CN105753725A - 一种烯胺酮类化合物的制备方法 - Google Patents

一种烯胺酮类化合物的制备方法 Download PDF

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CN105753725A CN201610216649.6A CN201610216649A CN105753725A CN 105753725 A CN105753725 A CN 105753725A CN 201610216649 A CN201610216649 A CN 201610216649A CN 105753725 A CN105753725 A CN 105753725A
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王良广
马娟
杨玉萍
李琳
杜艺
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Anshun University
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供了一种烯胺酮类化合物的制备方法，其特征在于：以卤代芳烃、一氧化碳、芳炔和胺为原料，在碱、催化剂和配体的作用下通过一锅反应制备得到烯胺酮类化合物。本发明所述的烯胺酮类化合物的制备方法，反应步骤较少，原料价格低廉，反应条件温和，环境友好，选择性好，便于操作；所得产品收率高、纯度高、完全符合作为药物中间体的质量要求，为其工业化生产提供了有利条件，展现出良好的应用前景。

Description

一种烯胺酮类化合物的制备方法
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，涉及医药化工中间体的制备，具体的涉及一种烯胺酮类化合物的制备方法。
背景技术
烯胺酮是指含N-C＝C-C＝O的化合物，该类化合物广泛存在于化学领域的多个方面。烯胺酮是有机合成的重要原料，特别是杂环化合物吡啶、嘧啶、吡唑、哒嗪、异噁唑、吡喃、吲哚等的重要原料((a)Wang,K.-M.；Yan,S.-J.；Lin,J.Eur.J.Org.Chem.2014,1129.(b)Bernini,R.；Cacchi,S.；Fabrizi,G.etal.Synthesis2009,7,1209.)。同时，烯胺酮结构也是药物分子的重要结构单元，含烯胺酮结构的药物具有抗痉挛、消炎、抗癌、抗菌等药理特性(Negri,G.；Kascheres,C.；Kascheres,A.J.J.Heterocycl.Chem.2004,41,461.(b)Fustero,S.；Pina,B.；Salavert,E.etal.J.Org.Chem.2002,67,4667.(c)Michael,J.P.；Koning,C.B.；Hosken,G.D.etal.Tetrahedron2001,57,9635.)。
传统的合成烯胺酮类化合物的方法主要包括(1)由1,3-二羰基化合物合成烯胺酮；(2)由含活泼亚甲基的羰基化合物合成烯胺酮；(3)由炔酮合成烯胺酮；(4)由氰基苯乙酮合成烯胺酮；(5)由杂环化合物合成烯胺酮。但是这些合成方法存在原料难得、反应条件苛刻、收率低、选择性差等缺点。因而如何开发一种反应条件温和，经济性好，选择性好的新型制备烯胺酮类化合物的合成方法具有重要的意义。
发明内容
本发明为解决现有技术问题，提供了一种合成路线短、条件温和、便于操作、环境友好，并且收率较高的制备烯胺酮类化合物的方法。
本发明所采用的技术方案为：一种烯胺酮类化合物的制备方法，以卤代芳烃、一氧化碳、芳炔和胺为原料，在碱、催化剂和配体的作用下通过一锅反应制备得到烯胺酮类化合物，其合成路线如下所示：
进一步地，所述卤代芳烃为碘代芳烃、溴代芳烃或氯代芳烃中的一种，其取代基R1为C3～C8的烷基、C3～C10的烷氧基、C6～C10的芳基、C6～C10的取代芳基或C3～C8的杂环芳基中的一种，所述的C6～C10的芳基中可以在邻、间、对位含有取代基。
进一步地，所述端炔上的取代基R2为C3～C10的烷基、C6～C10的芳基、C6～C10的取代芳基或C3～C8的杂环芳基中的一种；所述胺上的取代基R3为氢、C1～C6的烷基、C6～C10的芳基或C6～C10的取代芳基中的一种，取代基R4为C3～C8的烷基、C6～C10的芳基或C6～C10的取代芳基中的一种；其中所述的C6～C10的芳基中可以在邻、间、对位含有取代基。
进一步地，所述卤代芳烃、端炔、胺的摩尔比为1:1:1.2～1:1.3:3.0，优选为1:1.1:1.5。
进一步地，所述催化剂为氯化钯、乙酸钯、四(三苯基膦)钯、二(苯基膦)二氯化钯或三(二亚苄基丙酮)二钯中的一种，优选氯化钯或二(苯基膦)二氯化钯；所述配体为三苯基膦、三环己基膦、1,4-双(二苯基膦)丁烷、1,3-双(二苯基膦)丙烷或1,2-双(二苯基膦)乙烷中的一种，优选三苯基膦或1,4-双(二苯基膦)丁烷；卤代芳烃、催化剂与配体的摩尔比为1:0.005:0.010～1:0.050:0.1000，优选为1:0.010:0.020。
进一步地，所述碱选自三甲胺、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钾或磷酸二氢钾；优选三乙胺或三丁胺；卤代芳烃与碱的摩尔比为1:1.5～1:3.0，优选为1:2.0。
进一步地，所述溶剂选自苯、甲苯、三乙胺、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、乙醇、异丙醇、三氯甲烷、二氯甲烷、三丁胺、丙醚、四氯化碳、己二酸二甲酯、二异丙基乙胺、二甲基乙酰胺、石油醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、环己烷或正己烷；优选甲苯、1,4-二氧六环、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺，更优选二甲基甲酰胺；卤代芳烃与溶剂的质量比为1:25～1:100，优选为1:50。
进一步地，当卤代烷烃为固体时，所述制备步骤具体包括：
(a)将催化剂、配体、碱及卤代烷烃加入高压釜中，盖好釜盖，在氮气保护下再将溶剂倾入高压釜中；
(b)向高压釜中冲入一氧化碳气体，将高压釜密封并检验是否漏气，然后将高压釜放入油浴中进行高压催化反应，得到混合溶液；
(c)反应结束后，将混合溶液冷却至室温，再对混合液进行萃取、干燥、分离得到烯胺酮类化合物；
当卤代烷烃为液体时，所述制备步骤具体包括：
(a)将催化剂、配体和碱加入高压釜中，盖好釜盖，在氮气保护下再将卤代烷烃和溶剂的混合液倾入高压釜中；
(b)向高压釜中充入一氧化碳气体，将高压釜密封并检验是否漏气，然后将高压釜放入油浴中进行高压催化反应，得到混合溶液；
(c)反应结束后，将混合溶液冷却至室温，再对混合液进行萃取、干燥、分离得到烯胺酮类化合物。
进一步地，所述步骤b中，高压釜中充入一氧化碳的压力为2atm～15atm，优选5atm～10atm；反应温度为80℃～150℃，优选100℃～120℃；反应时间为6小时～24小时，优选8小时～12小时。
进一步地，所述c步骤中萃取的具体步骤为使用3×10mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相；干燥的具体步骤为使用无水硫酸钠干燥1h后减压除去溶剂；分离的具体步骤个为石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，硅胶柱分离。
本发明获得的有益效果为：本发明所述的烯胺酮类化合物的制备方法，反应步骤较少，原料价格低廉，反应条件温和，环境友好，选择性好，便于操作；所得产品收率高、纯度高、完全符合作为药物中间体的质量要求，为其工业化生产提供了有利条件，展现出良好的应用前景。
附图说明
图1为化合物4a的1H-NMR。
图2为化合物4a的13C-NMR。
图3为化合物4b的1H-NMR。
图4为化合物4b的13C-NMR。
图5为化合物4c的1H-NMR。
图6为化合物4c的13C-NMR。
图7为化合物4d的1H-NMR。
图8为化合物4d的13C-NMR。
图9为化合物4e的1H-NMR。
图10为化合物4e的13C-NMR。
图11为化合物4f的1H-NMR。
图12为化合物4f的13C-NMR。
图13为化合物4g的1H-NMR。
图14为化合物4g的13C-NMR。
图15为化合物4h的1H-NMR。
图16为化合物4h的13C-NMR。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明
实施例1：(Z)-1-(4-acetylphenyl)-3-(diethylamino)-3-phenylprop-2-en-1-one(4a)的制备，具体实施如下：
(a)准确称取4-溴苯乙酮(198.0mg,1.0mmol)，氢氧化钾(84.2mg,1.5mmol)，氯化钯(8.8mg，0.05mmol)，三苯基膦(52.5mg，0.2mmol)，并依次加入到25mL的高压釜中。(b)高压釜使用氮气置换3次后，在氮气保护下加入苯乙炔(122.5mg,1.2mmol)，二乙胺(109.6mg,1.5mmol)，甲苯6mL。(c)向高压釜中充入CO至表压为5atm，密闭后检验是否漏气，然后置于90℃的油浴中反应15h。(d)反应结束后，向反应液中加入10mL水，使用3×10mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥1h后减压除去溶剂，使用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，硅胶柱分离，得到淡黄色固体产物(Z)-1-(4-acetylphenyl)-3-(diethylamino)-3-phenylprop-2-en-1-one(收率为92％,294.5g)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.92(d,J＝8.0Hz,2H),7.87(d,J＝8.0Hz,2H),7.45–7.23(m,5H),5.93(s,1H),3.51–2.90(m,4H),2.59(s,3H),1.47–0.94(m,6H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ198.0,185.9,164.1,146.2,138.2,137.0,128.9,128.7,128.5,128.1,127.8,127.7,93.1,44.8,26.9.IR(neat):3474,3059,2976,1683,1625,1479,1461,1439,1357,1265,1213,775cm-.HRMS(EI):calcdforC21H23NO2:321.1729[M]+；found:321.1735.
实施例2：(Z)-1-(4-acetylphenyl)-3-(diethylamino)-3-phenylprop-2-en-1-one(4a)的制备，具体实施如下：
(a)准确称取4-碘苯乙酮(246.0mg,1.0mmol)，氢氧化钾(84.2mg,1.5mmol)，氯化钯(8.8mg，0.05mmol)，三苯基膦(52.5mg，0.2mmol)，并依次加入到25mL的高压釜中。(b)将高压釜使用氮气置换3次后，在氮气保护下加入苯乙炔(122.5mg,1.2mmol)，二乙胺(109.6mg,1.5mmol)，甲苯6mL。(c)向高压釜中充入CO至表压为4atm，密闭后检验是否漏气，然后置于80℃的油浴中反应12h。(d)反应结束后，向反应液中加入10mL水，使用3×10mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥1h后减压除去溶剂，使用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，硅胶柱分离，得到淡黄色固体产物(Z)-1-(4-acetylphenyl)-3-(diethylamino)-3-phenylprop-2-en-1-one(收率为94％,301.9g)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.92(d,J＝8.0Hz,2H),7.87(d,J＝8.0Hz,2H),7.45–7.23(m,5H),5.93(s,1H),3.51–2.90(m,4H),2.59(s,3H),1.47–0.94(m,6H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ198.0,185.9,164.1,146.2,138.2,137.0,128.9,128.7,128.5,128.1,127.8,127.7,93.1,44.8,26.9.IR(neat):3474,3059,2976,1683,1625,1479,1461,1439,1357,1265,1213,775cm-.HRMS(EI):calcdforC21H23NO2:321.1729[M]+；found:321.1735。
实施例3：(Z)-1-(4-acetylphenyl)-3-(diethylamino)-3-phenylprop-2-en-1-one(4a)的制备，具体实施如下：
(a)准确称取4-氯苯乙酮(154.0mg,1.0mmol)，氢氧化钠(80.0mg,2.0mmol)，氯化钯(8.8mg，0.05mmol)，三苯基膦(52.5mg，0.2mmol)，并依次加入到25mL的高压釜中。(b)将高压釜使用氮气置换3次后，在氮气保护下加入苯乙炔(153.0mg,1.5mmol)，二乙胺(109.6mg,1.5mmol)，二甲基甲酰胺6mL。(c)向高压釜中充入CO至表压为4atm，密闭后检验是否漏气，然后置于80℃的油浴中反应12h。(d)反应结束后，向反应液中加入10mL水，使用3×10mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥1h后减压除去溶剂，使用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，硅胶柱分离，得到淡黄色固体产物(Z)-1-(4-acetylphenyl)-3-(diethylamino)-3-phenylprop-2-en-1-one(收率为58％,186.3g)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.92(d,J＝8.0Hz,2H),7.87(d,J＝8.0Hz,2H),7.45–7.23(m,5H),5.93(s,1H),3.51–2.90(m,4H),2.59(s,3H),1.47–0.94(m,6H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ198.0,185.9,164.1,146.2,138.2,137.0,128.9,128.7,128.5,128.1,127.8,127.7,93.1,44.8,26.9.IR(neat):3474,3059,2976,1683,1625,1479,1461,1439,1357,1265,1213,775cm-.HRMS(EI):calcdforC21H23NO2:321.1729[M]+；found:321.1735。
实施例4：(Z)-1-(4-acetylphenyl)-3-(dimethylamino)-3-phenylprop-2-en-1-one(4b)的制备，具体实施如下：
(a)准确称取4-溴苯乙酮(198.0mg,1.0mmol)，碳酸钠(211.9mg,2.0mmol)，乙酸钯(11.2mg，0.05mmol)，三苯基膦(52.5mg，0.2mmol)，并依次加入到25mL的高压釜中。(b)高压釜使用氮气置换3次后，在氮气保护下加入苯乙炔(153.1mg,1.5mmol)，二甲胺(112.7mg,2.5mmol)，四氢呋喃6mL。(c)向高压釜中充入CO至表压为10atm，密闭后检验是否漏气，然后置于100℃的油浴中反应20h。(d)反应结束后，向反应液中加入10mL水，使用3×10mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥1h后减压除去溶剂，使用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，硅胶柱分离，得到淡黄色固体产物(Z)-1-(4-acetylphenyl)-3-(diethylamino)-3-phenylprop-2-en-1-one(收率为90％,263.8g)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.92(d,J＝8.0Hz,2H),7.89(d,J＝8.0Hz,2H),7.44–7.23(m,5H),5.87(s,1H),2.97(s,6H),2.59(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ197.9,186.1,165.5,145.8,138.2,136.8,128.7,128.1,127.9,127.8,93.9,40.7,26.9.IR(neat):3059,2927,2865,1682,1625,1524,1438,1406,1265,1221,932cm-.HRMS(EI):calcdforC19H19NO2:316.1313[M]+；found:316.1316。
实施例5：(Z)-1-(4-acetylphenyl)-3-(butylamino)-3-phenylprop-2-en-1-one(4c)的制备，具体实施如下：
(a)准确称取4-溴苯乙酮(198.0mg,1.0mmol)，氯化钯(8.8mg，0.05mmol)，三苯基膦(52.5mg，0.2mmol)，并依次加入到25mL的高压釜中。(b)将高压釜使用氮气置换3次后，在氮气保护下加入苯乙炔(122.5mg,1.2mmol)，正丁胺(146.2mg,2.0mmol)，三乙胺(252.8mg,2.5mmol)，二甲基甲酰胺6mL。(c)向高压釜中充入CO至表压为8atm，密闭后检验是否漏气，然后置于110℃的油浴中反应12h。(d)反应结束后，向反应液中加入10mL水，使用3×10mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥1h后减压除去溶剂，使用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，硅胶柱分离，得到淡黄色固体产物(Z)-1-(4-acetylphenyl)-3-(butylamino)-3-phenylprop-2-en-1-one(收率为88％,282.6g)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ11.58(s,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,2H),7.95(d,J＝8.0Hz,2H),7.48–7.41(m,5H),5.75(s,1H),3.24(t,J＝8.0Hz,2H),2.62(s,3H),1.61–1.35(m,4H),0.88(t,J＝8.0Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ198.0,186.7,167.8,144.4,138.4,135.5,129.8,128.7,128.4,127.7,127.3,93.6,44.7,32.8,27.0,20.0,13.8.IR(neat):3297,3059,2957,2930,2871,1684,1649,1593,1567,1499,1483,1332,1299,1262,783,766cm-.HRMS(EI):calcdforC21H23NO2:321.1729[M]+；found:321.1727.
实施例6：(Z)-1-(4-acetylphenyl)-3-(diethylamino)non-2-en-1-one(4d)的制备，具体实施如下：
(a)准确称取4-溴苯乙酮(198.0mg,1.0mmol)，二(三苯基膦)二氯化钯(19.6mg，0.05mmol)，三环己基膦(28.0mg，0.1mmol)，并依次加入到25mL的高压釜中。(b)将高压釜使用氮气置换3次后，在氮气保护下加入正辛炔(165.2mg,1.5mmol)，二乙胺(109.6mg,1.5mmol)，二异丙基乙胺(258.0mg,2.0mmol)，二甲基甲酰胺6mL。(c)向高压釜中充入CO至表压为5atm，密闭后检验是否漏气，然后置于100℃的油浴中反应12h。(d)反应结束后，向反应液中加入10mL水，使用3×10mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥1h后减压除去溶剂，使用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，硅胶柱分离，得到淡黄色固体产物(Z)-1-(4-acetylphenyl)-3-(butylamino)-3-phenylprop-2-en-1-one(收率为85％,279.8g)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.97(d,J＝8.0Hz,2H),7.90(d,J＝8.0Hz,2H),5.66(s,1H),3.40(q,J＝8.0Hz,4H),3.15–3.01(m,2H),2.62(s,3H),1.63–1.50(m,8H),1.25(t,J＝8.0Hz,6H),0.9(t,J＝8.0Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ197.9,185.7,167.4,147.7,137.8,128.1,127.3,90.8,44.3,31.7,28.9,26.8,22.7,14.1.IR(neat):2956,2929,2856,1684,1614,1562,1529,1473,1355,1264,1216,1097,786cm-.HRMS(EI):calcdforC21H31NO2:329.2355[M]+；found:329.2347.
实施例7：(Z)-1-(4-acetylphenyl)-3-(diethylamino)-3-(pyridin-3-yl)prop-2-en-1-one(4e)的制备：具体实施如下：
(a)准确称取4-溴苯乙酮(198.0mg,1.0mmol)，二(三苯基膦)二氯化钯(19.6mg，0.05mmol)，三环己基膦(28.0mg，0.1mmol)，并依次加入到25mL的高压釜中。(b)将高压釜使用氮气置换3次后，在氮气保护下加入3-乙炔基吡啶(154.5mg,1.5mmol)，二乙胺(109.6mg,1.5mmol)，二异丙基乙胺(258.0mg,2.0mmol)，二甲基甲酰胺6mL。(c)向高压釜中充入CO至表压为3atm，密闭后检验是否漏气，然后置于100℃的油浴中反应15h。(d)反应结束后，向反应液中加入10mL水，使用3×10mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥1h后减压除去溶剂，使用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，硅胶柱分离，得到淡黄色固体产物(Z)-1-(4-acetylphenyl)-3-(diethylamino)-3-(pyridin-3-yl)prop-2-en-1-one(收率为91％,293.2g)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.68(d,J＝8.0Hz,1H),8.50(s,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,2H),7.87(d,J＝8.0Hz,2H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),6.01(s,1H),3.60–3.04(m,4H),2.61(s,3H),1.42–1.02(m,6H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ197.8,185.9,160.3,149.4,148.2,145.6,138.2,135.5,132.9,128.1,127.5,123.3,93.7,44.6,26.8,14.1,11.5.IR(neat):3043,2976,2933,2873,2237,1683,1624,1590,1564,1517,1461,1356,1265,1214,1075,900cm-.HRMS(EI):calcdforC20H22N2O2:322.1681[M]+；found:322.1683。
实施例8：(Z)-3-(diethylamino)-1-(naphthalen-1-yl)-3-phenylprop-2-en-1-one(4f)的制备，具体实施如下：
(a)准确称取2-溴代萘(206.0mg,1.0mmol)，二(三苯基膦)二氯化钯(19.6mg，0.05mmol)，1,4-双(二苯基膦)丁烷(42.6mg，0.1mmol)，并依次加入到25mL的高压釜中。(b)高压釜使用氮气置换3次后，在氮气保护下加入苯乙炔(122.5mg,1.2mmol)，二乙胺(109.6mg,1.5mmol)，三乙胺(146.2mg,2.0mmol)，二甲基甲酰胺6mL。(c)向高压釜中充入CO至表压为5atm，密闭后检验是否漏气，然后置于120℃的油浴中反应10h。(d)反应结束后，向反应液中加入10mL水，使用3×10mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥1h后减压除去溶剂，使用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，硅胶柱分离，得到淡黄色固体产物(Z)-3-(diethylamino)-1-(naphthalen-1-yl)-3-phenylprop-2-en-1-one(收率为85％,279.8g)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(d,J＝12.0Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.41–7.37(m,2H),7.29(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.27–7.11(m,5H),5.71(s,1H),3.52–2.87(m,4H),1.36–0.88(m,6H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ192.8,163.2,142.2,136.3,133.6,130.5,129.0,128.3,128.2,128.0,126.5,126.1,125.7,125.3,124.8,100.0,44.4,13.8.IR(neat):3056,2974,2931,1628,1577,1514,1472,1432,1379,1357,1086,896,784cm-.HRMS(EI):calcdforC23H23NO:329.1780[M]+；found:329.1779。
实施例9：(Z)-1-(3-acetylphenyl)-3-(diethylamino)-3-phenylprop-2-en-1-one(4g)的制备，具体实施如下：
(a)准确称取3-溴苯乙酮(198.0mg,1.0mmol)，二(三苯基膦)二氯化钯(19.6mg，0.05mmol)，三苯基膦(26.2mg，0.1mmol)，并依次加入到25mL的高压釜中。(b)将高压釜使用氮气置换3次后，在氮气保护下加入苯乙炔(122.5mg,1.2mmol)，二乙胺(109.6mg,1.5mmol)，三乙胺(146.2mg,2.0mmol)，二甲基甲酰胺6mL。(c)向高压釜中充入CO至表压为5atm，密闭后检验是否漏气，然后置于110℃的油浴中反应12h。(d)反应结束后，向反应液中加入10mL水，使用3×10mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥1h后减压除去溶剂，使用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，硅胶柱分离，得到淡黄色固体产物(Z)-1-(3-acetylphenyl)-3-(diethylamino)-3-phenylprop-2-en-1-one(收率为93％,298.7g)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.42(s,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.46–7.24(m,6H),5.97(s,1H),3.65–2.98(m,4H),2.59(s,3H),1.35–1.08(m,6H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ198.2,185.8,163.9,142.5,137.0,136.8,132.0,129.8,128.5,128.3,128.2,127.8,127.6,92.6,44.4,26.8,14.0,12.0.IR(neat):3352,3060,3025,2975,2933,2238,1684,1629,1592,1577,1518,1462,1434,1379,1357,1194,1069,1000,778cm-.HRMS(EI):calcdforC21H23NO2:321.1729[M]+；found:321.1729。
实施例10：(Z)-3-(diethylamino)-1-(4-fluorophenyl)-3-phenylprop-2-en-1-one(4h)的制备，具体实施如下：
(a)准确称取二(三苯基膦)二氯化钯(19.6mg，0.05mmol)，三苯基膦(26.2mg，0.1mmol)，并依次加入到25mL的高压釜中。(b)将高压釜使用氮气置换3次后，在氮气保护下加入4-氟溴苯(173.9mg,1.0mmol)，苯乙炔(122.5mg,1.2mmol)，二乙胺(109.6mg,1.5mmol)，三乙胺(146.2mg,2.0mmol)，二甲基甲酰胺6mL。(c)向高压釜中充入CO至表压为5atm，密闭后检验是否漏气，然后置于120℃的油浴中反应12h。(d)反应结束后，向反应液中加入10mL水，使用3×10mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥1h后减压除去溶剂，使用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，硅胶柱分离，得到淡黄色固体产物(Z)-1-(3-acetylphenyl)-3-(diethylamino)-3-phenylprop-2-en-1-one(收率为90％,267.4g)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.44–7.22(m,5H),7.00(dd,J＝8.0,8.0Hz,2H),5.90(s,1H),3.51–3.04(m,4H),1.30–1.15(m,6H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ185.7,164.4(d,JC-F＝248.0Hz),163.5,138.4,137.2,132.4,129.9(d,JC-F＝9.0Hz),128.6,128.4,127.8,114.8(d,JC-F＝19.0Hz),92.8,44.4,43.7,14.4,13.0.IR(neat):3059,2976,2933,2873,2221,1628,1597,1522,1500,1479,1441,1379,1357,1211,1001,896,767cm-.HRMS(EI):calcdforC19H20NOF:297.1529[M]+；found:297.1524。

Claims (10)

1.一种烯胺酮类化合物的制备方法，其特征在于：以卤代芳烃、一氧化碳、芳炔和胺为原料，在碱、催化剂和配体的作用下通过一锅反应制备得到烯胺酮类化合物，其合成路线如下所示：
2.根据权利要求1所述一种烯胺酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述卤代芳烃为碘代芳烃、溴代芳烃或氯代芳烃中的一种，其取代基R1为C3～C8的烷基、C3～C10的烷氧基、C6～C10的芳基、C6～C10的取代芳基或C3～C8的杂环芳基中的一种，所述的C6～C10的芳基中可以在邻、间、对位含有取代基。
3.根据权利要求1所述一种烯胺酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述端炔上的取代基R2为C3～C10的烷基、C6～C10的芳基、C6～C10的取代芳基或C3～C8的杂环芳基中的一种；所述胺上的取代基R3为氢、C1～C6的烷基、C6～C10的芳基或C6～C10的取代芳基中的一种，取代基R4为C3～C8的烷基、C6～C10的芳基或C6～C10的取代芳基中的一种；其中所述的C6～C10的芳基中可以在邻、间、对位含有取代基。
4.根据权利要求1或2或3所述一种烯胺酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述卤代芳烃、端炔、胺的摩尔比为1:1:1.2～1:1.3:3.0，优选为1:1.1:1.5。
5.根据权利要求1所述一种烯胺酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述催化剂为氯化钯、乙酸钯、四(三苯基膦)钯、二(苯基膦)二氯化钯或三(二亚苄基丙酮)二钯中的一种，优选氯化钯或二(苯基膦)二氯化钯；所述配体为三苯基膦、三环己基膦、1,4-双(二苯基膦)丁烷、1,3-双(二苯基膦)丙烷或1,2-双(二苯基膦)乙烷中的一种，优选三苯基膦或1,4-双(二苯基膦)丁烷；卤代芳烃、催化剂与配体的摩尔比为1:0.005:0.010～1:0.050:0.1000，优选为1:0.010:0.020。
6.根据权利要求1所述一种烯胺酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述碱选自三甲胺、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钾或磷酸二氢钾；优选三乙胺或三丁胺；卤代芳烃与碱的摩尔比为1:1.5～1:3.0，优选为1:2.0。
7.根据权利要求1所述一种烯胺酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述溶剂选自苯、甲苯、三乙胺、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、乙醇、异丙醇、三氯甲烷、二氯甲烷、三丁胺、丙醚、四氯化碳、己二酸二甲酯、二异丙基乙胺、二甲基乙酰胺、石油醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、环己烷或正己烷；优选甲苯、1,4-二氧六环、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺，更优选二甲基甲酰胺；卤代芳烃与溶剂的质量比为1:25～1:100，优选为1:50。
8.根据权利要求1所述一种烯胺酮类化合物的制备方法，其特征在于：
当卤代烷烃为固体时，所述制备步骤具体包括：
(a)将催化剂、配体、碱及卤代烷烃加入高压釜中，盖好釜盖，在氮气保护下再将溶剂倾入高压釜中；
(b)向高压釜中冲入一氧化碳气体，将高压釜密封并检验是否漏气，然后将高压釜放入油浴中进行高压催化反应，得到混合溶液；
(c)反应结束后，将混合溶液冷却至室温，再对混合液进行萃取、干燥、分离得到烯胺酮类化合物；
当卤代烷烃为液体时，所述制备步骤具体包括：
(a)将催化剂、配体和碱加入高压釜中，盖好釜盖，在氮气保护下再将卤代烷烃和溶剂的混合液倾入高压釜中；
(b)向高压釜中充入一氧化碳气体，将高压釜密封并检验是否漏气，然后将高压釜放入油浴中进行高压催化反应，得到混合溶液；
(c)反应结束后，将混合溶液冷却至室温，再对混合液进行萃取、干燥、分离得到烯胺酮类化合物。
9.根据权利要求8所述一种烯胺酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤b中，高压釜中充入一氧化碳的压力为2atm～15atm，优选5atm～10atm；反应温度为80℃～150℃，优选100℃～120℃；反应时间为6小时～24小时，优选8小时～12小时。
10.根据权利要求8所述一种烯胺酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述c步骤中萃取的具体步骤为使用3×10mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相；干燥的具体步骤为使用无水硫酸钠干燥1h后减压除去溶剂；分离的具体步骤个为石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，硅胶柱分离。
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