CN103980273A - 5-氮杂吲哚的制备方法 - Google Patents

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衡林森
高兴
王敏
陈义文
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

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Abstract

本发明提供了一种5-氮杂吲哚的制备方法。本发明采用还原铁粉为还原剂，醋酸水溶液作为溶剂，将3-二甲胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物还原制得5-氮杂吲哚，本发明所述的制备方法反应条件温和，操作简单易控制，收率高，成本低，适于工业化生产。

Description

5-氮杂吲哚的制备方法
技术领域
本发明涉及5-氮杂吲哚的制备方法。
背景技术
5-氮杂吲哚对激酶有一定的抑制作用，可用于治疗心血管疾病、炎症、中枢神经系统混乱和糖尿病等疾病。美国专利US4625033公开了一种5-氮杂吲哚的制备方法：以3-甲基-4-硝基吡啶氮氧化物和N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛为原料，于120℃反应2-3小时，蒸馏制得3-二甲胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物，然后在乙醇水的混合溶剂中，按3-二甲胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物计，用重量约为150％的雷尼镍为催化剂进行加氢还原，制得5-氮杂吲哚。此方法的缺点是需要使用大量的雷尼镍催化剂，并且无论是加压还是常压条件，均反应不完全。中国专利ZL200510060249.2公开了5-氮杂吲哚的制备方法：在0℃-室温条件下，用钯碳作催化剂，将3-二甲胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物中的硝基还原成氨基。然后再以雷尼镍与供氢体为还原剂，于40-80℃脱氧、成环制得5-氮杂吲哚。此方法的缺点：1、反应步骤较多；2、催化剂较贵；3、干燥的镍暴露在空气中易燃烧。由以上可知，该反应的安全性较低。因此，无论是从经济角度还是从安全性和可持续发展的观点来看，都迫切需要有更好的合成方法制备5-氮杂吲哚。
发明内容
为了克服上述问题，本发明的目的在于提供一种更加安全、操作更为简单、生产成本更低的5-氮杂吲哚的制备方法。
本发明人通过多次试验发现，采用价格更加便宜的还原铁粉作为还原剂，在醋酸水溶液中，即可将3-二甲胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物还原制得5-氮杂吲哚。合成路线如下：
本发明所述的具体技术方案如下：
在醋酸水溶液中，室温下将3-二甲胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物和还原铁粉反应0.5-1.0小时，然后升温至50-90℃，反应10分钟，待反应液冷却之后，用乙酸乙酯萃取，有机层蒸干即制得5-氮杂吲哚。
其中，3-二甲胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物和铁粉的重量比为1:1.6-3.0，优选1:2.83。
所述的醋酸水溶液为醋酸与水的体积比为1:7-13，优选1:9。
在本反应中，室温条件下反应也可进行。但为提高收率，缩短反应时间，在室温反应0.5-1.0小时后，可升温至50-90℃，反应10分钟，优选升温至75℃反应10分钟。
本发明所述的起始原料3-二甲胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物可参考美国专利US4625033与中国专利ZL200510060249.2制得。
采用本发明所述的制备方法制备5-氮杂吲哚，其有益效果在于：操作简单易控制，反应条件温和，制得的产物收率高；用还原铁粉代替较为昂贵的雷尼镍或钯碳作为还原剂，且萃取的溶剂可以回收利用，生产成本低，安全，适于工业化大生产。
具体实施方案
以下结合实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1
在100ml的梨形烧瓶中加入3g3-二甲胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物和30ml的醋酸水溶液(醋酸与水的体积比为1:9)，室温条件，搅拌下加入8.5g还原铁粉。加完之后在室温下搅拌反应半个小时，然后升温至75℃，反应10分钟，待反应液冷却之后，用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯蒸干,水重结晶得到5-氮杂吲哚1.55g,收率91.4％,含量99％。熔点：109-110℃，与文献(美国专利US4625033，中国专利ZL200510060249.2)值一致。
实施例2
在100ml的梨形烧瓶中加入3g3-二甲胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物和30ml的醋酸水溶液(醋酸与水的体积比为1:9)，室温条件，搅拌下加入7.5g还原铁粉。加完之后在室温下搅拌反应半个小时，然后升温至75℃，反应10分钟，待反应液冷却之后，用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯蒸干，水重结晶得到5-氮杂吲哚1.49g,收率87.87％,含量99％。熔点：109-110℃，与文献值一致。
实施例3
在100ml的梨形烧瓶中加入3g3-二甲胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物和30ml的醋酸水溶液(醋酸与水的体积比为1:7)，室温条件，搅拌下加入8.5g还原铁粉。加完之后在室温下搅拌反应半个小时，然后升温至75℃，反应10分钟，待反应液冷却之后，用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯蒸干，水重结晶得到5-氮杂吲哚1.53g，收率90.23％,含量99％。熔点：109-110℃，与文献值一致。
实施例4
在100ml的梨形烧瓶中加入3g3-二甲胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物和30ml的醋酸水溶液(醋酸与水的体积比为1:13)，室温条件，搅拌下加入8.5g还原铁粉。加完之后在室温下搅拌反应半个小时，然后升温至75℃，反应10分钟，待反应液冷却之后，用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯蒸干，水重结晶得到5-氮杂吲哚1.47g,收率86.69％,含量99％。熔点：109-110℃，与文献值一致。
实施例5
在100ml的梨形烧瓶中加入3g3-二甲胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物和30ml的醋酸水溶液(醋酸与水的体积比为1:9)，室温条件，搅拌下加入5g还原铁粉。加完之后在室温下，搅拌反应1小时，然后升温至75℃，反应10分钟，然后用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯蒸干，水重结晶得到5-氮杂吲哚1.44g，收率84.92％,含量99％。熔点：109-110℃，与文献值一致。
实施例6
在100ml的梨形烧瓶中加入3g3-二甲胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物和30ml的醋酸水溶液(醋酸与水的体积比为1:9)，室温条件，搅拌下加入8.5g还原铁粉。加完之后在室温下，搅拌反应半个小时，然后升温至90℃，反应10分钟，然后用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯蒸干，水重结晶得到5-氮杂吲哚1.55g，收率91.41％,含量99％。熔点：109-110℃，与文献值一致。
实施例7
在100ml的梨形烧瓶中加入3g3-二甲胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物和30ml的醋酸水溶液(醋酸与水的体积比为1:9)，室温条件，搅拌下加入8.5g还原铁粉。加完之后在室温下，搅拌反应1小时，然后升温至50℃，反应10分钟，然后用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯蒸干，水重结晶得到5-氮杂吲哚1.50g，收率88.46％,含量99％。熔点：109-110℃，与文献值一致。
实施例8
在100ml的梨形烧瓶中加入3g3-二甲胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物和30ml的醋酸水溶液(醋酸与水的体积比为1:9)，室温条件，搅拌下加入8.5g还原铁粉。加完之后在室温下，搅拌反应2小时，然后用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯蒸干，水重结晶得到5-氮杂吲哚1.48g，收率87.28％,含量99％。熔点：109-110℃，与文献值一致。
实施例9
在100ml的梨形烧瓶中加入3g3-二甲胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物和30ml的醋酸水溶液(醋酸与水的体积比为1:13)，室温条件，搅拌下加入9.0g还原铁粉。加完之后在室温下搅拌反应半个小时，然后升温至75℃，反应10分钟，待反应液冷却之后，用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯蒸干，水重结晶得到5-氮杂吲哚1.55g,收率91.41％,含量99％。熔点：109-110℃，与文献值一致。

Claims (5)

1.一种5-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于：在醋酸水溶液中，以还原铁粉为还原剂，将3-二甲胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物还原制得5-氮杂吲哚。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在醋酸水溶液中，室温下将3-二甲胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物和还原铁粉反应0.5-1.0小时，然后升温至50-90℃，反应10分钟，待反应液冷却之后，用乙酸乙酯萃取，有机层蒸干，水重结晶即制得5-氮杂吲哚。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于3-二甲胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物与铁粉的重量比为1：1.6-3.0。
4.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于醋酸水溶液中醋酸与水的体积比为1:7-13。
5.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：在醋酸水溶液中，室温下将3-二甲胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物和还原铁粉反应0.5小时，然后升温至75℃，反应10分钟，待反应液冷却之后，用乙酸乙酯萃取，有机层蒸干，水重结晶即制得5-氮杂吲哚；其中，3-二甲胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物与铁粉的重量比为1:2.83，醋酸水溶液中醋酸与水的体积比为1:9。
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