CN1057779A

CN1057779A - 包装于回弹挤压式调配容器中的抗斑牙粉

Info

Publication number: CN1057779A
Application number: CN91104483A
Authority: CN
Inventors: 阿布多·加发
Original assignee: Colgate Palmolive Co
Current assignee: Colgate Palmolive Co
Priority date: 1990-07-02
Filing date: 1991-07-02
Publication date: 1992-01-15
Anticipated expiration: 2006-07-02
Also published as: HU212333B; HU912220D0; US5234688A; GR1000933B; ATE119764T1; IE912317A1; IL98606A; NO912590L; RU2097019C1; IE73486B1; DK0469722T3; TR27614A; CN1037573C; GR910100288A; CA2046012A1; HUT59302A; EP0469722A2; AU660163B2; JPH05105617A; ES2072545T3

Abstract

牙用组合物，如含有三氯生的膏或凝胶牙粉，其组成包括固体聚合材料，如聚氟乙烯或聚乙烯氯，其与三氯生是相容的，因此可以避免在贮存时大量失去抗斑活性，而当使用其它塑料作为调配容器成分材料时，注意到有活性损失。此外，当牙粉中存在稳定剂，如萜类，如柠檬烯时，其它更多的反应塑料可以用作调配容器部件。牙粉最好也含有抗垢比例的多磷酸盐，牙硬化比例的氟离子源，使多磷酸盐稳定的比例 (与氟化物源合用)的聚乙烯甲基醚/马来酸酐共聚物，和常用牙粉成分和辅药。

Description

本发明涉及包装的抗斑牙用组合物，其含有抗菌剂、三氯生、作为有效的抗斑成分。该组合物包装于挤压调配容器中，该容器包括与牙用组合物接触的聚合塑料，该塑料与组合物中的三氯生相容。

虽然许多种塑料可减弱三氯生的抗斑作用，但发现某些塑料，如聚氟乙烯和聚氯乙烯与三氯生牙粉相容，还发现，他们不引起与其接触的牙粉于室温以至高温贮存时过量损失抗菌和抗斑活性。另外，申请人发现，当塑料容器的部件与三氯生接触时，其本身并不能完全相容，往牙粉配方中加入本申请人发现的具有稳定作用的稳定成分材料，如萜、如柠檬烯或精油（天然或合成的），可提高其相容性，该加入组分还可做为牙粉的增香材料。因此在其包装的牙粉中具有双重作用。当包装的牙粉与可抑制三氯生的抗菌和抗斑作用的塑料接触时，该稳定剂要以足够的比例存在，以使包装的并释出的牙粉具有抗斑作用，这是本发明的主要内容。

本发明的包装牙粉优选在牙粉组合物中含有抗垢量的多磷酸盐，氟化物或氟离子源，以起到牙齿硬化和抗龋作用并和聚乙烯甲基醚/马来酸酐共聚物与氟化物合用，以使多磷酸盐抗垢剂稳定，并提高三氯生的抗斑作用。

牙斑被认为是损伤牙周的原因，且牙斑为牙石的前体。牙斑可在牙表面任何部位形成，包括龈缘。它使牙看起来暗淡，并促进牙石形成，这已由龈炎的发生证明。因此，含有抗斑成分的牙粉，由于其预防或抑制牙斑的形成，为有效的牙齿保护辅助剂。牙垢或牙石不是龈炎和牙腐蚀的原因，使牙齿暗淡难看。尽管牙粉中的抗菌剂可减少牙斑，但除三氯生外，其它各种抗菌化合物常有各种缺点而限制了其在这类口腔组合物中的应用。例如，阳离子抗菌化合物，如季铵卤化物可使牙齿变色，还可被牙粉中的阴离子物质（常用做这类口腔组合物中的阴离子表面活性剂和清洁剂）灭活。申请者发现，三氯生可被非离子表面活性剂和各种塑料灭活。因此，本发明的内容之一为将三氯生及类似化合物，如DDDE（2，2′-二羟基-5，5′-二溴-二苯基醚），结合于牙用组合物中，以发挥其抗斑作用，并将该组合物贮存并调配于包装或容器中，在使用前的贮存和排出时不会过量损失其活性。在以前的工艺中，三氯生牙粉从容器中释出时，在每天使用一或两次，每次刷牙一分钟并使用1.5g牙粉中，三氯生的使用量不足以明显减少牙斑，为使其有效，以相似剂量的牙膏为对照，使用三周后，需至少减少牙斑25%。

美国专利4，002，880中记载了三氯生做为抗菌剂，与抗结石剂（其提供锌离子）合用，德国专利说明书（OLS）35，32860中记载了其与铜化合物合用。欧州专利申请0161898和0161899及欧州专利申请0220890中也记载了在牙粉中使用三氯生、聚乙二醇和油基质的香味剂。

已知有多种类型的牙粉，包括：糊剂、凝胶剂、粉剂、液体剂、片剂、锭剂、小药囊和包装牙粉。这种产品包装于可变型或可挤压的管中，可压式调配器，包装，瓶，罐，泵调配器及其它容器中。近年来这些容器常用合成有机聚合塑料或包括这类塑料的薄片制品进行制造。已知牙粉和其容器材料之间的相互作用，如牙膏与铝容器的反应。为防止这类反应，容器已经特别处理，或使用不同的容器材料。然而在发明之前，申请人相信人们不知制备的塑料调配器材料可对牙粉中的三氯生（和DDDE和类似的抗斑剂）的抗斑作用有不良影响，在牙粉中的三氯生与这类塑料接触时。申请人还确信无人知道某些塑料可用于这类容器而不引起三氯生及有关的卤化二苯基醚（为简化，以后只提三氯生）的抗斑活性损失;或包装于调配器中的与“反应”塑料接触（其与牙粉反应、吸收或降低牙粉的抗斑活性）的牙粉，其抗斑活性的损失可通过往牙粉中加萜，如柠檬烯及其它香味剂物质的稳定化成分，得到抑制或预防。

已知的牙粉制剂成分有：多磷酸盐，其为优选的包装牙粉的抗垢化合物;牙齿硬化剂和稳定剂：氟化物或其它氟离子源：聚合多元羧酸酯，如聚乙烯甲基醚/马来酸酐共聚物，其可增强多磷酸盐和氟化物的作用，并抑制牙石的形成。美国专利申请S.N.07/398，772（1989年8月25日申请），美国专利4，323，551，4，515，772和4，627，977及欧洲专利申请89200 710.5被认为与本发明这方面内容有关。

粘稠物质的挤压的不变形的回弹调配容器为本发明中牙粉的优选调配容器。收载于美国专利4，842，165中。专利中所述的调配器为适宜的管形，垂直贮存，弹性，内套有柔性袋并装有控制阀以便容易并完全地排出内容物。

本发明的粘稠抗斑牙粉的回弹挤压调配容器含有的牙粉中，包括抗斑有效量的三氯生，在回弹挤压调配容器中，有加壁送料室，在贮存和排料过程中与牙粉接触的容器部件为与牙粉中三氯生相容的材料，其在牙粉于挤压调配器中贮存和排出过程中，不引起牙粉抗斑活性的过量损失。本发明中抗斑活性的损失为在室温和高温下老化，如40℃，三周，损失低于25%。并且活性在室温下维持该水平至少一年。三氯生的稳定作用（已由有限的抗斑活性损失证实）是通过使用与三氯生相容的调配器部件来完成的，如聚氟烃、优选聚氟乙烯类，如聚四氟乙烯，或聚乙烯化合物，优选聚乙烯卤化物，如聚氯乙烯。而另一种技术为往牙粉中加稳定剂物质，该物质可以是萜，如柠檬烯，或是含有该萜或其它稳定剂的香味剂。该稳定作用可以抑制三氯生与塑料或塑料中的其它物质反应，或是抑制塑料对三氯生的吸附，或是目前尚不可知的其它机理。例如，萜可能与塑料或塑料中的成分反应，而抑制了其与三氯生的反应。上述的牙粉优选含有前述的多磷酸盐，氟化物和共聚物的比例为发挥其所需功能的有效量。

将本说明书的叙述与附图结合，将使本发明易于理解：

图1为本发明优选的调配容器的分解正视图，含有待排出的牙粉;

图2为图1的组装包装的中垂面正视图;

图3为图2沿3-3水平剖面正视图。

在图1中，为美国专利4，842，165中所述的挤压回弹式调配器，可参考挤压调配器。调配容器11，内含牙粉15，包括基底13，围壁弹性椭圆形或圆柱形管17，袋或套衬19，空气控制阀部件21和23，回吸控制部件25和27，加壁送料管道29，出口喷嘴或孔31和折叶盖33。

管状容器体17，底13，空气控制阀部件21和23，及在贮存和排料时不与所包装的牙粉接触的调配器的其它部件，可以是任意适宜的材料，如通常被称为“塑料”的合成有机聚合物。但是，与牙粉接触的所有部件，尤其是在长期贮存中接触的那些部件，必须对牙粉中的三氯生成分（及其它成分）无不良影响。因此，特别重要的是袋或套衬19对三氯生无不良影响，而且管道29，孔31，回收控制部件25和27和盖33为不反应塑料。但是如果该构成这些部件的材料可与三氯生反应，或对牙粉组合物的抗斑活性有不良影响，牙粉配方需含有稳定物质，如萜，如柠檬烯。

在与本牙粉中三氯生基本上不反应的聚合物中，比较优选的有聚氟烃，如聚四氟乙烯，和聚乙烯卤化物，如聚氯乙烯。虽然物理性质对用做调配容器的部件有影响，但也是不反应的物质有聚烃和聚砜。有时这些部件需要完全由一种物质制造，或由一种薄片结构制造，或是其它混合物，但必须确定所需的物理特性和/或其造价物支持使用不同的聚合物。即使这种聚合物也可能与三氯生发生反应。这些化合物中应提及的有聚合低级烯烃，如聚乙烯（包括低密度和高密度的）和聚丙烯，聚醚，聚酯，如：聚乙烯对苯二酸酯，尼龙，聚丙烯酸酯，晶型塑料和聚甲基戊烯。如果牙粉组合物中加有适宜的稳定剂，这些物质可用于与牙粉接触。由于这些物质可用做本发明容器的柔软袋的制备材料，他们通常必须足够柔软，可制得足够薄，以至于当牙粉挤出时，其可从里向外翻转，以使调配容器中的牙粉全部挤出。通常这种材料为薄层或膜状，但有时其可以熔融或溶剂溶液的形式在其它膜或薄层材料上涂薄层。这类材料的袋或薄层的总厚度通常为0.001到0.005英寸，或0.02-0.1mm。本发明的优选项中，薄层从里向外为0.02mm的聚乙烯，0.01mm的聚乙烯对苯二酸酯，0.002mm的铝和0.02mm的聚乙烯。调配容器的挤压弹性外体部分可以是任何适宜的弹性材料，如聚乙烯或聚氯乙烯，对其的主要要求是必须有足够的弹性，使除去对它的挤压力后，能立即回到初始位置。

使用时，挤压管17时（打开盖33后），空气阀部件21关闭部件23的开口，因此防止了空气从管17内部和袋19的外表面之间的缝隙35逸出。随后挤压力和形成的空气内压使粘稠的牙粉通过回收控制部件27的开口37和39并通过部件25的风门片41和43，通过管道29，从孔31处挤出。当挤压力消失时，阀部件21从部件23移回，使空气进入容器，风门片41和43关闭了开口37和39，以防止牙粉和等体积的空气被吸回袋或套衬进入排料管道。由于挤压力除去后物质回吸的限制，避免了下次排出时出现空气“喷射”现象。

由于袋或套衬在管17内沿着带45用适当的方法，如粘接或熔合与周围固定，在排料时，该袋或套衬可由里向外翻转，使粘稠的牙粉全部排出。但是，一些物质将留在排出管道中，这也可通过用手指在管道材料外挤压排出，条件为这种材料可被手指压平。

在图1-3本发明包装的说明中，所用的术语“向上”和“向下”仅为相对意义，本说明书的读者显而易见，包装的内容物的排出可在容器取任何方向时进行，包括倒置位置。

与牙粉接触的泵调配器的各种内部部件优选不使三氯生失活的塑料，但如果每种接触部件因要求与三氯生相容，不能使用具有所需物理特性的塑料，也可使用其它塑料，优选那些比其它塑料对三氯生影响小的，更优选，仅轻微影响的。这种牙粉优选含有稳定性物质，如柠檬烯或其它稳定剂萜或香味成分。但是，如可能，最好避免使用共聚-聚酯/聚醚弹性体，如以前有时用到的内膜或套衬，其塑料看来对牙粉中三氯生的稳定性极为不利。

因为三氯生在一定程度上是光敏的，有时需要本发明的泵调配器的容器、密封和盖用化学或物理滤光材料涂层或复合成薄片，已知许多这类物质可防止任何灭活辐射，如紫外光穿透到牙粉和其中的三氯生中。这种容器也可以是不透明的，以防止光化辐射使牙粉中的三氯生失活。

包装牙粉中三氯生抗斑作用被塑料灭活的原因还不了解。至今所做的研究还未指出这种活性损失的机理，而目前的试验结果还不能得出结论，是化学反应还是物理吸附。含有三氯生的一些口腔制剂的试验表明，当该制药与低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、聚乙烯对苯二酸酯、聚丙烯、尼龙、晶型塑料和聚甲基戊烯的容器壁和零件接触时，在室温38℃和49℃于调配容器中进行老化实验达12周，其三氯生抗斑活性过量损失（三氯生初浓度损失超过25%）。同样，当在内壁或部件为共聚-聚酯/聚醚弹性体的容器中贮存时，如以前调配容器膜中所用的，也可到高损失结果。在其它试验中发现，多氟烃和聚氟乙烯，如聚四氟乙烯，聚氯乙魷，聚碳酸酯和聚砜不吸附过量的三氯生或不与其过量反应。但是聚碳酸酯和聚砜易碎，因此不适用做一些调配容器部件。聚氯乙烯有时给牙粉带异味，因此避免用做包装材料，除非该味道与所用香味剂的味道相容。因此，在所有适用的聚合塑料中，聚氟烃或聚氟乙烯为用于本容器或包装中特别令人满意的材料，而且不会严重削弱三氯生的抗斑活性。但是，如前指出，在口腔组合物中加入适宜的三氯生稳定性化合物如萜，其中代表性的为柠檬烯，精油（常含有萜）及其它具有类似“稳定”作用的香味成分，当含有上述物质的牙粉与各种前述的“稳定”的聚合塑料接触时，可减少三氯生的活性损失，以至不发生抗斑活性的过量损失，因此不需依靠聚氟乙烯为调配器材料，条件为牙粉中含有稳定剂量的萜或其它适宜的“稳定剂”。当口腔组合物中含有这类稳定剂时，或当聚氟乙烯（或聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚砜或其混合物）为与口腔组合物接触的唯一聚合塑料时，抗斑活性的贮存损失低于25%，优选低于10%，即使是在室温到较高温度时，如20°到40℃，贮存几周到一年或更长的时间。认为最稳定的牙粉为那些含有稳定作用剂量的萜或其它适宜的稳定剂者，和仅含有聚氟乙烯（和/或任何其它“不反应”塑料）接触容器部件者。虽然本发明中萜和精油为基本稳定剂，但其它香味成分通过干扰三氯生与塑料的不稳定化学反应或通过抑制塑料对三氯生的吸附（或其它机理），也可对抗斑材料的稳定作出贡献。因此，推理认为牙粉中可使三氯生溶解的成分可起到将三氯生保留在牙粉中的作用，可抑制或防止其转入塑料中;另一方面，还推认为，这种溶解作用能促进溶解的三氯生转入塑料中。由于问题没能解决，申请人未与任何理论相联系。同时，萜和其它稳定剂也可做香味成分，但那不是必须的，稳定剂也可单独用于稳定作用。

虽然优选本发明的包装含有的与被包装的牙粉接触的内表面，套衬及其它部件为合成有机聚合塑料的或是由其加衬的，但本发明还包括使用其它固体（和/或成膜的）聚合材料，不论其是否是合成的、有机的或塑料的。因此，聚乙二醇和甲氧基聚乙二醇，如聚乙二醇类，如聚乙二醇4，000和聚乙二醇6，000，有时也可用做本调配器部件的涂层或内衬材料。众所周知的硅聚合物，如硅氧烷、及天然有机成膜材料，如树胶，例如角叉莱胶，黄蓍胶，刺梧桐胶，也可用于此目的。也可用其它固体聚合材料，如纤维素、淀粉及其衍生物。

本发明的牙粉包括三类成分，赋形剂、抛光材料和表面活性剂（或清洁剂）、三氯生通常存在于包装牙粉的赋形剂中，赋形剂通常占牙粉的约10-80%，优选50-80%（数字基于最终组合物）。赋形剂中，约20-90%，优选30-80%为水，约20-80%，优选30-60%为润湿剂，如甘油，山梨醇，丙二醇，聚乙二醇或其适宜的混合物，和0.5-10%，优选1-5%为胶凝剂，如羧甲基纤维素钠，爱尔兰藓，小角叉莱胶角叉苯胶钙，或羟乙基纤维素等，并包括其适宜的混合物。虽然三氯生在水中基本不溶，但其溶于或至少易于分散在上述牙粉赋形剂中。牙粉的抛光材料通常约占10-50%，优选15-25%，该抛光材料可以是胶体硅，沉淀硅，水合硅，硅铝酸钠，不溶性偏磷酸钠，水合铝，锻烧铝，磷酸二钙二水合物，无水磷酸二钙或碳酸钙或其它已知抛光剂，或其适宜的混合物。表面活性剂包括阴离子、非离子、阳离子和两性离子表面活性剂，但本发明的牙粉中通常避免使用非离子表面活性剂，因为其对三氯生有不良影响，同时也避免使用阳离子和两性离子表面活性剂，因为它们会使牙生锈或晦暗，因此，合成有机阴离子表面活性剂，其也是清洁剂为本发明牙粉的优选清洁剂。其中，十二烷基硫酸钠及其它烷基为10-18碳原子的高级烷基硫酸钠，及乙氧化的这类硫酸酯，每摩尔1-15个乙氧基团为优选。虽然有各种其它已知的硫酸酯的，乙氧硫酸酯的磺酸酯的清洁剂，但优选那些具有相似碳链长度且取代或部分取代的。表面活性剂或清洁剂含量，通常为阴离子清洁剂含量，通常为0.2-10%，优选0.5-5%，更优选1-3%。

本发明的包装的牙粉中特别优选含有抗垢（和抗结石）有效剂量的多磷酸盐，为说明，适宜的多磷酸盐代表性实例包括：偏磷酸盐，如六偏磷酸盐，多磷酸盐，如三聚磷酸钠，和焦磷酸盐，如焦磷酸四钠（其更为优选），焦磷酸二氢二钠，和焦磷酸氢三钠，相应的钾盐等。这种多磷酸盐还包括线性分子脱水多磷酸盐，其使用时，常为全部或部分被水溶性碱金属（如：钾和优选钠）或铵盐中和的形式，或其混合物。分子式为（NaPo₃）n，（其中n为约2-125）的线性多磷酸盐可用做抗垢剂。本发明中，牙粉中多磷酸盐的浓度为0.1-3%，优选0.5-3%，更优选1.5-2.5%，如：约2%。特别适用的为四碱金属焦磷酸盐，包括其混合物，如焦磷酸四钠，焦磷酸四钾及其混合物。

为提高牙粉的抗结石和抗垢作用，需要加多磷酸酶水解抑制剂。该抑制剂为氟离子源，其足以在牙粉中提供25P.P.m到5，000P.P.m.，优选500到3，000P.P.m.的氟离子（或氟化物离子）。

本发明牙粉中抑制酸式焦磷酸酶和焦磷酸酶对多磷酸盐水解（因此增强多磷酸盐的抗垢和抗结石作用）的氟离子源或供氟离子成分为众所周知的，通常其也起牙硬化剂和抗龋剂的作用。这些化合物微溶于水或可全部溶于水。其特点为在水中可释出氟离子，但对牙粉中的其它成分相对惰性。这些物质中有：无机氟化物盐，如可溶碱金属和碱土金属盐，如氟化钠，氟化钾，氟化铵，氟化锌，氟化钡，氟化锡，氟硅酸钠，氟硅酸铵，氟锆酸钠，氟锆酸铵，单氟磷酸钠，单和二氟磷酸铝，和氟化焦磷酸钙钠。优选的有碱金属和锡氟化物，如氟化钠和氟化亚锡，单氟磷酸钠（MFP

）和其混合物。

本口腔制剂中供氟化合物的量在一定程度上取决于化合物的类型、其溶解度、牙粉的类型、但必须是非毒性剂量，通常在牙粉中的含量约为0.005～3.0%，优选0.05～1%。

通常，对于碱金属氟化物，该成分在制剂中所占的重量约为2%，如0.05～2%，优选范围约为0.1～1%，如约0.33%或0.3%。对于单氟磷酸钠，化合物的量约为0.1～3%，通常为0.5～1%，如约0.76%或0.8%。

本发明的另一项优选内容为，牙粉中含有可增强三氯生的抗菌和抗斑作用的试剂。该抗菌增强剂（AEA）优选平均分子量范围约为1，000到1，000，000，并含有可增强抗菌作用的官能团，和可增强对处理的表面的抗菌作用保留值的有机基团。

抗菌增强剂（AEA）优选为合成阴离子聚合多元羧酸酯，其也作为碱金属磷酸酶抑制剂。在美国专利4，627，977（Gaffar等）中，介绍了多元羧酸酯与供氟离子化合物合用，抑制焦磷酸盐抗结石剂被唾液淀粉酶水解的用途。应了解，这里所介绍的合成阴离子聚合多磷酸盐，当含有或被修饰含有上述的保留值增强基团时，在本发明中可用做包装组合物的抗菌增强剂，其也是优选内容的成分。

上述的合成阴离子聚合多元羧酸酯通常以其游离酸的形式使用，但优选部分或更优选完全中和的水溶性或水溶胀性（水合的，凝胶形成的）碱金属（如钾优选钠）或铵盐。优选1∶4到4∶1的马来酸酐或等价的酸与另一可聚合的烯不饱和单体的共聚物，优选分子量（M.W.）约为30，000到1，000，000的甲基乙烯醚醚/马来酸酐共聚物。这些共聚物可从GAF公司得到，如Gantrez

AN139（M.W.＝500，000），Gantrez AN 119（M.W.＝250，000），和优选Gantrez S-97药用级（M.W.＝70，000）。

其它用做抗菌增强剂的，并含有或被修饰含有保留值增强基团的聚合多元羧酸酯包括美国专利3，956，480中记载的，如：1∶1的马来酸酐与丙烯酸乙酯，羟乙基甲基丙烯酸酯、N-乙烯-2-吡咯烷酮，或乙烯的共聚物，后者可以Monsanto EMA No1103，M.W.10，000和EMA Grade 61的形式得到，和1∶1的丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸羟乙酯，丙烯酸甲酯或乙酯，异丁基乙烯醚或N-乙烯-2-吡咯烷酮的共聚物。

其它适用的聚合多元羧酸酯收载于美国专利4，138，477和4，183，914中，其含有或被修饰含有保留值增强基团。这包括马来酸酐与苯乙烯、异丁烯或乙基乙烯醚、聚丙烯酸、聚衣康酸和聚马来酸的共聚物，及分子量低达1，000的磺丙烯酸低聚物，其可以Uniroyal ND-2的形式得到。

其它适用做抗菌增强剂（AEA）的阴离子聚合物在美国专利3，956，480和S.N.07/398，605中详述，二者均可作为参考。这种抗菌增强抑制剂在所述组合物中的百分比范围通常为0.2～5%，优选0.5～4%，更优选1～3%，如2%。

在牙粉组合物中，三氯生的有效剂量通常在0.1～1.0%，更优选0.2～0.5或0.6%，如约0.3%，通常不超过0.8%，因为高浓度的三氯生可能使嘴麻木。当以通常的方式用牙粉刷牙时，为避免抗斑作用的不足，也不能低于指定的浓度。优选调制出的组合物将含有给定比例范围内的三氯生，但当其初始浓度在给定范围内时，损失25%是可以接受的，如此调配出的组合物有抗斑作用。

为使包装于含有塑料壁或其它部件的容器中的口腔组合物稳定，当其中的塑料可与三氯生反应时，牙粉中需加0.01～2%的萜或稳定剂，优选0.05～1%，更优选0.1～0.5%。这类稳定剂可存在于牙粉的适宜的香味剂中。如需要（通常是的），至少有5%的香味剂，优选至少10%，更优选至少25%，最优选50%。

前述的用做容器和/或调配器部件的成分的各种塑料仅简要介绍，因为其化学性质和聚和度被认为是众所周知的，所以其细节无需在本说明书中详述。如要进一步了解，请参考：Modern Plastics Encyclopedia，年刊，

-Hiu Inc.，New York

稳定剂萜，该术语用于本说明书中，包括萜烃和其氧化衍生物，包括的化合物，如dl-柠檬烯，醇，芷香酮，二萜，多萜及其衍生物，其中许多可在各种精油和其它香味剂中得到。除用作三氯生的稳定剂外，它们常给本牙粉增添所需的香味。在萜及其衍生物中，认为柠檬烯的这些特性最为平衡，尽管其它萜，如

醇和蒎烯，包括那些不是香味剂者，也可被用以及其它含有稳定成分的乳化亲脂性精油和香味剂。

配方、成分、辅药，生产及使用等其它细节见本说明书前述的专利和申请，在此作为参考。

所述牙粉的生产可按照制备该类组合物的各种标准工艺进行，为方便，参考具体实例，将三氯生分散和/或溶解于牙粉的赋形剂中，而萜存在于香味剂中。为制备牙粉，制备含有甘油，山梨醇和/或丙二醇，胶凝剂的赋形剂。将三氯生与适宜的辅药（包括Gantrez S-97）和赋形剂和阴离子清洁剂水溶液（优选十二烷基硫酸钠或其与Odium methql Cocoql Taurate的混合物）混合，随后将抛光剂成分混入，其包括多磷酸盐和氟化物，最后，将溶于乙醇中的含有萜的香味剂混入，调节PH，根据需要，PH范围通常在6-10，优选7-9，如约8。

在将牙粉装入调配容器过程中，需避免将牙粉与共聚-聚酯/聚醚弹性体接触。还需要避免不含稳定剂（如萜或含萜香味剂）的组合物与本说明书前面所列举的与三氯生及其它抗菌和抗斑化合物反应的塑料制成的塑料部件接触。特别重要的是避免上述的填装罐的塑料部件或其它容器、管、泵式设备，在高温下任意长时间地装填三氯生或含三氯生的牙粉，应尽量减少高温下装填时间。

即使在本发明的包装组合物制备时，也要避免含有三氯生的牙粉与可反应的塑料接触。还要减少该包装的牙粉受热和光照射，这二者均可加速抗斑活性的损失。因此，本发明的组合物优选贮存并包装于不透明的调配器中，或是能滤除光化性光线的容器中，贮存于10°到38℃温度范围内。另外，包装的牙粉可按常规方法贮存和使用，可得到所需的抗斑和抗垢作用。该作用已被实验室试验和自愿受试小组人员的牙齿评价得到证实。自愿受试者使用各种包装的牙粉和对照品。使用本发明的包装于上述泵调配器中的组合物的与类似包装的，但调配器含有与三氯生起反应的塑料部件的且牙粉中不含稳定剂的对照牙粉进行比较，发现其抗斑活性显著提高。当使用“反应”塑料（但不是共聚-聚酯/聚醚弹性体）和含有萜的牙粉时，与不含稳定剂萜和/或香味剂的牙粉进行比较时，也可见抗斑性提高。

下列实例只说明本发明，并不限制本发明的范围。除另外指出，下列实例、专利、附加权利要求中所用的百分比和比例都以重量表示，温度都为摄氏温度。

实例1

组分比例

乙二醇 10.00

微角叉苯胶 0.75

氟化钠 0.33

山梨醇（70%水溶液） 30.00

糖精钠 0.30

二氧化钛 0.50

氢氧化钠（50%水溶液） 0.80

+Luviform^TM（35%水溶液） 4.76

++Zeodent^TM113 20.00

+++Sident^TM225 2.00

十二烷基硫酸钠（94%活性） 1.60

+香味剂 0.95

++三氯生 0.30

100

+ 聚乙烯甲基醚/马来酸酐共聚物的35%水溶液。

（BASF Crop）

++硅抛光剂（J.M.Huber Corp）

+++硅增稠剂（Degussa Co.）

+ 至少含25%的萜类，如柠檬烯。

++Irgasan

DP300，CIBA-GEIGY出品。

上述配方的牙粉用常规方法配制，当牙粉中含有三氯生时，其与不同的塑料接触，这些塑料用作调配容器或零件的材料与贮存和调配的牙粉接触，上述配方的牙粉还可用作试验三氯生稳定性的介质。试验用的塑料有Inmont公司出品的Pitiflex^TM46和AKZO出品的Arritel^TM460EM，其以前可用作所谓Guala泵调配器的膜或通道，也可用作图中所示的挤压型调配器的零件。实验共用六种塑料，其中三种上述提到，其中每种都用不同的模型释放剂处理（确定释放剂的性质是否与贮存期间与塑料接触时三氯生的稳定性有关）。释放剂为Silicone Master^TM（5%硅油和95%聚丙烯），Silicone Master加硅油（过量硅油），和Armid O Master^TM（5%油胺和95%聚丙烯）。当牙粉在不同温度（室温，38℃，49℃）与实验样品接触贮存二周后，牙粉样品从塑料容器材料中取出，塑料用水洗和甲醇浸渍以使贮存期间被塑料吸附的三氯生溶解。收集洗下的甲醇，高压液相分析。发现用不同的膜材料三氯生发生了几乎相同类型的吸附，尽管它们之间有些差别而且与所用的释放剂有关，但在各种情况下的结果基本相同。共聚聚酯/聚醚弹性体发现可从牙粉中吸附很大比例的三氯生（大于最初总量的25%）其结果也与当共聚聚酯/聚醚弹性体作为装有上述牙粉和本发明中其它牙粉的调配器材料时一致。因此，认为共聚聚酯/聚醚弹性体不适于与牙粉接触，甚至当牙粉中含有萜类和包括萜类的香味剂材料（作为香味剂存在于牙粉处方中，至少占牙粉含量的0.1%）。

当用共聚聚酯/聚醚弹性体的Arnitel^TM作为内袋或套筒的挤压调配器时，重复上实验，三氯生的抗斑活性的损失是不能接受的。当用其它适合的塑料代替共聚聚酯/聚醚弹性体，如Teflon

聚氟乙烯，三氯生的活性可增加到适宜的范围内。另外，泵调配器的其它塑料零件，如聚乙烯，聚丙烯，尼龙，聚乙烯对苯二酸酯和聚甲基甲基丙烯酸酯，不会明显吸附三氯生，严重降低牙粉的抗斑活性，显然是由于牙粉中含有萜类香味剂的原因。

进行一组调查实验，至少包括10个受试者，使用用聚乙烯对苯二酸酯和聚乙烯类的调配容器调配制的本实例的牙粉，每天刷牙二次，共一月，观察受试者牙斑情况。实验结果证明牙粉处方具有明显的抗斑活性，同时证明三氯生没有明显失活，在牙粉中仍具有明显的抗斑和抗菌活性。当使用图1-3中的挤压式调配器时，同样也得到较好的结果。调配器包括由高或低密度聚乙烯，聚丙烯，晶型塑料，尼龙，丙烯酸，多氟烃，聚乙烯卤化物，聚碳酸酯和/或聚砜组成的零件。如果塑料零件为聚四氟乙烯，聚氯乙烯，聚烃或聚砜时，当萜的含量减少或去除时，三氯生也能观察到相同的稳定性。

牙粉处方还需包括1.5～2.5%，如2%的多磷酸盐（六偏磷酸钠，焦磷酸四钠，三聚磷酸钠或其混合物）优选焦磷酸盐，可获得所需的抗垢活性。如果此组合物中含有释放氟离子的化合物，如0.3%氟化钠或0.8%单氟磷酸钠，和2%的聚乙烯甲基醚/马来酸酐共聚物（作用如前述），其作用将会更好。经上述处方修饰的组合物，尽管贮存于或配制于前述的与三氯生反应的材料组成的塑料挤压调配器中，仍具有明显抗斑活性。在处方中加入这些物质可以用相应减少组份中水的含量来补偿。

实例2

组份比例

甘油 7.00

丙二醇 3.00

微角叉苯胶 0.75

山梨醇（70%） 30.00

糖精钠 0.30

氟化钠 0.33

二氧化钛 0.50

Gantrez S-97（13%溶液） 15.00

去离子水 16.07

氢氧化钠（50%水溶液） 0.80

^＊＊＊Zeodent 113 20.00

O Sylodent

15 3.00

香味剂（至少含有25%萜类） 0.95

十二烷基硫酸钠 2.00

三氯生 0.30

100

^＊＊＊抛光剂（J.M.Huter Corp）

O 硅增稠剂（W.R.Grace Corp）

制备上述处方的牙膏并贮存在图中所示的挤压型调配器中。其包括0.001英寸的聚乙烯薄膜作为内层，0.0001英寸的铝;0.0005英寸的聚乙烯对苯二酸和0.001英寸的聚乙烯作袋或套筒的材料，其它合适的塑料（用萜为稳定剂）如聚乙烯，聚丙烯和聚四氟乙烯作为与牙粉接触的其它零件（管道，孔，制动活阀，回吸阀部件）。牙粉装在调配容器中与聚乙烯薄膜袋接触，此后，安装上面部件，包装袋密封。牙粉于5℃，25℃，39℃放置二、四和六周，每段时间，每天排出1.5g牙粉，以周为单位测定排出的牙粉中三氯生的含量。三氯生的稳定性是满意的，组合物具有有效的抗斑活性。

加入焦磷酸四钠，三聚磷酸钠或六偏磷酸钠，如实例1中（优选2%的焦磷酸盐），可使得牙粉同时具有抗垢和抗斑活性。加入氟离子释放剂和Gantrez，如实例1中，同样也可获得所需效果。

对于三氯生在贮存和调配中的稳定性，在这种调配器中的凝胶牙粉组份与牙膏类似。

利用聚乙烯对苯二酸酯作为袋或套管或内膜的调配容器和聚乙烯和/或聚丙烯的容器部件进行类似实验，三氯生损失很小（小于5%），这说明存在萜类（组份中占0.1%或更多），包括在香味剂中的，或作为香味剂的柠檬烯，可防止三氯生的损失和失活。当使用聚氟乙烯类作内或外袋或其它零件时很少有三氯生损失，甚至可以在牙粉配方中不使用香味剂。当使用聚丙烯氯作为原料和/或使用聚砜或聚烃作为包装部件与牙粉接触，情况也相同。

在以上处方中，抛光剂为硅类化合物而不是砜土，当抛光剂为砜土时，前述由于使用一些塑料而引起的三氯生的稳定性问题就会减少，但仍然存在。当“反应塑料”存在时，牙粉中存在萜类会增加三氯生的稳定性，含有硅抛光剂的类似的牙粉组合物中也同样存在这些作用。

实例3

以上实例的牙粉各组份的比例可以变化±10%和±25%，如果这个比例不超出本专利的范围，所得到的产品具有有效的抗垢和抗斑活性，其产品在由合适塑料组成的调配容器中仍具有有效的抗斑和抗垢活性。当使用聚氟乙烯，聚乙烯氯，聚碳酸酯和聚砜包装或作为包装材料物质，即使牙粉中没有香味剂和萜类存在，三氯生抗斑剂也会足够的稳定，这些产品也会具有类似的作用。当萜类稳定剂，如柠檬烯，或稳定剂香味成份存在时，即使用聚乙烯，聚丙烯，聚乙烯对苯二酸酯，聚酯，聚醚，聚甲基甲基丙烯酸酯，聚丙烯酸酯，晶型塑料，尼龙和聚甲基2-戊烯作为包装或组份原料中，三氯生也是稳定的。含有多磷酸盐，氟离子源和AEA的本实例的牙粉也具有有效的抗垢，抗结石，抗龋齿，牙硬化和固定（多磷酸盐抗酶活性）性质。当不使用AEA原料和氟时，多磷酸盐的抗垢和抗结石性质由于唾液中酶的作用而显著影响，但仍然存在。对于前述的其它包装的牙粉或口腔清洁剂，由于三氯生被共聚聚酯/聚醚和其它类似弹性体显著吸附或其它作用，最好避免使用这些材料。

除了改变牙粉的处方，还可以在调配器上进行一些改变。而且，容器上加上一个回吸限制阀对牙粉的抗斑活性并不是必需的。有时这种阀可以通过在容器底部的气孔装置来代替，其孔较大的，可以使空气很快回到容器中。从而减少当挤压时，牙粉部分排出而产生的回吸作用。还可以用更粘稠的牙粉或部件25上开更小的孔。此外，使用者可以更加逐步挤压。

制备实例1和2的处方的牙粉，于30℃贮存一个月后，从聚乙烯类或聚乙烯对苯二酸酯类容器中排出到鬃毛牙刷上，每支牙刷上牙膏的量为0.8～2g，优选1～1.5g。当牙膏量为1.5g时，牙刷上牙粉中所含活性三氯生的量约为4mg（只有10%的三氯生失活），当牙粉在更高的温度，更长的时间贮存或在贮存间与不稳定的塑料接触，可以增加组合物中三氯生的含量以使得牙刷上1.5g的牙粉中含有约3.5～4mg的三氯生。

用上述排出的牙粉刷牙，每次0.8～2g，每天早晚二次，每次1分钟，进行四周，然后与相似贮存条件下参照的不含三氯生的牙粉比较，观察到明显的增加抗斑活性。当存在多磷酸盐，特别是具有氟离子源和AEA，也可观察到抗垢活性。同时与在聚乙烯和聚乙烯对苯二酸酯类容器中含有三氯生，不含香味剂（不含萜类）的牙粉对照，也观察到增强抗斑活性。

更详细的关于本发明的调配器，相应的结构材料和牙粉组合物组份，如必要，请参照前述或参考在这里参考文献中列出的专利，应用，教材，报告和/或论文。

本发明通过各种实例，描述及具体介绍来阐明，但并不局限于此。显然这方面的专家都知道，面对该说明书，可使用取代物等等价物质利用本发明。

Claims

1、粘稠抗斑牙粉的弹性挤压调配容器，包括具有有效抗斑性质的三氯生，其在具有壁状调配室的弹性挤压调配器中，在贮存和排出时与牙粉接触的容器部件材料与牙粉中的三氯生是相容的，在贮存和从挤压调配容器中排出时，不会过分减少牙粉的抗斑性质。

2、权利要求1的牙粉调配容器，其中与牙粉接触的调配容器部件为固体有机聚合塑料材料，牙粉为膏状或凝胶状。

3、权利要求2的牙粉容器，其中，在贮存和排出时与牙粉接触的调配容器部件的材料有聚氟烃，聚乙烯卤代物聚低级烯烃，聚甲基2-戊烯，晶型塑料，尼龙，聚丙烯酸酯，聚酯，聚醚，聚碳酸酯和聚砜，和它们的混合物。

4、权利要求2中牙粉容器，其中牙粉中含有0.1～1%的三氯生。

5、权利要求1中的牙粉容器，其中牙粉中含有有效抗垢比例的多磷酸盐。

6、权利要求4中的牙粉容器，其中牙粉含有0.1～0.3%的多磷酸盐。

7、权利要求1中的牙粉容器，其中牙粉中含有有效比例的抗菌增强剂（AEA），其为合成的阴离子聚合多元羧酸酯。

8、权利要求4中的牙粉容器，其中，AEA为平均分子量范围在1000～1，000，000的甲基乙烯醚/马来酸酐共聚物。

9、权利要求5的牙粉容器，其中，牙粉含有有效比例的氟离子源，其足够使多聚酸盐对酶水解稳定。

10、权利要求9的牙粉容器，其中，氟离子源为0.005～3%的无机氟化物或单氟磷酸盐。

11、权利要求2的牙粉容器，其中，牙粉为水质膏剂或凝胶或其混合物，其包括赋形剂，抛光剂，表面活性剂和三氯生，容器为手持挤压式，包括一个壁状弹性管，柔软性袋或套筒，管的底坐，空气调节阀（其靠近底部，在挤压时可以防止空气从袋和管间排出，挤压完后，使空气进入，使弹性管恢复原来形状），排出通道和出口（排出通道与袋或套管中的牙粉和出口相联），在排出口和柔性袋间的牙粉回吸限制装置（其可限制空气通过出口进入到调配容器中，因而防止使用时空气从调节器中喷出）。

12、权利要求11的牙粉容器，其中，牙粉含有0.2～0.8%的三氯生，0.5～3%的多磷酸，0.005～3%的氟离子源和0.2～5%的合成阴离子聚合多元羧酸酯，在挤压调配容器中，与牙粉接触的袋或套管部分为聚四氟乙烯或聚乙烯氟。

13、权利要求12的牙粉容器，其中，袋或套管为可包括金属保护层的薄膜。

14、权利要求2的牙粉容器，其中，牙粉含有一定比例为稳定剂的萜类或香味剂，其可使在多聚塑料调配器部件中三氯生稳定。

15、权利要求14的牙粉容器，其中，牙粉含有0.01～2%的稳定剂萜类和香味剂，塑料调配容器的部件可以从下列塑料中选择，多氟烃，聚乙烯卤化物，聚合低级烯烃，聚酯，聚醚，聚碳酸酯和聚砜，以及它们的混合物。

16、权利要求14的牙粉容器，其中，牙粉为水性膏剂或凝胶或其混合物，其中包括赋形剂，抛光剂，表面活性剂和三氯生。容器为手持挤压型，含有一个壁状弹性管，柔性袋或套管，管的底坐，空气调节器（在底坐附近，挤压管时，防止袋和管间的空气排出，挤压完后，使空气进入使弹性管恢复原来形状），排出通道和出口（排出通道与袋或套管中的牙粉相联），在排出口和柔性袋间的牙粉回吸限制装置（其可限制空气通过出口进入到调配器中，因而防止使用时空气从调配器中喷出）。

17、权利要求16的牙粉容器，其中，牙粉含有0.1～1%的三氯生。

18、权利要求16的牙粉容器，其中，牙粉含有0.05～3%的多聚磷酸。

19、权利要求16的牙粉容器，其中，牙粉含有0.05～1%的氟离子源。

20、权利要求16的牙粉容器，其中，牙粉含有0.2～5%的合成阴离子聚合多元羧酸酯。

21、权利要求16的牙粉容器，其中，牙粉含有0.1～1%的三氯生，0.1～3%的焦磷酸四钠，三聚磷酸钠或六偏磷酸钠或其混合物，0.05～1%的NaF或单氟磷酸钠或其混合物，0.2～5%的聚乙烯甲基醚/马来酸酐共聚物，和0.05～1%的稳定剂萜类。

22、权利要求21的牙粉容器，其中，与牙粉接触的袋或套管部分为聚乙烯。

23、权利要求22的牙粉容器，其中，袋或套管为聚乙烯和聚乙烯对苯二酸酯的薄膜。

24、权利要求23的牙粉容器，其中，袋或套管在聚乙烯和聚乙烯对苯二酸酯膜间有一铝涂层。

25、粘稠抗斑牙粉的弹性挤压排出容器，包括，含有0.1～1%的三氯生的牙粉，其在具有壁状调配室的弹性挤压调配容器中，在贮存和排出时，与牙粉接触的调配容器部件与牙粉中的三氯生是相容的，在贮存和从挤压调配器中排出时不会过分减少牙粉的抗斑性质。其材料为有机合成聚合塑料，可从下列材料中选择：聚氟烃，聚乙烯卤化物，聚乙烯对苯二酸酯，聚合低级烯烃，聚甲基2-戊烯，晶型塑料，尼龙，聚丙烯酸酯，聚甲基甲基丙烯酸酯，聚酯，聚醚，聚烃和聚砜，以及它们的混合物。

26、权利要求25的牙粉容器，其中，牙粉含有0.1～0.8%的三氯生，与牙粉接触的调配容器部件为有机合成聚合塑料，从下列选择，聚四氟乙烯，聚乙烯氯，聚碳酸酯和聚砜。

27、粘稠的抗斑，抗垢牙粉的弹性挤压调配容器，其中牙粉含有0.1～1%的三氯生，0.1～3%的多磷酸盐，0.01～2%的稳定剂萜或香味剂（其可使三氯生在有机合成聚合塑料中稳定），装在具有壁状调配室的弹性挤压调配容器中，在贮存和排出时，与牙粉接触的调配容器部件与牙粉中的三氯生是相容的，在贮存和从挤压调配器中排出时不会过分减少牙粉的抗斑性质，其材料为有机合成聚合塑料，可从下列材料中选择，聚氟烃，聚乙烯卤化物，聚乙烯对苯二酸酯，聚合低级烯烃，聚甲基2-戊烯，晶型塑料，尼龙。聚丙烯酸酯，聚甲基甲基丙烯酸酯，聚酯，聚醚，聚碳酸酯和聚砜，以及它们的混合物。

28、权利要求27的牙粉调配容器，其中，与牙粉接触的调配容器部件包括聚乙烯和聚乙烯对苯二酸酯薄膜的袋或套管。