TW201623235A - 苯丙胺酸類化合物的鹽及其無定形體 - Google Patents

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Abstract

本發明揭露一種通式(I)所示的苯丙胺酸類化合物的鹽及其無定形形式，式中M的定義同說明書。本發明還揭露一種該鹽的製備方法與應用。該鹽可以用於治療與代謝症候群相關的疾病。 □

Description

苯丙胺酸類化合物的鹽及其無定形體
本發明屬於化學製藥領域，具體關於一種苯丙胺酸類化合物的鹽，更具體關於一種該鹽的無定形體形式。本發明還關於一種該鹽及其無定形體形式的製備方法及其在製備用於預防或治療與代謝症候群相關的疾病的藥物中的用途。
2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸是一種對於代謝性疾病和病症有治療和預防活性的苯丙胺酸類化合物，其化學結構式如下：
在中國專利申請CN03126974.5和美國專利申請US7,268,157中均記載了該化合物的藥理活性。2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸具有選擇性啟動PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ的能力，可以用於治療與代謝綜合症相關的疾病，如糖尿病。本領域中已知，PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ作為 核受體超家族的成員。近年來，核受體家族在代謝性疾病領域受到廣泛的關注，已有研究證明，它們與糖尿病、脂肪肝等疾病的發生發展密切相關，也被稱為代謝性核受體。已有報導表明，PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ的激動劑(agonists)在預防和治療人和動物的代謝症候群方面有很好的效果(WO00/08002、WO01/57001A1、US6054453、EP088317B1、WO97/25042、WO02/26729A2和US6353018B1)。因此，開發新的具有PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ激動劑性能的化合物對於代謝異常疾病的治療具有非常重要的意義。這些代謝異常疾病包括例如糖尿病、高血壓、肥胖、胰島素抵抗、高甘油三酯血症、高血糖、高膽固醇、動脈粥樣硬化、冠心病其它心血管病等代謝症候群。
然而，2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸的穩定性較差，其在高溫(60℃)、高濕(90%)和強光照射(4500Lx)下放置10天，含量明顯降低，有關物質明顯增加，這表明2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸在藥物製造、儲存和運輸過程中易分解，影響該藥物的安全性和有效性，限制了其在製備用於治療與代謝症候群相關的藥物中的應用。
此外，2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸在水中的溶解度極小，幾乎不溶解，生物利用度較低。這極大地影響了其治療效果。
因此，改善其穩定性和生物利用度具有極其重要的意義。
本發明的目的在於克服現有技術的缺點，改善2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸的穩定性和生物利用度。
本發明人經過試驗，發現所述化合物的鈉鹽和鉀鹽出乎意料地穩定並具有顯著提高的生物利用度。特別地，所述鈉鹽和鉀鹽的無定形形式具有顯著提高的穩定性和生物利用度。
本發明所述的鈉鹽和鉀鹽，其化學結構如通式(I)所示：
式中，M為Na或K。
本發明所述的鈉鹽和鉀鹽可通過以下的示例性製備方法製得：
式中，M為Na或K。
在示例性的實施方案中，將2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸溶於四氫呋喃，加入溶有氫氧化鈉或氫氧化鉀的甲醇溶液，室溫攪拌反應10~30min；真空濃縮，除去四氫呋喃和甲醇，得濃縮物；將濃縮物溶於二氯甲烷，在室溫和攪拌下滴加到異丙醚或無水乙醚中，離心分離，收集固體，於60~105℃真空乾燥3~20h，即得2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸的鈉鹽或鉀鹽。
其中，2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸與四氫呋喃的重量比為1：25~1：30，2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸與氫氧化鈉或氫氧化鉀的莫耳比為1：0.95~1：1.05，2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸與二氯甲烷的重量比為1：2.50~1：2.80，2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸與異丙醚的重量比為1：20~1：30；氫氧化鈉或氫氧化鉀與甲醇的重量 比為1：15~1：25。
本發明所述的2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸的鈉鹽較佳為無定形形式。在本發明的一個方面，所述鈉鹽無定形形式的X-射線粉末衍射圖為彌散型饅頭峰(見圖1)。在本發明的另一個方面，所述鈉鹽無定形形式在其紅外光譜中在約2867、1618、1509、1242、1154、851和750cm-1處有特徵吸收峰。在一個較佳的方面，所述鈉鹽無定形形式還在約3364、3050、2929、1598、1556、1485、1459和1326cm-1處有特徵吸收峰(見圖2)。在本發明的又一個方面，所述鈉鹽無定形形式的差示掃描量熱曲線在約117.3℃處有吸熱峰(見圖3)。
本發明所述的2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸的鉀鹽較佳為無定形形式。在本發明的一個方面，所述鉀鹽無定形形式的X-射線粉末衍射圖為彌散型饅頭峰(見圖4)。在本發明的另一個方面，所述鉀鹽無定形形式在其紅外光譜中在約2870、1617、1509、1299、1177、852和786cm-1處有特徵吸收峰；在一個較佳的方面，所述鉀鹽無定形形式還在約3373、3051、2931、1598、1555、1485、1459和1326cm-1處有特徵吸收峰(見圖5)。在本發明的又一個方面，所述鉀鹽無定形形式的差示掃描量熱曲線在約118.5℃處有吸熱峰(見圖6)。
本發明人出乎意料地發現，本發明的鈉鹽無定形體和 鉀鹽無定形體相當穩定，其在高溫(60℃)、高濕(90%)和強光照射(4500Lx)下放置10天，均未發生無定形體常見的轉晶現象，而是仍保持其原有狀態，其含量和有關物質也未發生明顯改變，這表明本發明的鈉鹽無定形體和鉀鹽無定形體特別適合藥劑製造和長期儲存。
本發明所述的鈉鹽無定形體和鉀鹽無定形體具有顯著提高的生物利用度。用SD大鼠灌胃給藥(20mg/kg)表明，本發明所述的鈉鹽的生物利用度是未成鹽的游離酸的6.0倍，本發明所述的鉀鹽的生物利用度是未成鹽的游離酸的7.5倍。鋰鹽雖然也能提高未成鹽的游離酸的生物利用度，但生物利用度提高的幅度遠小於鈉鹽和鉀鹽。其他常見的鹽(如銨鹽、鈣鹽、鎂鹽等)採用本發明所述的製備方法或其他常見的酸鹼中和步驟均無法獲得。
在本發明的一個方面，本發明提供一種包含所述的鈉鹽或鉀鹽(特別是其無定形體)的藥物組合物。該藥物組合物包含本發明的通式(1)所示的化合物以及任選的藥用輔料。該藥用輔料包括可藥用的賦形劑和載體。特別較佳地，該通式(1)所示的化合物以其無定形形式存在。本發明的藥物組合物可以是各種口服固體製劑，如片劑、膠囊劑或顆粒劑、粉劑、散劑等。另外，本發明的藥物組合物還可包含除上述通式(1)所示的化合物以外的第二活性劑，可組合使用的第二活性劑可選自雙胍類如二甲雙胍，磺脲類如格列本脲、格列吡嗪、格列美脲、格列喹酮，噻唑烷二酮類如羅格列酮、吡格列酮，α-糖苷酶抑制劑如 阿卡波糖、伏格列波糖，胰島素促泌劑如瑞格列奈、那格列奈、米格列奈等。
較佳地，該製劑含5~50%的鈉鹽或鉀鹽(特別是其無定形體)以及50~95%的藥用輔料。該藥用輔料，包括助流劑如滑石粉、硬脂酸鎂等，崩解劑如羧甲基澱粉鈉、交聯聚維酮、低取代羥丙基纖維素等，填充劑如乳糖、微晶纖維素、澱粉等，以及黏合劑如鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素酯等。
本發明還提供一種本發明所述的鈉鹽或鉀鹽在製備用於預防或治療與代謝症候群相關的疾病的藥物中的用途。在一個方面，本發明提供一種本發明所述的鈉鹽無定形體或鉀鹽無定形體在製備用於預防或治療與代謝症候群相關的疾病的藥物中的用途。在另一方面，本發明提供一種本發明所述的鈉鹽或鉀鹽特別是其無定形體作為PPAR-α、PPAR-γ或PPAR-σ激動劑的用途。特別地，本發明提供一種本發明所述的鈉鹽或鉀鹽尤其是其無定形體在製備用於預防或治療可由PPAR-α、PPAR-γ或PPAR-σ激動劑治療的疾病或病症的藥物中的用途。
本發明還通過穩定性試驗、生物利用度測定和臨床試驗證明了本發明鈉鹽和鉀鹽的出乎意料的技術效果，穩定性和生物利用度得到顯著提高，IIb期臨床試驗進一步證實了本發明所述鹽的有效性和安全性。
圖1是根據本發明實施例1的2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯 基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸鈉的X-射線粉末衍射圖，其通過用銅K α射線照射獲得。在X-射線粉末衍射圖中，縱座標為用計數/秒(cps)表示的衍射強度，橫座標為用度表示的衍射角2θ。
圖2是根據本發明實施例1的2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸鈉的紅外光譜圖，縱座標為透光率(T)，單位為百分率(%)；橫座標為波數，單位為cm-1。
圖3是根據本發明實施例1的2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸鈉的差示掃描量熱曲線圖，縱座標為熱量變化率，單位為毫焦/秒；橫座標為溫度，單位為℃。
圖4是根據本發明實施例1的2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸鉀的X-射線粉末衍射圖，其通過用銅K α射線照射獲得。在X-射線粉末衍射圖中，縱座標為用計數/秒(cps)表示的衍射強度，橫座標為用度表示的衍射角2θ。
圖5是根據本發明實施例1的2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸鉀的紅外光譜圖，縱座標為透光率(T)，單位為百分率(%)；橫座標為波數，單位為cm-1。
圖6是根據本發明實施例1的2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸鉀的差示掃描量熱曲線圖，縱座標為熱量變化率，單位為毫焦/ 秒；橫座標為溫度，單位為℃。
下面結合實例進一步闡明本發明的內容，但本發明的保護範圍並不僅僅局限於這些實例。本發明所述的百分比除特別注明外，均為重量百分比。說明書中所描述的數值範圍，如計量單位或百分比，均是為了提供明白無誤的書面參考。本領域熟練技術人員在實現本專利時，基於本發明的教導和原則，使用在此範圍之外或有別於單個數值的溫度、濃度、數量等，仍然可以得到預期的結果。
對照化合物和試驗儀器：對照化合物：2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸，按照中國專利申請03126974.5實施例20所述方法進行製備，該專利申請內容通過引用併入本文。
X-射線粉末衍射測試條件：儀器：D/MAX-1200(日本Rigaku公司)；輻射源：Cu-K α(40kV、40mA)。
紅外光譜測試條件：儀器：Spectrum65(美國Perkin Elmer公司)；KBr壓片法。
差示掃描量熱分析測試條件：儀器：DSC 204(德國Netzsch公司)；升溫速率：10℃/min；氮氣流速：20mL/min。
質子核磁共振測試條件：儀器：AV-400(德國Bruker公司)；溶劑：DMSO-d6。
含量和有關物質測定條件：儀器：島津LC-2010A； 色譜柱：Shim-pack VP-ODS 5μm 150L×4.6；流動相：甲醇-水-四氫呋喃-醋酸(35：35：30：0.5)；檢測波長：256nm；柱溫：30℃。
質譜測試條件：儀器：VG ZAB-HS色質聯用儀；分析方法：快原子轟擊電離(FAB)。
實施例1：2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸鈉的製備
在50L塑膠桶中加入487.4g(12.18mol)NaOH和10.85kg無水甲醇，室溫攪拌溶解。在300L不鏽鋼反應釜(內襯聚四氟乙烯)中加入184kg四氫呋喃和6.90kg(12.06mol)2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸，室溫攪拌溶解，向反應釜中加入上述溶有氫氧化鈉的甲醇溶液，加完後繼續攪拌30min。真空濃縮，除去四氫呋喃和甲醇，得濃縮物。將濃縮物溶於18.29kg二氯甲烷，在室溫和攪拌下滴加到149kg異丙醚中，離心分離，收集固體，於105℃真空乾燥3h，得2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸鈉，重量 6.92kg，收率96.6%。1H NMR(DMSO-d6)δ 2.88(dd,1H,CH2)，3.03(dd,1H,CH2)，3.86(m,1H,CH)，4.25(t,2H,CH2)，4.73(t,2H,CH2)，6.36(t,1H,Ar-H)，6.59(d,2H,Ar-H)，6.65(d,1H,Ar-H)，7.00(d,2H,Ar-H)，7.18(m,2H,Ar-H)，7.21(m,2H,Ar-H)，7.31(m,2H,Ar-H)，7.43(m,2H,Ar-H)，7.55(m,2H,Ar-H)，7.64(d,2H,Ar-H)，8.13(d,2H,Ar-H)，8.73(d,1H,NH)。元素分析(C36H28FN2NaO4.0.5H2O)計算值：C 71.63，H 4.83，N 4.64；實測值：C 71.62，H 4.89，N 4.56。
所得2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸鈉為無定形體，其X-射線粉末衍射圖為彌散型饅頭峰(見圖1)，其紅外光譜在約3364、3050、2929、2867、1618、1598、1556、1509、1485、1459、1326、1242、1154、851和750cm-1處有特徵吸收峰(見圖2)，其差示掃描量熱曲線在約117.3℃處有吸熱峰(見圖3)。
實施例2：2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸鉀的製備
在100mL單口瓶中加入0.495g(8.84mmol)KOH和10mL無水甲醇，室溫攪拌溶解。在300mL反應瓶中加入5.00g(8.74mmol)2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸和150ml四氫呋喃，室溫攪拌溶解，加入上述溶有氫氧化鉀的甲醇溶液，加完後繼續攪拌30min。真空濃縮，除去四氫呋喃和甲醇，得濃縮物。將濃縮物溶於10mL二氯甲烷，在室溫和攪拌下滴加到150mL無水乙醚中，過濾，收集固體，於60℃真空乾燥10h，得2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸鉀，重量4.50g，收率84.4%。1H NMR(DMSO-d6)δ 2.86(dd,1H,CH2)，3.02(dd,1H,CH2)，3.80(m,1H,CH)，4.24(t,2H,CH2)，4.72(t,2H,CH2)，6.36(t,1H,Ar-H)，6.59(m,3H,Ar-H)，7.01(d,2H,Ar-H)，7.25(m,4H,Ar-H)，7.31(m,2H,Ar-H)，7.43(m,2H,Ar-H)，7.55(m,2H,Ar-H)，7.63(d,2H,Ar-H)，8.13(d,2H,Ar-H)，8.75(d,1H,NH)。元素分析(C36H28FN2KO4.0.5H2O)計算值：C 69.77，H 4.72，N 4.52；實測值：C 69.60，H 4.94，N 4.46。
所得2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸鉀為無定形體，其X-射線粉末衍射圖為彌散型饅頭峰(見圖4)，其紅外光譜在約3373、3051、2931、2870、1617、1598、1555、1509、1485、1459、1326、1299、1177、852和786cm-1處有特徵吸收峰(見圖5)，其差示掃描量熱曲線在約118.5℃處有吸熱峰(見圖 6)。
實施例3：穩定性試驗
1、受試樣品
2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸：按照中國專利申請03126974.5實施例20進行製備，批號：T1263-07-12-02，純度(HPLC)：99.34%。
2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸鈉無定形體：按照本發明實施例1的製備方法進行製備，批號：20130606，純度(HPLC)：99.61%。
2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸鉀無定形體：按照本發明實施例2的製備方法進行製備，批號：20130619，純度(HPLC)：99.52%。
2、試驗方案
依據《中國藥典》2010年版二部附錄XIX C進行高溫(60℃)、高濕(90%)和強光(4500Lx)影響因素試驗。對於2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸樣品，分別於第0天和第10天取樣，測定樣品的含量和有關物質；對於2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸鈉無定形體樣品和2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸鉀無定形體樣品，分別於第0天和第10天取樣，測定樣品的含量、有關物質和晶型。
含量和有關物質測定：取樣品約5mg，精密稱定，置於100ml容量瓶中，用溶劑甲醇-水-四氫呋喃(35：35：30)溶解，用溶劑甲醇-水-四氫呋喃(35：35：30)稀釋至刻度，搖勻，精密吸取20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按面積歸一法計算樣品的含量和有關物質。色譜條件：儀器：島津LC-2010A；色譜柱：Shim-pack VP-ODS 5μm 150L×4.6；流動相：甲醇-水-四氫呋喃-醋酸(35：35：30：0.5)；檢測波長：256nm；柱溫：30℃。
晶型測定：X-射線粉末衍射法：儀器：D/MAX-1200(日本Rigaku公司)；輻射源：Cu-K α(40kV、40mA)。
3、試驗結果
試驗結果見表1。
表1結果表明，2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸的穩定性較差，其在高溫(60℃)、高濕(90%)和強光照射(4500Lx)下放置10天後，含量明顯降低，有關物質明顯增加，尤其對光最為敏感。而2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸鈉無定形體和2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸鉀無定形體均出乎意料地穩定，其在高溫(60℃)、高濕(90%)和強光照射(4500Lx)下放置10天，均未發生無定形體常見的轉晶現象，而是仍保持其原有狀態，其含量和有關物質也未發生明顯改變。
實施例4：生物利用度測定
1、受試動物
SD大鼠，雄性，體重180~200g。
2、受試藥物
藥物1(對照)：2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸，按照中國專利申請03126974.5實施例20進行製備，批號：T1263-07-12-02，純度(HPLC)：99.34%。
藥物2：2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸鈉無定形體，按照本發明實施例1的製備方法進行製備，批號：20130606，純度(HPLC)：99.61%。
藥物3：2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸鉀無定形體，按照本發明實施例2的製備方法進行製備，批號：20130619，純度(HPLC)：99.52%。
藥物4：2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸鋰，採用與本發明實施例2類似的方法進行製備，以氫氧化鋰代替氫氧化鉀。產品批號：20130630，純度(HPLC)：99.38%，FAB-MS(m/z)：579(M+1)。
3、試驗方案
分別將受試藥物加入水中，超聲分散或溶解，濃度為4mg/mL，用8隻SD大鼠灌胃給藥，給藥劑量為20mg/kg，分別在給藥後0.5h、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、9h、12h和24h從眼底靜脈叢採血0.5mL，測定各受試藥物灌胃給 藥的血藥濃度-時間曲線和藥物暴露量(AUC0-t)。
以藥物1為對照，分別計算藥物2、3、4的相對生物利用度：F(相對)=AUC0-t(藥物2、3或4)/AUC0-t(藥物1)(倍)
4、試驗結果
試驗結果見表2。
表2結果表明，本發明所述的鈉鹽無定形體的生物利用度是未成鹽的游離酸的6.0倍，本發明所述的鉀鹽無定形體的生物利用度是未成鹽的游離酸的7.5倍。鋰鹽雖然 也能提高未成鹽的游離酸的生物利用度，但生物利用度提高的幅度遠小於鈉鹽和鉀鹽。顯然，相對於未成鹽的游離酸以及鋰鹽，本發明的鈉鹽無定形體和鉀鹽無定形體的生物利用度大大提高。
實施例5：含2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸鈉無定形體的片劑的製備
處方(1000片)：2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸鈉無定形體：8g
微晶纖維素：50g
澱粉：40g
碳酸氫鈉：2g
硬脂酸鎂：1g
5%鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素酯(溶劑為70%乙醇)：適量
稱取處方量的2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸鈉無定形體、微晶纖維素、澱粉和碳酸氫鈉，混合均勻，加入適量5%鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素酯(溶劑為70%乙醇)製軟材，用20目篩製濕顆粒，於60℃乾燥，用20目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻，壓片即得。
實施例6：含2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸鈉無定形體的片劑的製備
處方(1000片)：2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸鈉無定形體：16g
微晶纖維素：90g
羧甲基澱粉鈉：15g
碳酸氫鈉：4g
硬脂酸鎂：0.4g
15%澱粉漿：適量
稱取處方量的2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸鈉無定形體、微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉和碳酸氫鈉，混合均勻，加入適量15%澱粉漿製軟材，用20目篩製濕顆粒，於60℃乾燥，用20目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻，壓片即得。
實施例7：含2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸鈉無定形體的膠囊劑的製備
處方(1000粒)：2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸鈉無定形體：16g
微晶纖維素：130g
乳糖：30g
羧甲基澱粉鈉：15g
碳酸氫鈉：8g
硬脂酸鎂：0.8g
15%澱粉漿：適量
稱取處方量的2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸鈉無定形體、微晶纖維素、乳糖、羧甲基澱粉鈉和碳酸氫鈉，混合均勻，加入適量15%澱粉漿製軟材，用20目篩製濕顆粒，於60℃乾燥，用20目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻，灌裝膠囊即得。
實施例8：含2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸鈉無定形體的顆粒劑的製備
處方(1000袋)：2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸鈉無定形體：16g
可溶性澱粉：500g
乳糖：200g
微晶纖維素：175g
羧甲基澱粉鈉：100g
15%澱粉漿：適量
稱取處方量的2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸鈉無定形體、可溶性澱粉、乳糖、微晶纖維素和羧甲基澱粉鈉，混合均勻，加入適量15%澱粉漿製軟材，用20目篩製濕顆粒，於60℃乾燥，用20目篩整粒，分裝即得。
實施例9：含2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸鉀無定形體的片劑的製備
處方(1000片：2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸鉀無定形體：20g
微晶纖維素：90g
羧甲基澱粉鈉：15g
碳酸氫鈉：4g
硬脂酸鎂：0.4g
15%澱粉漿：適量
稱取處方量的2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸鉀無定形體、微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉和碳酸氫鈉，混合均勻，加入適量15%澱粉漿製軟材，用20目篩製濕顆粒，於60℃乾燥，用20目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻，壓片即得。
實施例10：含2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸鉀無定形體的膠囊劑的製備
處方(1000粒)：2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸鉀無定形體：20g
微晶纖維素：130g
乳糖：30g
羧甲基澱粉鈉：15g
碳酸氫鈉：8g
硬脂酸鎂：0.8g
15%澱粉漿：適量
稱取處方量的2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸鉀無定形體、微晶纖維素、乳糖、羧甲基澱粉鈉和碳酸氫鈉，混合均勻，加入適量15%澱粉漿製軟材，用20目篩製濕顆粒，於60℃乾燥，用20目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻，灌裝膠囊即得。
實施例11：含2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸鉀無定形體的顆粒劑的製備
處方(1000袋)：2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙 氧基)苯基)丙酸鉀無定形體：20g
可溶性澱粉：500g
乳糖：200g
微晶纖維素：175g
羧甲基澱粉鈉：100g
15%澱粉漿：適量
稱取處方量的2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸鉀無定形體、可溶性澱粉、乳糖、微晶纖維素和羧甲基澱粉鈉，混合均勻，加入適量15%澱粉漿製軟材，用20目篩製濕顆粒，於60℃乾燥，用20目篩整粒，分裝即得。
實施例12：含2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸鈉無定形體的片劑治療2型糖尿病的IIb期臨床試驗
1、受試藥物
試驗藥物：2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸鈉無定形體的片劑，按照本發明實施例3的製備方法製備，規格：8mg/片。
對照藥物：吡格列酮片，市售藥物，生產廠家為杭州中美華東製藥有限公司，規格：15mg/片。
2、試驗方案
採用多中心、隨機、雙盲、陽性藥平行對照設計。計 畫四組200名未經過降糖藥物治療的2型糖尿病患者，隨機分入四個試驗組，每組50人，分別口服含2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸鈉無定形體的片劑32mg、40mg和48mg及吡格列酮片30mg，每天服藥1次，連續16周。
3、療效試驗結果
實際試驗四組200例患者，進入全分析集(FAS)的病例數總數197例，其中測試藥物32mg、40mg和48mg組以及對照藥物吡格列酮30mg組分別為48例、50例、50例和49例；符合方案集(PPS)病人總計172例，各組分別41、48、44和39例。各組患者分別服藥2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基胺基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸鈉無定形體的片劑32mg、40mg和48mg及吡格列酮片30mg 16周。計算相關評價指標在治療16周後與基線值的水平變化，總結療效結果如下：
(1)主要療效指標HbA1c
測試藥物32mg、40mg和48mg組以及對照藥物吡格列酮30mg組患者治療後的血漿HbA1c水平分別平均下降1.07%、1.32%、1.12%及1.06%，測試藥物三個劑量組治療後的血漿HbA1c水平具有顯著意義的降低，均大於1%，達到或略強於吡格列酮30mg的療效。16周治療後，各組中達到HbA1c<6.5%標準的患者比例相當，達到<7.0%標準的患者比例在該片劑40mg和48mg組中略高於吡格列酮組；各組HbA1c降低0.5%的患者比例約為 60-72%之間，其中40mg組略高於吡格列酮組。這些資料提示，在四組人群中治療16周後已經產生明顯療效。
(2)次要療效指標空腹血糖
四組患者治療16周後的空腹血糖水平均具有顯著意義的降低，較治療前基線水平分別平均下降1.65mmol/L、2.06mmol/L、1.67mmol/L及2.27mmol/L。PPS集分析結果與FAS集結果趨於一致。
(3)次要療效指標餐後2h血糖
四組患者治療16周後的餐後2h血糖水平均有顯著意義的降低，較治療前基線水平分別平均下降2.47mmol/L、2.15mmol/L、2.66mmol/L及3.30mmol/L。PPS集分析結果與FAS集結果趨於一致。
(4)次要療效指標血脂指標
四組患者治療16周後的血漿HDL-C較治療前的基線水平分別平均升高0.14mmol/L、0.12mmol/L、0.11mmol/L及0.16mmol/L。TC水平變化分別平均為0.47mmol/L、0.11mmol/L、-0.08mmol/L及0.16mmol/L，本發明片劑對TC水平呈現劑量依賴性的降低趨勢。針對TC基線水平偏高(5.18mmol/L)的患者進一步分析發現，本發明片劑的三劑量組均可顯著降低TC水平，其中48mg劑量組(-0.56mmol/L)略優於吡格列酮組(-0.37mmol/L)。各組患者血漿TG較治療前基線水平的變化分別平均為0.33mmol/L、-0.30mmol/L、-0.39mmol/L及-0.24mmol/L，本發明片劑對TG水平呈現劑量依賴性的降低趨勢。針對 TG基線水平偏高(1.70mmol/L)的患者的進一步分析發現，本發明片劑的兩個高劑量組可顯著降低TG水平，其中40mg劑量組(-0.92mmol/L)和48mg劑量組(-0.77mmol/L)略優於吡格列酮組(-0.48mmol/L)。各組血漿LDL-C較治療前基線水平變化分別平均為0.21mmol/L、0.08mmol/L、-0.06mmol/L及0.23mmol/L，本發明片劑對LDL-C水平呈現劑量依賴性的降低趨勢。針對LDL-C基線水平偏高(3.37mmol/L)患者進一步分析發現，本發明片劑的二個高劑量組可降低TG水平，其中40mg劑量組(-0.39mmol/L)和48mg劑量組(-0.29mmol/L)略優或相當於吡格列酮組(-0.23mmol/L)。
4、安全性評價結果
SS集共200例病例。本發明的片劑32mg、40mg和48mg三組及吡格列酮30mg組不良事件發生率分別為24%(12例)、22%(11例)、24%(12例)及12%(6例)，組間差異無統計學意義(P>0.05)。不良事件主要是白細胞減少、水腫、尿白細胞升高等。本發明的片劑各組的不良事件以輕度為主，比率分別為86.67%、64.29%、71.43%；吡格列酮30mg組的不良事件以中度為主，比率為72.73%。試驗過程中未出現體重增加，僅少數患者出現輕度或中度水腫。本次臨床試驗結果顯示本發明的片劑無明顯安全性問題，評價結果與吡格列酮相當。

Claims (16)

  1. 一種通式(I)所示的化合物： 式中，M為Na或K。
  2. 如請求項1所記載之通式(I)所示的化合物，其中M為Na。
  3. 如請求項1所記載之通式(I)所示的化合物，其中M為K。
  4. 如請求項2所記載之通式(I)所示的化合物，其中該通式(I)所示的化合物為無定形形式，其具有如圖1所示的X-射線粉末衍射圖。
  5. 如請求項4所記載之通式(I)所示的化合物，其中紅外光譜在約2867、1618、1509、1242、1154、851和750cm-1處有特徵吸收峰。
  6. 如請求項5所記載之通式(I)所示的化合物，其中紅外光譜還在約3364、3050、2929、1598、1556、1485、1459和1326cm-1處有特徵吸收峰。
  7. 如請求項2、4、5或6中任一項所記載之通式(I)所示的化合物，其中差示掃描量熱曲線在約117.3℃處有 吸熱峰。
  8. 如請求項3所記載之通式(I)所示的化合物，其中該通式(I)所示的化合物為無定形形式，其具有如圖4所示的X-射線粉末衍射圖。
  9. 如請求項8所記載之通式(I)所示的化合物，其中紅外光譜在約2870、1617、1509、1299、1177、852和786cm-1處有特徵吸收峰。
  10. 如請求項9所記載之通式(I)所示的化合物，其中紅外光譜還在約3373、3051、2931、1598、1555、1485、1459和1326cm-1處有特徵吸收峰。
  11. 如請求項3、8、9或10中任一項所記載之通式(I)所示的化合物，其中差示掃描量熱曲線在約118.5℃處有吸熱峰。
  12. 一種藥物組合物，其包含如請求項1至11中任一項所記載之通式(1)所示的化合物；以及任選的可藥用賦形劑及/或載體。
  13. 如請求項12所記載之藥物組合物，其還包含第二治療劑。
  14. 如請求項12或13所記載之藥物組合物，其中該藥物組合物為選自片劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑和散劑的形式。
  15. 一種如請求項1至11中任一項所記載之通式(1)所示的化合物在製備藥物的用途，該藥物用於預防或治療與代謝症候群相關的疾病。
  16. 如請求項15所記載之如請求項1至11中任一項所記載之通式(1)所示的化合物在製備藥物的用途，其中該與代謝症候群相關的疾病是可由PPAR-α、PPAR-γ或PPAR-σ激動劑治療的疾病或病症。
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