는 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
(E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 및 이의 염의 제조 방법은 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 유리하게는, 본 발명에 따른 화합물은 상기 인용된 특허 출원을 포함하는 문헌에 기재된 합성 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
활성 성분은 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 구절 "약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적 적용에 사용하기에 적합한 임의의 염 제형을 언급한다. 약제학적으로 허용되는 염은 건전한 의학적 판단 범위 내에 있고, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비에 적합한 염을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술 분야에 잘 공지되어 있고, 산 부가 및 염기 부가 염을 포함한다. 산 및 염기의 헤미염(Hemisalts)이 또한 형성될 수 있다. 약제학적으로-허용되는 염은 무기산의 아민 염 (예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트 등); 및 유기산의 아민 염 (예를 들면, 포메이트, 아세테이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 부티레이트, 발레레이트, 푸마레이트 등)을 포함한다.
염기성 위치를 갖는 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드의 경우, 적합한 약제학적으로 허용되는 염은 산 부가 염일 수 있다. 예를 들면, (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드의 적합한 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용되는 산, 예를 들면, 염산, 황산, 메탄설폰산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 벤조산, 인산, 아세트산, 옥살산, 카본산, 타르타르산, 또는 시트르산을 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드와 혼합하여 제조할 수 있다.
에스. 엠. 베르쥬(S. M. Berge) 등은 약제학적으로 허용되는 염을 상세하게 기술한다[참조: J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1-19]. 염을 동일계내에서 활성 성분의 최종 단리 및 정제 동안 제조할 수 있거나, 개별적으로 유리 염기 관능기를 적합한 유기산과 반응시켜 제조할 수 있다. 대표적인 산 부가 염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파레이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄퍼설포네이트, 시트레이트, 디글루코네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵토네이트, 헥사노에이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다.
실시예 및 실험 데이터
다음 약어를 상기 및 하기에 사용한다:
Ac 아세틸
Et 에틸
DSC 시차 주사 열량측정
h 시간
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
MTBE 메틸 3급-부틸 에테르
r.h. 상대 습도
ssNMR 고체-상태 핵자기 공명
XRPD X-선 분말 회절
달리 나타내지 않는 한, 퍼센트 (%) 값은 중량/중량 퍼센트 (%) 값이다.
재결정화에 의한 (E)-4-(2-( 아미노메틸 )-3- 플루오로알릴옥시 )-N-3급- 부틸벤즈아미드 하이드로클로라이드의 형태 I의 제조
(E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 하이드로클로라이드 (20 g, 63.1 mmol)를 이소프로판올 (90 ml)에 현탁시키고, 82℃로 가열한다. 에틸 아세테이트 (EtOAc) (80 ml)를 용액에 환류 조건하에 첨가한다. 75-80℃의 온도에서 시드 결정을 첨가한 후, 혼합물을 5 분 동안 교반한다. 수득한 현탁액을 56℃로 1 h의 기간 동안 냉각시킨다. 메틸 3급-부틸 에테르 (MTBE) (70 mL)를 5 분 내에 > 50℃의 온도에서 첨가한다. 생성물 현탁액을 0-5℃로 냉각하고, 30 분 동안 교반하고, 여과한다. 필터 케이크를 MTBE (40 ml)로 세척하고, 생성물을 75℃에서 약 12 h 동안 진공하에 건조시킨다. (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 하이드로클로라이드의 형태 I을 미백색(off-white) 결정성 고체 (18.8 g, 유기 순도(organic purity) HPLC: 99.7 면적%, 수율: 93.9%)로서 수득한다.
XRPD 실험
XRPD 데이터의 수집
X-선 분말 회절 프로파일을 CuKα 방사선 (λ = 1.54060 Å)를 사용하는 위치 감지 검출기가 장착된 반사 모드에서 Bruker D8 Advance 회절계를 사용하여 획득한다. 이러한 목적을 위해, (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 하이드로클로라이드의 샘플은 HPLC에 의해 측정된 것의 99% 초과의 순도로 특성화되어야 하고, 바람직하게는 순도는 99.5% 초과, 더욱 보다 바람직하게는 99.7% 초과, 가장 바람직하게는 99.8% 초과이다. 실험 오차를 허용하기 위해, 본원에 기재된 2θ 값은 ± 0.2 도(degrees) 2θ, 특히 ± 0.1 도 2θ, 또한 보다 특히 ± 0.05 도 2θ까지 정확한 것으로 고려하여야 한다. 다시 말해, (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 하이드로클로라이드의 결정의 주어진 샘플이 결정성 형태 I인지 여부를 평가할 때, 샘플에 대해 실험적으로 관찰된 2θ 값은, 고유 값(characteristic value)의 ± 0.2 도 2θ, 특히 ± 0.1 도 2θ, 또한 보다 특히 ± 0.05 도 2θ 내에 속하는 경우에, 본원에 기재된 고유 값과 동일한 것으로 고려되어야 한다. (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 하이드로클로라이드의 형태 I의 XRPD 피크를 하기 표에 요약한다. 상응하는 XRPD 패턴을 도 1에 도시한다.
Figure pct00019
DSC 실험
(E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 하이드로클로라이드의 형태 I 융점은 개시-온도로서 DSC에 의해 181℃ ± 5℃인 것으로 측정된다. DSC 데이터를 TA Instruments Q2000 DSC를 사용하여 25℃ 내지 225℃에서 10℃/min의 가열 속도로 획득한다. 상응하는 DSC 곡선을 도 2에 도시한다.
저장 수명 안정성 시험에 대한 실시예
하기 실시예는 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 증가된 저장 수명을 나타낸다.
실시예 A: 저장 스트레스 시험(Storage stress tests)
활성 성분, 즉, (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드의 함량을, 다양한 약제학적 조성물의 제조 직후 ("초기" 값), 뿐만 아니라 약제학적 조성물을 60℃의 온도에서 밀폐된 트위스트-오프(twist-off) 유리 병에서 1 및 2 개월 저장 후 시험하였다. 안정화제의 존재 및 부재하에 (참조 실시예) 다양한 약제학적 조성물의 성분의 정확한 목록을 하기에 제공한다.
활성 성분의 함량을 역상 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 하기 주어진 조건하에 측정하였다.
활성 성분 함량 (공칭 함량의 %, 즉, 1 mg 유리 염기로서/정제)
Figure pct00020
실시예 B: 타르타르산의 안정성에 미치는 효과
활성 성분, 즉, (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드의 함량을, 다양한 약제학적 조성물의 제조 직후 ("초기" 값), 뿐만 아니라 약제학적 조성물을 다양한 조건에서 밀폐된 트위스트-오프 유리 병에서 1 및 3 개월 저장 후 시험하였다. 다양한 양의 안정화제 타르타르산을 갖는 다양한 약제학적 조성물의 성분의 정확한 목록을 하기에 제공한다.
활성 성분의 함량을 역상 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 하기 주어진 조건하에 측정하였다.
활성 성분 함량 (공칭 함량의 %, 즉, 1 mg 유리 염기로서/정제)
Figure pct00021
추가로, 타르타르산의 효과를 2% 타르타르산을 갖는 약제학적 조성물을 사용하여 나타내었다. 활성 성분, 즉, (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드의 함량, 및 이의 분해 생성물의 양을 다양한 약제학적 조성물의 제조 직후 ("초기" 값), 뿐만 아니라 약제학적 조성물을 다양한 조건에서 밀폐된 트위스트-오프 유리 병 또는 알루미늄 블리스터에서 3 및 6 개월 저장 후 시험하였다. 2% 타르타르산을 갖는 다양한 약제학적 조성물의 성분의 정확한 목록을 하기에 제공한다.
활성 성분 및 분해 생성물의 함량을 역상 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 하기 주어진 조건하에 측정하였다. 활성 성분 함량 (공칭 함량의 %, 상단) 및 분해 생성물의 총량 (%, 하단)
Figure pct00022
실시예 C: L-글루탐산 하이드로클로라이드의 안정성에 미치는 효과
활성 성분, 즉, (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드의 함량을, 다양한 약제학적 조성물의 제조 직후 ("초기" 값), 뿐만 아니라 약제학적 조성물을 밀폐된 트위스트-오프 유리 병에서 다양한 조건에서 1 및 3 개월 저장 후 시험하였다. 다양한 양의 안정화제 L-글루탐산 하이드로클로라이드를 갖는 다양한 약제학적 조성물의 성분의 정확한 목록을 하기에 제공한다. 활성 성분의 함량을 역상 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 하기 주어진 조건하에 측정하였다.
활성 성분 함량 (공칭 함량의 %, 즉, 1 mg 유리 염기로서/정제)
Figure pct00023
*) 3 개월 저장 후 활성 성분의 함량의 명백한 증가는 샘플 비균질성 및/또는 HPLC 방법의 가변성에 기인할 수 있다.
제형화 실시예
당해 기술 분야에 공지된 방법과 유사하게 수득할 수 있는 하기 제형화 실시예는, 본 발명을 이들 실시예의 내용으로 제한하려는 것이 아니라 본 발명을 보다 충실히 설명하기 위해 제공된다. 용어 "활성 물질" 또는 "활성 성분"은 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중 하나, 특히 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 하이드로클로라이드를 나타낸다.
참조 실시예: 안정화제 부재하에 1 mg (E)-4-(2-( 아미노메틸 )-3- 플루오로알릴옥시 )-N-3급-부틸벤즈아미드 (유리 염기로서) 함유 정제
조성:
Figure pct00024
제조:
(1) 및 (2)를 적합한 블렌더에서 혼합한다. 분말 혼합물을 적합한 체분석기(sieving machine)로 체질한다. 체질된 분말의 일부를 (3) (비 = 1:1)과 예비혼합하고, 이어서, 체질된 분말의 나머지를 첨가하고, 함께 혼합한다. 이 혼합물을 6 mm 원형의 양면이 볼록한 사면 모서리(bevelled edge)를 갖는 정제로 압축시킨다.
실시예 1: 1 mg (E)-4-(2-( 아미노메틸 )-3- 플루오로알릴옥시 )-N-3급- 부틸벤즈아미드 (유리 염기로서) 및 타르타르산 함유 정제
조성:
Figure pct00025
제조:
(1)을 소량의 (3)과 예비혼합한다 (활성 성분 : 만니톨 = 1:4). 예비혼합물을 (2) 및 (3)의 나머지와 혼합하고, 체질한다. 체질된 분말의 일부를 (4)와 예비혼합하고 (비 = 1:1), 이어서, 체질된 분말의 나머지를 첨가하고, 함께 혼합한다. 이 혼합물을 6 mm 원형의 양면이 볼록한 사면 모서리를 갖는 정제로 압축시킨다.
실시예 2: 1 mg (E)-4-(2-( 아미노메틸 )-3- 플루오로알릴옥시 )-N-3급- 부틸벤즈아미드 (유리 염기로서) 및 푸마르산 함유 정제
조성:
Figure pct00026
제조:
(1)을 소량의 (3)과 예비혼합한다 (활성 성분 : 만니톨 = 1:4). 예비혼합물을 (2) 및 (3)의 나머지와 혼합하고, 체질한다. 체질된 분말의 일부를 (4)와 예비혼합하고 (비 = 1:1), 이어서, 체질된 분말의 나머지를 첨가하고, 함께 혼합한다. 이 혼합물을 6 mm 원형의 양면이 볼록한 사면 모서리를 갖는 정제로 압축시킨다.
실시예 3: 1 mg (E)-4-(2-( 아미노메틸 )-3- 플루오로알릴옥시 )-N-3급- 부틸벤즈 아미드 (유리 염기로서) 및 L-글루탐산 하이드로클로라이드 함유 정제
조성:
Figure pct00027
제조:
(1)을 소량의 (3)과 예비혼합한다 (활성 성분 : 만니톨 = 1:4). 예비혼합물을 (2) 및 (3)의 나머지와 혼합하고, 체질한다. 체질된 분말의 일부를 (4)와 예비혼합하고 (비 = 1:1), 이어서, 체질된 분말의 나머지를 첨가하고, 함께 혼합한다. 이 혼합물을 6 mm 원형의 양면이 볼록한 사면 모서리를 갖는 정제로 압축시킨다.
실시예 4: 1 mg (E)-4-(2-( 아미노메틸 )-3- 플루오로알릴옥시 )-N-3급- 부틸벤즈아미드 (유리 염기로서) 및 타르타르산 함유 정제
조성:
Figure pct00028
제조:
(1)을 소량의 (3)과 예비혼합한다 (활성 성분 : 만니톨 = 1:4). 예비혼합물을 (2) 및 (3)의 나머지와 혼합하고, 체질한다. 체질된 분말의 일부를 (4)와 예비혼합하고 (비 = 1:1), 이어서, 체질된 분말의 나머지를 첨가하고, 함께 혼합한다. 이 혼합물을 6 mm 원형의 양면이 볼록한 사면 모서리를 갖는 정제로 압축시킨다.
실시예 5: 1 mg (E)-4-(2-( 아미노메틸 )-3- 플루오로알릴옥시 )-N-3급- 부틸벤즈아미드 (유리 염기로서) 및 타르타르산 함유 정제
조성:
Figure pct00029
제조:
(1)을 소량의 (3)과 예비혼합한다 (활성 성분 : 만니톨 = 1:4). 예비혼합물을 (2) 및 (3)의 나머지와 혼합하고, 체질한다. 체질된 분말의 일부를 (4)와 예비혼합하고 (비 = 1:1), 이어서, 체질된 분말의 나머지를 첨가하고, 함께 혼합한다. 이 혼합물을 6 mm 원형의 양면이 볼록한 사면 모서리를 갖는 정제로 압축시킨다.
실시예 6: 1 mg (E)-4-(2-( 아미노메틸 )-3- 플루오로알릴옥시 )-N-3급- 부틸벤즈아미드 (유리 염기로서) 및 타르타르산 함유 정제
조성:
Figure pct00030
제조:
(1)을 소량의 (3)과 예비혼합한다 (활성 성분 : 만니톨 = 1:4). 예비혼합물을 (2) 및 (3)의 나머지와 혼합하고, 체질한다. 체질된 분말의 일부를 (4)와 예비혼합하고 (비 = 1:1), 이어서, 체질된 분말의 나머지를 첨가하고, 함께 혼합한다. 이 혼합물을 6 mm 원형의 양면이 볼록한 사면 모서리를 갖는 정제로 압축시킨다.
실시예 7: 2.5 mg (E)-4-(2-( 아미노메틸 )-3- 플루오로알릴옥시 )-N-3급- 부틸벤 즈아미드 (유리 염기로서) 및 타르타르산 함유 정제
조성:
Figure pct00031
*) 필름-코팅 예비혼합물, Opadry® red 02F250006 INT는, 48% 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 14% 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 18% 티타늄 옥사이드, 18% 탈크 및 2% 철 옥사이드 레드로 이루어진다.
제조:
(1)을 소량의 (3)과 예비혼합한다 (활성 성분 : 만니톨 = 1:4). 예비혼합물을 (2) 및 (3)의 나머지와 혼합하고, 체질한다. 체질된 분말의 일부를 (4)와 예비혼합하고 (비 = 1:1), 이어서, 체질된 분말의 나머지를 첨가하고, 함께 혼합한다. 이 혼합물을 롤러 콤팩터로 압밀하고, 과립으로 밀링한다. 과립의 일부를 (5) (비 = 1:1)와 예비혼합하고, 이어서, 과립의 나머지를 첨가하고, 함께 혼합한다. 이러한 최종 블렌드를 6 mm 원형의 양면이 볼록한 사면 모서리를 갖는 정제로 압축시킨다. 코팅 현탁액을 제조하기 위해 정제수를 적합한 혼합 용기로 옮기고, (6)을 교반하면서 첨가한다. 정제 코어를 팬 코터에서 코팅 현탁액을 분무하여 필름-코팅한다.
실시예 8: 2.5 mg (E)-4-(2-( 아미노메틸 )-3- 플루오로알릴옥시 )-N-3급- 부틸벤 즈아미드 (유리 염기로서) 및 타르타르산 함유 정제
조성:
Figure pct00032
*) 필름-코팅 예비혼합물, Opadry® red 02F250006 INT는, 48% 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 14% 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 18% 티타늄 옥사이드, 18% 탈크 및 2% 철 옥사이드 레드로 이루어진다.
제조:
(1), 예비-스크리닝된 (2) 및 (3)을 적합한 블렌더에서 혼합한다. 분말 혼합물을 적합한 체분석기로 체질한다. 체질된 분말의 일부를 (4)와 예비혼합하고, 이어서, 체질된 분말의 나머지를 첨가하고, 함께 혼합한다. 이 혼합물을 롤러 콤팩터로 압밀하고, 과립으로 밀링한다. 과립의 일부를 (5)와 예비혼합하고, 이어서, 과립의 나머지를 첨가하고, 함께 혼합한다. 이러한 최종 블렌드를 5.5 mm 원형의 양면이 볼록한 사면 모서리를 갖는 정제로 압축시킨다. 코팅 현탁액을 제조하기 위해 정제수를 적합한 혼합 용기로 옮기고, (6)을 교반하면서 첨가한다. 정제 코어를 팬 코터에서 코팅 현탁액을 분무하여 필름-코팅한다.
실시예 9: 5.0 mg (E)-4-(2-( 아미노메틸 )-3- 플루오로알릴옥시 )-N-3급- 부틸벤즈아미드 (유리 염기로서) 및 타르타르산 함유 정제
조성:
Figure pct00033
*) 필름-코팅 예비혼합물, Opadry® red 02F250006 INT는, 48% 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 14% 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 18% 티타늄 옥사이드, 18% 탈크 및 2% 철 옥사이드 레드로 이루어진다.
제조:
(1), 예비-스크리닝된 (2) 및 (3)을 적합한 블렌더에서 혼합한다. 분말 혼합물을 적합한 체분석기로 체질한다. 체질된 분말의 일부를 (4)와 예비혼합하고, 이어서, 체질된 분말의 나머지를 첨가하고, 함께 혼합한다. 이 혼합물을 롤러 콤팩터로 압밀하고, 과립으로 밀링한다. 과립의 일부를 (5)와 예비혼합하고, 이어서, 과립의 나머지를 첨가하고, 함께 혼합한다. 이러한 최종 블렌드를 7 mm 원형의 양면이 볼록한 사면 모서리를 갖는 정제로 압축시킨다. 코팅 현탁액을 제조하기 위해 정제수를 적합한 혼합 용기로 옮기고, (6)을 교반하면서 첨가한다. 정제 코어를 팬 코터에서 코팅 현탁액을 분무하여 필름-코팅한다.
실시예 10: 1.0 mg (E)-4-(2-( 아미노메틸 )-3- 플루오로알릴옥시 )-N-3급- 부틸벤즈아미드 (유리 염기로서) 및 타르타르산 함유 정제
조성:
Figure pct00034
제조:
(1), 예비-스크리닝된 (2) 및 (3)을 적합한 블렌더에서 혼합한다. 분말 혼합물을 적합한 체분석기로 체질한다. 체질된 분말의 일부를 (4)와 예비혼합하고, 이어서, 체질된 분말의 나머지를 첨가하고, 함께 혼합한다. 이 혼합물을 롤러 콤팩터로 압밀하고, 과립으로 밀링한다. 과립의 일부를 (5)와 예비혼합하고, 이어서, 과립의 나머지를 첨가하고, 함께 혼합한다. 이러한 최종 블렌드를 3 mm 원형의 양면이 볼록한 사면 모서리를 갖는 정제로 압축시킨다.
실시예 11: 1 mg (E)-4-(2-( 아미노메틸 )-3- 플루오로알릴옥시 )-N-3급- 부틸벤즈아미드 (유리 염기로서) 및 L-글루탐산 하이드로클로라이드 함유 정제
조성:
Figure pct00035
제조:
(1)을 소량의 (3)과 예비혼합한다 (활성 성분 : 만니톨 = 1:4). 예비혼합물을 (2) 및 (3)의 나머지와 혼합하고, 체질한다. 체질된 분말의 일부를 (4)와 예비혼합하고 (비 = 1:1), 이어서, 체질된 분말의 나머지를 첨가하고, 함께 혼합한다. 이 혼합물을 6 mm 원형의 양면이 볼록한 사면 모서리를 갖는 정제로 압축시킨다.
실시예 12: 1 mg (E)-4-(2-( 아미노메틸 )-3- 플루오로알릴옥시 )-N-3급- 부틸벤 즈아미드 (유리 염기로서) 및 L-글루탐산 하이드로클로라이드 함유 정제
조성:
Figure pct00036
제조:
(1)을 소량의 (3)과 예비혼합한다 (활성 성분 : 만니톨 = 1:4). 예비혼합물을 (2) 및 (3)의 나머지와 혼합하고, 체질한다. 체질된 분말의 일부를 (4)와 예비혼합하고 (비 = 1:1), 이어서, 체질된 분말의 나머지를 첨가하고, 함께 혼합한다. 이 혼합물을 6 mm 원형의 양면이 볼록한 사면 모서리를 갖는 정제로 압축시킨다.
실시예 13: 1 mg (E)-4-(2-( 아미노메틸 )-3- 플루오로알릴옥시 )-N-3급- 부틸벤즈아미드 (유리 염기로서) 및 L-글루탐산 하이드로클로라이드 함유 정제
조성:
Figure pct00037
제조:
(1)을 소량의 (3)과 예비혼합한다 (활성 성분 : 만니톨 = 1:4). 예비혼합물을 (2) 및 (3)의 나머지와 혼합하고, 체질한다. 체질된 분말의 일부를 (4)와 예비혼합하고 (비 = 1:1), 이어서, 체질된 분말의 나머지를 첨가하고, 함께 혼합한다. 이 혼합물을 6 mm 원형의 양면이 볼록한 사면 모서리를 갖는 정제로 압축시킨다.
실시예 14: 5.0 mg (E)-4-(2-( 아미노메틸 )-3- 플루오로알릴옥시 )-N-3급- 부틸벤즈아미드 (유리 염기로서) 및 타르타르산 함유 정제
조성:
Figure pct00038
제조:
(1)을 소량의 (3)과 예비혼합한다 (활성 성분 : 만니톨 = 1:4). 예비혼합물을 (2) 및 (3)의 나머지와 혼합하고, 체질한다. 체질된 분말의 일부를 (4)와 예비혼합하고 (비 = 1:1), 이어서, 체질된 분말의 나머지를 첨가하고, 함께 혼합한다. 이 혼합물을 롤러 콤팩터로 압밀하고, 과립으로 밀링한다. 과립의 일부를 (5)와 예비혼합하고 (비 = 1:1), 이어서, 과립의 나머지를 첨가하고, 함께 혼합한다. 이러한 최종 블렌드를 5.5 mm 원형의 양면이 볼록한 사면 모서리를 갖는 정제로 압축시킨다.
활성 성분의 함량을 측정하기 위한 역상 고성능 액체 크로마토그래피의 시험 조건
장치: UV 검출기를 갖는 표준 HPLC 장치
컬럼: 옥틸실릴화 실리카 겔 컬럼, 3 μm, 4.6 × 100 mm, 온도 제어됨
이동상: 포스페이트 완충액 pH 4.0 및 아세토니트릴, 구배
유속: 0.8 mL/min
검출: UV 250 nm
샘플 용매: 포스페이트 완충액 pH 4.0 및 아세토니트릴의 1:1 혼합물
활성 성분 및 분해 생성물의 함량을 측정하기 위한 역상 고성능 액체 크로 마토그래피의 시험 조건
장치: UV 검출기를 갖는 표준 HPLC 장치
컬럼: 옥타데실실릴화 실리카 겔 컬럼, 3 μm, 4.6 × 100 mm, 온도 제어됨
이동상: 포스페이트 완충액 pH 5.0 및 아세토니트릴, 구배
유속: 0.8 mL/min
검출: UV 250 nm
샘플 용매: 포스페이트 완충액 pH 5.0 및 아세토니트릴의 1:1 혼합물
제조 방법:
건식 과립화를 사용하는 제조 방법
단계 1.1: 혼합 1
(E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 하이드로클로라이드를 만니톨의 예비혼합 부분과 예비혼합하고 예비-체질한다. 이러한 예비-체질된 분말, 만니톨의 나머지 및 안정화제와 함께 적합한 블렌더 내에 이동시키고, 혼합하다.
단계 1.2 체질 1
분말 혼합물을 적합한 체분석기로 체질한다.
단계 1.3: 혼합 2
마그네슘 스테아레이트의 과립내(intra-granular) 부분 및 단계 1,2로부터 체질된 분말의 일부를 예비혼합하고; 수득한 예비혼합물을 적합한 체질을 사용하여 체질한다. 단계 1.2로부터 남은 체질된 분말을 첨가하고, 전체 혼합물을 적합한 블렌더로 블렌딩한다.
단계 2.1: 건식 과립화 및 밀링
단계 1.3으로부터 제조된 혼합물을 과립화하고 적합한 롤러 콤팩터 내에서 밀링한다.
단계 3.1: 최종 블렌딩
마그네슘 스테아레이트의 과립외(extra-granular) 부분 및 단계 2.1로부터의 밀링된 과립의 일부를 예비혼합하고; 수득한 예비혼합물을 적합한 체질을 사용하여 체질한다. 단계 2.1로부터의 나머지 밀링된 과립을 첨가하고, 전체 혼합물을 적합한 블렌더로 블렌딩한다.
단계 4.1: 타정
최종 블렌드를 로터리 프레스(rotary press)로 정제로 압축시킨다.
단계 5.1: 필름-코팅의 제조
Opadry® 필름-코팅제를 교반에 의해 정제수 중에 분산시켜 필름-코팅 현탁액을 제조한다.
단계 5.2: 필름-코팅
정제를 드럼 코터에서 필름-코팅 현탁액으로 코팅한다.
직접 압축을 사용하는 제조 방법
단계 1.1: 혼합 1
(E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 하이드로클로라이드를 만니톨의 예비혼합 부분과 예비혼합하고 예비-체질한다. 이러한 예비-체질된 분말을, 만니톨의 나머지 및 안정화제와 함께 적합한 블렌더 내에 이동시키고, 혼합하다.
단계 1.2 체질 1
분말 혼합물을 적합한 체분석기로 체질한다.
단계 1.3: 최종 블렌딩
마그네슘 스테아레이트 및 단계 1,2로부터 체질된 분말의 일부를 예비혼합하고; 수득한 예비혼합물을 적합한 체질을 사용하여 체질한다. 단계 1.2로부터 남은 체질된 분말을 첨가하고, 전체 혼합물을 적합한 블렌더로 블렌딩한다.
단계 2.1: 타정
최종 블렌드를 로터리 프레스로 정제로 압축한다.
단계 3.1: 필름-코팅의 제조
Opadry® 필름-코팅제를 교반에 의해 정제수 중에 분산시켜 필름-코팅 현탁액을 제조한다.
단계 3.2: 필름-코팅
정제를 필름-코팅 현탁액으로 드럼 코터에서 코팅한다.
처리 실시예
실시예 1: 병리학적 신생혈관형성의 감소
API (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드의 생체내 효과를 산소-유도된 망막병증 (OIR) 마우스 모델에서 전신 투여 후 시험하였다. 코르티코스테로이드 덱사메타손이 동일한 모델에서 OIR의 중증도 감소를 나타내었기 때문에, 기술적인 대조군 및 소염성 참조 화합물로서 포함되었다. 이러한 연구에서, API의 용량은 1.8 mg/kg (유리 염기로서)이고, API를 이의 하이드로클로라이드 형태로 사용하였다. API 및 덱사메타손을 0.9% NaCl에 용해시켰다. API 및 덱사메타손을 s.c. 주입으로 투여하였다. 적용 용적은 10ml/kg이었다. 대조군 동물은 비히클만을 받았다.
신생아 마우스 및 이들의 어미를 출생후 7일째 및 12일째에 75% O2에 노출시키고, P12에서 실온으로 되돌렸다. 이러한 정황에서, P는 출생후 일을 의미한다. 이러한 모델에서, P7-P12로부터 75% O2에 노출은 중심 무혈관 망막 영역(central avascular retinal region)의 발달을 유발하고, 이는 마우스를 P12에서 실온 공기에 가져왔을 때 허혈이 된다. P12에서 시작하여, 무혈관(avascular) 영역은 혈관재생(revascularize)이 시작되고, 동시에 신생혈관 다발(neovascular tufts)은 유리체를 향해 돌출된다. P16 및 P17에서, 일탈 병리학적 혈관신생 피크 및 혈관 재생이 여전히 불충분하다. 마우스 안구를 적출하고, 4% PFA에 적어도 24 h 동안 고정시키고, 파라핀에 매립하였다. 연속 섹션으로부터의 모든 3번째 슬라이드 (6 μm 두께)를 시신경 영역의 둘레에서 수집하였다. PAS-염색된 섹션을 망막의 내부 경계 막으로부터 유리체 내로 돌출된 신생혈관 다발의 존재에 대해 시험하였다. 신생혈관 스코어를 안구당 10개 섹션(시신경의 양쪽 상 5개)에서 발견되는 섹션당 신생혈관 세포 핵의 평균 수로서 정의하였다. 시신경에 인접한 (양쪽으로부터 90 μm까지) 다발(Tufts)을 계수에서 가려내었다(discriminated). 데이터를 일원 ANOVA 시험 및 유의한 것으로 간주되는 p<0.05으로 10 슬라이드 ±SEM 계수된 다발 세포(tuft cells)의 평균으로서 나타낸다.
P12 및 P14에서 2 연속 s.c. 주입으로 신생아 마우스의 1.8 mg/kg API로의 처리는 4 일 허혈 기간의 말기 (P16)에 49% (p<0.05)까지 망막 다발 형성을 유의하게 감소시켰다 - 도 3 참조. 효과 크기는 기술적 대조군 덱사메타손 (1.8 mg/kg, s.c.)과 비슷하였고, 이는 다발 수를 57% (p<0.01)까지 감소시켰다. 도 3에서 데이터는 평균 다발 수 ±SEM으로 나타내고 n=12-15 눈, * p<0.05, ** p<0.01 (ANOVA)을 사용한다. API는 전초(sentinel) 폐 조직 균질물의 균질물에서 AOC3 활성의 88% 억제를 기준으로 하여 완전한 표적 진입(target engagement)을 성취한 반면, 덱사메타손은 유의한 효과를 나타내지 않았다.
허혈 동안 API로 처리된 동물은 각각의 비히클 대조군과 비교하여 유의한 감소된 신생혈관 다발 핵(neovascular tuft nuclei)을 나타내었다. 이는 API가 병리학적 혈관신생을 감소시키고, 이에 따라 증식 망막병증 및 NPDR에서 PDR로의 진행을 예방하거나 감소시키는 것으로 나타난다.
실시예 2: 망막 기능의 보호
API (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드가 망막 기능의 보호에 미치는 효과를 망막에서 진행성 고혈당-의존성 신경세포 기능이상을 특징으로 하는 STZ-유도된 당뇨병 래트 모델에서 조사하였다.
수컷 브라운 노르웨이 래트 (BN 래트)를 Charles River (Germany)로부터 입수하였다. 고혈당을 STZ의 i.p. 주입으로 유도하였다 (65 mg/kg 체중). 동물에 비히클 (Natrosol), 또는 API (1.8 mg/kg (유리 염기로서) 체중)의 경구 적용으로 1일 2회 5 주 동안 투약하고, 이는 완전한 표적 진입, 즉, 눈에서 뿐만 아니라 혈장에서 둘 다 AOC3 활성의 거의 완전한 억제를 성취하는데 충분하였다. API를 이의 하이드로클로라이드 형태로 사용하였다. 망막 기능을 망막전위도검사 (electroretinography; ERG) 기록을 통해 평가하였다. ERG는 상이한 망막 신경세포의 광-유도된 전기 활성을 평가하기 위한 비-침습적 전기생리학적(electrophysiological) 기술이고, 희미한 빛 또는 색각(color vision)과 같은 망막 기능의 상이한 측면을 정량화할 수 있다. i.p. STZ 적용 (1일째)을 통한 당뇨병 유도 후, 당뇨병 (고혈당) 동물을 유사한 혈중 글루코스 농도 (5일째에 > 20 mM)의 그룹으로 무작위 배치하였다. 5주째에 당뇨병 유도 후, ERG 기록을 망막에서 신경세포 기능이상의 정도를 정량화하기 위해 수행하였다. 하나의 당뇨병 그룹 (그룹 3; n=10 동물)은 API로 경구 처리 받았고, 비-당뇨병 대조군 (그룹 1; n=10 동물) 및 당뇨병 대조군 그룹 (그룹 2; n=10 동물)은 비히클로 경구 처리 받았다. 로드-유발(rod-driven) ERG b-파 반응의 광 민감도는 로드-유발 망막 경로 (특히 광수용체 및 다운스트림 양극(bipolar) 세포)에 참여하는 신경세포의 수, 및 탈분극 광 반응을 생성하기 위한 광 자극에 대한 이들의 민감도의 측정치이다. 광 민감도 S (포화 b-파 반응 진폭 및 반-포화 플래쉬 강도의 비로서 정의됨)를 비당뇨병 대조군 래트 (S대조군)의 평균 광 민감도로 정규화하고, 도 4에 플롯팅하였다 (데이터는 평균 + SEM이고, 눈은 그룹당 조사함: n=19 (그룹 1), n=19 (그룹 2), n=20 (그룹 3); ns, 유의하지 않음; *, p<0.05; **, p<0.01; ***, p<0.001 일원 ANOVA, 터키 다중 비교 시험(Tukey's multiple comparisons)을 사용). 정규화된 광 민감도는 대조군 래트 (그룹 1)와 비교하여 STZ-유도된 고혈당 동물 (도 4에서 그룹 2)에서 약 40-50% 감소하였다. API로의 처리는 광 민감도의 손실을 유의하게 예방할 수 있고, 이는 약 30%의 광 민감도의 감소를 야기한다 (도 4에서 그룹 2와 비교하여 그룹 3). 따라서, API로의 처리는 당뇨병 동물을 당뇨병 대조군 그룹에서 관찰된 로드-유발 망막 경로의 광 민감도의 손실로부터 보호하였다. 결론적으로, 이러한 연구의 결과는 망막에서 고혈당 스트레스 조건하에 API의 신경보호 효과의 증거를 제공하고, 따라서, 당뇨망막병증의 치료에서 API의 치료학적 가능성을 나타낸다.
실시예 3: 당뇨망막병증의 치료
예를 들면, 이의 하이드로클로라이드 형태의 API (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드가, 비-증식당뇨망막병증 (NPDR)에 미치는 영향, 특히 망막 병변의 개선에 미치는 영향을, 환자에서 하기와 같이 조사한다:
NPDR, 특히 중등도 중증 또는 중증 NPDR, 예를 들면, DRSS (당뇨망막병증 중증도 스케일) 수준 47 또는 DRSS 수준 53을 갖는 환자를, 일정 기간 동안 (예를 들면, 각 환자에 대해 대략적으로 12 주 동안) API 이의 하이드로클로라이드 형태의 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드로 처리하고, 위약으로 처리된 환자와 비교하였다. 환자는 성인 사람, 바람직하게는 18 세 또는 그 이상이다.
API는 매일 1회 경구 투여된다 (예를 들면, 10 mg (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드에 상응하는 양). 예를 들면, 제형의 실시예 섹션의 실시예 11에 따른 2개의 5 mg 정제의 약제학적 조성물을 환자에게 매일 1회 경구 투여한다.
환자는 바람직하게는 당뇨병성 황반부종, 특히 중심부 당뇨병성 황반부종 (CI-DME)을 나타내지 않고, 특히 이들 환자는, 예를 들면, 광 간섭성 단층촬영 (optical coherence tomography; OCT)에 의해 측정된 중심 서브필드 두께(central subfield thickness) 300 마이크로미터 초과를 나타내지 않는다.
연구에서 진성 당뇨병 (1형 또는 2형)으로 진단받은 환자를 포함하고, 바람직하게는 예를 들면, ADA 또는 WHO 기준에 의해 문서화된 10% 이하의 HbA1c를 갖는 환자이고, 적합한 항당뇨병 약물처치(medication)로 처리된다.
(예를 들면, 4 및 8주째) 동안 및 한정된 시간 기간 말기에 (예를 들면, 12주째), 및 후속(follow-up) 기간 동안, 하기 파라미터를 API (예를 들면, 10 mg 매일 1회)로 처리된 환자에서 및 위약 처리된 환자에서 조사한다:
- 망막 병변의 개선,
- 임의의 눈 유해 사건 (유해 사건에 대한 공통 용어 기준 (Common Terminology Criteria for Adverse Events; CTCAE)에 따름)을 갖는 환자의 비율,
- DRSS에서 연구 눈(study eye)에서 적어도 2 단계 개선을 갖는 환자의 비율,
- DRSS에서 연구 눈에서 1 단계 개선을 갖는 환자의 비율,
- 연구 눈 (망막 출혈, 염주 정맥(venous beading), 망막내 미세혈관 이상 (intraretinal microvascular abnormalities; IRMA))에서 DRSS 수준의 개별적인 성분에 대한 개선,
- DRSS 수준의 증가에 의해 평가된 질환의 진행을 갖는 환자의 비율,
- DRSS에서 환자 수준에서 적어도 3 단계 개선을 갖는 환자의 비율,
- 광각 형광안저혈관조영술(widefield fluorescein angiography)으로 측정된 비-관류 면적의 기준선으로부터 변화 [%],
- 최대 교정 시력의 기준선으로부터 평균 변화 (BCVA),
- 대비 민감도(contrast sensitivity)의 기준선으로부터 평균 변화 [글자의 수(number of letters)],
- 광 간섭성 단층촬영 혈관조영상 (OCT-A)으로 측정된 비-관류 면적의 변화.

Claims (21)

  1. 활성 약제학적 성분으로서 하기 화학 구조를 갖는 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 하나 이상의 안정화제를 포함하는 약제학적 조성물:
    Figure pct00039
  2. 제1항에 있어서, 상기 활성 성분이 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 하이드로클로라이드인, 약제학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 안정화제가 유기 디카복실산인, 약제학적 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 안정화제가 L-글루탐산 하이드로클로라이드, 푸마르산 및 타르타르산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 안정화제가 L-글루탐산 하이드로클로라이드인, 약제학적 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 안정화제가 타르타르산인, 약제학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 성분이 상기 약제학적 조성물 중량의 25% 이하를 나타내는, 약제학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안정화제가 상기 조성물의 0.5% 내지 20중량%를 나타내는, 약제학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 다음을 포함하는, 약제학적 조성물:
    Figure pct00040
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 윤활제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 포함하는 약제학적 투여 형태(pharmaceutical dosage form).
  12. 제11항에 있어서, 상기 투여 형태가 정제인, 약제학적 투여 형태.
  13. 제10항, 제11항 또는 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 필름 코트(film coats)를 추가로 포함하는, 약제학적 투여 형태.
  14. 제13항에 있어서, 상기 활성 물질의 용량(dose)이, 정제당 1 내지 10 mg의 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드인, 약제학적 투여 형태.
  15. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물, 또는 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 투여 형태를 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는, 이를 필요로 하는 환자에서 섬유증 질환(fibrotic diseases), 대사 질환, 염증 질환, 안 질환(ocular diseases), 신경염증 질환 또는 암 중 하나 이상을 예방하거나, 진행을 느리게 하거나, 지연시키거나 치료하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 섬유증 또는 대사 질환이 간 섬유증(liver fibrosis), 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알콜성 지방간염 (non-alcoholic steatohepatitis; NASH), 비-증식당뇨망막병증 및 증식당뇨망막병증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  17. 활성 약제학적 성분으로서 하기 화학 구조를 갖는 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제조하기 위한 직접 압축 프로세스(direct compression process)로서:
    Figure pct00041

    상기 프로세스가:
    (1) 상기 활성 약제학적 성분 및 상기 부형제의 주요 부분 및 하나 이상의 안정화제(들)를 믹서 내에서 예비혼합하여 예비-혼합물을 수득하는 단계;
    (2) 응집 입자를 분리시키고(segregate) 함량 균일성을 개선시키기 위해 상기 예비-혼합물을 스크린을 통해 임의로 건식 스크리닝하는 단계;
    (3) 단계 (1) 또는 (2)의 예비-혼합물을 믹서 내에서 혼합하고, 임의로 나머지 부형제를 상기 혼합물에 첨가하고 계속하여 혼합하는 단계;
    (4) 단계 (3)의 최종 혼합물을 적합한 정제 프레스 상 압축에 의해 타정하여 정제 코어를 제조하는 단계;
    (5) 단계 (4)의 정제 코어를 필름 코트로 임의로 필름-코팅하는 단계
    를 포함하는, 직접 압축 프로세스.
  18. 제17항의 프로세스에 의해 수득되는 약제학적 조성물.
  19. 활성 약제학적 성분으로서 하기 화학 구조를 갖는 (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제조하기 위한 건식 과립화 프로세스(dry granulation process)로서:
    Figure pct00042

    상기 프로세스가:
    (1) 상기 활성 약제학적 성분을 상기 부형제의 전부 또는 일부 및 하나 이상의 안정화제(들)와 함께 믹서 내에서 혼합하는 단계;
    (2) 단계 (1)의 혼합물을 적합한 롤러 콤팩터(roller compactor) 상에서 압밀(compaction)하는 단계;
    (3) 단계 (2) 동안 수득된 리본(ribbons)을 적합한 밀링 또는 체질 단계에 의해 과립으로 축소시키는(reducing) 단계;
    (4) 단계 (3)의 과립을 나머지 부형제와 믹서 내에서 임의로 혼합하여 최종 혼합물을 수득하는 단계;
    (5) 단계 (3)의 과립 또는 단계 (4)의 최종 혼합물을 적합한 정제 프레스 상 압축에 의해 타정하여 정제 코어를 제조하는 단계;
    (6) 단계 (5)의 정제 코어를 필름 코트로 임의로 필름-코팅하는 단계
    를 포함하는, 건식 과립화 프로세스.
  20. 제19항의 프로세스에 의해 수득될 수 있는 약제학적 조성물.
  21. (E)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-N-3급-부틸벤즈아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는, 이를 필요로 하는 환자에서 당뇨망막병증, 특히 비-증식당뇨망막병증을 치료하는 방법.
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