CN105732989A - 一种紫外光3d打印用水凝胶基质的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种水凝胶基质的制备方法，特别是一种紫外光3D打印用水凝胶基质制备方法，属于生物材料制备技术领域。本发明是通过在透明质酸分子链上接枝烯基基团，经与双巯基聚乙二醇混合，制备得到紫外光3D打印用水凝胶基质。该水凝胶基质，充分利用巯基?烯“点击”反应特点，在紫外光照射下迅速凝胶成型，完全克服空气中或体系中氧气的阻聚作用，大大提高3D打印效率，并且水凝胶基质生物相容性好、可完全降解被人体组织吸收。本发明制备方法简单、成本低，易工业化生产。

Description

一种紫外光3D打印用水凝胶基质的制备方法
技术领域
本发明涉及一种水凝胶基质的制备方法，特别是一种紫外光3D打印用水凝胶基质制备方法，属于生物材料的制备技术领域。
背景技术
每年都会有大量的病患因为各种原因需要进行组织或器官移植手术，但是供体却严重不足。为了解决这个问题，研究者们采用组织工程技术，即用组织细胞，在体外与生物支架材料构成三维空间复合体，通过培养扩增后，形成具有生命力的活体组织，移植到体内，对病损组织进行形态、结构和功能的重建并达到永久性替代。这其中，生物支架的材料选择与构建显得尤为重要。生物支架材料的选择要求：生物相容性好、可降解、可吸收。生物支架材料的构建要求：有可塑性，可塑为任意的三维结构，植入后在体内仍可保持特定形状。
选择生物相容性好的高分子，利用3D打印的技术，就可以构建出符合要求的生物支架。中国专利公开号为CN104861216A，公开日为2015年8月26日，发明名称为“一种紫外光3D打印用水凝胶基质的制备方法”公开了生物支架的制备方法。然而，这种方法采用的是接枝烯基基团的壳聚糖与巯基聚乙烯醇混合体系，由于不能完全降解，不能被人体组织吸收，当其移植到体内实现部分结构与功能替代后，还需要进行手术取出，对病患造成严重的二次损伤。
发明内容
针对上述问题，本发明的目的在于提供一种可完全降解吸收、凝胶成型迅速的紫外光3D打印用水凝胶基质的制备方法。
为了实现上述目的，其技术方案如下，一种紫外光3D打印用水凝胶基质的制备方法，所述制备方法按以下步骤进行：
a．马来酰化透明质酸的制备
将透明质酸和马来酸酐置于非质子溶剂中，透明质酸与非质子溶剂质量体积比为1：5～200，透明质酸分子链上羟基与马来酸酐的酸酐基摩尔比为1：0.1～20，室温下搅拌均匀，在25～80℃条件下反应，反应时间为12～48小时，反应结束后，在透明质酸、马来酸酐、非质子溶剂的混合溶液中加入1mol/L的NaHCO3溶液，调整混合溶液的pH至7-8，将混合溶液进行透析，透析时间为2天，形成马来酰化透明质酸溶液，将马来酰化透明质酸溶液在温度为-50℃、压强为1～20Pa条件下，冷冻干燥24～72小时，得到摩尔取代度为0.05～0.3的马来酰化透明质酸；
b. 紫外光3D打印用水凝胶基质的制备
将步骤a得到的马来酰化透明质酸和双巯基聚乙二醇与紫外光引发剂、磷酸盐缓冲溶液按照质量百分比分别为：
马来酰化透明质酸 2～8%
双巯基聚乙二醇 2～12%
光引发剂 0.05～0.1%
磷酸盐缓冲溶液 79.9～95.95%
的比例，室温下混合均匀，得到粘度为10000～100000cps的紫外光3D打印用水凝胶基质。
所述非质子溶剂为二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一种。
所述光引发剂为2-羟基-2-甲基-1-对羟乙基醚基苯基丙酮或1-羟基环己基苯基甲酮或2,2-二甲氧基-苯基苯乙酮中的一种。
所述磷酸盐缓冲溶液为pH为7.0～7.4的Na2HPO4-NaH2PO4缓冲溶液或K2HPO4-KH2PO4缓冲溶液中的一种。
由于采用以上技术方案，本发明的紫外光3D打印用水凝胶基质的制备方法其有益技术效果是：
（1）本发明的制备方法通过在透明质酸分子链上引入烯基，与双巯基聚乙二醇混合，利用巯基-烯“点击”反应，将紫外光自由基聚合技术和巯基-烯逐步聚合技术相结合，在紫外光照射初期迅速发生交联反应，在十几秒甚至几秒内快速凝胶成型，完全克服空气中或体系中氧气的阻聚作用，大大提高3D打印效率。而且，整个聚合前后无任何体积变化，塑形好。
（2）本发明的制备方法中采用的是生物相容性好的完全可降解、可吸收的高分子，使得制得的水凝胶基质在人体环境下，可完全降解，被人体吸收，无需二次手术取出，大大减轻病患痛苦。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明紫外光3D打印用水凝胶基质作进一步详细描述。
一种紫外光3D打印用水凝胶基质的制备方法，所述制备方法按以下步骤进行：
a．马来酰化透明质酸的制备
将透明质酸和马来酸酐置于非质子溶剂中，透明质酸与非质子溶剂质量体积比为1：5～200，透明质酸分子链上羟基与马来酸酐的酸酐基摩尔比为1：0.1～20，室温下搅拌均匀，在25～80℃条件下反应，反应时间为12～48小时，反应结束后，在透明质酸、马来酸酐、非质子溶剂的混合溶液中加入1mol/L的NaHCO3溶液，调整混合溶液的pH至7-8，将混合溶液进行透析，透析时间为2天，形成马来酰化透明质酸溶液，将马来酰化透明质酸溶液在温度为-50℃、压强为1～20Pa条件下，冷冻干燥24～72小时，得到摩尔取代度为0.05～0.3的马来酰化透明质酸，所述非质子溶剂为二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一种。
透明质酸是一种由D-葡糖醛酸和N-乙酰-D-氨基葡糖为双糖单元组成的直链型高分子多糖，具有良好的生物相容性与生物可降解性。作为人体组织细胞外基质的主要成分之一，透明质酸能与多种细胞受体相互作用，以此促进细胞的黏附、迁移与生长，且在体内可被透明质酸酶降解为氨基葡萄糖被人体吸收，从而使得透明质酸在皮肤、软骨、神经等组织工程支架领域具有广泛的应用前景。
透明质酸分子链上具有自由羧基和羟基，可以按照分子设计用途进行各种接枝反应，在非质子溶剂中，透明质酸与马来酸酐之间的反应属于固液体系反应。通过酰化反应，透明质酸分子链上引入了光活性基团烯酰基，可以使得水溶性的马来酰化透明质酸在紫外光的照射下能发生光交联反应，得到三维网络结构的凝胶。步骤a中，通过控制透明质酸的羟基与马来酸酐的酸酐基的摩尔比以及反应条件，来实现透明质酸的羟基上定位取代，且实现马来酰化基团的取代度在0.05～0.3范围内，保证马来酰化透明质酸具有足够的双键含量，可以进行下一步的聚合反应或交联反应。因此，选择合适的摩尔比为：1：0.1～20；选择合适的反应条件为：温度25～80℃，反应时间12～48小时。这里的非质子溶剂是该酰化反应的促进剂和良溶剂，可促进该反应的进行以及反应产物的溶解。
b. 紫外光3D打印用水凝胶基质的制备
将步骤a得到的马来酰化透明质酸和双巯基聚乙二醇与紫外光引发剂、磷酸盐缓冲溶液按照质量百分比分别为：
马来酰化透明质酸 2～8%
双巯基聚乙二醇 2～12%
光引发剂 0.05～0.1%
磷酸盐缓冲溶液 79.9～95.95%
的比例，室温下混合均匀，得到粘度为10000～100000cps的紫外光3D打印用水凝胶基质，所述非质子溶剂为二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一种，所述光引发剂为2-羟基-2-甲基-1-对羟乙基醚基苯基丙酮或1-羟基环己基苯基甲酮或2,2-二甲氧基-苯基苯乙酮中的一种，所述磷酸盐缓冲溶液为pH为7.0～7.4的Na2HPO4-NaH2PO4缓冲溶液或K2HPO4-KH2PO4缓冲溶液中的一种。
聚乙二醇是中性、无毒且具有独特理化性质和良好的生物相容性、可降解的高分子聚合物，也是经FDA批准的极少数能作为体内注射药用的合成聚合物之一。依相对分子质量不同而性质不同，从无色无臭黏稠液体至蜡状固体。分子量200～600者常温下是液体，分子量在600以上者就逐渐变为半固体状。聚乙二醇无毒，无刺激，可作为润湿剂、稠度调节剂、悬浮剂，广泛用于多种药物制剂，如注射剂、局部用制剂、眼用制剂、口服和直肠用制剂。市售的聚乙二醇牌号有很多，如PEG200、PEG400、PEG600、PEG800、PEG1000、PEG1500、PEG2000、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG10000、PEG20000等。双巯基聚乙二醇就是在各种分子量的聚乙二醇分子链两端用巯基封端得到的聚合物，已有市售产品，例如上海西宝生物科技有限公司、上海拓旸生物生物科技有限公司具有各种牌号的双巯基聚乙二醇销售。本专利中采用的是两端巯基封端的聚乙二醇，中间链段上不含有巯基基团，这样和烯类单体聚合后形成的交联点之间的分子量就大，分子链相对柔顺些，由此形成的凝胶抗冲击强度要显著高于中间链段接枝巯基与烯类单体聚合形成的凝胶。
在本体系中，采用巯基-烯紫外光聚合体系，由于其是巯基与双键之间发生的自由基逐步聚合反应，与单一紫外光自由基聚合相比，氧气阻聚作用不明显，聚合速率由此大为提高，在十几秒甚至几秒就可聚合，成型速度快；聚合过程中体积收缩率小，不塌缩。整个聚合或交联过程条件温和，几乎无热量释放，过程中采用pH=7.0～7.4缓冲溶液将体系调到生理pH值，避免了对细胞造成刺激和伤害。此外，整个体系中选用生物相容性好的马来酰化透明质酸与巯基聚乙二醇，可以给细胞提供生存空间，使细胞获足够的营养物质，进行气体交换，并使细胞按预制形态的三维支架生长；体系中选用的光引发剂，都是生物相容性较好的光引发剂，而且用量很少，不会影响细胞的生长与增殖。当整个体系在紫外光照条件下，马来酰化透明质酸和双巯基聚乙二醇分子间迅速发生自由基逐步聚合反应，双键与巯基之间、双键与双键之间反应交联，形成三维网络结构的水凝胶，凝胶形状得以保持；同时，马来酰化透明质酸分子链上羟基与双巯基聚乙二醇醚键之间形成分子间氢键，进一步增强水凝胶基质的强度，充分发挥共价键作用与氢键作用的协同效应，保证整个水凝胶基质具有足够高的强度的同时，不塌缩也不溶胀。更重要的是，整个体系完全可降解、可吸收，当其与细胞的3D打印体植入机体病损部位后，生物支架被降解吸收，但种植的细胞继续增殖，形成新的具有原来特殊功能和形态的相应组织器官，无需二次手术取出，大大减轻病患的痛苦。
本专利中制备的水凝胶基质，是粘度为10000～100000cps的溶液，溶液粘度过高，流动性较差，通过喷头打印时，溶液容易堵塞喷头，影响打印效率；溶液粘度过低，流动性非常高，打印时塑形困难。该水凝胶基质在波长为320-480 nm、光强为5～20 mW/cm2紫外光下照射10～30s，可迅速由液态形成凝胶态。
具体实施例
实施例1
称取透明质酸4g、马来酸酐0.41g，加入到20mL二甲基甲酰胺中，室温下搅拌均匀，在25℃条件下反应12小时，反应结束后，加入1mol/L的NaHCO3溶液，调整混合溶液的pH至7-8，将混合溶液进行透析，透析时间为2天，将透析液在温度为-50℃、压强为1Pa条件下，冷冻干燥24小时，得到摩尔取代度为0.05的马来酰化透明质酸。
称取马来酰化透明质酸2g、双巯基聚乙二醇2g、2-羟基-2-甲基-1-对羟乙基醚基苯基丙酮0.05g，加入到95.95g pH为7.0的Na2HPO4-NaH2PO4缓冲溶液中，室温下混合均匀，得到粘度为10000cps的紫外光3D打印用水凝胶基质。
实施例2
称取透明质酸4g、马来酸酐82.79g，加入到800mL二甲基乙酰胺中，室温下搅拌均匀，在80℃条件下反应48小时，反应结束后，加入1mol/L的NaHCO3溶液，调整混合溶液的pH至7-8，将混合溶液进行透析，透析时间为2天，将透析液在温度为-50℃、压强为20Pa条件下，冷冻干燥72小时，得到摩尔取代度为0.3的马来酰化透明质酸。
称取马来酰化透明质酸8g、双巯基聚乙二醇12g、1-羟基环己基苯基甲酮0.1g，加入到79.9g pH为7.4的K2HPO4-KH2PO4缓冲溶液中，室温下混合均匀，得到粘度为100000cps的紫外光3D打印用水凝胶基质。
实施例3
称取透明质酸4g、马来酸酐41.40g，加入到100mL二甲基亚砜中，室温下搅拌均匀，在50℃条件下反应36小时，反应结束后，加入1mol/L的NaHCO3溶液，调整混合溶液的pH至7-8，将混合溶液进行透析，透析时间为2天，将透析液在温度为-50℃、压强为10Pa条件下，冷冻干燥48小时，得到摩尔取代度为0.18的马来酰化透明质酸。
称取马来酰化透明质酸4g、双巯基聚乙二醇6g、2,2-二甲氧基-苯基苯乙酮0.07g，加入到89.93g pH为7.2的K2HPO4-KH2PO4缓冲溶液中，室温下混合均匀，得到粘度为60000cps的紫外光3D打印用水凝胶基质。

Claims (4)

1.一种紫外光3D打印用水凝胶基质的制备方法，其特征在于，所述制备方法按以下步骤进行：
a．马来酰化透明质酸的制备
将透明质酸和马来酸酐置于非质子溶剂中，透明质酸与非质子溶剂质量体积比为1：5～200，透明质酸分子链上羟基与马来酸酐的酸酐基摩尔比为1：0.1～20，室温下搅拌均匀，在25～80℃条件下反应，反应时间为12～48小时，反应结束后，在透明质酸、马来酸酐、非质子溶剂的混合溶液中加入1mol/L的NaHCO3溶液，调整混合溶液的pH至7-8，将混合溶液进行透析，透析时间为2天，形成马来酰化透明质酸溶液，将马来酰化透明质酸溶液在温度为-50℃、压强为1～20Pa条件下，冷冻干燥24～72小时，得到摩尔取代度为0.05～0.3的马来酰化透明质酸；
b. 紫外光3D打印用水凝胶基质的制备
将步骤a得到的马来酰化透明质酸和双巯基聚乙二醇与紫外光引发剂、磷酸盐缓冲溶液按照质量百分比分别为：
马来酰化透明质酸 2～8%
双巯基聚乙二醇 2～12%
光引发剂 0.05～0.1%
磷酸盐缓冲溶液 79.9～95.95%
的比例，室温下混合均匀，得到粘度为10000～100000cps的紫外光3D打印用水凝胶基质。
2.根据权利要求1所述的一种紫外光3D打印用水凝胶基质的制备方法，其特征在于：所述非质子溶剂为二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种紫外光3D打印用水凝胶基质的制备方法，其特征在于：所述光引发剂为2-羟基-2-甲基-1-对羟乙基醚基苯基丙酮或1-羟基环己基苯基甲酮或2,2-二甲氧基-苯基苯乙酮中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种紫外光3D打印用水凝胶基质的制备方法，其特征在于：所述磷酸盐缓冲溶液为pH为7.0～7.4的Na2HPO4-NaH2PO4缓冲溶液或K2HPO4-KH2PO4缓冲溶液中的一种。
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