CN105712914B - 一种通过钯催化不对称烯丙基硫醚化的方法 - Google Patents

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Abstract

一种通过钯催化不对称烯丙基硫醚化的方法。本发明主要是一种烯丙基硫醚类化合物的合成方法，首先利用[PdC3H5Cl]2与配体络合生成催化剂，然后在添加剂的作用下，控制反应温度，筛选合适溶剂，将对称烯丙基醋酸酯和烯丙基硫钠进行反应，时间控制在18h,生成我们所需要的烯丙基硫醚类化合物。与现有技术相比，本发明具有催化剂易得、催化活性高、条件温和、区域选择性高、底物适用范围广等优点。

Description

一种通过钯催化不对称烯丙基硫醚化的方法
技术领域
本发明首先利用[PdC3H5Cl]2与配体络合生成催化剂，然后在添加剂的作用下，控制反应温度，筛选合适溶剂，将对称烯丙基醋酸酯和烯丙基硫钠进行反应，时间控制在18h,生成我们所需要的烯丙基硫醚类化合物。
背景技术
随着对制备有机硫化物方法灵活性，选择性和条件温和性的需求，通过过渡金属催化烯丙基化构筑碳硫键的方法引起了广泛的关注。含硫片段类化合物是一类高生物活性的化合物，在农业及生物医学上有着广泛的应用，并且还存在于许多天然类产物中，如半胱氨酸和蛋氨酸，这两种氨基酸是分别从大蒜中获得的大蒜素和在维生素B得到的生物素。硫化物可以在许多重要药品中遇到，例如，在美国十大最畅销的药物中有八个是含硫片段的药物。(a)For a review in the area,see:Kondo,T.；Mitsdo,M.Chem.Rev.2000,100,3205–3220.(b)Eichelmann,H.；Gais,H.J.Tetrahedron:Asymmetry.1995,6,643–646.(c)Trost,B.M.；Krische,M.J.；Radinov,R.；Zanoni,G.J.Am.Chem.Soc.1996,118,6297–6298.(d)Trost,B.M.；Crawley,M.L.；Lee,C.B.J.Am.Chem.Soc.2000,122,6120–6121.(e)Felpin,F.X.；Landais,Y.J.Org.Chem.2005,70,6441–6446.
硫化合物，特别是脂族硫醇，是公认的金属催化剂毒物。把它作为亲核试剂在这类型反应中使用仍然是一个相当大的挑战。直到2011年，赵教授课题组报道了通过硫醇进行铱催化不对称烯丙基化构筑碳硫键。(a)Hegedus,L.L.；McCabe,R.W.Catalyst Poisoning；Marcel Dekker:New York,1984.(b)Hutton,A.T.In comprehensive CoordinationChemistry；Wilkinson,G.,Gillard,R.D.,McCleverty,J.A.,Eds.；Pergamon:Oxford,U.K.,1984；Vol.5,p 1151.(c)N.Gao,S.C.Zheng and X.M.Zhao.Org.Lett.2014,13,1514-1516.
但是到目前为止，通过钯催化烯丙基化获得高区域选择性硫醚类化合物报道仍然非常少。而在有机合成上，区域选择性合成占据着及其重要地位，因而 合成高选择性的硫醚类化合物是必要而有意义的。
发明内容
本发明的目的就是为了丰富现有合成方法而提供新的方法合成一种硫醚类化合物。
本发明的另一个目的是利用手性配体和过渡金属催化不对称烯丙基化反应，高区域选择性地合成相应烯丙基化合物。
本发明的双取代烯丙基氨基甲酸酯类化合物结构式是：
其中R1是氟、氯、溴、甲基、萘基团等，这些基团可以在对位也可以在间位。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
首先利用[PdC3H5Cl]2与配体络合生成催化剂，然后在添加剂的作用下，控制反应温度，筛选合适溶剂，将对称烯丙基醋酸酯和烯丙基硫钠进行反应，时间控制在18h,生成我们所需要的烯丙基硫醚类化合物。反应式如下：
其中L为BINAP配体，Sol.为有机溶剂，Add.是上文提到的各种添加剂，T是反应温度。
其中3是我们合成得到的目标产物，通过条件的筛选，我们找到最优条件高区域选择性的合成目标产物。配体结构如上所述，为萘环的双磷配体。
所述筛选过的添加剂为乙酸钾(KOAc)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N,O双(三甲基硅烷基)乙酰胺(BSA)、碳酸钾、碳酸钠、醋酸钠、碘化钾、BSA和KOAc组合。
所述的烯丙基醋酸酯化合物、烯丙基硫钠、添加剂、[PdC3H5Cl]2、配体的 摩尔比为1.0:1.2:1.0-0.005:0.01。推荐反应的摩尔比1.0:1.0:1.0-0.01:0.01。反应温度在-30℃-0℃下，推荐温度为-10℃-10℃。反应时间为6小时-18小时。
本发明方法中，筛选过的有机溶剂是甲苯、无水乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙醚、DMSO、二氧六环或乙腈。
采用本发明方法所得产物烯丙基醋酸酯类化合物可以经过薄层层析、柱层析或减压蒸馏的方法来分离。如用薄层层析、柱层析的方法，所用展开剂为非极性溶剂与极性溶剂的混合溶剂。推荐展开剂为石油醚/乙酸乙酯＝7/1-10/1。
与现有技术相比，本发明首先利用[PdC3H5Cl]2与配体络合生成催化剂，然后在添加剂的作用下，控制反应温度，筛选合适溶剂，将对称烯丙基醋酸酯和烯丙基硫钠进行反应，时间控制在18h,生成我们所需要的烯丙基硫醚类化合物。该方法可适用于不同类型对称烯丙基氯类化合物，反应条件温和。另外反应的产率也较好(一般为60％-80％),区域选择性高(一般为>＝95：1)。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
钯络合物催化的烯丙基醋酸酯和烯丙基硫钠硫醚化反应对添加剂、温度和溶剂的研究，以及不同配体对反应的影响。其中add.指添加剂，sol.指溶剂，T指温度。
其中DCM为二氯甲烷，Toluene为甲苯，THF为四氢呋喃，CH3CN为乙腈。
BINAP是萘环双磷配体。
实施例2
钯络合物催化的烯丙基醋酸酯和烯丙基硫钠硫醚化反应
在一干燥的氩气保护的反应管内，依次加入[PdC3H5Cl]2(0.005mmol)、配体(0.01mmol)和DCM(2.0mL)，0℃下反应60分钟，向反应管中加入KOAc(0.2mmol)，BSA(0.15mmol)，再加入烯丙基醋酸酯底物(0.2mmol)，0℃下搅拌反应60分钟。然后将反应管放入-10℃的冷槽中反应16h后，减压除去溶剂后残留物薄层层析得到目标产物3(石油醚/乙酸乙酯＝10:1，v/v)。
P1：(反)-1-(4-氯苯基)苯基烯丙基)(烯丙基)硫醚
无色液体，79％收率，95％ee[手性柱OJ-H(0.46cm x 25cm)；正己烷/异丙醇＝95/5；流速＝1.0mL/min；检测波长＝214nm；tR＝12.311(minor),13.549(major)min].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40–7.27(m,7H),7.25(d,J＝3.0Hz,1H),6.41–6.33(m,1H),6.29(dd,J＝15.6,8.3Hz,1H),5.82(tt,J＝10.0,7.1Hz,1H),5.11(dd,J＝25.1,13.5Hz,2H),4.54(d,J＝8.2Hz,1H),3.07(ddd,J＝20.3,13.8,6.7Hz,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ138.81(s),134.92(s),134.20(s),133.51(s),133.23(s),130.41(s),129.64(s),129.42(s),128.87(d,J＝10.4Hz),127.71(s),117.59(s),50.19(s),34.63(s). IR(KBr):νmax(cm-1)＝3337,2970,2928,2873,1699,1526,1260,973,695.HRMS(ESI+)calcd for C18H16Cl2Na[M+Na]+:357.0242,Found:357.0245.P2:(反)-烯丙基(1,3-二对甲苯基烯丙基)硫醚
无色液体，45％收率，63％ee[手性柱OJ-H(0.46cm x 25cm)；正己烷/异丙醇＝95/5；流速＝1.0mL/min；检测波长＝214nm；tR＝7.301(minor),8.309(major)min].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(s,1H),7.20(d,J＝9.7Hz,5H),7.06(d,J＝6.5Hz,2H),6.42(t,J＝12.0Hz,1H),6.36(dd,J＝15.6,8.3Hz,1H),5.84(dt,J＝23.8,8.2Hz,1H),5.13(dd,J＝13.1,8.4Hz,2H),4.53(d,J＝8.2Hz,1H),3.11(ddd,J＝19.6,13.7,6.3Hz,2H),2.34(d,J＝5.5Hz,6H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ140.38(s),138.40(s),138.17(s),136.60(s),134.51(s),131.20(s),129.37(s),128.79–128.32(m),128.22(s),127.16(s),125.01(s),123.71(s),117.29(s),51.08(s),34.63(s),21.47(d,J＝7.5Hz).
HRMS(ESI+)calcd for C20H22NaS[M+Na]+:317.1334,Found:317.1338.
P3:(反)-烯丙基(1,3-双(4-氟苯基)烯丙基)硫醚
无色液体，50％收率，40％ee[手性柱OJ-H(0.46cm x 25cm)；正己烷/异丙醇＝95/5；流速＝1.0mL/min；检测波长＝214nm；tR＝10.341(minor),11.412(major)min].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(ddd,J＝13.9,8.6,5.4Hz,4H),7.08–6.96(m,4H),6.41(d,J＝15.7Hz,1H),6.25(dd,J＝15.7,8.5Hz,1H),5.83(ddt,J＝14.2,9.9,7.1Hz,1H),5.12(dd,J＝19.1,13.5Hz,2H),4.55(d,J＝8.5Hz,1H),3.08(ddd,J＝20.5,13.9,6.6Hz,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.45(d,J＝43.9Hz),162.66–159.61(m),136.16(s),134.28(s),132.61(s),130.24(s),129.57(d,J＝8.1Hz),129.04(s),128.00(d,J＝8.0Hz),117.42(s),115.57(dd,J＝21.6,2.7Hz),50.13(s),34.61(s).
HRMS(ESI+)calcd for C18H16F2SNa[M+Na]+:325.0833,Found:325.0841.
P4:(反)-烯丙基(1,3-双(3-溴苯基)烯丙基)硫醚
无色液体，81％收率，94％ee[手性柱OJ-H(0.46cm x 25cm)；正己烷/异丙醇＝95/5；流速＝1.0mL/min；检测波长＝214nm；tR＝13.421(minor),14.512(major)min].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝10.5Hz,2H),7.44–7.27(m,4H),7.19(dt,J＝15.8,7.8Hz,2H),6.38(d,J＝15.7Hz,1H),6.31(dd,J＝15.6,7.9Hz,1H),5.90–5.75(m,1H),5.13(dd,J＝24.6,13.5Hz,2H),4.51(d,J＝7.8Hz,1H),3.10(ddd,J＝20.5,13.9,7.1Hz,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ142.55(s),138.54(s),134.11(s),131.09(s),130.72(d,J＝5.8Hz),130.27(t,J＝9.9Hz),129.36(s),126.70(s),125.20(s),122.82(d,J＝8.6Hz),117.68(s),50.26(s),34.64(s).
HRMS(ESI+)calcd for C18H16Br2SNa[M+Na]+:444.9232,Found:444.9233。

Claims (5)

1.一种合成烯丙基硫醚类化合物的方法，其特征在于，该化合物的分子式如下：
其中R1是氟、氯、溴、甲基或者萘基团，这些基团在对位或者在间位，
首先利用[PdC3H5Cl]2与配体络合生成催化剂，然后在添加剂的作用下，控制反应温度，筛选合适溶剂，将对称烯丙基醋酸酯和烯丙基硫钠进行反应，时间控制在18h,生成我们所需要的烯丙基硫醚类化合物；
所述的配体为光学纯配体，结构式如下(R)BINAP：
所述的烯丙基硫钠结构式：
所述添加剂为乙酸钾(KOAc)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N,O双(三甲基硅烷基)乙酰胺(BSA)、碳酸钾、碳酸钠、醋酸钠或者碘化钾。
2.根据权利要求1所述的一种合成烯丙基硫醚类化合物的方法，其特征在于，所述的烯丙基醋酸酯化合物、烯丙基硫钠、添加剂、[PdC3H5Cl]2、配体的摩尔比为1.0:1.2:1.0-0.005:0.01，氩气保护下进行反应。
3.根据权利要求2所述的一种合成烯丙基硫醚类化合物的方法，其特征在于，所述筛选过的有机溶剂为甲苯、二甲基亚砜、二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环或乙腈。
4.根据权利要求2所述的一种合成烯丙基硫醚类化合物的方法，其特征在于，所述筛选过的反应温度0℃～-30℃。
5.根据权利要求2所述的一种合成烯丙基硫醚类化合物的方法，其特征在于，合成得到的产品经过薄层层析、柱层析或减压蒸馏的分离。
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