CN105753878A - 滑膜炎片的质量控制方法 - Google Patents

滑膜炎片的质量控制方法 Download PDF

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CN105753878A CN201610196471.3A CN201610196471A CN105753878A CN 105753878 A CN105753878 A CN 105753878A CN 201610196471 A CN201610196471 A CN 201610196471A CN 105753878 A CN105753878 A CN 105753878A
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    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
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Abstract

本发明公开了滑膜炎片的质量控制方法，是一种通过控制滑膜炎片中活性成分进而控制成药质量的分析方法。本发明提供的化合物(Ⅰ)为首次报道，具有治疗滑膜炎作用，可能是滑膜炎片发挥治疗作用的物质基础之一。该化合物可以从女贞子的干燥成熟果中分离得到，且分离制备方法得率高，可以进行大规模制备。本发明提供的液相分析方法可以将滑膜炎片中的化合物(Ⅰ)与其他化合物分开，达到基线分离(分离度＞2.0)，化合物(Ⅰ)峰纯度检测合格。本发明提供的化合物(Ⅰ)在滑膜炎片的质量控制过程中可以作为化学对照品用于化合物(Ⅰ)的定性或定量分析。

Description

滑膜炎片的质量控制方法
技术领域
本发明属于药物技术领域，涉及药物制剂质量分析，具体涉及滑膜炎片的质量控制方法。
背景技术
滑膜炎片的成分为夏枯草、防己、豨莶草、丹参、薏苡仁、黄芪、女贞子、当归、土茯苓、功劳叶、丝瓜络、泽兰、川牛藤，具有清热利湿、活血通络的作用，用于急、慢性滑膜炎及膝关节后的患者。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种从滑膜炎片中分离得到的新化合物；
本发明的第二目的在于提供上述新化合物的制备方法；
本发明的第三目的在于提供一种基于上述新化合物的液相分析方法，用于控制滑膜炎片的质量，提高滑膜炎片的质量控制水平；
本发明的第四目的在于提供上述新化合物在滑膜炎片质量控制中用作对照品的用途。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
所述的化合物(Ⅰ)的制备方法包括如下操作步骤：
步骤S1，将女贞子的干燥成熟果粉碎，用85～95％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；
步骤S2，将步骤S1中正丁醇萃取物用大孔树脂富集，先用15～25％乙醇洗脱6～10个柱体积，再用80～90％乙醇洗脱10～16个柱体积，收集80～90％乙醇洗脱液，减压浓缩得80～90％乙醇洗脱浓缩物；
步骤S3，将步骤S2中80～90％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为70:1、35:1、20:1和10:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；
步骤S4，将步骤S3中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为30:1、20:1和10:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；
步骤S5，将步骤S4中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为65～75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～12个柱体积洗脱液，减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
进一步地，步骤S1中用90％乙醇热回流提取。
进一步地，步骤S2中所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
进一步地，步骤S2中，先用20％乙醇洗脱8个柱体积。
更进一步地，步骤S2中，再用85％乙醇洗脱13个柱体积，收集85％乙醇洗脱液，减压浓缩得85％乙醇洗脱浓缩物。
进一步地，步骤S5中用体积百分浓度为70％的甲醇水溶液等度洗脱。
上述化合物(Ⅰ)在滑膜炎片质量控制方法中用作化学对照品的用途。
所述滑膜炎片质量控制方法为高效液相色谱法，参数如下：
色谱柱：C18柱(4.6mm×250mm，5μm)；
流动相：A为甲醇，B为0.1％甲酸水溶液；
梯度洗脱程序：0.01～5min，A15％～35％；5～10min，A35％～80％；10～25min，A80％；25～26min，A80％～15％；26～30min，A15％；
流动相流速：1.0mL·min-1；
检测波长：272nm；
柱温：30℃；
进样量：10μL。
进一步地，所述的C18柱为岛津inertsilC18柱(4.6mm×250mm，5μm)。
本发明的优点：
1、本发明提供的化合物(Ⅰ)为首次报道，具有治疗滑膜炎作用，可能是滑膜炎片发挥治疗作用的物质基础之一；
2、化合物(Ⅰ)可以从女贞子的干燥成熟果中分离得到，本发明提供的制备方法得率高，可以进行大规模制备；
3、本发明提供的液相分析方法可以将滑膜炎片中的化合物(Ⅰ)与其他化合物分开，达到基线分离(分离度＞2.0)，化合物(Ⅰ)峰纯度检测合格；
4、本发明制备的化合物(Ⅰ)纯度高，在滑膜炎片的质量控制过程中可以用于化合物(Ⅰ)的定性或定量。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。
实施例1：化合物(Ⅰ)的制备和结构确证
分离制备方法：
步骤S1，将2kg女贞子的干燥成熟果粉碎，用90％乙醇热回流提取(10L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；
步骤S2，将步骤S1中正丁醇萃取物用D101型大孔树脂富集，先用20％乙醇洗脱8个柱体积，再用85％乙醇洗脱13个柱体积，收集85％乙醇洗脱液，减压浓缩得85％乙醇洗脱浓缩物；
步骤S3，将步骤S2中85％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为70:1(7个柱体积)、35:1(6个柱体积)、20:1(6个柱体积)和10:1(8个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；
步骤S4，将步骤S3中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为30:1(4个柱体积)、20:1(6个柱体积)和10:1(6个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；
步骤S5，将步骤S4中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为70％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～12个柱体积洗脱液，减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(585mg，HPLC归一化纯度大于98％)。
结构确证：淡黄色粉末，HR-ESIMS显示[M+H]+为m/z339.2039，结合核磁特征可得分子式为C21H26N2O2，不饱和度为10。核磁共振氢谱数据δH(ppm，CDCl3，500MHz)：H-3(4.05，m)，H-5(3.46，d，J＝7.0Hz)，H-6a(3.34，dd，J＝15.9，7.0Hz)，H-6b(2.63，d，J＝15.9Hz)，H-9(7.50，d，J＝8.5Hz)，H-10(7.13，td，J＝8.5，1.1Hz)，H-11(7.20，td，J＝8.5，1.1Hz)，H-12(7.35，d，J＝8.5Hz)，H-14a(2.76，d，J＝13.2Hz)，H-14b(1.85，d，J＝13.2Hz)，H-17a(4.36，d，J＝12.3Hz)，H-17b(4.18，d，J＝12.3Hz)，H-18(1.16，d，J＝6.1Hz)，H-19(2.94，d，J＝6.1Hz)，H-20(2.47，m)，H-21a(3.40，dd，J＝11.1，8.3Hz)，H-21b(3.58，dd，J＝11.1，5.5Hz)，N1-Me(3.65，s)，N4-Me(2.37，s)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，CDCl3，125MHz)：133.4(C，2-C)，53.7(CH，3-C)，62.3(CH，5-C)，23.3(CH2，6-C)，108.5(C，7-C)，127.6(C，8-C)，118.9(CH，9-C)，119.7(CH，10-C)，121.1(CH，11-C)，110.3(CH，12-C)，136.3(C，13-C)，29.9(CH2，14-C)，127.9(C，15-C)，126.2(C，16-C)，68.5(CH2，17-C)，22.4(CH3，18-C)，62.9(CH，19-C)，43.3(CH，20-C)，64.7(CH2，21-C)，30.6(CH3，N1-Me)，39.2(CH3，N4-Me)。红外波谱中在3390cm-1吸收峰是由该化合物中的羟基产生；且UV谱图表明在234nm与282nm有紫外吸收，显示该化合物含有吲哚发色基团。1H-NMR谱显示一组无取代吲哚片段的质子信号δH-97.50(1H，d，J＝8.5Hz)、δH-107.13(1H，td，J＝8.5，1.1Hz)、δH-117.19(1H，td，J＝8.5，1.1Hz)与δH-127.35(1H，d，J＝8.5Hz)；一个甲基质子信号δH-181.16(3H，s，Me)；两个N-CH3质子信号δH3.65(3H，s，N1-Me)与2.27(3H，s，N4-Me)；两组移向低场的连氧亚甲基质子信号δH-17a4.36(1H，d，J＝12.3Hz)与δH-17b4.18(1H，d，J＝12.3Hz)以及δH-21a3.40(1H，dd，J＝11.1，8.3Hz)与δH-21b3.58(1H，dd，J＝11.1，5.5Hz；两组亚甲基质子信号δH-6a3.34(1H，dd，J＝15.9，7.0Hz)与δH-6b2.63(1H，d，J＝15.9Hz)以及δH-14a2.76(1H，d，J＝13.2Hz)与δH-14b1.85(1H，d，J＝13.2Hz)。13C-NMR、DEPT和HSQC谱中显示有21个碳信号，包括三个甲基，四个亚甲基，八个次甲基，以及六个季碳；以上功能结构再结合不饱和数表明该化合物为五环结构。13CNMR谱、DEPT谱显示该化合物中存在吲哚结构片段δC-2133.4(C)、δC-7108.5(C)、δC-8127.6(C)、δC-9118.9(CH)、δC-10119.7(CH)、δC-11121.1(CH)、δC-12110.3(CH)与δC-13136.3(C)，两个N-甲基信号δC30.6(CH3，N1-Me)与39.2(CH3，N4-Me)。另COSY与HSQC波谱数据揭示该化合物中含有-NCHCH2-结构片段(-N4-C5-C6-与-N4-C3-C14-)。进一步分析HMBC谱，H-14a/H-14b与C-15/C-20、H-17a/H-17b与C-15/C-19、H-19与C-17/C-20、H-20与C-14/C-19存在相关信号，结合13C-NMR谱中相关碳信号暗示结构中存在连氧六元环片段；Me-18与C-19以及H-19与C-18的相关信号表明甲基连接在C-19位；H-20与C-21以及H2-21与C-20的相关信号揭示羟甲基连接在C-20位。同时，在HMBC谱中还显示存在的H-5与C-3，C-7和C-17、H2-14与C-13、N1-Me与C-2和C-13相关信号，可构建该化合物的相关碳氢连接方式。NOESY谱中，H-19与H-14a以及H-20与H-14b的相关信号表明H-19为α构型，H-20为β构型；此外，H2-6/H-9、N1-Me/H-12也存在相关信号，通过以上对该化合物结构片段的分析，可以确定化合物结构。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和NOESY谱，以及文献关于相关类型核磁数据，可基本确定该化合物如下所示，立体构型进一步通过ECD试验确定，理论值与实验值基本一致。化学结构式和碳原子编号如下：
实施例2：化合物(Ⅰ)的药理作用(治疗滑膜炎)
1.材料与方法
1.1动物
选用雄性Wistar大鼠(华中科技大学同济医学院动物实验中心提供)，体重120g左右。
1.2试剂与样品
化合物(Ⅰ)自制，制备方法见实施例1。Ⅱ型胶原(美国Sigma公司)、不完全弗氏佐剂(美国Sigma公司)、RPMI-1640(GIBCO公司)。
1.3仪器
美国nurieCO2培养箱(NU4750型)、日本奥林巴氏倒置荧光显微镜(CKX41型)、美国BeckmanCoulter流式细胞仪(EPICSXL型)、日本透射电镜(日立H-7500型)。
1.4大鼠模型制备及细胞分组
CIA大鼠模型的制备将Ⅱ型胶原溶解于0.1mmol/L的冰乙酸中(Ⅱ型胶原的终浓度为2g/L)，4℃过夜。然后将其滴加至冷的等积不完全弗氏佐剂中充分乳化。将该乳剂每只大鼠皮内注射0.5ml，分背部4点和尾跟部1点。7天后同样方法加强注射1次。根据关节肿胀指数评分系统每天对每只大鼠关节进行评分，分为0～4分：0分，无红肿；1分，小趾关节红肿；2分趾关节和足跖肿胀；3分，踝关节以下的足爪肿胀；4分，包括踝关节以内的全部足爪肿胀。把各个关节的指数累积计分，即为每只大鼠的关节炎指数。
滑膜细胞的体外培养致炎后第25天，脱臼处死发病的大鼠，无菌条件下取得滑膜组织，剪切成约1mm3的碎块，0.5mg/ml的Ⅱ型胶原酶37℃消化6～7h，1200r/m离心8min，加入1640培养液【分为3组：模型对照组、阳性对照组、化合物(Ⅰ)组，每组均含10％胎牛血清；阳性对照组还含有1.0×10-6mol/L的甲氨蝶呤，化合物(Ⅰ)组还含有2.0×10-6mol/L的化合物(Ⅰ)】，置37℃5％CO2培养箱内培养，消化传代，用第3～5代细胞。
1.5流式细胞仪检测滑膜细胞周期
收集细胞，用PBS重悬吹打成单细胞悬液，将其缓慢加到预冷的5ml75％乙醇中，4℃固定过夜；用PBS将其浓度调整到5×106个/ml，然后取400μl，加RAase20ml，37℃水浴30min；加PI100μl，避光染色20min，300目尼龙网过滤，上流式细胞仪。
1.6统计学方法
实验数据用均数±标准差(x±s)表示，应用SPSS18.0版统计软件进行单因素方差分析和t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2.实验结果
流式细胞仪周期分析结果显示，与模型组比较，阳性对照组G1期增加，S期减少，差异具有统计学意义(P<0.05)；化合物(Ⅰ)组G1期明显增加(P<0.01)，S期明显减少(P<0.01)。
表1对CIA大鼠滑膜细胞周期的影响
组别 G1期(％) S期(％)
模型对照组 65.50±2.26 12.82±2.81
阳性对照组 80.24±2.33 3.52±0.73
化合物(Ⅰ)组 83.95±5.02 1.34±0.58
上述结果表明，本发明提供的化合物(Ⅰ)可使滑膜细胞停滞在细胞周期G1期，从而抑制滑膜细胞增殖，治疗滑膜炎，可能是滑膜炎片发挥治疗作用的物质基础之一。
实施例3：滑膜炎片的质量控制方法
1、仪器：Agilent1260高效液相色谱仪
2、试剂：化合物(Ⅰ)自制，HPLC归一化纯度大于98％，制备方法见实施例1；滑膜炎片为河南省洛正制药厂产品。
3、色谱条件：
色谱柱：岛津inertsilC18柱(4.6mm×250mm，5μm)；
流动相：A为甲醇，B为0.1％甲酸水溶液；
梯度洗脱程序：0.01～5min，A15％～35％；5～10min，A35％～80％；10～25min，A80％；25～26min，A80％～15％；26～30min，A15％；
流动相流速：1.0mL·min-1；
检测波长：272nm；
柱温：30℃；
进样量：10μL。
4、供试品溶液的制备
取本品10片，除去包衣，精密称定，研细，取约0.4g，置具塞锥形瓶中，精密加入流动相25ml，称定重量，超声处理30min，放冷，再称定重量，用流动相补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
5、对照品溶液的制备
精密称取化合物(Ⅰ)20mg至20ml容量瓶中，甲醇超声溶解，冷却至室温后定容。精密移取2ml至20容量瓶中，甲醇稀释定容，配制成浓度约为0.1mg/ml的对照品溶液。
6、分析方法验证
使用DAD检测器，分别进样分析供试品溶液和对照品溶液，结果：供试品溶液液相色谱图中在对照品溶液液相色谱图出峰位置出峰；对照品溶液中化合物(Ⅰ)色谱峰的光谱图与供试品溶液中对应色谱峰的光谱图一致；供试品溶液中化合物(Ⅰ)色谱峰与相邻色谱峰的分离度大于2.0，且峰纯度高于阈值。
7、样品含量测定
分别取3个批号的滑膜炎片样品，按上述方法处理制备供试液，测定样品中化合物(Ⅰ)含量，3批样品中的含量分别为0.0735％、0.0741％、0.0737％。
本发明提供的化合物(Ⅰ)为首次报道，具有治疗滑膜炎作用，可能是滑膜炎片发挥治疗作用的物质基础之一，可以从女贞子的干燥成熟果中分离得到，在滑膜炎片的质量控制过程中可以作为化学对照品用于化合物(Ⅰ)的定性或定量分析。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (10)

1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
2.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包括如下操作步骤：
步骤S1，将女贞子的干燥成熟果粉碎，用85～95％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；
步骤S2，将步骤S1中正丁醇萃取物用大孔树脂富集，先用15～25％乙醇洗脱6～10个柱体积，再用80～90％乙醇洗脱10～16个柱体积，收集80～90％乙醇洗脱液，减压浓缩得80～90％乙醇洗脱浓缩物；
步骤S3，将步骤S2中80～90％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为70:1、35:1、20:1和10:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；
步骤S4，将步骤S3中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为30:1、20:1和10:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；
步骤S5，将步骤S4中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为65～75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～12个柱体积洗脱液，减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤S1中用90％乙醇热回流提取。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤S2中所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤S2中，先用20％乙醇洗脱8个柱体积。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于：步骤S2中，再用85％乙醇洗脱13个柱体积，收集85％乙醇洗脱液，减压浓缩得85％乙醇洗脱浓缩物。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤S5中用体积百分浓度为70％的甲醇水溶液等度洗脱。
8.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在滑膜炎片质量控制方法中用作化学对照品的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，所述滑膜炎片质量控制方法为高效液相色谱法，其特征在于，所述高效液相色谱法的参数如下：
色谱柱：C18柱(4.6mm×250mm，5μm)；
流动相：A为甲醇，B为0.1％甲酸水溶液；
梯度洗脱程序：0.01～5min，A15％～35％；5～10min，A35％～80％；10～25min，A80％；25～26min，A80％～15％；26～30min，A15％；
流动相流速：1.0mL·min-1；
检测波长：272nm；
柱温：30℃；
进样量：10μL。
10.权利要求9所述的C18柱为岛津inertsilC18柱(4.6mm×250mm，5μm)。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105884720A (zh) * 2016-04-23 2016-08-24 陈斌 一种盐酸丁螺环酮的药物组合物及其医药用途

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