CN105732621A - 一种5-氮杂吲哚及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5?氮杂吲哚及其制备方法，以4?硝基吡啶为原料，与环氧乙烷缩合制得4?硝基?3?羟乙基吡啶，之后在催化剂催化下发生闭环反应，最终制得5?氮杂吲哚。该方法的操作方法简单，所需反映条件温和，原料以及反应过程中使用的催化剂廉价易得，生产成本较低，十分适合大规模的工业化生产。
Description
技术领域：
本发明涉及生物医药技术领域，特别是涉及一种5-氮杂吲哚的制备方法。
背景技术：
吲哚类化合物在生命过程中发挥着巨大的作用，是重要的医药中间体，氮杂吲哚可以看做吲哚的生物电子等排体，所以氮杂吲哚类化合物在药物的活性分子设计以及合成方面都发挥了十分显著的作用。其中5-氮杂吲哚对激酶有一定的抑制作用，可以用于治疗中枢神经系统混乱疾病，心血管病，糖尿病，炎症等疾病。
由于氮杂吲哚在结构上区别于吲哚，所以传统的合成方法并不很实用于它的合成，尤其是5-氮杂吲哚，一些经典的合成吲哚环的方法并不能很好的适用于5-氮杂吲哚，所以对于5-氮杂吲哚的制备方法的研究是十分有必要的。
中国专利200510060249.2以3-甲基-4-硝基吡啶氮氧化物和N，N-二烷基甲酰胺二烷缩醛为原料，于100-150，反应1-2小时，冷冻结晶制得3-二烷胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物，然后在0-室温，用含钯催化剂与供氢体将硝基还原成氨基，再以雷尼镍与供氢体为还原剂，于40-80脱氧、成环制得5-氮杂吲哚。该制备方法使反映条件比较温和，提高了产物的收率以及纯度，但是反映过程中步骤操作复杂，使用的催化剂比较昂贵，并不十分适合大规模的工业化生产。
发明内容：
本发明的目的是提供一种5-氮杂吲哚的制备方法，该方法的操作方法简单，所需反映条件温和，原料以及反应过程中使用的催化剂廉价易得，生产成本较低，十分适合大规模的工业化生产。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案如下：
一种5-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于，包括以下步骤
1、将4-硝基吡啶溶解于无水DMF中，再加入缩合催化剂，在冰水浴下进行搅拌，滴加环氧乙烷，维持温度在0℃，反应持续2h后，用乙酸乙酯萃取，干燥，蒸发后制得4-硝基-3-羟乙基吡啶；
2、将上一步骤中制得的4-硝基-3-羟乙基吡啶溶解于乙酸乙酯中，向其中加入氯化锂，在室温下中搅拌均匀后，加入冰醋酸，缓慢加热至60-70℃，以60-80mL/min的速度通入氢气，持续反应3h后，停止通入氢气，调节pH至7-9，蒸除乙酸乙酯，用氯仿萃取后，干燥，蒸发得到5-氮杂吲哚的粗产物，使用乙醇重结晶后的5-氮杂吲哚产品。
作为上述技术方案的优选，步骤(1)中所述缩合催化剂为氢氧化钠与碳酸钠的混合物，质量比为1:3。
作为上述技术方案的优选，步骤(1)中所述4-硝基吡啶的摩尔与无水DMF的体积比为0.5-1mol/L。
作为上述技术方案的优选，步骤(1)中所述4-硝基吡啶的摩尔与催化剂的体积比为12-18mol/L。
作为上述技术方案的优选，步骤(1)中所述4-硝基吡啶与环氧乙烷的摩尔比为1:1.5-3。
作为上述技术方案的优选，步骤(2)中所述4-硝基-3-羟乙基吡啶的摩尔与乙酸乙酯的体积比为0.5-1mol/L。
作为上述技术方案的优选，步骤(2)中所述4-硝基-3-羟乙基吡啶与氯化锂的摩尔比为1:0.2-0.5。
作为上述技术方案的优选，步骤(2)中所述4-硝基-3-羟乙基吡啶的摩尔与冰醋酸的体积比为5-7mol/L。
本发明具有以下有益效果：
以廉价易得的4-硝基吡啶为原料，反应条件温和易达到，无需额外的温控设备。反应过程操作简单，副产物较少，产品纯度高，从而提高了产物的收率。新型缩合催化剂的加入，使缩合反应放出热量减少，使反应过程更加安全。总而言之，整个生产过程步骤简单，易操作，在大规模的工业化生产中成本低廉，易实施。
具体实施方式：
为了更好的理解本发明，下面通过实施例对本发明进一步说明，实施例只用于解释本发明，不会对本发明构成任何的限定。
实施例1
1、将1mol的4-硝基吡啶溶解于1L无水DMF中，再加入60mL缩合催化剂，在冰水浴下进行搅拌，滴加1.5mol环氧乙烷，维持温度在0℃，反应持续2h后，用乙酸乙酯萃取，干燥，蒸发后制得4-硝基-3-羟乙基吡啶；
2、将上一步骤中制得的4-硝基-3-羟乙基吡啶溶解于2L乙酸乙酯中，向其中加入0.02mol氯化锂，在室温下中搅拌均匀后，加入200mL冰醋酸，缓慢加热至70℃，以80mL/min的速度通入氢气，持续反应3h后，停止通入氢气，调节pH至9，蒸除乙酸乙酯，用氯仿萃取后，干燥，蒸发得到5-氮杂吲哚的粗产物，使用乙醇重结晶后的5-氮杂吲哚产品。
制得的5-氮杂吲哚的纯度为85.2％，产率为82.3％。
实施例2
1、将1mol的4-硝基吡啶溶解于1.2L无水DMF中，再加入70mL缩合催化剂，在冰水浴下进行搅拌，滴加2mol环氧乙烷，维持温度在0℃，反应持续2h后，用乙酸乙酯萃取，干燥，蒸发后制得4-硝基-3-羟乙基吡啶；
2、将上一步骤中制得的4-硝基-3-羟乙基吡啶溶解于1.8L乙酸乙酯中，向其中加入0.03mol氯化锂，在室温下中搅拌均匀后，加入180mL冰醋酸，缓慢加热至65℃，以75mL/min的速度通入氢气，持续反应3h后，停止通入氢气，调节pH至8，蒸除乙酸乙酯，用氯仿萃取后，干燥，蒸发得到5-氮杂吲哚的粗产物，使用乙醇重结晶后的5-氮杂吲哚产品。
制得的5-氮杂吲哚的纯度为87.3％，产率为85.7％。
实施例3
1、将1mol的4-硝基吡啶溶解于1.4L无水DMF中，再加入75mL缩合催化剂，在冰水浴下进行搅拌，滴加2.5mol环氧乙烷，维持温度在0℃，反应持续2h后，用乙酸乙酯萃取，干燥，蒸发后制得4-硝基-3-羟乙基吡啶；
2、将上一步骤中制得的4-硝基-3-羟乙基吡啶溶解于1.6L乙酸乙酯中，向其中加入0.04mol氯化锂，在室温下中搅拌均匀后，加入150mL冰醋酸，缓慢加热至65℃，以70mL/min的速度通入氢气，持续反应3h后，停止通入氢气，调节pH至8，蒸除乙酸乙酯，用氯仿萃取后，干燥，蒸发得到5-氮杂吲哚的粗产物，使用乙醇重结晶后的5-氮杂吲哚产品。
制得的5-氮杂吲哚的纯度为88.2％，产率为87.5％。
实施例4
1、将1mol的4-硝基吡啶溶解于1.6L无水DMF中，再加入80mL缩合催化剂，在冰水浴下进行搅拌，滴加3mol环氧乙烷，维持温度在0℃，反应持续2h后，用乙酸乙酯萃取，干燥，蒸发后制得4-硝基-3-羟乙基吡啶；
2、将上一步骤中制得的4-硝基-3-羟乙基吡啶溶解于1.5L乙酸乙酯中，向其中加入0.03mol氯化锂，在室温下中搅拌均匀后，加入180mL冰醋酸，缓慢加热至60℃，以65mL/min的速度通入氢气，持续反应3h后，停止通入氢气，调节pH至7，蒸除乙酸乙酯，用氯仿萃取后，干燥，蒸发得到5-氮杂吲哚的粗产物，使用乙醇重结晶后的5-氮杂吲哚产品。
制得的5-氮杂吲哚的纯度为92.1％，产率为90.5％。
实施例5
1、将1mol的4-硝基吡啶溶解于1.8L无水DMF中，再加入70mL缩合催化剂，在冰水浴下进行搅拌，滴加2.5mol环氧乙烷，维持温度在0℃，反应持续2h后，用乙酸乙酯萃取，干燥，蒸发后制得4-硝基-3-羟乙基吡啶；
2、将上一步骤中制得的4-硝基-3-羟乙基吡啶溶解于1.2L乙酸乙酯中，向其中加入0.05mol氯化锂，在室温下中搅拌均匀后，加入170mL冰醋酸，缓慢加热至60℃，以65mL/min的速度通入氢气，持续反应3h后，停止通入氢气，调节pH至7，蒸除乙酸乙酯，用氯仿萃取后，干燥，蒸发得到5-氮杂吲哚的粗产物，使用乙醇重结晶后的5-氮杂吲哚产品。
制得的5-氮杂吲哚的纯度为86.3％，产率为85.4％。
实施例6
1、将1mol的4-硝基吡啶溶解于2L无水DMF中，再加入65mL缩合催化剂，在冰水浴下进行搅拌，滴加1.5mol环氧乙烷，维持温度在0℃，反应持续2h后，用乙酸乙酯萃取，干燥，蒸发后制得4-硝基-3-羟乙基吡啶；
2、将上一步骤中制得的4-硝基-3-羟乙基吡啶溶解于1L乙酸乙酯中，向其中加入0.02mol氯化锂，在室温下中搅拌均匀后，加入160mL冰醋酸，缓慢加热至65℃，以70mL/min的速度通入氢气，持续反应3h后，停止通入氢气，调节pH至8，蒸除乙酸乙酯，用氯仿萃取后，干燥，蒸发得到5-氮杂吲哚的粗产物，使用乙醇重结晶后的5-氮杂吲哚产品。
制得的5-氮杂吲哚的纯度为89.3％，产率为88.4％。
由此可以看出，本发明所述的生产方法，操作简单，产率较高，适合大规模的工业生产。
Claims (9)
1.一种5-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将4-硝基吡啶溶解于无水DMF中，再加入缩合催化剂，在冰水浴下进行搅拌，滴加环氧乙烷，维持温度在0℃，反应持续2h后，用乙酸乙酯萃取，干燥，蒸发后制得4-硝基-3-羟乙基吡啶；
(2)将上一步骤中制得的4-硝基-3-羟乙基吡啶溶解于乙酸乙酯中，向其中加入氯化锂，在室温下中搅拌均匀后，加入冰醋酸，缓慢加热至60-70℃，以60-80mL/min的速度通入氢气，持续反应3h后，停止通入氢气，调节pH至7-9，蒸除乙酸乙酯，用氯仿萃取后，干燥，蒸发得到5-氮杂吲哚的粗产物，使用乙醇重结晶后的5-氮杂吲哚产品。
2.如权利要求1中所述的5-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述缩合催化剂为氢氧化钠与碳酸钠的混合物，质量比为1:3。
3.如权利要求1中所述的5-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述4-硝基吡啶的摩尔与无水DMF的体积比为0.5-1mol/L。
4.如权利要求1中所述的5-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述4-硝基吡啶的摩尔与催化剂的体积比为12-18mol/L。
5.如权利要求1中所述的5-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述4-硝基吡啶与环氧乙烷的摩尔比为1:1.5-3。
6.如权利要求1中所述的5-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述4-硝基-3-羟乙基吡啶的摩尔与乙酸乙酯的体积比为0.5-1mol/L。
7.如权利要求1中所述的5-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述4-硝基-3-羟乙基吡啶与氯化锂的摩尔比为1:0.2-0.5。
8.如权利要求1中所述的5-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述4-硝基-3-羟乙基吡啶的摩尔与冰醋酸的体积比为5-7mol/L。
9.权利要求1-8中任一项所述的一种5-氮杂吲哚的制备方法所制备得到的5-氮杂吲哚。
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