CN1057519C - β－羟酰胺的制备 - Google Patents

Abstract

制备固态羟烷基酰胺的方法，其是通过在控制的反应温度下将羧酸烷基酯与烷醇胺反应，除去醇类副产物，控制反应混合物温度以形成浆状物，保持浆状物，和回收固态羟酰基来完成的。

Description

β-羟酰胺的制备

本发明涉及羟酰胺的制备，纯化和分离，羟酰胺用作化学中间体和化学交联剂

羟酰胺已通过链烷醇胺的二甲基酯氨解合成。固体羟酰胺产品的分离和纯化一般通过重结晶(I.Coat、Tech，50(643)4955(1978)；U.S.Patent Nos.4,032,460；4,076,917；4,727,111，4,493,909；日本专利56-062895)或造粒/剥落进行。用重结晶法可得到比较纯的产物，但由于产品会溶于所用溶剂会带来产品丢失和从产品除残余溶剂及回收溶剂再用的复杂性，使该方法具有明显的缺点。重结晶一般是通过溶粗酰胺于溶剂中，如甲醇/丙铜，然后冷却生长出结晶，从母液中滤出产物，干燥不带残余溶剂产品，来进行的。另一种方法是：重结晶可通过加溶剂到熔化的羟酰胺中，随后使结晶生长，然后如上所述过滤和干燥，来进行。

造粒/剥落需要羟酰胺在液态保持几小时，直到该步骤完成。在这期间，一些熔化态产物会降解为不需要的副产物。

粗羟酰胺的物理状态一般是软的，粘性蜡状固体，其一般不适用做粉末包衣的材料，如在需自由流动粉末中使用。一些羟酰胺在聚酯或丙烯酸化的粉末包衣中用做交联剂。

制备式(I)的固体羟酰胺的方法

其中，A为一个键，多价的有机基团，或当m′为0时，A为氢或单价有机基团，其选自饱和或不饱和烷基，芳基，羧基低级链烯基低级烷氧羰基低级链烯基；R¹选自氢，低级烷基或羟基低级烷基；n是1-10的整数；n′为0-2的整数；该方法包括：在一定的反应温度下，将羧酸烷基酯与链烷醇胺反应，在常压或减压下除去醇类副产物，控制粗反应混合物的温度，直到形成浆状羟酰胺的结晶，通过温度控制(25°-200℃优选80-115℃)保持反应混合物中的浆状物约15分钟至约12小时(优选1-3小时)，随后分离羟酰胺。

本发明包括制备高纯度固体羟酰胺的方法，其首先是在所述羟酰胺，胺前体和其它少量工艺杂质中的液态熔化混合物中形成浆状固体羟酰胺，顺后通过剥落，造粒，浇铸，喷雾干燥或其它分离高纯度固体羟酰胺的固化方法进行分离。

本发明另一方面是制备具有与自由流动粉相一致的固体羟酰胺，其适于直接作为粉末包衣组合物中的交联剂。

本发明可通过冷却粗混合物直到产生粘稠的浆状物，粗混合物来自二酯和链烷醇胺的碱催化氨解，然后在固化步骤(浇铸，造粒，剥落等)期间，变化温度以保持浆状特征，来进行。

本发明制备的固体羟酰胺优于先有技术中重结晶法制备的产物，这种优点在于：物理(自由流动粉)特征相同或超过重结晶得到的产品并不含溶剂，因此，与先有技术的重结晶法(其从所要产物中分离杂质)，本发明消除了额外的除/回收溶剂步骤，本发明采用浆状环境(在前体和副产物存在下的固体羟酰胺)将一些副产物杂质转化为所要羟酰胺产品，浆状条件促使化学反应向完全方向发展。本发明可用于制备室温下是固体的羟酰胺，即熔点在约25℃以上。与先有技术的浇铸，造粒或剥落方法相比较，本发明生产的羟酰胺具有更高的质量，其所含杂质极少，这是因为：本发明还消除了通常与重结晶途径相关的过滤和干燥操作。

本发明方法制备的羟酰胺包括通式I代表的化合物：

其中A为一个键，多价有机基团或当n′为零时，A是氢或单价有机基团，其中有机基团来自饱和或不饱和烷基，其中烷基含1-60个碳原子，如甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，二十烷基，三十烷基，四十烷基，五十烷基，六十烷基等；芳基，例如，单或双核芳基，如苯基和萘基等；或含一或多个乙烯基＞C＝C＜的不饱和基团，如乙烯基，1-甲基乙烯基，3-丁烯-1，3-二基，2-丙烯-1，3-二基，羧基低级链烯基，如3-羧基-2-丙烯等，低级烷氧羰基低级链烯基，如3-甲氧羰基-2-丙烯等；三-低级亚烷基氨基如三亚甲基氨基，三亚乙基氨基等；R1为氢，1-5个碳原子的低级烷基，如甲基，乙基，正丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，戊基等，或有1-5个碳原子的羟基低级烷基，如羟乙基，3-羟丙基，2-羟丙基，4-羟丙基，5-羟戊基，4-羟戊基，3-羟戊基，2-羟戊基和戊基的异构体；n为1-10的整数，优选1或2，n′为0-2的整数，当n′为0，A是不饱和基团时，β-羟烷酰胺形成聚合物或共聚物(即n大于1，优选2-10)。

优选的化合物为A是亚烷基，优选(C₂-C₈)亚烷基的化合物。

最优选的化合物为下式化合物

其中m为0-10，优选2-8。

式Ib的具体实例有：双〔N，N-二(β-羟乙基)〕己二酰二胺，双〔N，N-二(β-羟乙基)〕壬二酰二胺。

β-羟烷酰胺(I，见上)可通过在室温-约200℃，将式II(见下)酯与式III(见下)胺进行氨解进行制备。氨解反应一般用胺与酯的摩尔比2.0/1，优选1.95-2.05/1，最优选1.98-2.02/1，进行。另外，氨解反应物的水含量一般控制在少于0.5％，优选少于0.1％，以便保持所用任何碱催化剂的活性并使不需要的酯反应物水解降低到最小。在氨解反应中一般要控制反应物摩尔比和水含量以使产品的产率和纯度达到最大。可以占酯重的0.1-10wt％的量任意使用碱性催化剂，如甲氧钾或丁氧钾；季铵烷氧化物，如四甲基铵甲氧化物等；或碱金属或季铵氢氧化物。该反应优选在升高的温度下进行。下面式子描述本方法：

其中A，R¹，n和n′如上定义，R²是1-5个碳原子的低级烷基，如甲基，乙基，丙基，正丁基，叔丁基，戊基等。

上面使用的酯(II，见上)是已知化合物或通过本领域已知的标准酯化步骤，酯化相应的酸来制备。

可使用的优选酸和其混合物是：草酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，己二酸，庚二酸，辛二酸，壬二酸，癸二酸，1，4-环己二羧酸等和它们的烷基衍生物。通过聚合C₁₈脂肪酸制备的二聚物和三聚物酸及它们的混合物也可使用，如具有两个羧基，36个碳原子和分子量约565的二聚物，具有三个羧基，54个碳原子和分子量约850的三聚物。

一些可用胺的代表例子有：2-氨基乙醇；2-甲基氨基乙醇；2-正丁基氨基乙醇。

来自氨解(II和III的反应)的粗反应混合物在25-200℃保持，优选80-115℃，直到形成粘稠浆状物。通过控制温度使混合物在随后的分离步骤(剥落，喷雾干燥，浇铸等)中保持浆状。在最后分离步骤保持浆状物粘度最大是重要的，同时在该步骤中保持浆状物的良好搅拌也是重要的。我们已发现最大的浆状物“粘度”(由液体混合物的体积粘度测量)出乎意料使最终箱品羟酰胺的纯度达到最好。

方法中粘度的控制可通过对联机粘度仪的连续监测达到。已发现在大量反应物(300加仑或更大)中相对粘度变化是最有用的；形成的浆状物体积粘度的改变是浆状物形成前的反应混合物体积粘度的20-200倍。当使用实验室规模设备，即1升反应器，具体粘度为300-2,500CPS(Brookfield粘度计，100rpm34秒^-1)的浆状物适用于制备高纯度羟酰胺，优选600-2,000CPS。在本发明方法中，压力不是关键的，可用真空或升高的压力满足个别工艺的需要；但为排除氨基反应的残余醇(或其它醇类副产物)优选使用稍微的真空(50-300mmHg)。反应时间依据真空条件所用氨解温度而变化；因此，控制粗液反应混合物的温度以便形成粘稠浆状物。粘稠浆状物状况在好的搅拌和温度控制下保持约15分钟至约12小时，优选1～3小时，从而达到羟酰胺的最好纯度。氨解可在溶剂中进行。条件是溶剂应在形成浆状物之前被除去；更具体讲，溶剂可使氨解在更低温度下进行，从而在一些情况中生成极少量副产物。本发明方法可通过分批，连续或同时方式进行。

路线I代表了包括在本发明中的方法步骤的图示化学。二甲基己二酰二胺(DMAd)和二乙醇胺(DEA)的反应用来进行这种描述。开始的碱(KOH或其它强碱)催化的酯基转移(等式IV)快速成理论上的二聚物中间体(DE)，然后DE和甲醇转成所要的羟酰胺(HAm)产品(等式V)或酚胺一酯二聚物，ABD(等式VI)；后者(在DEA存在下)随后与HAm建立一个平衡(等式VII)。AED的形成是最终产品HAm中杂质的主要来源并且还是HAm低产率的主要原因。

氨基反应中，路线I中所有成份都同时存在于溶液中，当甲醇被排除后，由于HAm在无甲醇的反应介质中的低溶解性，HAm开始从混合物中结晶，即在液体(浆状)中形成固体。由于其它HAm从熔融浆状混合物中结晶，因此在消耗DEA，DE和AED(所有这些是HAm产品中不需要的成份)下平衡朝HAm方向移动。HAm结晶相对较慢；因此，应延长时间以产生更纯的产物和更粘的浆体。浆体粘度应保持尽可能高以使HAm的纯度和产率都达到最大，但该粘度不应高到使反应混合物完全固化，例如，于80℃，在小规模实验室反应器中纯对粘度高于2,500CPS。

                    路线I

实例1

131g二乙醇胺和0.5g KOH的混合物置于500ml玻璃反应器中并用氮气覆盖。拌随搅拌，在205mmHg下，该混合物被加热到100℃，此时将二甲基己二酰二胺(DMAd)滴加到该混合物中；106g DMAd用4小时加完，此期间同时将甲醇从反应混合物蒸馏出。在加毕DMAd后1小时内，反应混合物逐渐变为粘稠，白色浆状。该浆状物于100-103℃再保持1-75小时；通过将该浆状物于20-25℃倾倒于铝盘中分离HAm产物。

实例2(比较)

以类似于实例1的方式，重复氨解，反应温度保持在93℃以便加完DMAd后不形成浆状物，反应混合物保持其均匀特征。然后于20-25℃将反应混合物倾入铝盘中以分离HAm产物。实例1(本发明)和2(先有技术)方法得到的HAm产物分析数据见表1。

               表1

             实例1                      实例2

             本发明                     对照物理表观         自由流动，白色垩固体       粘的白色固体残余DEA％        5.3                        9.0M.P(℃)：        124                        117

实例3

按类似实例1的方式，将129g二乙醇胺(DEA)和2.4g叔丁氧钾的混合物置于500ml玻璃反应器中，用氮气覆盖。加DMAd(106g)后，蒸掉甲醇，然后提高反应温度到108-110℃，保持30分钟以将HAm缓慢转化为它的熔融态；然后用25分钟将温度降低到87℃，于此处又得到粘稠浆状物。在该方法每一阶段，都从反应器中取样品，冷却并固化以产生产物HAm。实验条件和由联机采样得到的分析数据见表2。

                     表2时间      温度     操作/评价             ％HAm    ％DEA    AED/HAm(分钟)    (℃)0         84       开始加入DMAd30        79       反应混合物浑浊50        84       形成浆状物，温度增加60        108      加毕DMAd75        110      厚的浆状物(A)          90.4     1.7     0.04390        109      厚的浆状物(B)          90.8     1.6     0.044120       109      薄的浆状物(C)          90.0     1.9     0.056150       108      浑浊，非浆状(D)        84.8     2.4     0.064180       108      浑浊，非浆状(E)        83.1     3.1     0.085

               温度下降205       87

               浆状(F)                90.0     1.6     0.042

HAm和AED/HAm比通过HPLC分析测定。数据表明“浆状”条件(样品A，B，C和F)有益于高纯度产物(90+％HAm，＜2％DEA，更低的AED/HAm比)而“熔融”条件(样品D和E)代表先有技术，其适于低纯度产物(＜85％HAm＞2％DEA，更高的AED/HAm比)。

Claims (6)

1.制备下式羟酰胺化合物的方法，

其中A是一个键，氢，或含1-60个碳原子的单价或多价有机基团，其选自饱和或不饱和烷基，芳基，羧基低级链烯基或低级烷氧羰基低级链烯基；R¹为氢，低级烷基或羟基低级烷基；n为1-2的整数；n′为0-2的整数；该方法包括用式III化合物，其中

R¹，R²，n和n′如上定义，处理式II化合物，其中，A，

n和n′如上定义，R²为低级烷基，反应条件是：在任意催化剂存在下，温度为室温-200℃，然后控制温度使产物(I)结晶以形成浆状物，通过温度控制和搅拌保持浆状物15分钟-至少12小时，随后分离羟酰胺化合物。

2.权利要求1的方法，其中A为C₂-C₈亚烷基；R¹为羟基低级烷基，n和n′为1。

3.权利要求2的方法，其中浆状物的温度控制保持在25℃-200℃。

4.权利要求2的方法，其中浆状物的温度控制保持在80℃-115℃。

5.权利要求2的方法，其中保持浆状物1-3小时。

6.权利要求2的方法，其中羟酰胺化合物通过剥落，造粒，喷雾干燥或浇铸固化。