CN1057124C - 具改进纤溶特性和凝血酶抑制活性的双功能尿激酶变异体 - Google Patents

具改进纤溶特性和凝血酶抑制活性的双功能尿激酶变异体 Download PDF

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Abstract

本发明提供具有改善的纤溶特性和凝血酶抑制活性的双功能尿激酶变异体、用于生产所述多肽的质粒以及含有双功能尿激酶变异体之一作为活性成分的溶栓剂。

Description

具改进纤溶特性和凝血酶抑制活性的双功能尿激酶变异体
本发明涉及具有改进的纤溶特性和凝血酶抑制活性的双功能尿激酶变异体、用于产生这些多肽的质粒以及含有双功能尿激酶变异体作为活性成分的溶栓剂。
人体血液的一个重要特性是它能够通过形成血凝块阻止循环系统的损伤。血液凝块是由存在于血液中的多种酶所致，这些酶在所谓的血凝级联反应中，通过凝血酶将前体蛋白纤维蛋白原水解成纤维蛋白。纤维蛋白与血小板、红细胞和其它血液成分在损伤部位一起聚集、形成凝块。
另外，血液中也存在一系列对抗凝血过程的酶，以保证血管壁再生后的血流通畅。溶解血栓最重要的酶是纤溶酶，它破坏纤维蛋白网，并因此而引起凝块的溶解。纤溶酶是通过对无活性前体蛋白纤溶酶原的水解作用产生的。该活化过程是由能对纤溶酶原进行水解的纤溶酶原激活剂来完成。已知有两种内源的人类纤溶酶原激活剂，它们是存在于尿液中的纤溶酶原激活剂尿激酶和组织纤溶酶原激活剂。
心肌梗塞和脑中风与血凝的病理性形成过程紧密相关。在两种类型的梗塞中，于某些病理状况下在血管壁上形成血凝块，大多因为动脉的粥样变化。这些血凝块能够妨碍动脉中的血流，致使组织不可能再有足够的氧气供给，心肌梗塞发生后可导致心肌的部分或完全坏死，相应地，脑动脉的阻塞也会引起脑组织的严重受损。
为了利用纤溶酶启动血凝块的溶解，纤溶酶原激活剂已作为溶栓剂应用于梗塞病人的治疗中。目前，可用于这类治疗的包括链激酶、APSAC(茴香酰化的纤溶酶原-链激酶激活剂复合物)、双链尿激酶(UK)、重组的单链尿激酶(重组的原尿激酶)和组织纤溶酶原激活剂(tPA)(Collen and Lijnen，Blood 78，3114-3124(1991))。链激酶是由溶血性链球菌中分离出的一种蛋白质。链激酶激活纤溶酶原是通过与纤溶酶原形成复合物而使纤溶酶原转变为一种活性结构。然后，所形成的复合物能将游离的纤溶酶原转变成纤溶酶，后者反过来又裂解被链激酶复合的纤溶酶原。APSAC是与链激酶相关而被进一步开发的合成复合物，它含有链激酶和人纤溶酶原。因为对纤溶酶原的激活位点进行了化学修饰，所以APSAC比链激酶具有更长的生物半衰期。
尿激酶是一种能以两种形式从尿液中获得的人体蛋白，两种形式都具有水解蛋白活性，包括高分子量尿激酶(HUK)和低分子量尿激酶(LUK)(Stump et al.，J.Biol.Chem.261，1267-1273，(1986))。HUK和LUK都是双链分子，各种组织可以合成单链的尿激酶(原尿激酶)，它们在人体血液中含量低时也能被检测出(Wun et al.，J.Biol.Chem.257，3276-3282，(1982))。激活的原尿激酶(如HUK)分子量为54KD，并含有三个功能域：氨基末端生长因子功能域、Kringle和丝氨酸蛋白酶功能域(Günzler et al.，Hoppe-Seyler′s Z.Physiol.Chem.363，1155-1165，1982；Steffens et al.，Hoppe-Seyler′s Z.Physiol.Chem.363，1043-1058，1982)。尽管原尿激酶和纤溶酶原两者都是作为酶原存在，但原尿激酶固有的活性使之能将纤溶酶原转化为活性的纤溶酶。然而，该纤溶酶原激活剂在纤溶酶形成后才完全活化，因为它在158位的赖氨酸和159位的异亮氨酸之间裂解了原尿激酶(Lijnen et al.，J.Biol.Chem.261，1253-1258，1986)。Von Heyneker首次描述了用基因技术在大肠杆菌中生产尿激酶(Proceedings of theIVth International  Symposium on Genetics of IndustrialMicroorganisms 1982)。利用合成的基因目前已生产出非糖基化的原尿激酶(saruplase)(Brigelius-Flohe et al.，Appl.Microbiol.Biotech.36，640-649，1992)。
组织纤溶酶原激活剂(t-PA)是在血液和组织中发现的一种蛋白质，其分子量为72KD。该纤溶酶原激活剂具有5个功能域：氨基末端“手指”功能域、生长因子功能域、Kringle 1、Kringle 2和丝氨酸蛋白酶功能域。与原尿激酶相比，t-PA仅在与纤维蛋白结合之后才能裂解纤溶酶原。与原尿激酶类似，t-PA可被纤溶酶在Kringle 2和丝氨酸蛋白酶功能域之间催化裂解而转变成一种活化形式。在此过程中，t-PA与纤维蛋白结合但不结合纤维蛋白原，这样纤溶酶原以血凝特异性方式被激活，与双链尿激酶相反，极大地避免了一般的纤溶酶原激活(Collen and Lijhen，Blood 78，3114-3124，1991)。从80年代初以来，用溶栓剂对心肌梗塞进行速效治疗证明是有效的、可行的。许多研究说明对心肌梗塞病人用链激酶、APSAC、尿激酶、重组的尿激酶原或t-PA进行治疗，与没有治疗的病人比较，死亡率显著减小。许多组织纤溶酶原激活剂衍生物和尿激酶原的衍生物已用基因工程技术合成，以提高这种疗法的效果。除了增加纤溶活性、降低副作用外，最有意义的是寻找能适于丸剂的激活剂形式。关于改进纤溶酶原激活剂的综述报道可见Thrombosis and Haemostasis 66，88-110(1991)和Trends in Biotech.9，86-90(1991)。
一些组织纤溶酶原激活剂的截短的和替代形的衍生物已被合成，以便提高其激活效力，尤其是延长其生物半衰期。例如，将其“手指”和生长因子功能域去掉，或者用尿激酶的丝氨酸蛋白酶域来替代组织纤溶酶原激活剂的丝氨酸蛋白酶域。(Collen et al.，Thromb，Haemostasis 65，174-180(1991)；Fromage et al.，Fribrinolysis 5，187-190(1991)；Lu et al.，Blood 78，125-131(1991))。由于去掉了“手指”和生长因子功能域，t-PA变异体的生物半衰期被延长。(Lijnenand Collen，Thromb.Haemostasis 66，94-95(1991))。另一种变异体由连至尿激酶的丝氨酸蛋白酶域的两个tPA“Kringle”域组成，由于其生物半衰期大大延长而优于没有修饰的纤溶酶原激活剂，然而，这些变异体对纤维蛋白的特异性较弱(Lu et al，Blood78，125-131(1991))。
为合成具有增强的纤维蛋白特异性纤溶酶原激活剂变异体已作了多种尝试。为了降低出血的危险性，这类变异体应该只在凝块的邻近范围内激活纤溶酶原，而不导致纤溶酶原的全身性激活。例如，已知t-PA的一种变异体中Kringle 1被原分子中的Kringle 2所调换，该变异体增加了对N末端赖氨酸残基的亲和力，但没有增加对纤维蛋白的亲和力。在动物实验中，该变异体并不比原始组织纤溶酶原激活剂更有效(Collen et al.，Thromb.Haemostasis 65，174-180，1991)。然而，还有其它一些已知的凝血块特异性抗体与纤溶酶原激活剂的融合体的变异体在动物模型中比原始纤溶酶原激活剂更为有效(Lijnen and Collen，Thromb。Haemostasis 66，88-110，(1991))。由蝙蝠(Desmodus retundus)中分离出的一种纤溶酶原激活剂具有极高的纤维蛋白特异性(Gardellet al.，J.Biol.Chen.264，17947-17952，1989)。该纤溶酶原激活剂具有较高的溶栓活性和较长的半衰期，它在动物实验中与t-PA相比，表现为降低了全身性的纤溶酶原激活(Gardell et al.，Circulation，84，244-253，1991；Mellott et al.，Arterioscl.Thromb.12，212-221，1992)。
然而，用纤溶酶原激活剂治疗梗塞病人成功与否不仅仅取决于血凝块的溶解，而且还取决于能在多长的时间内防止开通的血管被再次闭塞。各种发现表明，结合于血凝块中的凝血酶在凝块溶解后立即以活性的酶游离地释放出来，并能诱导血管的再次闭塞(Szczeklik etal.，Arterioscl.Thromb.12，548-553，1992；Eisenberg，Circulation 84，2601-2603，1991)。已知用凝血酶抑制剂肝素同时治疗或预治疗可以提高溶栓剂的疗效。同样，应用Argatroban、Hirugen和蛋白C也能减少溶栓治疗后再次发生血管闭塞的倾向[Schneider，Thromb.Res.64，677-689，1990；Yao et al.，Am.Physiol.262，Heart Circ.Physiol.31，H374-H379，1992；Gruber et al.，Circulation 84，2454-2462，1991]。而且，已知在应用原尿激酶前用肝素治疗的心梗病人死亡率与只用原尿激酶而不用肝素进行颈治疗的对照组病人的死亡率相比显著降低(Tebbe et al.，Z.Kardiol.80，Suppl.3，32，1991)。
最有效的凝血酶抑制剂之一是水蛭素，它能由医用水蛭中分离出。水蛭素通过其羧基末端部分与称为凝血酶阴离子结合位点结合。水蛭素氨基末端部分的特殊氨基酸阻碍其进入凝血酶的底物结合“袋”(Rydel et al.，Science 249，277-280，1990)。已知水蛭素的更小的衍生物也能抑制凝血酶，特别是由Maraganore等人(Biochemistry 29，7095-7101，1990；也可参见Krstenansky et al.，J.Med.Chem.30，1688-1691，1987；Yue et al.，Protein Engineering  5，77-85，1992)所描述的Hirulog分子类型。
欧洲专利申请EP328957和EP365463中描述了将水蛭素与纤溶酶原激活剂联合用于治疗由血栓形成引致的血管性疾病。由WO91/01142也可了解到水蛭素衍生物与溶栓剂联合的治疗性应用。
凝血酶还可以受到与人体凝血酶受体的氨基末端顺序相关的肽的抑制(Vu et al.，Nature 253，674-677，1991)。凝血酶受体在其氨基末端区域含有凝血酶结合顺序，该顺序邻接凝血酶一个裂解位点。
凝血酶受体的凝血酶结合区具有与水蛭素羧基末端区非常相似的结构。该受体由凝血酶裂解受体顺序而得以激活。通过模拟受体和凝血酶的相互作用，含有结合区和修饰的裂解位点的受体片段起凝血酶抑制剂的作用。
与此相似，凝血酶也可由衍生于Haemadin的氨基酸41-57的肽所抑制(Strube et al.，J.Biol.Chem.268，8590-8595，1993)。
本发明的目的是开发一种适于治疗由血凝堵塞所致的血管闭塞的药物。这些药物应能够在非常短的时间内引起完全的血凝溶解，并且同时还能防止继发于成功的溶栓后的血管再次闭塞。而且，这些药物的应用不会导致全身性的纤溶酶原激活。
目前已经发现一些双功能的尿激酶变异体可以满足对于这类新药物所制订的极严格的标准。
因此，本发明涉及通式I的双功能尿激酶变异体
                  M4-X1-Y1其中
M4表示按图1的未糖基化原尿激酶中47丝氨酸-441亮氨酸的氨基酸顺序；
X1或者表示M4和Y1间直接键合，或者表示选自下列顺序的肽：
Ser-Pro-Pro-Ser-Pro-Pro-Gly-Gly-Phe
或
Ser-Pro-Pro-Ser-Pro-Pro-Ser-Pro-Pro-Gly-Gly-Phe
或
Ser-Pro-Pro-Ser-Pro-Pro-Ser-Pro-Pro-Gly-Gly-Phe-Gly
或下列通式II的肽顺序：
    Ser-X2-X3-X4-X5-X6-X7
其中X2是Pro或Leu，X3是Val或Pro、X4是Lys、Val、Arg、Gly或Glu，X5是Ala、Val、Gly、Leu或Ile，X6是Phe、Trp、Tyr或Val，X7是Gly或X6和Y1间直接键合；和
Y1表示肽顺序
Y2-Arg-Pro-Y3-Gly-Gly-Gly-Gly-Asn-Gly-Asp-Phe-Glu-Glu-
Ile-Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu-Y4
或
Y2-Arg-Pro-Phe-Leu-Leu-Arg-Asn-Pro-Asn-Asp-Lys-Tyr-
Glu-Pro-Phe-Trp-Glu-Asp-Glu-Glu-Lys-Asn-Glu
或
Y2-Arg-Pro-Ser-Ser-Glu-Phe-Glu-Glu-Phe-Glu-Ile-Asp-
Glu-Glu-Glu-Lys
其中，
Y2是Pro或Val，Y3是Leu或Pro与Gly间直接键合，Y4是Gln或羟基。
在通式I的双功能尿激酶变异体中，Y1代表下列肽顺序：
Y2-Arg-Pro-Y3-Gly-Gly-Gly-Gly-Asn-Gly-Asp-Phe-Glu-Glu-
Ile-Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu-Y4
其中，Y2是Pro或Val，Y3是Leu或Pro和Gly之间直接键合，Y4是Gln或羟基，X1优选代表下列通式II的肽顺序：
    Ser-X2-X3-X4-X5-X6-X7
其中X2是Pro或Leu，X3是Val、X4是Lys、Val或Arg、X5是Ala、Val或Gly，X6是Phe、Trp、Tyr或Val，X7是Gly或X6和Y1间直接键合。特别优选的那些双功能尿激酶变异体中通式II的肽顺序中X2是Pro或Leu，X3是Val，X4是Lys或Val，X6是Ala或Val，X6是Phe、Trp或Tyr，X7是Gly或X6和Y1间直接键合，尤其是其中X7为X6和Y1间的直接键的那些双功能尿激酶变异体。
在通式I的双功能尿激酶变异体中，Y1代表具有下列顺序的肽：
Y2-Arg-Pro-Phe-Leu-Leu-Arg-Asn-Pro-Asn-Asp-Lys-Tyr-Glu-
Pro-Phe-Trp-Glu-Asp-Glu-Glu-Lys-Asn-Glu其中，Y2是Pro或Val，X1优选代表下列通式II的肽顺序：
    Ser-X2-X3-X4-X5-X6-X7其中，X2是Pro或Leu，X3是Val，X4是Lys或Val，X5是Ala或Val，X6是Phe或Trp，X7是X6和Y1间的直接键。
与其它已知的纤溶酶原激活剂及纤溶酶原激活剂和凝血酶抑制剂的联合相比，本发明的双功能尿激酶变异体通过其更强的纤溶活性及前所未有的好的抑制凝血酶特性使之显出特色。而且，应用本发明的多肽使血浆纤维蛋白原水平的降低出人意料地少。明显较高的纤维蛋白特异性(特别是与纤溶酶原激活剂和凝血酶抑制剂已知的结合相比)对血液的凝固能产生最少的影响，并使由于全身性纤维蛋白原降解所致的可能性并发症——不可控制的出血的危险性减至最少。因此，本发明的双功能尿激酶变异体的纤维蛋白特异性高，应用其大丸药与应用其它已知溶栓剂的大丸药相比出血危险低得多。
通式I的双功能尿激酶变异体在毒理学方面是安全的，因而能够以适当的药用形式应用于患有因凝血所致的血管闭塞的病人。
本发明的再一主题是含有通式I的双功能尿激酶变异体作活性成分的溶栓剂。
为了治疗因血液凝块引起的血管闭塞，如心肌梗塞、脑梗塞、急性外周动脉闭塞、肺栓塞和腿或臀的深静脉血栓形成，需要应用本发明的一种多肽0.1-1mg/kg，双功能尿激酶变异体特别是可以通过大药丸推注经静脉内给药。
本发明的溶栓剂合有至少一种双功能尿激酶变异体和佐剂，所说的佐剂如载体物质、溶剂、稀释剂、着色剂和结合剂。对所用佐剂种类及其量的选择取决于药物的应用方式，这对专业人员而言是毫无问题的。
双功能尿激酶变异体用基因工程技术生产。因此，本发明的再一主题是用于获得通式I双功能尿激酶变异体的质粒，它们含有一个操纵子，操纵子含有一个可调控的启动子、一个有效地作为核糖体结合位点的SD顺序、一个起始密码子、一个合成的编码通式I的双功能尿激酶变异体之一的结构基因和结构基因下游的一个或两个终止子。
trp启动子或tac启动子特别适合于作为可调控的启动子。优选用来自Tn 10的trp A终止子和/或tet A/orf L终止子作终止子。
在本发明质粒的调控区，SD顺序与起始密码子间的距离是6-12个核苷酸，优选8-10个核苷酸。
本发明质粒的表达在E.coli菌株中进行，优选在E.coli K12菌株中，例如E.coli K12 JM 101(ATCC 33876)、E.coli K12 JM103(ATCC 39403)、E.coli K12JM 105(DSM 4162)和E.coli K12 DH1(ATCC33849)。本发明通式I的双功能尿激酶变异体在细菌细胞中以包涵体形式高效产生，其中的蛋白质以变性形式存在。分离包涵体之后，应用蛋白化学方法(包括氧化还原系统)使变性的蛋白质重新折叠成所需的四级结构。
                    实施例1.生产、分离和纯化本发明的双功能尿激酶变异体a)克隆方法
用已知方法构建用于在E.coli中经基因技术生产本发明多肽的表达质粒。涉及该构建过程的各个步骤的顺序如图2及图2a-2p所示。用于质粒构建的起始物有质粒pBlueskript KS II+(Stratagene，Heidelberg)、pUC8(Pharmacia，Freiburg)和pGR201。pGR201同源于已在EP408945和Appl.Microbiol Biotechn.36，640-649(1992)中描述过的质粒pBF160。限制性内切酶Ban II、BamHI、Cla I、Hind IIII、Nco I、Nde I、Nhe I和Not I以及DNA修饰酶如碱性磷酸酶、T4连接酶、T4激酶和T7聚合酶购自如Pharmacia、Stratagene、Boehringer Mannheim和Gibco(Eggenstein)。用限制性分析法和DNA测序来核实在质粒构建过程中质粒发生的改变。限据生产厂家(Pharmacia)的介绍进行DNA测序。在质粒的构建过程中应用了多种寡核苷酸，其顺序及编号被列于下列表1中：
表1
寡核苷酸编号  寡核苷酸顺序(5′→3′)
 O105  TATGAGCAAAACTTGCTACGAAGGTAACGGTCACTTCTACCGTGGTAAGGCTTCTACCGACAC
 O106  CATGGTGTCGGTAGAAGCCTTACCACGGTAGAAGTGACCGTTACCTTCGTAGCAAGTTTTGCTCA
 O220  CGGTTAAGGCTTTCCCGAGGCCTGGTGGTGGTGGTAACGGTGACTTCGAAGAAATCCCGGAAGAGTACCTGTGATAGGATCAA
 O221  CTAGTTGATCCTATCACAGGTACTCTTCCGGGATTTCTTCGAAGTCACCGTTACCACCACCACCAGGCCTCGGGAAAGCCTTAACCGGGCT
 O222  CGCCGAGCCCGCCGAGCCCGCCGGGTGGTTTCCCGAGGCCTGGTGGTGGTGGTAACGGTGACTTCGAAGAAATCCCGGAAGAGTACCTGTGATAGGATCAA
 O223  CTAGTTGATCCTATCACAGGTACTCTTCCGGGATTTCTTCGAAGTCACCGTTACCACCACCACCAGGCCTCGGGAAACCACCCGGCGGGCTCGGCGGGCTCGGCGGGCT
 O224  CGCCGGGTGGTTTCCCGAGGCCTGGTGGTGGTGGTAACGGTGACTTCGAAGAAATCCCGGAAGAGTACCTGTGATAGGATCAA
 O225  CTAGTTGATCCTATCACAGGTACTCTTCCGGGATTTCTTCGAAGTCACCGTTACCACCACCACCAGGCCTCGGGAAACCACCCGGCGGGCT
 O226  CGCCGAGCCCGCCGAGCCCGCCGGGTGGTTTCGGTCCGAGGCCTGGTGGTGGTGGTAACGGTGACTTCGAAGAAATCCCGGAAGAGTACCTGTGATAGGATCAA
 O227  CTAGTTGATCCTATCACAGGTACTCTTCCGGGATTTCTTCGAAGTCACCGTTACCACCACCACCAGGCCTCGGACCGAAACCACCCGGCGGGCTCGGCGGGCTCGGCGGGCT
 O265  CACCCGGCGGAGACGGCGGGCTCAGAGCCAGACCGTTTTCTTCTTTGGTGTGAGAACG
 O281  CGTCCGGGTGGTGGTGGTAACGGTGACTTCGAAGAAATCCCGGAAGAATACCTGTAAG
 O282  GATCCGTTCTCACACCAAAGAAGAAAACGGTCTGGCTCTGAGCCCGCCGTCTCCGCCGGGTGGTTTCCCG
 O283  CTAGCTTACAGGTATTCTTCCGGGATTTCTTCGAAGTCACCGTTACCACCACCACCCGGACGCGGGAAAC
 O329  AAGAAATCCCGGAAGAATACCTGCAATAAG
 O330  CGGTTAAGGCTTGGGGACCGCGGCCGCTGGGTGGTGGTGGTAACGGTGACTTCG
 O331  ACCACCACCCAGCGGCCGCGGTCCCCAAGCCTTAACCGGGCT
 O332  CTAGCTTATTGCAGGTATTCTTCCGGGATTTCTTCGAAGTCACCGTTACC
 O333  CGGTTAAGGCTTTCGGACCGC
 O334  GGCCGCGGTCCGAAAGCCTTAACCGGGCT
 O335  CGGTTCGGGCTTTCGGTCCGC
 O336  GGCCGCGGACCGAAAGCCCGAACCGGGCT
 O337  CGGTTAAGGCTTACGGACCGC
 O338  GGCCGCGGTCCGTAAGCCTTAACCGGGCT
 O339  CGGTTGTTGCTTTCGGTCCGC
 O340  GGCCGCGGACCGAAAGCAACAACCGGGCT
 O341  CGGTTCGGGCTTTCCCGC
 O342  GGCCGCGGGAAAGCCCGAACCGGGCT
 O343  CGGTTAAGGCTTACCCGC
 O344  GGCCGCGGGTAAGCCTTAACCGGGCT
 O347  CGGTTGTTGCTTTCCCGC
 O348  GGCCGCGGGAAAGCAACAACCGGGCT
 O381  CGGTTAAGGCTTGGCCGC
 O383  GGCCGCGGCCAAGCCTTAACCGGGCT
 O384  CGGTTAAGGCTTTCCCGC
 O385  GGCCGCGGGAAAGCCTTAACCGGGCT
 O386  CGGTTGTAGTTTTCCCGC
 O387  CGGTTGAAGTTTTCCCGC
 O388  GGCCGCACTACAACTACAACCGGGCT
 O389  CGGTTGTAGTTGTAGTGC
 O390  GGCCGCGGGAAAACTTCAACCGGCCT
 O391  GGCCGCGGGAAAACTACAACCGGGCT
 O392  CTAGCTTATTCGTTTTTTTCTTCGTCTTCCCAGAACGGTTCGTATTTGTCGTTCGGGTTCCGCAGCAGGAAC
 O393  GGCCGTTCCTGCTGCGGAACCCGAACGACAAATACGAACCGTTCTGGGAAGACGAAGAAAAAAACGAATAAG
 O453  TGGTTAAAGCTTTCCCGC
 O454  GGCCGCGGGAAAGCTTTAACCAGGCT
 O455  TGGTTGTTGCTTTCCCGC
 O456  GGCCGCGGGAAAGCAACAACCAGGCT
 O465  GGCCGCGGGAACAGAGCCAGACCGTTTTCTTCTTTGGTGTGAGAACG
 O466  GATCCGTTCTCACACCAAAGAAGAAAACGGTCTGGCTCTGTTCCCGC
 O467  CGGTTAAGGCTTTCCCGCGGCCGTTCCTGCTGCGGAAC
 O468  TTTGTCGTTCGGGTTCCGCAGCAGGAACGGCCGCGGGAAAGCCTTAACCGGGCT
 O469  CTAGCTTATTCGTTTTTTTCTTCGTCTTCCCAGAACGGTTCGTA
 O470  CCGAACGACAAATACGAACCGTTCTGGGAAGACGAAGAAAAAAACGAATAAG
根据生产厂家的介绍，用Applied Biosystems合成仪(Weiterstadt，Model 391)由0.1μmol脱三苯甲基化形式的、被β-氰乙基保护的二异丙基胺磷酰胺制备寡核苷酸。双链DNA分子的制备是通在10mM的三磷酸腺苷存在下在pH7.5条件下用1单位的T4激酶将100pmol的两条互补寡核苷酸(溶解于50mM三-(羟甲基)氨基甲烷/HCl(Tris-HCl)、10mM氯化镁和5mM二硫苏糖醇)转化为其磷酸化形式，继而在相同的缓冲液中再转化为双链DNA。通过5％聚丙烯酰胺凝胶电泳纯化合成的双链DNA分子，然后与适当制备的质粒臂连接。通过用限制性酶消化、分离限制性片段、将5′末端脱磷酸化继而进行连接以制备质粒，然后用于转化E.coli K12 JM103。上述方法以及所有其它的基因技术实验都是按常规方法进行，这些方法见Sambrook等人的专著(Sambrooket al.，“Molecular Cloning：A Laboratory Manual”，2ndEdition，Cold Spring Harbor Laboratory Press，ColdSpring Harbor，USA 1989)。b)永久性培养物的制备和发酵
重组表达质粒pSJ 69、pSJ 76、pSJ 77、pSJ 78、pSJ 79、pSJ 81、pSJ 83、pSJ 90、pSJ 91、pSJ 92、pSJ 93、pSJ 94、pSJ 95、pSJ 101、pSJ 102、pSJ 103、pSJ 104、pSJ 105、pSJ 106、pSJ 109、pSJ 111、pSJ 114和pSJ 113被转入到E.coli K12JM 103(ATCC 39403)中，并划板于含150mg/L氨苄青霉素的标准-1营养琼脂板上(Sambrook et al.，“MolecularCloning：A Laboratory Manual”)。将每个转化的菌落种于标准-1的培养基(pH7.0，150mg/L氨苄青霉素)中于20℃培养，直到在波长578nm的吸收值为1，在加入二甲基亚砜(DMSO)至终浓度为7.5％并将其分成5份各2ml后将所得培养物置于液氮中低温冷冻。然后将这些永久性培养物各份冻存于-70℃。为了制备双功能尿激酶变异体，将1ml适当的永久性培养物悬于20ml标准-1培养基(pH7.0；150mg/L氨苄青霉素)，并在37℃将其培养至OD值为1。然后将所得培养物完全转移到1升的标准-1培养基(pH7.0；150mg/L氨苄青霉素)中，并在摇床烧瓶中于37℃发酵。培养物的OD值达到0.5-1.0后，加入2ml吲哚-3-丙烯酸(60mg于2ml乙醇中)溶液进行诱导。c)表达的检验
为了检验表达的程度，取出相当于1ml培养物(OD＝1.0)的细胞等份试样，然后立即进行诱导，并在进行诱导后每小时取样，共持续6小时。经离心将细胞沉淀，然后用溶菌酶(1mg/ml溶菌酶于pH8.0 50mM Tris-HCl缓冲液中，含50mM乙二胺四乙酸(EDTA)和15％ v/v蔗糖)处理以裂解细胞。被裂解的细胞溶解于4-5M的盐酸胍盐中，然后使所得的可溶物在稀释至1.2M盐酸胍盐和加入还原剂(谷胱甘肽或半胱氨酸)后进行重折叠2-5小时(Winkler et al.，Biochemistry 25，4041-4045，1986)。在用纤溶酶裂解成相应的酶活性双链形式并测定该双链形式裂解显色底物焦-Glu-Gly-Arg-对硝酰苯胺的能力后即可确定所形成的单链双功能尿激酶变异体。用溶于缓冲液中(含50mM Tris/HCl，12mM NaCl和0.02％ Tween 80pH7.4)的纤溶酶于37℃进行处理即可引起本发明双功能尿激酶变异体的激活，双功能尿激酶变异体与纤溶酶的摩尔比约为100-1500∶1，或酶单位比为8.000-36.000∶1。显色测定在含有50mM Tris/HCl，38mM NaCl，36μM抑肽酶(抑制纤溶酶)和0.27mM底物焦-Glu-Gly-Arg-对-硝酰苯胺的缓冲液中于pH 8.8和37℃的条件下进行。依照测定中双功能尿激酶变异体浓度的不同，可在5-60分钟后经加入含50％ w/w乙酸水溶液来中止反应，并检测405nm处的消光值。根据底物的生产厂家(Kabi Vitrum，Sweden)所提供的资料，在这些条件下405nm处消光值每分钟0.05的变化率等同于每毫升测试液中含25Ploug单位的尿激酶的活性。本发明的双功能尿激酶变异体具有的特异活性为120,000-155,000Ploug单位/mg纯化蛋白。用BCA测定法(Pierce)确定测试溶液中的蛋白质含量。4)分离和纯化
根据1b)所述方法进行的发酵在进行诱导后的5-6小时完成，此时OD值为5～6。经离心收集细胞，重悬于200ml水中，并在高压匀浆器中破碎。离心收集固体物质，所得的沉淀含有细胞产生的所有双功能尿激酶变异体，将沉淀溶解于pH8的500ml 5M盐酸胍盐、40mM半胱氨酸和1mM EDTA中。然后将该溶液用pH9.0的2000ml 25mM Tris/HCl稀释，以启动重折叠过程，后者在约12小时后完成。
通过将重折叠溶液与8g硅胶一起搅拌2小时，使所形成的双功能尿激酶变异体被结合。在静置后接着回收硅胶，并用乙酸盐缓冲液(pH4.0)冲洗。然后用含有0.5M四甲基氯化铵(TMAC)的0.1M乙酸盐缓冲液(pH4)的缓冲液洗脱。在进行了两次包括螯合基质和阳离子交换器的色谱分析步骤后，获得了纯化形式的尿激酶变异体。N末端测序分折表明变异体为具有所需氨基末端顺序的单链分子。通过用溶于含有1ml 90％甲酸和1ml七氟丁酸的混合物中的CNBr裂解蛋白质可确定各变异体被修饰的羧基末端区的蛋白质化学特征。在这些条件下，于色氨酸残基之后发生裂解。用高压液相色谱(HPLC)纯化羧基末端肽，然后进行N-末端测序。
所有分离的双功能尿激酶变异体都列于表2中，当直接用显色底物测定尿激酶活性时，它们或者显示出无活性，或者仅有最小的活性(小于1,200Ploug单位/mg纯化蛋白质)。仅被纤溶酶裂解(如1c中所述)后才能检测到所期望的酶活性，即120,000-155,000Ploug单位/mg纯化蛋白质。因而，所有的双功能尿激酶变异体在E.coli K12 JM103中作为单链蛋白被表达。
表2：具有通式I M4-X1-Y1的本发明双功
   能尿激酶变异体(bU)
  bU   X1   Y1
  M11   Ser-Pro-Pro-Ser-Pro-Pro-Gly-Gly-Phe   A1)(Y2＝Pro，Y3＝Pro和Gly间的直接键，Y4＝OH)
  M12   Ser-Pro-Val-Lys-Ala-Phe   A1)(Y2＝Pro，Y3＝Pro和Gly间的直接键，Y4＝OH)
  M13   Ser-Pro-Pro-Ser-Pro-Pro-Ser-Pro-Pro-Gly-Gly-Phe   A1)(Y2＝Pro，Y3＝Pro和Gly间的直接键，Y4＝OH)
  M14   Ser-Pro-Pro-Gly-Gly-Phe   A1)(Y2＝Pro，Y3＝Pro和Gly间的直接键，Y4＝OH)
  M15   Ser-Pro-Pro--Ser-Pro-Pro-Ser-Pro-Pro-Gly-Gly-Phe-Gly   A1)(Y2＝Pro，Y3＝Pro和Gly间直接键，Y4＝OH)
  M16   Ser-Pro-Val-Lys-Ala-Trp-Gly   A1)(Y2＝Pro，Y3＝Leu，Y4＝Gln)
  M17   Ser-Pro-Val-Lys-Ala-Phe-Gly   A1)(Y2＝Pro，Y3＝Leu，Y4＝Gln)
  M18   Ser-Pro-Val-Arg-Ala-Phe-Gly   A1)(Y2＝Pro，Y3＝Leu，Y4＝Gln)
  M19   Ser-Pro-Val-Lys-Ala-Tyr-Gly   A1)(Y2＝Pro，Y3＝Leu，Y4＝Gln)
表2(续)
bU  X1  Y1
M20  Ser-Pro-Val-Val-Ala-Phe-Gly  A1)(Y2＝Pro，Y3＝Leu，Y4＝Gln)
M21  Ser-Pro-Val-Arg-Ala-Phe  A1)(Y2＝Pro，Y3＝Leu，Y4＝Gln)
M22  Ser-Pro-Val-Lys-Ala-Tyr  A1)(Y2＝Pro，Y3＝Leu，Y4＝Gln)
M23  Ser-Pro-Val-Val-Ala-Phe  A1)(Y2＝Pro，Y3＝Leu，Y4＝Gln)
M24  Ser-Pro-Val-Lys-Ala-Trp  A1)(Y2＝Pro，Y3＝Leu，Y4＝Gln)
M25  Ser-Pro-Val-Lys-Ala-Phe  A1)(Y2＝Pro，Y3＝Leu，Y4＝Gln)
M26  Ser-Pro-Val-Val-Val-Phe  A1)(Y2＝Pro，Y3＝Leu，Y4＝Gln)
M27  Ser-Pro-Val-Glu-Val-Phe  A1)(Y2＝Pro，Y3＝Leu，Y4＝Gln)
M28  Ser-Pro-Val-Val-Val-Val  A1)(Y2＝Val，Y3＝Leu，Y4＝Gln)
M29  Ser-Pro-Val-Val-Ala-Phe  B2)(Y2＝Pro)
M30  Ser-Leu-Val-Val-Ala-Phe  A1)(Y2＝Pro，Y3＝Leu，Y4＝Gln)
M31  Ser-Leu-Val-Lys-Ala-Phe  A1)(Y2＝Pro，Y3＝Leu，Y4＝Gln)
M32  Ser-Pro-Val-Lys-Ala-Phe  B2)(Y2＝Pro)
M33  M4和Y1间直接键  A1)(Y2＝Pro，Y3＝Leu，Y4＝Gln)
1)A＝Y2-Arg-Pro-Y3-Gly-Gly-Gly-Gly-Asn-Gly-Asp-Phe-
  Glu-Glu-Ile-Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu-Y4 2)B＝Y2-Arg-Pro-Phe-Leu-Leu-Arg-Asn-Pro-Asn-Asp-Lys-
  Tyr-Glu-Pro-Phe-Trp-Glu-Asp-Glu-Glu-Lys-Asn-Glu药理学研究检测凝血酶抑制活性
通过检测凝血时间来确定本发明双功能尿激酶变异体的抑制剂活性。为此，将200μl用佛罗那(Veronal)缓冲液稀释10倍的人体柠檬酸盐血浆与50μl凝血酶溶液(0.2单位)和50μl含有0.5-50μg双功能尿激酶变异体之一的水溶液混合。然后检测形成纤维蛋白网的所需时间。被检测的抑制系数示于表3中，它们表明在存在10μg每一种本发明的双功能尿激酶变异体时凝血酶时间延长的系数。还测定了浓度依赖性的凝血酶时间增加，并且在图3中还示出了双功能尿激酶变异体M12、M23、M29、M32和M33与M4的关系。与本发明的双功能尿激酶变异体相比，M4(即具有图1所示未糖基化原尿激酶的氨基酸顺序Ser47-Leu411的蛋白)，未糖基化的原尿激酶(Saruplase)和剂量最高达1mg的LUK都不能增加凝血时间。
表3：由具有通式I M4-X1-Y1的本发明双功能尿激
     酶变异体所致的凝血时间增加
    双功能尿激酶变异体     抑制系数1)
    M11M12M13M14     1.84.61.71.8
    M15M16M17M18M19M20M21M22M23M24M25M26M27M28M29M30M31M32M33     2.53.23.12.92.02.22.33.75.36.22.93.22.02.12.63.42.03.02.0
1)检测10μg蛋白质的效力。抑制系数是存在一种抑制剂时的
  凝血时间和不存在抑制剂时的凝血时间的商。双功能尿激酶变异体M12和M23在动物模型中药理学特性
在药理学体内模型中比较了双功能尿激酶变异体M12和M23与saruplase(未糖基化的原尿激酶)对动脉闭塞性血栓溶解作用的影响。在麻醉的兔子中，暂时分离出约1cm长的股动脉段，通过该动脉测支局部注射凝血酶和125碘标的人纤维蛋白原诱导完全闭塞性血栓。利用体外γ探测器以人体纤维蛋白的被掺入放射活性来检测所形成的血栓大小。在整个实验周期中持续对血流进行电磁检测和对血栓的放射性进行检测。因此，以闭塞血管的再灌注以及放射标记掺入血栓纤维蛋白的降解来定量分析纤溶作用。在应用本发明双功能尿激酶变异体之前以及应用后30分钟、60分钟和90分钟采集血样，并测定这些血样中的纤维蛋白原的血浆浓度。M12、M23和saruplase分别以6mg/kg经静脉内注射给药。因为M12和M23与saruplase不同，它们具有额外的抗凝作用，所以实验组中包括saruplase与抗凝剂肝素(150U/kg，静脉注射)联用。每组有6只动物。
在90分钟的实验过程中，M12对标记的血栓纤维蛋白的溶栓作用是46±11％，M23是43±12％，saruplase是22±5％，Saruplase-肝素联用为39±15％。M12和M23的推注应用引起所有动物的血栓闭塞性动脉再通(每组6只动物)；Saruplase的应用使6只动物中的5只出现再通，而Saruplase与肝素联用使6只中的4只再通。应用M12使再灌注血流的最大幅度达95±10％(占血栓形成前的基线值的百分数)，用M23达82±9％，两者与用Saruplase所达到的再灌注血流最大幅度43±12％有显著差别。用Saruplase加肝素一起处理所致的再灌注血流最大幅度是58±8％。因为它处于用M12和M23与用Saruplase所得结果之间，与两边值相比无显著性差别。以90分钟实验期间再灌注血流的面积(为预值的百分数)计算总的纤溶作用。该总的作用效果对于M12而言是4,502±1,127％×分钟，M23是4,270±885％×分钟，本发明两种双功能尿激酶变异体的作用明显强于由Saruplase所产生的作用(1,519±643％×分钟)。Saruplase和肝素的联合治疗产生的总效果是2,217±761％×分钟，该结果并非明显好于用Saruplase单独治疗所产生的效果，并明显低于用M12和M23所达到的结果。所有的结果总结于表4中。
表4：静脉内推注使用多肽后的溶栓作用
     (股动脉血栓形成，麻醉兔)
多肽   剂量     ％125I-纤溶   最大的再灌注血流(占预值的百分数)  累积的再灌注(％：分钟)
M12   6mg/kg     46±11     95±10*   4502±1127
M23   6mg/kg     43±12     82±9*   4270±885*
Saruplase   6mg/kg     22±5     43±12   1519±643
Saruplase+肝素   6mg/kg+150U/kg 39±15 58±8 2217±761
*p＜0.05 vs Saruplase
意外地发现在静脉推注使用M12及M23后，血浆纤维蛋白原浓度下降比静脉推注使用Saruplase后的要显著降低。所得结果总结于表5中。
表5：比较推注应用M12和M23与加和不加肝素时
     应用Saruplase对血浆纤维蛋白原浓度降低的影响
                 (麻醉兔)
  多肽   剂量    血浆纤维蛋白原浓度的降低(相对基线值变化的百分数)
                   应用后的时间
    30分钟     60分钟     90分钟
M12    6mg/kg     -19±9     -20±9*     -19±9*
M23    6mg/kg     -20±11*     -21±11*     -20±11*
Saruplase    6mg/kg     -64±7     -66±6     -67±6
Saruplase+肝素    6mg/kg+150U/kg n.d.1) -46±8 -45±9
*p＜0.05 vs Saruplase
1)n.d.＝未测
上述结果表明，本发明的双功能尿激酶变异体M12和M23溶解全部的闭塞动脉血栓，并恢复了被栓塞血管的血流通畅。该效果可以通过分别在未注射肝素的动物中于静脉内推注使用M12和M23来达到。M12和M23的上述溶栓作用不仅比Saruplase的作用更强，而且它们还意外地与血浆纤维蛋白原的较低的消耗相关。这意味着M12和M23比Saruplase具有高得多的血纤维蛋白特异性。与Saruplase相比，M12和M23更好地保存了血浆纤维蛋白原，这表明血液的凝固能力得以更好地保持，因此减少了出现作为全身性纤维蛋白原降解的可能性并发症——不能控制的出血的危险。所以，在止血的副作用方面，M12和M23是比Saruplase更安全的化合物。顺序表序号：1长度：              1182BP，393AA类型：              核苷酸顺序及相应的氨基酸顺序拓扑结构：          线性分子类型：          合成基因，编码蛋白质M24(pSJ101)补充说明：          在E.Coli中N-末端蛋氨酸经解蛋白作用除去1     ATG AGC AAA ACT TGC TAC GAA GGT AAC GGT CAC TTC TAC CGT GGT AAG
  Met Ser Lys Thr Cys Tyr Glu Gly Asn Gly His Phe Tyr Arg Gly Lys
  1               5                   10                  1548    GCT TCT ACC GAC ACC ATG GGT CGT CCG TGC CTG CCG TGG AAC TCT GCT
  Ala Ser Thr Asp Thr Met Gly Arg Pro Cys Leu Pro Trp Asn Ser Ala
              20                  25                  3096    ACC GTT CTG CAG CAG ACC TAC CAC GCT CAC CGT TCT GAT GCA TTG CAG
  Thr Val Leu Gln Gln Thr Tyr His Ala His Arg Ser Asp Ala Leu Gln
          35                  40                  45144   CTG GGT CTG GGT AAA CAC AAC TAC TGC CGT AAC CCG GAC AAC CGT CGT
  Leu Gly Leu Gly Lys His Asn Tyr Cys Arg Asn Pro Asp Asn Arg Arg
      50                  55                  60192   CGT CCG TGG TGC TAC GTT CAG GTT GGT CTG AAA CCG CTA GTT CAG GAA
  Arg Pro Trp Cys Tyr Val Gln Val Gly Leu Lys Pro Leu Val Gln Glu
  65                  70                  75                  80240   TGC ATG GTT CAC GAC TGC GCT GAC GGT AAA AAA CCG TCT TCT CCG CCG
  Cys Met Val His Asp Cys Ala Asp Gly Lys Lys Pro Ser Ser Pro Pro
                  85                  90                  95288   GAA GAG CTC AAA TTC CAG TGC GGT CAA AAA ACC CTA CGT CCG CGT TTT
  Glu Glu Leu Lys Phe Gln Cys Gly Gln Lys Thr Leu Arg Pro Arg Phe
              100                 105                 110336   AAA ATC ATC GGT GGT GAG TTC ACC ACC ATC GAA AAC CAG CCG TGG TTC
  Lys Ile Ile Gly Gly Glu Phe Thr Thr Ile Glu Asn Gln Pro Trp Phe
          115                 120                 125384   GCT GCT ATC TAC CGT CGT CAC CGT GGT GGT TCT GTT ACC TAC GTT TGC
  Ala Ala Ile Tyr Arg Arg His Arg Gly Gly Ser Val Thr Tyr Val Cys
      130                 135                 140432   GGT GGT TCT CTG ATC TCT CCG TGC TGG GTT ATC TCT GCT ACC CAC TGC
  Gly Gly Ser Leu Ile Ser Pro Cys Trp Val Ile Ser Ala Thr His Cys
  145                 150                 155                 160480   TTC ATC GAC TAC CCG AAA AAA GAA GAC TAC ATC GTT TAC CTC GGC CGT
  Phe Ile Asp Tyr Pro Lys Lys Glu Asp Tyr Ile Val Tyr Leu Gly Arg
                  165                 170                 175528   TCT CGT TTA AAC TCT AAC ACC CAG GGT GAA ATG AAA TTC GAA GTT GAA
  Ser Arg Leu Asn Ser Asn Thr Gln Gly Glu Met Lys Phe Glu Val Glu
              180                 185                 190576   AAC CTG ATC CTG CAC AAA GAC TAC TCT GCT GAC ACC CTG GCT CAC CAC
  Asn Leu Ile Leu His Lys Asp Tyr Ser Ala Asp Thr Leu Ala His His
          195                 200                 205624   AAC GAC ATC GCT CTG CTA AAA ATC CGT TCT AAA GAA GGT CGT TGC GCT
  Asn Asp Ile Ala Leu Leu Lys Ile Arg Ser Lys Glu Gly Arg Cys Ala
      210                 215                 220672   CAG CCG TCT CGT ACC ATC CAG ACC ATC TGC CTG CCG TCT ATG TAC AAC
  Gln Pro Ser Arg Thr Ile Gln Thr Ile Cys Leu Pro Ser Met Tyr Asn
  225                 230                 235                 240720   GAC CCG CAG TTC GGT ACC TCT TGC GAA ATC ACC GGT TTC GGT AAA GAA
  Asp Pro Gln Phe Gly Thr Ser Cys Glu Ile Thr Gly Phe Gly Lys Glu
                  245                 250                 255768   AAC TCT ACC GAC TAC CTG TAC CCG GAA CAG CTG AAA ATG ACC GTT GTT
  Asn Ser Thr Asp Tyr Leu Tyr Pro Glu Gln Leu Lys Met Thr Val Val
              260                 265                 270816   AAA CTG ATC TCT CAC CGT GAA TGC CAG CAG CCG CAC TAC TAC GGT TCT
  Lys Leu Ile Ser His Arg Glu Cys Gln Gln Pro His Tyr Tyr Gly Ser
          275                 280                 285864   GAA GTT ACC ACC AAA ATG CTG TGC GCT GCT GAC CCG CAG TGG AAA ACC
  Glu Val Thr Thr Lys Met Leu Cys Ala Ala Asp Pro Gln Trp Lys Thr
      290                 295                 300912   GAC TCT TGC CAA GGT GAC TCT GGT GGT CCA CTA GTT TGC TCT CTC CAG
  Asp Ser Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro Leu Val Cys Ser Leu Gln
  305                 310                 315                 320960   GGT CGT ATG ACC CTG ACC GGT ATT GTT TCT TGG GGT CGT GGT TGC GCT
  Gly Arg Met Thr Leu Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly Arg Gly Cys Ala
                  325                 330                 3351008  CTG AAA GAC AAA CCG GGT GTT TAC ACC CGT GTT TCT CAC TTC CTG CCG
  Leu Lys Asp Lys Pro Gly Val Tyr Thr Arg Val Ser His Phe Leu Pro
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  Trp Ile Arg Ser His Thr Lys Glu Glu Asn Gly Leu Ala Leu Ser Pro
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  Val Lys Ala Trp Pro Arg Pro Leu Gly Gly Gly Gly Asn Gly Asp Phe
      370                 375                 3801152  GAA GAA ATC CCG GAA GAA TAC CTG CAA TAA
  Glu Glu Ile Pro Glu Glu Tyr Leu Gln
  385                 390顺序表序号：2长度：             1182BP，393AA类型：             核苷酸顺序及相应的氨基酸顺序拓扑结构：         线性分子类型：         合成基因，编码蛋白质M25(pSJ102)补充说明：         在E.Coli中N-末端蛋氨酸经解蛋白作用除去1    ATG AGC AAA ACT TGC TAC GAA GGT AAC GGT CAC TTC TAC CGT GGT AAG
 Met Ser Lys Thr Cys Tyr Glu Gly Asn Gly His Phe Tyr Arg Gly Lys
 1               5                   10                  1548   GCT TCT ACC GAC ACC ATG GGT CGT CCG TGC CTG CCG TGG AAC TCT GCT
 Ala Ser Thr Asp Thr Met Gly Arg Pro Cys Leu Pro Trp Asn Ser Ala
             20                  25                  3096   ACC GTT CTG CAG CAG ACC TAC CAC GCT CAC CGT TCT GAT GCA TTG CAG
 Thr Val Leu Gln Gln Thr Tyr His Ala His Arg Ser Asp Ala Leu Gln
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 Leu Gly Leu Gly Lys His Asn Tyr Cys Arg Asn Pro Asp Asn Arg Arg
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 Arg Pro Trp Cys Tyr Val Gln Val Gly Leu Lys Pro Leu Val Gln Glu
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 Glu Glu Leu Lys Phe Gln Cys Gly Gln Lys Thr Leu Arg Pro Arg Phe
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 Lys Ile Ile Gly Gly Glu Phe Thr Thr Ile Glu Asn Gln Pro Trp Phe
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 Ala Ala Ile Tyr Arg Arg His Arg Gly Gly Ser Val Thr Tyr Val Cys
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 Gly Gly Ser Leu Ile Ser Pro Cys Trp Val Ile Ser Ala Thr His Cys
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 Phe Ile Asp Tyr Pro Lys Lys Glu Asp Tyr Ile Val Tyr Leu Gly Arg
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 Asn Leu Ile Leu His Lys Asp Tyr Ser Ala Asp Thr Leu Ala His His
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 Asn Asp Ile Ala Leu Leu Lys Ile Arg Ser Lys Glu Gly Arg Cys Ala
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 Gln Pro Ser Arg Thr Ile Gln Thr Ile Cys Leu Pro Ser Met Tyr Asn
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 Asn Ser Thr Asp Tyr Leu Tyr Pro Glu Gln Leu Lys Met Thr Val Val
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 Lys Leu Ile Ser His Arg Glu Cys Gln Gln Pro His Tyr Tyr Gly Ser
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 Glu Val Thr Thr Lys Met Leu Cys Ala Ala Asp Pro Gln Trp Lys Thr
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 Leu Lys Asp Lys Pro Gly Val Tyr Thr Arg Val Ser His Phe Leu Pro
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 Trp Ile Arg Ser His Thr Lys Glu Glu Asn Gly Leu Ala Leu Ser Pro
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 Glu Glu Ile Pro Glu Glu Tyr Leu Gln
 385                 390顺序表序号：3长度：              1182BP，393AA类型：              核苷酸顺序及相应的氨基酸顺序拓扑结构：          线性分子类型：          合成基因，编码蛋白质M26(pSJ103)补充说明：          在E.Coli中N-末端蛋氨酸经解蛋白作用除去1     ATG AGC AAA ACT TGC TAC GAA GGT AAC GGT CAC TTC TAC CGT GGT AAG
  Met Ser Lys Thr Cys Tyr Glu Gly Asn Gly His Phe Tyr Arg Gly Lys
  1               5                   10                  1548    GCT TCT ACC GAC ACC ATG GGT CGT CCG TGC CTG CCG TGG AAC TCT GCT
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              340                 345                 3501056  TGG ATC CGT TCT CAC ACC AAA GAA GAA AAC GGT CTG GCT CTG AGC CCG
  Trp Ile Arg Ser His Thr Lys Glu Glu Asn Gly Leu Ala Leu Ser Pro
          355                 360                 3651104  GTT GTA GTT TTC CCG CGG CCG CTG GGT GGT GGT GGT AAC GGT GAC TTC
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   385                393顺序表序号：4长度             1182BP，393AA类型：           核苷酸顺序及相应的氨基酸顺序拓扑结构：       线性分子类型：       合成基因，编码蛋白质M27(pSJ104)补充说明：       在E.Coli中N-末端蛋氨酸经解蛋白作用除去1     ATG AGC AAA ACT TGC TAC GAA GGT AAC GGT CAC TTC TAC CGT GGT AAG
  Met Ser Lys Thr Cys Tyr Glu Gly Asn Gly His Phe Tyr Arg Gly Lys
  1               5                   10                  1548    GCT TCT ACC GAC ACC ATG GGT CGT CCG TGC CTG CCG TGG AAC TCT GCT
  Ala Ser Thr Asp Thr Met Gly Arg Pro Cys Leu Pro Trp Asn Ser Ala
              20                  25                  3096    ACC GTT CTG CAG CAG ACC TAC CAC GCT CAC CGT TCT GAT GCA TTG CAG
  Thr Val Leu Gln Gln Thr Tyr His Ala His Arg Ser Asp Ala Leu Gln
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  Ser Arg Leu Asn Ser Asn Thr Gln Gly Glu Met Lys Phe Glu Val Glu
              180                 185                 190576   AAC CTG ATC CTG CAC AAA GAC TAC TCT GCT GAC ACC CTG GCT CAC CAC
  Asn Leu Ile Leu His Lys Asp Tyr Ser Ala Asp Thr Leu Ala His His
          195                 200                 205624   AAC GAC ATC GCT CTG CTA AAA ATC CGT TCT AAA GAA GGT CGT TGC GCT
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  225                 230                 235                 240720   GAC CCG CAG TTC GGT ACC TCT TGC GAA ATC ACC GGT TTC GGT AAA GAA
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  Gly Arg Met Thr Leu Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly Arg Gly Cys Ala
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              340                 345                 3501056  TGG ATC CGT TCT CAC ACC AAA GAA GAA AAC GGT CTG GCT CTG AGC CCG
  Trp Ile Arg Ser His Thr Lys Glu Glu Asn Gly Leu Ala Leu Ser Pro
          355                 360                 3651104  GTT GAA GTT TTC CCG CGG CCG CTG GGT GGT GGT GGT AAC GGT GAC TTC
  Val Glu Val Phe Pro Arg Pro Leu Gly Gly Gly Gly Asn Gly Asp Phe
      370                 375                 3801152  GAA GAA ATC CCG GAA GAA TAC CTG CAA TAA
  Glu Glu Ile Pro Glu Glu Tyr Leu Gln
  385                 390顺序表序号：5长度                1182BP，392AA类型：              核苷酸顺序及相应的氨基酸顺序拓扑结构：          线性分子类型：          合成基因，编码蛋白质M28(pSJl05)补充说明：          在E.Coli中N-末端蛋氨酸经解蛋白作用除去1     ATG AGC AAA ACT TGC TAC GAA GGT AAC GGT CAC TTC TAC CGT GGT AAG
  Met Ser Lys Thr Cys Tyr Glu Gly Asn Gly His Phe Tyr Arg Gly Lys
  1               5                   10                  1548    GCT TCT ACC GAC ACC ATG GGT CGT CCG TGC CTG CCG TGG AAC TCT GCT
  Ala Ser Thr Asp Thr Met Gly Arg Pro Cys Leu Pro Trp Asn Ser Ala
              20                  25                  3096    ACC GTT CTG CAG CAG ACC TAC CAC GCT CAC CGT TCT GAT GCA TTG CAG
  Thr Val Leu Gln Gln Thr Tyr His Ala His Arg Ser Asp Ala Leu Gln
          35                  40                  45144   CTG GGT CTG GGT AAA CAC AAC TAC TGC CGT AAC CCG GAC AAC CGT CGT
  Leu Gly Leu Gly Lys His Asn Tyr Cys Arg Asn Pro Asp Asn Arg Arg
      50                  55                  60192   CGT CCG TGG TGC TAC GTT CAG GTT GGT CTG AAA CCG CTA GTT CAG GAA
  Arg Pro Trp Cys Tyr Val Gln Val Gly Leu Lys Pro Leu Val Gln Glu
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  Cys Met Val His Asp Cys Ala Asp Gly Lys Lys Pro Ser Ser Pro Pro
                  85                  90                  95288   GAA GAG CTC AAA TTC CAG TGC GGT CAA AAA ACC CTA CGT CCG CGT TTT
  Glu Glu Leu Lys Phe Gln Cys Gly Gln Lys Thr Leu Arg Pro Arg Phe
              100                 105                 110336   AAA ATC ATC GGT GGT GAG TTC ACC ACC ATC GAA AAC CAG CCG TGG TTC
  Lys Ile Ile Gly Gly Glu Phe Thr Thr Ile Glu Asn Gln Pro Trp Phe
          115                 120                 125384   GCT GCT ATC TAC CGT CGT CAC CGT GGT GGT TCT GTT ACC TAC GTT TGC
  Ala Ala Ile Tyr Arg Arg His Arg Gly Gly Ser Val Thr Tyr Val Cys
      130                 135                 140432   GGT GGT TCT CTG ATC TCT CCG TGC TGG GTT ATC TCT GCT ACC CAC TGC
  Gly Gly Ser Leu Ile Ser Pro Cys Trp Val Ile Ser Ala Thr His Cys
  145                 150                 155                 160480   TTC ATC GAC TAC CCG AAA AAA GAA GAC TAC ATC GTT TAC CTC GGC CGT
  Phe Ile Asp Tyr Pro Lys Lys Glu Asp Tyr Ile Val Tyr Leu Gly Arg
                  165                 170                 175528  TCT CGT TTA AAC TCT AAC ACC CAG GGT GAA ATG AAA TTC GAA GTT GAA
 Ser Arg Leu Asn Ser Asn Thr Gln Gly Glu Met Lys Phe Glu Val Glu
             180                 185                 190576  AAC CTG ATC CTG CAC AAA GAC TAC TCT GCT GAC ACC CTG GCT CAC CAC
 Asn Leu Ile Leu His Lys Asp Tyr Ser Ala Asp Thr Leu Ala His His
         195                 200                 205624  AAC GAC ATC GCT CTG CTA AAA ATC CGT TCT AAA GAA GGT CGT TGC GCT
 Asn Asp Ile Ala Leu Leu Lys Ile Arg Ser Lys Glu Gly Arg Cys Ala
     210                 215                 220672  CAG CCG TCT CGT ACC ATC CAG ACC ATC TGC CTG CCG TCT ATG TAC AAC
 Gln Pro Ser Arg Thr Ile Gln Thr Ile Cys Leu Pro Ser Met Tyr Asn
 225                 230                 235                 240720  GAC CCG CAG TTC GGT ACC TCT TGC GAA ATC ACC GGT TTC GGT AAA GAA
 Asp Pro Gln Phe Gly Thr Ser Cys Glu Ile Thr GIy Phe Gly Lys Glu
                 245                 250                 255768  AAC TCT ACC GAC TAC CTG TAC CCG GAA CAG CTG AAA ATG ACC GTT GTT
 Asn Ser Thr Asp Tyr Leu Tyr Pro Glu Gln Leu Lys Met Thr Val Val
             260                 265                 270816  AAA CTG ATC TCT CAC CGT GAA TGC CAG CAG CCG CAC TAC TAC GGT TCT
 Lys Leu Ile Ser His Arg Glu Cys Gln Gln Pro His Tyr Tyr Gly Ser
         275                 280                 285864  GAA GTT ACC ACC AAA ATG CTG TGC GCT GCT GAC CCG CAG TGG AAA ACC
 Glu Val Thr Thr Lys Met Leu Cys Ala Ala Asp Pro Gln Trp Lys Thr
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 Asp Ser Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro Leu Val Cys Ser Leu Gln
 305                 310                 315                 320960  GGT CGT ATG ACC CTG ACC GGT ATT GTT TCT TGG GGT CGT GGT TGC GCT
 Gly Arg Met Thr Leu Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly Arg Gly Cys Ala
                 325                 330                 3351008 CTG AAA GAC AAA CCG GGT GTT TAC ACC CGT GTT TCT CAC TTC CTG CCG
 Leu Lys Asp Lys Pro Gly Val Tyr Thr Arg Val Ser His Phe Leu Pro
             340                 345                 3501056 TGG ATC CGT TCT CAC ACC AAA GAA GAA AAC GGT CTG GCT CTG AGC CCG
 Trp Ile Arg Ser His Thr Lys Glu Glu Asn Gly Leu Ala Leu Ser Pro
         355                 360                 3651104 GTT GTA GTT GTA GTG CGG CCG CTG GGT GGT GGT GGT AAC GGT GAC TTC
 Val Val Val Val Val Arg Pro Leu Gly Gty Gly Gly Asn Gly Asp Phe
     370                 375                 3801152 GAA GAA ATC CCG GAA GAA TAC CTG CAA TAA
 Glu Glu Ile Pro Glu Glu Tyr Leu Gln
 385                 390顺序表序号：6长度                  1191BP，396AA类型：                核苷酸顺序及相应的氨基酸顺序拓扑结构：            线性分子类型：            合成基因，编码蛋白质M29(pSJl06)补充说明：            在E.Coli中N-末端蛋氨酸经解蛋白作用除去1     ATG AGC AAA ACT TGC TAC GAA GGT AAC GGT CAC TTC TAC CGT GGT AAG
  Met Ser Lys Thr Cys Tyr Glu Gly Asn Gly His Phe Tyr Arg Gly Lys
  1               5                   10                  1548    GCT TCT ACC GAC ACC     GGT CGT CCG TGC CTG CCG TGG AAC TCT GCT
  Ala Ser Thr Asp Thr Met Gly Arg Pro Cys Leu Pro Trp Asn Ser Ala
              20                  25                  3096    ACC GTT CTG CAG CAG ACC TAC CAC GCT CAC CGT TCT GAT GCA TTG CAG
  Thr Val Leu Gln Gln Thr Tyr His Ala His Arg Ser Asp Ala Leu Gln
          35                  40                  45144   CTG GGT CTG GGT AAA CAG AAC TAC TGC CGT AAC CCG GAC AAC CGT CGT
  Leu Gly Leu Gly Lys His Asn Tyr Cys Arg Asn Pro Asp Asn Arg Arg
      50                  55                  60192   CGT CCG TGG TGC TAC GTT CAG GTT GGT CTG AAA CCG CTA GTT CAG GAA
  Arg Pro Trp Cys Tyr Val Gln Val Gly Leu Lys Pro Leu Val Gln Glu
  65                  70                  75                  80240   TGC ATG GTT CAC GAC TGC GCT GAC GGT AAA AAA CCG TCT TCT CCG CCG
  Cys Met Val His Asp Cys Ala Asp Gly Lys Lys Pro Ser Ser Pro Pro
                  85                  90                  95288   GAA GAG CTC AAA TTC CAG TGC GGT CAA AAA ACC CTA CGT CCG CGT TTT
  Glu Glu Leu Lys Phe Gln Cys Gly Gln Lys Thr Leu Arg Pro Arg Phe
              100                 105                 110336   AAA ATC ATC GGT GGT GAG TTC ACC ACC ATC GAA AAC CAG CCG TGG TTC
  Lys Ile Ile Gly Gly Glu Phe Thr Thr Ile Glu Asn Gln Pro Trp Phe
          115                 120                 125384   GCT GCT ATC TAC CGT CGT CAC CGT GGT GGT TCT GTT ACC TAC GTT TGC
  Ala Ala Ile Tyr Arg Arg His Arg Gly Gly Ser Val Thr Tyr Val Cys
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  Gly Gly Ser Leu Ile Ser Pro Cys Trp Val Ile Ser Ala Thr His Cys
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  Phe Ile Asp Tyr Pro Lys Lys Glu Asp Tyr Ile Val Tyr Leu Gly Arg
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 Ser Arg Leu Asn Ser Asn Thr Gln Gly Glu Met Lys Phe Glu Val Glu
             180                 185                 190576  AAC CTG ATC CTG CAC AAA GAC TAC TCT GCT GAC ACC CTG GCT CAC CAC
 Asn Leu Ile Leu His Lys Asp Tyr Ser Ala Asp Thr Leu Ala His His
         195                 200                 205624  AAC GAC ATC GCT CTG CTA AAA ATC CGT TCT AAA GAA GGT CGT TGC GCT
 Asn Asp Ile Ala Leu Leu Lys Ile Arg Ser Lys Glu Gly Arg Cys Ala
     210                 215                 220672  CAG CCG TCT CGT ACC ATC CAG ACC ATC TGC CTG CCG TCT ATG TAC AAC
 Gln Pro Ser Arg Thr Ile Gln Thr Ile Cys Leu Pro Ser Met Tyr Asn
 225                 230                 235                 240720  GAC CCG CAG TTC GGT ACC TCT TGC GAA ATC ACC GGT TTC GGT AAA GAA
 Asp Pro Gln Phe Gly Thr Ser Cys Glu Ile Thr Gly Phe Gly Lys Glu
                 245                 250                 255768  AAC TCT ACC GAC TAC CTG TAC CCG GAA CAG CTG AAA ATG ACC GTT GTT
 Asn Ser Thr Asp Tyr Leu Tyr Pro Glu Gln Leu Lys Met Thr Val Val
             260                 265                 270816  AAA CTG ATC TCT CAC CGT GAA TGC CAG CAG CCG CAC TAC TAC GGT TCT
 Lys Leu Ile Ser His Arg Glu Cys Gln Gln Pro His Tyr Tyr Gly Ser
         275                 280                 285864  GAA GTT ACC ACC AAA ATG CTG TGC GCT GCT GAC CCG CAG TGG AAA ACC
 Glu Val Thr Thr Lys Met Leu Cys Ala Ala Asp Pro Gln Trp Lys Thr
     290                 295                 300912  GAC TCT TGC CAA GGT GAC TCT GGT GGT CCA CTA GTT TGC TCT CTC CAG
 Asp Ser Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro Leu Val Cys Ser Leu Gln
 305                 310                 315                 320960  GGT CGT ATG ACC CTG ACC GGT ATT GTT TCT TGG GGT CGT GGT TGC GCT
 Gly Arg Met Thr Leu Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly Arg Gly Cys Ala
                 325                 330                 3351008 CTG AAA GAC AAA CCG GGT GTT TAC ACC CGT GTT TCT CAC TTC CTG CCG
 Leu Lys Asp Lys Pro Gly Val Tyr Thr Arg Val Ser His Phe Leu Pro
             340                 345                 3501056 TGG ATC CGT TCT CAC ACC AAA GAA GAA AAC GGT CTG GCT CTG AGC CCG
 Trp Ile Arg Ser His Thr Lys Glu Glu Asn Gly Leu Ala Leu Ser Pro
         355                 360                 3651104 GTT GTT GCT TTC CCG CGG CCG TTC CTG CTG CGG AAC CCG AAC GAC AAA
 Val Val Ala Phe Pro Arg Pro Phe Leu Leu Arg Asn Pro Asn Asp Lys
     370                 375                 3801152 TAC GAA CCG TTC TGG GAA GAC GAA GAA AAA AAC GAA TAA
 Tyr Glu Pro Phe Trp Glu Asp Glu Glu Lys Asn Glu
 385                 390                 395顺序表序号：7长度                 1182BP，393AA类型：               核苷酸顺序及相应的氨基酸顺序拓扑结构：           线性分子类型：           合成基因，编码蛋白质M30(pSJ19)补充说明：           在E.Coli中N-末端蛋氨酸经解蛋白作用除去1     ATG AGC AAA ACT TGC TAC GAA GGT AAC GGT CAC TTC TAC CGT GGT AAG
  Met Ser Lys Thr Cys Tyr Glu Gly Asn Gly His Phe Tyr Arg Gly Lys
  1               5                   10                  1548    GCT TCT ACC GAC ACC ATG GGT CGT CCG TGC CTG CCG TGG AAC TCT GCT
  Ala Ser Thr Asp Thr Met Gly Arg Pro Cys Leu Pro Trp Asn Ser Ala
              20                  25                  3096    ACC GTT CTG CAG CAG ACC TAC CAC GCT CAC CGT TCT GAT GCA TTG CAG
  Thr Val Leu Gln Gln Thr Tyr His Ala His Arg Ser Asp Ala Leu Gln
          35                  40                  45144   CTG GGT CTG GGT AAA CAC AAC TAC TGC CGT AAC CCG GAC AAC CGT CGT
  Leu Gly Leu Gly Lys His Asn Tyr Cys Arg Asn Pro Asp Asn Arg Arg
      50                  55                  60192   CGT CCG TGG TGC TAC GTT CAG GTT GGT CTG AAA CCG CTA GTT CAG GAA
  Arg Pro Trp Cys Tyr Val Gln Val Gly Leu Lys Pro Leu Val Gln Glu
  65                  70                  75                  80240   TGC ATG GTT CAC GAC TGC GCT GAC GGT AAA AAA CCG TCT TCT CCG CCG
  Cys Met Val His Asp Cys Ala Asp Gly Lys Lys Pro Ser Ser Pro Pro
                  85                  90                  95288   GAA GAG CTC AAA TTC CAG TGC GGT CAA AAA ACC CTA CGT CCG CGT TTT
  Glu Glu Leu Lys Phe Gln Cys Gly Gln Lys Thr Leu Arg Pro Arg Phe
              100                 105                 110336   AAA ATC ATC GGT GGT GAG TTC ACC ACC ATC GAA AAC CAG CCG TGG TTC
  Lys Ile Ile Gly Gly Glu Phe Thr Thr Ile Glu Asn Gln Pro Trp Phe
          115                 120                 125384   GCT GCT ATC TAC CGT CGT CAC CGT GGT GGT TCT GTT ACC TAC GTT TGC
  Ala Ala Ile Tyr Arg Arg His Arg Gly Gly Ser Val Thr Tyr Val Cys
      130                 135                 140432   GGT GGT TCT CTG ATC TCT CCG TGC TGG GTT ATC TCT GCT ACC CAC TGC
  Gly Gly Ser Leu Ile Ser Pro Cys Trp Val Ile Ser Ala Thr His Cys
  145                 150                 155                 160480   TTC ATC GAC TAC CCG AAA AAA GAA GAC TAC ATC GTT TAC CTC GGC CGT
  Phe Ile Asp Tyr Pro Lys Lys Glu Asp Tyr Ile Val Tyr Leu Gly Arg
                  165                 170                 175528  TCT CGT TTA AAC TCT AAC ACC CAG GGT GAA ATG AAA TTC GAA GTT GAA
 Ser Arg Leu Asn Ser Asn Thr Gln Gly Glu Met Lys Phe Glu Val Glu
             180                 185                 190576  AAC CTG ATC CTG CAC AAA GAC TAC TCT GCT GAC ACC CTG GCT CAC CAC
 Asn Leu Ile Leu His Lys Asp Tyr Ser Ala Asp Thr Leu Ala His His
         195                 200                 205624  AAC GAC ATC GCT CTG CTA AAA ATC CGT TCT AAA GAA GGT CGT TGC GCT
 Asn Asp Ile Ala Leu Leu Lys Ile Arg Ser Lys Glu Gly Arg Cys Ala
     210                 215                 220672  CAG CCG TCT CGT ACC ATC CAG ACC ATC TGC CTG CCG TCT ATG TAC AAC
 Gln Pro Ser Arg Thr Ile Gln Thr Ile Cys Leu Pro Ser Met Tyr Asn
 225                 230                 235                 240720  GAC CCG CAG TTC GGT ACC TCT TGC GAA ATC ACC GGT TTC GGT AAA GAA
 Asp Pro Gln Phe Gly Thr Ser Cys Glu Ile Thr Gly Phe Gly Lys Glu
                 245                 250                 255768  AAC TCT ACC GAC AAC CTG TAC CCG GAA CAG CTG AAA ATG ACC GTT GTT
 Asn Ser Thr Asp Tyr Leu Tyr Pro Glu Gln Leu Lys Met Thr Val Val
             260                 265                 270816  AAA CTG ATC TCT CAC CGT GAA TGC CAG CAG CCG CAC TAC TAC GGT TCT
 Lys Leu Ile Ser His Arg Glu Cys Gln Gln Pro His Tyr Tyr Gly Ser
         275                 280                 285864  GAA GTT ACC ACC AAA ATG CTG TGC GCT GCT GAC CCG CAG TGG AAA ACC
 Glu Val Thr Thr Lys Met Leu Cys Ala Ala Asp Pro Gln Trp Lys Thr
     290                 295                 300912  GAC TCT TGC CAA GGT GAC TCT GGT GGT CCA CTA GTT TGC TCT CTC CAG
 Asp Ser Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro Leu Val Cys Ser Leu Gln
 305                 310                 315                 320960  GGT CGT ATG ACC CTG ACC GGT ATT GTT TCT TGG GGT CGT GGT TGC GCT
 Gly Arg Met Thr Leu Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly Arg Gly Cys Ala
                 325                 330                 3351008 CTG AAA GAC AAA CCG GGT GTT TAC ACC CGT GTT TCT CAC TTC CTG CCG
 Leu Lys Asp Lys Pro Gly Val Tyr Thr Arg Val Ser His Phe Leu Pro
             340                 345                 3501056 TGG ATC CGT TCT CAC ACC AAA GAA GAA AAC GGT CTG GCT CTG AGC GTG
 Trp Ile Arg Ser His Thr Lys Glu Glu Asn Gly Leu Ala Leu Ser Leu
         355                 360                 3651104 GTT GTT GCT TTC CCG CGG CCG CTG GGT GGT GGT GGT AAC GGT GAC TTC
 Val Val Ala Phe Pro Arg Pro Leu Gly Gly Gly Gly Asn Gly Asp Phe
     370                 375                 3801152 GAA GAA ATC CCG GAA GAA TAC CTG CAA TAA
 Glu Glu Ile Pro Glu Glu Tyr Leu Gln
 385                 390顺序表序号：8长度                 1182BP，393AA类型：               核苷酸顺序及相应的氨基酸顺序拓扑结构：           线性分子类型：           合成基因，编码蛋白质M29(pSJ111)补充说明：           在E.Coli中N-末端蛋氨酸经解蛋白作用除去1     ATG AGC AAA ACT TGC TAC GAA GGT AAC GGT CAC TTC TAC CGT GGT AAG
  Met Ser Lys Thr Cys Tyr Glu Gly Asn Gly His Phe Tyr Arg Gly Lys
  1               5                   10                  1548    GCT TCT ACC GAC ACC ATG GGT CGT CCG TGC CTG CCG TGG AAC TCT GCT
  Ala Ser Thr Asp Thr Met Gly Arg Pro Cys Leu Pro Trp Asn Ser Ala
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  Thr Val Leu Gln Gln Thr Tyr His Ala His Arg Ser Asp Ala Leu Gln
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  Glu Glu Leu Lys Phe Gln Cys Gly Gln Lys Thr Leu Arg Pro Arg Phe
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  Lys Ile Ile Gly Gly Glu Phe Thr Thr Ile Glu Asn Gln Pro Trp Phe
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  Phe Ile Asp Tyr Pro Lys Lys Glu Asp Tyr Ile Val Tyr Leu Gly Arg
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  Ser Arg Leu Asn Ser Asn Thr Gln Gly Glu Met Lys Phe Glu Val Glu
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  Asn Leu Ile Leu His Lys Asp Tyr Ser Ala Asp Thr Leu Ala His His
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  Asn Ser Thr Asp Tyr Leu Tyr Pro Glu Gln Leu Lys Met Thr Val Val
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  385                 390顺序表序号：9长度                 1167BP，388AA类型：               核苷酸顺序及相应的氨基酸顺序拓扑结构：           线性分子类型：           合成基因，编码蛋白质M33(pSJ113)补充说明：           在E.Coli中N-末端蛋氨酸经解蛋白作用除去1     ATG AGC AAA ACT TGC TAC GAA GGT AAC GGT CAC TTC TAC CGT GGT AAG
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  Met Ser Lys Thr Cys Tyr Glu Gly Asn Gly His Phe Tyr Arg Gly Lys
  1               5                   10                  1548    GCT TCT ACC GAC ACC ATG GGT CGT CCG TGC CTG CCG TGG AAC TCT GCT
  Ala Ser Thr Asp Thr Met Gly Arg Pro Cys Leu Pro Trp Asn Ser Ala
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             180                 185                 190576  AAC CTG ATC CTG CAC AAA GAC TAC TCT GCT GAC ACC CTG GCT CAC CAC
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 225                 230                 235                 240720  GAC CCG CAG TTC GGT ACC TCT TGC GAA ATC ACC GGT TTC GGT AAA GAA
 Asp Pro Gln Phe Gly Thr Ser Cys Glu Ile Thr Gly Phe Gly Lys Glu
                 245                 250                 255768  AAC TCT ACC GAC TAC CTG TAC CCG GAA CAG CTG AAA ATG ACC GTT GTT
 Asn Ser Thr Asp Tyr Leu Tyr Pro Glu Gln Leu Lys Met Thr Val Val
             260                 265                 270816  AAA CTG ATC TCT CAC CGT GAA TGC CAG CAG CCG CAC TAC TAC GGT TCT
 Lys Leu Ile Ser His Arg Glu Cys Gln Gln Pro His Tyr Tyr Gly Ser
         275                 280                 285864  GAA GTT ACC ACC AAA ATG CTG TGC GCT GCT GAC CCG CAG TGG AAA ACC
 Glu Val Thr Thr Lys Met Leu Cys Ala Ala Asp Pro Gln Trp Lys Thr
     290                 295                 300912  GAC TCT TGC CAA GGT GAC TCT GGT GGT CCA CTA GTT TGC TCT CTC CAG
 Asp Ser Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro Leu Val Cys Ser Leu Gln
 305                 310                 315                 320960  GGT CGT ATG ACC CTG ACC GGT ATT GTT TCT TGG GGT CGT GGT TGC GCT
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  Ala Ser Thr Asp Thr Met Gly Arg Pro Cys Leu Pro Trp Asn Ser Ala
              20                  25                  3096    ACC GTT CTG CAG CAG ACC TAC CAC GCT CAC CGT TCT GAT GCA TTG CAG
  Thr Val Leu Gln Gln Thr Tyr His Ala His Arg Ser Asp Ala Leu Gln
          35                  40                  45144   CTG GGT CTG GGT AAA CAC AAC TAC TGC CGT AAC CCG GAC AAC CGT CGT
  Leu Gly Leu Gly Lys His Asn Tyr Cys Arg Asn Pro Asp Asn Arg Arg
      50                  55                  60192   CGT CCG TGG TGC TAC GTT CAG GTT GGT CTG AAA CCG CTA GTT CAG GAA
  Arg Pro Trp Cys Tyr Val Gln Val Gly Leu Lys Pro Leu Val Gln Glu
  65                  70                  75                  80240   TGC ATG GTT CAC GAC TGC GCT GAC GGT AAA AAA CCG TCT TCT CCG CCG
  Cys Met Val His Asp Cys Ala Asp Gly Lys Lys Pro Ser Ser Pro Pro
                  85                  90                  95288   GAA GAG CTC AAA TTC CAG TGC GGT CAA AAA ACC CTA CGT CCG CGT TTT
  Glu Glu Leu Lys Phe Gln Cys Gly Gln Lys Thr Leu Arg Pro Arg Phe
              100                 105                 110336   AAA ATC ATC GGT GGT GAG TTC ACC ACC ATC GAA AAC CAG CCG TGG TTC
  Lys Ile Ile Gly Gly Glu Phe Thr Thr Ile Glu Asn Gln Pro Trp Phe
          115                 120                 125384   GCT GCT ATC TAC CGT CGT CAC CGT GGT GGT TCT GTT ACC TAC GTT TGC
  Ala Ala Ile Tyr Arg Arg His Arg Gly Gly Ser Val Thr Tyr Val Cys
      130                 135                 140432   GGT GGT TCT CTG ATC TCT CCG TGC TGG GTT ATC TCT GCT ACC CAC TGC
  Gly Gly Ser Leu Ile Ser Pro Cys Trp Val Ile Ser Ala Thr His Cys
  145                 150                 155                 160480   TTC ATC GAC TAC CCG AAA AAA GAA GAC TAC ATC GTT TAC CTC GGC CGT
  Phe Ile Asp Tyr Pro Lys Lys Glu Asp Tyr Ile Val Tyr Leu Gly Arg
                  165                 170                 175528   TCT CGT TTA AAC TCT AAC ACC CAG GGT GAA ATG AAA TTC GAA GTT GAA
  Ser Arg Leu Asn Ser Asn Thr Gln Gly Glu Met Lys Phe Glu Val Glu
              180                 185                 190576   AAC CTG ATC CTG CAC AAA GAC TAC TCT GCT GAC ACC CTG GCT CAC CAC
  Asn Leu Ile Leu His Lys Asp Tyr Ser Ala Asp Thr Leu Ala His His
          195                 200                 205624   AAC GAC ATC GCT CTG CTA AAA ATC CGT TCT AAA GAA GGT CGT TGC GCT
  Asn Asp Ile Ala Leu Leu Lys Ile Arg Ser Lys Glu Gly Arg Cys Ala
      210                 215                 220672   CAG CCG TCT CGT ACC ATC CAG ACC ATC TGC CTG CCG TCT ATG TAC AAC
  Gln Pro Ser Arg Thr Ile Gln Thr Ile Cys Leu Pro Ser Met Tyr Asn
  225                 230                 235                 240720   GAC CCG CAG TTC GGT ACC TCT TGC GAA ATC ACC GGT TTC GGT AAA GAA
  Asp Pro Gln Phe Gly Thr Ser Cys Glu Ile Thr Gly Phe Gly Lys Glu
                  245                 250                 255768   AAC TCT ACC GAC TAC CTG TAC CCG GAA CAG CTG AAA ATG ACC GTT GTT
  Asn Ser Thr Asp Tyr Leu Tyr Pro Glu Gln Leu Lys Met Thr Val Val
              260                 265                 270816   AAA CTG ATC TCT CAC CGT GAA TGC CAG CAG CCG CAC TAC TAC GGT TCT
  Lys Leu Ile Ser His Arg Glu Cys Gln Gln Pro His Tyr Tyr Gly Ser
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  Glu Val Thr Thr Lys Met Leu Cys Ala Ala Asp Pro Gln Trp Lys Thr
      290                 295                 300912   GAC TCT TGC CAA GGT GAC TCT GGT GGT CCA CTA GTT TGC TCT CTC CAG
  Asp Ser Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro Leu Val Cys Ser Leu Gln
  305                 310                 315                 320960   GGT CGT ATG ACC CTG ACC GGT ATT GTT TCT TGG GGT CGT GGT TGC GCT
  Gly Arg Met Thr Leu Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly Arg Gly Cys Ala
                  325                 330                 3351008  CTG AAA GAC AAA CCG GGT GTT TAC ACC CGT GTT TCT CAC TTC CTG CCG
  Leu Lys Asp Lys Pro Gly Val Tyr Thr Arg Val Ser His Phe Leu Pro
              340                 345                 3501056  TGG ATC CGT TCT CAC ACC AAA GAA GAA AAC GGT CTG GCT CTG
  Trp Ile Arg Ser His Thr Lys Glu Glu Asn Gly Leu Ala Leu
          355                 360                 365顺序表序号：12长度                 1185BP，394AA类型：               核苷酸顺序及相应的氨基酸顺序拓扑结构：           线性分子类型：           合成基因，编码蛋白质M11(pSJ69)补充说明：           在E.Coli中N-末端蛋氨酸经解蛋白作用除去1     ATG AGC AAA ACT TGC TAC GAA GGT AAC GGT CAC TTC TAC CGT GGT AAG
  Met Ser Lys Thr Cys Tyr Glu Gly Asn Gly His Phe Tyr Arg Gly Lys
  1               5                   10                  1548    GCT TCT ACC GAC ACC ATG GGT CGT CCG TGC CTG CCG TGG AAC TCT GCT
  Ala Ser Thr Asp Thr Met Gly Arg Pro Cys Leu Pro Trp Asn Ser Ala
              20                  25                  3096    ACC GTT CTG CAG CAG ACC TAC CAC GCT CAC CGT TCT GAT GCA TTG CAG
  Thr Val Leu Gln Gln Thr Tyr His Ala His Arg Ser Asp Ala Leu Gln
          35                  40                  45144   CTG GGT CTG GGT AAA CAC AAC TAC TGC CGT AAC CCG GAC AAC CGT CGT
  Leu Gly Leu Gly Lys His Asn Tyr Cys Arg Asn Pro Asp Asn Arg Arg
      50                  55                  60192   CGT CCG TGG TGC TAC GTT CAG GTT GGT CTG AAA CCG CTA GTT CAG GAA
  Arg Pro Trp Cys Tyr Val Gln Val Gly Leu Lys Pro Leu Val Gln Glu
  65                  70                  75                  80240   TGC ATG GTT CAC GAC TGC GCT GAC GGT AAA AAA CCG TCT TCT CCG CCG
  Cys Met Val His Asp Cys Ala Asp Gly Lys Lys Pro Ser Ser Pro Pro
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  Glu Glu Leu Lys Phe Gln Cys Gly Gln Lys Thr Leu Arg Pro Arg Phe
              100                 105                 110336   AAA ATC ATC GGT GGT GAG TTC ACC ACC ATC GAA AAC CAG CCG TGG TTC
  Lys Ile Ile Gly Gly Glu Phe Thr Thr Ile Glu Asn Gln Pro Trp Phe
          115                 120                 125384   GCT GCT ATC TAC CGT CGT CAC CGT GGT GGT TCT GTT ACC TAC GTT TGC
  Ala Ala Ile Tyr Arg Arg His Arg Gly Gly Ser Val Thr Tyr Val Cys
      130                 135                 140432   GGT GGT TCT CTG ATC TCT CCG TGC TGG GTT ATC TCT GCT ACC CAC TGC
  Gly Gly Ser Leu Ile Ser Pro Cys Trp Val Ile Ser Ala Thr His Cys
  145                 150                 155                 160480   TTC ATC GAC TAC CCG AAA AAA GAA GAC TAC ATC GTT TAC CTC GGC CGT
  Phe Ile Asp Tyr Pro Lys Lys Glu Asp Tyr Ile Val Tyr Leu Gly Arg
                  165                 170                 175528  TCT CGT TTA AAC TCT AAC ACC CAG GGT GAA ATG AAA TTC GAA GTT GAA
 Ser Arg Leu Asn Ser Asn Thr Gln Gly Glu Met Lys Phe Glu Val Glu
             180                 185                 190576  AAC CTG ATC CTG CAC AAA GAC TAC TCT GCT GAC ACC CTG GCT CAC CAC
 Asn Leu Ile Leu His Lys Asp Tyr Ser Ala Asp Thr Leu Ala His His
         195                 200                 205624  AAC GAC ATC GCT CTG CTA AAA ATC CGT TCT AAA GAA GGT CGT TGC GCT
 Asn Asp Ile Ala Leu Leu Lys Ile Arg Ser Lys Glu Gly Arg Cys Ala
     210                 215                 220672  CAG CCG TCT CGT ACC ATC CAG ACC ATC TGC CTG CCG TCT ATG TAC AAC
 Gln Pro Ser Arg Thr Ile Gln Thr Ile Cys Leu Pro Ser Met Tyr Asn
 225                 230                 235                 240720  GAC CCG CAG TTC GGT ACC TCT TGC GAA ATC ACC GGT TTC GGT AAA GAA
 Asp Pro Gln Phe Gly Thr Ser Cys Glu Ile Thr Gly Phe Gly Lys Glu
                 245                 250                 255768  AAC TCT ACC GAC TAC CTG TAC CCG GAA CAG CTG AAA ATG ACC GTT GTT
 Asn Ser Thr Asp Tyr Leu Tyr Pro Glu Gln Leu Lys Met Thr Val Val
             260                 265                 270816  AAA CTG ATC TCT CAC CGT GAA TGC CAG CAG CCG CAC TAC TAC GGT TCT
 Lys Leu Ile Ser His Arg Glu Cys Gln Gln Pro His Tyr Tyr Gly Ser
         275                 280                 285864  GAA GTT ACC ACC AAA ATG CTG TGC GCT GCT GAC CCG CAG TGG AAA ACC
 Glu Val Thr Thr Lys Met Leu Cys Ala Ala Asp Pro Gln Trp Lys Thr
     290                 295                 300912  GAC TCT TGC CAA GGT GAC TCT GGT GGT CCA CTA GTT TGC TCT CTC CAG
 Asp Ser Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro Leu Val Cys Ser Leu Gln
 305                 310                 315                 320960  GGT CGT ATG ACC CTG ACC GGT ATT GTT TCT TGG GGT CGT GGT TGC GCT
 Gly Arg Met Thr Leu Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly Arg Gly Cys Ala
                 325                 330                 3351008 CTG AAA GAC AAA CCG GGT GTT TAC ACC CGT GTT TCT CAC TTC CTG CCG
 Leu Lys Asp Lys Pro Gly Val Tyr Thr Arg Val Ser His Phe Leu Pro
             340                 345                 3501056 TGG ATC CGT TCT CAC ACC AAA GAA GAA AAC GGT CTG GCT CTG AGC CCG
 Trp Ile Arg Ser His Thr Lys Glu Glu Asn Gly Leu Ala Leu Ser Pro
         355                 360                 3651104 CCG TCT CCG CCG GGT GGT TTC CCG CGT CCG GGT GGT GGT GGT AAC GGT
 Pro Ser Pro Pro Gly Gly Phe Pro Arg Pro Gly Gly Gly Gly Asn Gly
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 Asp Phe Glu Glu Ile Pro Glu Glu Tyr Leu
 385                 390顺序表序号：13长度              1176BP，391AA类型：            核苷酸顺序及相应的氨基酸顺序拓扑结构：        线性分子类型：        合成基因，编码蛋白质M12(pSJ76)补充说明：        在E.Coli中N-末端蛋氨酸经解蛋白作用除去1     ATG AGC AAA ACT TGC TAC GAA GGT AAC GGT CAC TTC TAC CGT GGT AAG
  Met Ser Lys Thr Cys Tyr Glu Gly Asn Gly His Phe Tyr Arg Gly Lys
  1               5                   10                  1548    GCT TCT ACC GAC ACC ATG GGT CGT CCG TGC CTG CCG TGG AAC TCT GCT
  Ala Ser Thr Asp Thr Met Gly Arg Pro Cys Leu Pro Trp Asn Ser Ala
              20                  25                  3096    ACC GTT CTG CAG CAG ACC TAC CAC GCT CAC CGT TCT GAT GCA TTG CAG
  Thr Val Leu Gln Gln Thr Tyr His Ala His Arg Ser Asp Ala Leu Gln
          35                  40                  45144   CTG GGT CTG GGT AAA CAC AAC TAC TGC CGT AAC CCG GAC AAC CGT CGT
  Leu Gly Leu Gly Lys His Asn Tyr Cys Arg Asn Pro Asp Asn Arg Arg
      50                  55                  60192   CGT CCG TGG TGC TAC GTT CAG GTT GGT CTG AAA CCG CTA GTT CAG GAA
  Arg Pro Trp Cys Tyr Val Gln Val Gly Leu Lys Pro Leu Val Gln Glu
  65                  70                  75                  80240   TGC ATG GTT CAC GAC TGC GCT GAC GGT AAA AAA CCG TCT TCT CCG CCG
  Cys Met Val His Asp Cys Ala Asp Gly Lys Lys Pro Ser Ser Pro Pro
                  85                  90                  95288   GAA GAG CTC AAA TTC CAG TGC GGT CAA AAA ACC CTA CGT CCG CGT TTT
  Glu Glu Leu Lys Phe Gln Cys Gly Gln Lys Thr Leu Arg Pro Arg Phe
              100                 105                 110336   AAA ATC ATC GGT GGT GAG TTC ACC ACC ATC GAA AAC CAG CCG TGG TTC
  Lys Ile Ile Gly Gly Glu Phe Thr Thr Ile Glu Asn Gln Pro Trp Phe
          115                 120                 125384   GCT GCT ATC TAC CGT CGT CAC CGT GGT GGT TCT GTT ACC TAC GTT TGC
  Ala Ala Ile Tyr Arg Arg His Arg Gly Gly Ser Val Thr Tyr Val Cys
      130                 135                 140432   GGT GGT TCT CTG ATC TCT CCG TGC TGG GTT ATC TCT GCT ACC CAC TGC
  Gly Gly Ser Leu Ile Ser Pro Cys Trp Val Ile Ser Ala Thr His Cys
  145                 150                 155                 160480   TTC ATC GAC TAC CCG AAA AAA GAA GAC TAC ATC GTT TAC CTC GGC CGT
  Phe Ile Asp Tyr Pro Lys Lys Glu Asp Tyr Ile Val Tyr Leu Gly Arg
                  165                 170                 175528   TCT CGT TTA AAC TCT AAC ACC CAG GGT GAA ATG AAA TTC GAA GTT GAA
  Ser Arg Leu Asn Ser Asn Thr Gln Gly Glu Met Lys Phe Glu Val Glu
              180                 185                 190576   AAC CTG ATC CTG CAC AAA GAC TAC TCT GCT GAC ACC CTG GCT CAC CAC
  Asn Leu Ile Leu His Lys Asp Tyr Ser Ala Asp Thr Leu Ala His His
          195                 200                 205624   AAC GAC ATC GCT CTG CTA AAA ATC CGT TCT AAA GAA GGT CGT TGC GCT
  Asn Asp Ile Ala Leu Leu Lys Ile Arg Ser Lys Glu Gly Arg Cys Ala
      210                 215                 220672   CAG CCG TCT CGT ACC ATC CAG ACC ATC TGC CTG CCG TCT ATG TAC AAC
  Gln Pro Ser Arg Thr Ile Gln Thr Ile Cys Leu Pro Ser Met Tyr Asn
  225                 230                 235                 240720   GAC CCG CAG TTC GGT ACC TCT TGC GAA ATC ACC GGT TTC GGT AAA GAA
  Asp Pro Gln Phe Gly Thr Ser Cys Glu Ile Thr Gly Phe Gly Lys Glu
                  245                 250                 255768   AAC TCT ACC GAC TAC CTG TAC CCG GAA CAG CTG AAA ATG ACC GTT GTT
  Asn Ser Thr Asp Tyr Leu Tyr Pro Glu Gln Leu Lys Met Thr Val Val
              260                 265                 270816   AAA CTG ATC TCT CAC CGT GAA TGC CAG CAG CCG CAC TAC TAC GGT TCT
  Lys Leu Ile Ser His Arg Glu Cys Gln Gln Pro His Tyr Tyr Gly Ser
          275                 280                 285864   GAA GTT ACC ACC AAA ATG CTG TGC GCT GCT GAC CCG CAG TGG AAA ACC
  Glu Val Thr Thr Lys Met Leu Cys Ala Ala Asp Pro Gln Trp Lys Thr
      290                 295                 300912   GAC TCT TGC CAA GGT GAC TCT GGT GGT CCA CTA GTT TGC TCT CTC CAG
  Asp Ser Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro Leu Val Cys Ser Leu Gln
  305                 310                 315                 320960   GGT CGT ATG ACC CTG ACC GGT ATT GTT TCT TGG GGT CGT GGT TGC GCT
  Gly Arg Met Thr Leu Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly Arg Gly Cys Ala
                  325                 330                  3351008  CTG AAA GAC AAA CCG GGT GTT TAC ACC CGT GTT TCT CAC TTC CTG CCG
  Leu Lys Asp Lys Pro Gly Val Tyr Thr Arg Val Ser His Phe Leu Pro
              340                 345                 3501056  TGG ATC CGT TCT CAC ACC AAA GAA GAA AAC GGT CTG GCT CTG AGC CCG
  Trp Ile Arg Ser His Thr Lys Glu Glu Asn Gly Leu Ala Leu Ser Pro
          355                 360                 3651104  GTT AAG GCT TTC CCG AGG CCT GGT GGT GGT GGT AAC GGT GAC TTC GAA
  Val Lys Ala Phe Pro Arg Pro Gly Gly Gly Gly Asn Gly Asp Phe Glu
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  Glu Ile Pro Glu Glu Tyr Leu
   385                390顺序表序号：14长度               1194BP，397AA类型：             核苷酸顺序及相应的氨基酸顺序拓扑结构：         线性分子类型：         合成基因，编码蛋白质M13(pSJ77)补充说明：         在E.Coli中N-末端蛋氨酸经解蛋白作用除去1     ATG AGC AAA ACT TGC TAC GAA GGT AAC GGT CAC TTC TAC CGT GGT AAG
  Met Ser Lys Thr Cys Tyr Glu Gly Asn Gly His Phe Tyr Arg Gly Lys
  1               5                   10                  1548    GCT TCT ACC GAC ACC ATG GGT CGT CCG TGC CTG CCG TGG AAC TCT GCT
  Ala Ser Thr Asp Thr Met Gly Arg Pro Cys Leu Pro Trp Asn Ser Ala
              20                  25                  3096    ACC GTT CTG CAG CAG ACC TAC CAC GCT CAC CGT TCT GAT GCA TTG CAG
  Thr Val Leu Gln Gln Thr Tyr His Ala His Arg Ser Asp Ala Leu Gln
          35                  40                  45144   CTG GGT CTG GGT AAA CAC AAC TAC TGC CGT AAC CCG GAC AAC CGT CGT
  Leu Gly Leu Gly Lys His Asn Tyr Cys Arg Asn Pro Asp Asn Arg Arg
      50                  55                  60192   CGT CCG TGG TGC TAC GTT CAG GTT GGT CTG AAA CCG CTA GTT CAG GAA
  Arg Pro Trp Cys Tyr Val Gln Val Gly Leu Lys Pro Leu Val Gln Glu
  65                  70                  75                  80240   TGC ATG GTT CAC GAC TGC GCT GAC GGT AAA AAA CCG TCT TCT CCG CCG
  Cys Met Val His Asp Cys Ala Asp Gly Lys Lys Pro Ser Ser Pro Pro
                  85                  90                  95288   GAA GAG CTC AAA TTC CAG TGC GGT CAA AAA ACC CTA CGT CCG CGT TTT
  Glu Glu Leu Lys Phe Gln Cys Gly Gln Lys Thr Leu Arg Pro Arg Phe
              100                 105                 110336   AAA ATC ATC GGT GGT GAG TTC ACC ACC ATC GAA AAC CAG CCG TGG TTC
  Lys Ile Ile Gly Gly Glu Phe Thr Thr Ile Glu Asn Gln Pro Trp Phe
          115                 120                  125384   GCT GCT ATC TAC CGT CGT CAC CGT GGT GGT TCT GTT ACC TAC GTT TGC
  Ala Ala Ile Tyr Arg Arg His Arg Gly Gly Ser Val Thr Tyr Val Cys
      130                 135                 140432   GGT GGT TCT CTG ATC TCT CCG TGC TGG GTT ATC TCT GCT ACC CAC TGC
  Gly Gly Ser Leu Ile Ser Pro Cys Trp Val Ile Ser Ala Thr His Cys
  145                 150                 155                 160480   TTC ATC GAC TAC CCG AAA AAA GAA GAC TAC ATC GTT TAC CTC GGC CGT
  Phe Ile Asp Tyr Pro Lys Lys Glu Asp Tyr Ile Val Tyr Leu Gly Arg
                  165                 170                 175528  TCT CGT TTA AAC TCT AAC ACC CAG GGT GAA ATG AAA TTC GAA GTT GAA
 Ser Arg Leu Asn Ser Asn Thr Gln Gly Glu Met Lys Phe Glu Val Glu
             180                 185                 190576  AAC CTG ATC CTG CAC AAA GAC TAC TCT GCT GAC ACC CTG GCT CAC CAC
 Asn Leu Ile Leu His Lys Asp Tyr Ser Ala Asp Thr Leu Ala His His
         195                 200                 205624  AAC GAC ATC GCT CTG CTA AAA ATC CGT TCT AAA GAA GGT CGT TGC GCT
 Asn Asp Ile Ala Leu Leu Lys Ile Arg Ser Lys Glu Gly Arg Cys Ala
     210                 215                 220672  CAG CCG TCT CGT ACC ATC CAG ACC ATC TGC CTG CCG TCT ATG TAC AAC
 Gln Pro Ser Arg Thr Ile Gln Thr Ile Cys Leu Pro Ser Met Tyr Asn
 225                 230                 235                 240720  GAC CCG CAG TTC GGT ACC TCT TGC GAA ATC ACC GGT TTC GGT AAA GAA
 Asp Pro Gln Phe Gly Thr Ser Cys Glu Ile Thr Gly Phe Gly Lys Glu
                 245                 250                 255768  AAC TCT ACC GAC TAC CTG TAC CCG GAA CAG CTG AAA ATG ACC GTT GTT
 Asn Ser Thr Asp Tyr Leu Tyr Pro Glu Gln Leu Lys Met Thr Val Val
             260                 265                 270816  AAA CTG ATC TCT CAC CGT GAA TGC CAG CAG CCG CAC TAC TAC GGT TCT
 Lys Leu Ile Ser His Arg Glu Cys Gln Gln Pro His Tyr Tyr Gly Ser
         275                 280                 285864  GAA GTT ACC ACC AAA ATG CTG TGC GCT GCT GAC CCG CAG TGG AAA ACC
 Glu Val Thr Thr Lys Met Leu Cys Ala Ala Asp Pro Gln Trp Lys Thr
     290                 295                 300912  GAC TCT TGC CAA GGT GAC TCT GGT GGT CCA CTA GTT TGC TCT CTC CAG
 Asp Ser Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro Leu Val Cys Ser Leu Gln
 305                 310                 315                 320960  GGT CGT ATG ACC CTG ACC GGT ATT GTT TCT TGG GGT CGT GGT TGC GCT
 Gly Arg Met Thr Leu Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly Arg Gly Cys Ala
                 325                 330                 3351008 CTG AAA GAC AAA CCG GGT GTT TAC ACC CGT GTT TCT CAC TTC CTG CCG
 Leu Lys Asp Lys Pro Gly Val Tyr Thr Arg Val Ser His Phe Leu Pro
             340                 345                 3501056 TGG ATC CGT TCT CAC ACC AAA GAA GAA AAC GGT CTG GCT CTG AGC CCG
 Trp Ile Arg Ser His Thr Lys Glu Glu Asn Gly Leu Ala Leu Ser Pro
         355                 360                 3651104 CCG AGC CCG CCG AGC CCG CCG GGT GGT TTC CCG AGG CCT GGT GGT GGT
 Pro Ser Pro Pro Ser Pro Pro Gly Gly Phe Pro Arg Pro Gly Gly Gly
     370                 375                 3801152 GGT AAC GGT GAC TTC GAA GAA ATC CCG GAA GAG TAC CTG TGA
 Gly Asn Gly Asp Phe Glu Glu Ile Pro Glu Glu Tyr Leu
 385                 390                 395顺序表序号：15长度                 1176BP，391AA类型：               核苷酸顺序及相应的氨基酸顺序拓扑结构：           线性分子类型：           合成基因，编码蛋白质M14(pSJ78)补充说明：           在E.Coli中N-末端蛋氨酸经解蛋白作用除去1     ATG AGC AAA ACT TGC TAC GAA GGT AAC GGT CAC TTC TAC CGT GGT AAG
  Met Ser Lys Thr Cys Tyr Glu Gly Asn Gly His Phe Tyr Arg Gly Lys
  1               5                   10                  1548    GCT TCT ACC GAC ACC ATG GGT CGT CCG TGC CTG CCG TGG AAC TCT GCT
  Ala Ser Thr Asp Thr Met Gly Arg Pro Cys Leu Pro Trp Asn Ser Ala
              20                  25                  3096    ACC GTT CTG CAG CAG ACC TAC CAC GCT CAC CGT TCT GAT GCA TTG CAG
  Thr Val Leu Gln Gln Thr Tyr His Ala His Arg Ser Asp Ala Leu Gln
          35                  40                  45144   CTG GGT CTG GGT AAA CAC AAC TAC TGC CGT AAC CCG GAC AAC CGT CGT
  Leu Gly Leu Gly Lys His Asn Tyr Cys Arg Asn Pro Asp Asn Arg Arg
      50                  55                  60192   CGT CCG TGG TGC TAC GTT CAG GTT GGT CTG AAA CCG CTA GTT CAG GAA
  Arg Pro Trp Cys Tyr Val Gln Val Gly Leu Lys Pro Leu Val Gln Glu
  65                  70                  75                  80240   TGC ATG GTT CAC GAC TGC GCT GAC GGT AAA AAA CCG TCT TCT CCG CCG
  Cys Met Val His Asp Cys Ala Asp Gly Lys Lys Pro Ser Ser Pro Pro
                  85                  90                  95288   GAA GAG CTC AAA TTC CAG TGC GGT CAA AAA ACC CTA CGT CCG CGT TTT
  Glu Glu Leu Lys Phe Gln Cys Gly Gln Lys Thr Leu Arg Pro Arg Phe
              100                 105                 110336   AAA ATC ATC GGT GGT GAG TTC ACC ACC ATC GAA AAC CAG CCG TGG TTC
  Lys Ile Ile Gly Gly Glu Phe Thr Thr Ile Glu Asn Gln Pro Trp Phe
          115                 120                 125384   GCT GCT ATC TAC CGT CGT CAC CGT GGT GGT TCT GTT ACC TAC GTT TGC
  Ala Ala Ile Tyr Arg Arg His Arg Gly Gly Ser Val Thr Tyr Val Cys
      130                 135                 140432   GGT GGT TCT CTG ATC TCT CCG TGC TGG GTT ATC TCT GCT ACC CAC TGC
  Gly Gly Ser Leu Ile Ser Pro Cys Trp Val Ile Ser Ala Thr His Cys
  145                 150                 155                 160480   TTC ATC GAC TAC CCG AAA AAA GAA GAC TAC ATC GTT TAC CTC GGC CGT
  Phe Ile Asp Tyr Pro Lys Lys Glu Asp Tyr Ile Val Tyr Leu Gly Arg
                  165                 170                 175528  TCT CGT TTA AAC TCT AAC ACC CAG GGT GAA ATG AAA TTC GAA GTT GAA
 Ser Arg Leu Asn Ser Asn Thr Gln Gly Glu Met Lys Phe Glu Val Glu
             180                 185                 190576  AAC CTG ATC CTG CAC AAA GAC TAC TCT GCT GAC ACC CTG GCT CAC CAC
 Asn Leu Ile Leu His Lys Asp Tyr Ser Ala Asp Thr Leu Ala His His
         195                 200                 205624  AAC GAC ATC GCT CTG CTA AAA ATC CGT TCT AAA GAA GGT CGT TGC GCT
 Asn Asp Ile Ala Leu Leu Lys Ile Arg Ser Lys Glu Gly Arg Cys Ala
     210                 215                 220672  CAG CCG TCT CGT ACC ATC CAG ACC ATC TGC CTG CCG TCT ATG TAC AAC
 Gln Pro Ser Arg Thr Ile Gln Thr Ile Cys Leu Pro Ser Met Tyr Asn
 225                 230                 235                 240720  GAC CCG CAG TTC GGT ACC TCT TGC GAA ATC ACC GGT TTC GGT AAA GAA
 Asp Pro Gln Phe Gly Thr Ser Cys Glu Ile Thr Gly Phe Gly Lys Glu
                 245                 250                 255768  AAC TCT ACC GAC TAC CTG TAC CCG GAA CAG CTG AAA ATG ACC GTT GTT
 Asn Ser Thr Asp Tyr Leu Tyr Pro Glu Gln Leu Lys Met Thr Val Val
             260                 265                 270816  AAA CTG ATC TCT CAC CGT GAA TGC CAG CAG CCG CAC TAC TAC GGT TCT
 Lys Leu Ile Ser His Arg Glu Cys Gln Gln Pro His Tyr Tyr Gly Ser
         275                 280                 285864  GAA GTT ACC ACC AAA ATG CTG TGC GCT GCT GAC CCG CAG TGG AAA ACC
 Glu Val Thr Thr Lys Met Leu Cys Ala Ala Asp Pro Gln Trp Lys Thr
     290                 295                 300912  GAC TCT TGC CAA GGT GAC TCT GGT GGT CCA CTA GTT TGC TCT CTC CAG
 Asp Ser Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro Leu Val Cys Ser Leu Gln
 305                 310                 315                 320960  GGT CGT ATG ACC CTG ACC GGT ATT GTT TCT TGG GGT CGT GGT TGC GCT
 Gly Arg Met Thr Leu Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly Arg Gly Cys Ala
                 325                 330                 3351008 CTG AAA GAC AAA CCG GGT GTT TAC ACC CGT GTT TCT CAC TTC CTG CCG
 Leu Lys Asp Lys Pro Gly Val Tyr Thr Arg Val Ser His Phe Leu Pro
             340                 345                 3501056 TGG ATC CGT TCT CAC ACC AAA GAA GAA AAC GGT CTG GCT CTG AGC CCG
 Trp Ile Arg Ser His Thr Lys Glu Glu Asn Gly Leu Ala Leu Ser Pro
         355                 360                 3651104 CCG GGT GGT TTC CCG AGG CCT GGT GGT GGT GGT AAC GGT GAC TTC GAA
 Pro Gly Gly Phe Pro Arg Pro Gly Gly Gly Gly Asn Gly Asp Phe Glu
     370                 375                 3801152 GAA ATC CCG GAA GAG TAC CTG TGA
 Glu Ile Pro Glu Glu Tyr Leu
 385                 390顺序表序号：16长度                 1197BP，398AA类型：               核苷酸顺序及相应的氨基酸顺序拓扑结构：           线性分子类型：           合成基因，编码蛋白质M15(pSJ79)补充说明：           在E.Coli中N-末端蛋氨酸经解蛋白作用除去1     ATG AGC AAA ACT TGC TAC GAA GGT AAC GGT CAC TTC TAC CGT GGT AAG
  Met Ser Lys Thr Cys Tyr Glu Gly Asn Gly His Phe Tyr Arg Gly Lys
  1               5                   10                  1548    GCT TCT ACC GAC ACC ATG GGT CGT CCG TGC CTG CCG TGG AAC TCT GCT
  Ala Ser Thr Asp Thr Met Gly Arg Pro Cys Leu Pro Trp Asn Ser Ala
              20                  25                  3096    ACC GTT CTG CAG CAG ACC TAC CAC GCT CAC CGT TCT GAT GCA TTG CAG
  Thr Val Leu Gln Gln Thr Tyr His Ala His Arg Ser Asp Ala Leu Gln
          35                  40                  45144   CTG GGT CTG GGT AAA CAC AAC TAC TGC CGT AAC CCG GAC AAC CGT CGT
  Leu Gly Leu Gly Lys His Asn Tyr Cys Arg Asn Pro Asp Asn Arg Arg
      50                  55                  60192   CGT CCG TGG TGC TAC GTT CAG GTT GGT CTG AAA CCG CTA GTT CAG GAA
  Arg Pro Trp Cys Tyr Val Gln Val Gly Leu Lys Pro Leu Val Gln Glu
  65                  70                  75                  80240   TGC ATG GTT CAC GAC TGC GCT GAC GGT AAA AAA CCG TCT TCT CCG CCG
  Cys Met Val His Asp Cys Ala Asp Gly Lys Lys Pro Ser Ser Pro Pro
                  85                  90                  95288   GAA GAG CTC AAA TTC CAG TGC GGT CAA AAA ACC CTA CGT CCG CGT TTT
  Glu Glu Leu Lys Phe Gln Cys Gly Gln Lys Thr Leu Arg Pro Arg Phe
              100                 105                 110336   AAA ATC ATC GGT GGT GAG TTC ACC ACC ATC GAA AAC CAG CCG TGG TTC
  Lys Ile Ile Gly Gly Glu Phe Thr Thr Ile Glu Asn Gln Pro Trp Phe
          115                 120                 125384   GCT GCT ATC TAC CGT CGT CAC CGT GGT GGT TCT GTT ACC TAC GTT TGC
  Ala Ala Ile Tyr Arg Arg His Arg Gly Gly Ser Val Thr Tyr Val Cys
      130                 135                 140432   GGT GGT TCT CTG ATC TCT CCG TGC TGG GTT ATC TCT GCT ACC CAC TGC
  Gly Gly Ser Leu Ile Ser Pro Cys Trp Val Ile Ser Ala Thr His Cys
  145                 150                 155                 160480   TTC ATC GAC TAC CCG AAA AAA GAA GAC TAC ATC GTT TAC CTC GGC CGT
  Phe Ile Asp Tyr Pro Lys Lys Glu Asp Tyr Ile Val Tyr Leu Gly Arg
                  165                 170                 175528  TCT CGT TTA AAC TCT AAC ACC CAG GGT GAA ATG AAA TTC GAA GTT GAA
 Ser Arg Leu Asn Ser Asn Thr Gln Gly Glu Met Lys Phe Glu Val Glu
             180                 185                 190576  AAC CTG ATC CTG CAC AAA GAC TAC TCT GCT GAC ACC CTG GCT CAC CAC
 Asn Leu Ile Leu His Lys Asp Tyr Ser Ala Asp Thr Leu Ala His His
         195                 200                 205624  AAC GAC ATC GCT CTG CTA AAA ATC CGT TCT AAA GAA GGT CGT TGC GCT
 Asn Asp Ile Ala Leu Leu Lys Ile Arg Ser Lys Glu Gly Arg Cys Ala
     210                 215                 220672  CAG CCG TCT CGT ACC ATC CAG ACC ATC TGC CTG CCG TCT ATG TAC AAC
 Gln Pro Ser Arg Thr Ile Gln Thr Ile Cys Leu Pro Ser Met Tyr Asn
 225                 230                 235                 240720  GAC CCG CAG TTC GGT ACC TCT TGC GAA ATC ACC GGT TTC GGT AAA GAA
 Asp Pro Gln Phe Gly Thr Ser Cys Glu Ile Thr Gly Phe Gly Lys Glu
                 245                 250                 255768  AAC TCT ACC GAC TAC CTG TAC CCG GAA CAG CTG AAA ATG ACC GTT GTT
 Asn Ser Thr Asp Tyr Leu Tyr Pro Glu Gln Leu Lys Met Thr Val Val
             260                 265                 270816  AAA CTG ATC TCT CAC CGT GAA TGC CAG CAG CCG CAC TAC TAC GGT TCT
 Lys Leu Ile Ser His Arg Glu Cys Gln Gln Pro His Tyr Tyr Gly Ser
         275                 280                 285864  GAA GTT ACC ACC AAA ATG CTG TGC GCT GCT GAC CCG CAG TGG AAA ACC
 Glu Val Thr Thr Lys Met Leu Cys Ala Ala Asp Pro Gln Trp Lys Thr
     290                 295                 300912  GAC TCT TGC CAA GGT GAC TCT GGT GGT CCA CTA GTT TGC TCT CTC CAG
 Asp Ser Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro Leu Val Cys Ser Leu Gln
 305                 310                 315                 320960  GGT CGT ATG ACC CTG ACC GGT ATT GTT TCT TGG GGT CGT GGT TGC GCT
 Gly Arg Met Thr Leu Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly Arg Gly Cys Ala
                 325                 330                 3351008 CTG AAA GAC AAA CCG GGT GTT TAC ACC CGT GTT TCT CAC TTC CTG CCG
 Leu Lys Asp Lys Pro Gly Val Tyr Thr Arg Val Ser His Phe Leu Pro
             340                 345                 3501056 TGG ATC CGT TCT CAC ACC AAA GAA GAA AAC GGT CTG GCT CTG AGC CCG
 Trp Ile Arg Ser His Thr Lys Glu Glu Asn Gly Leu Ala Leu Ser Pro
         355                 360                 3651104 CCG AGC CCG CCG AGC CCG CCG GGT GGT TTC GGT CCG AGG CCT GGT GGT
 Pro Ser Pro Pro Ser Pro Pro Gly Gly Phe Gly Pro Arg Pro Gly Gly
     370                 375                 3801152 GGT GGT AAC GGT GAC TTC GAA GAA ATC CCG GAA GAG TAC CTG TGA
 Gly Gly Asn Gly Asp Phe Glu Glu Ile Pro Glu Glu Tyr Leu
 385                 390                 395顺序表序号：17长度             1185BP，394AA类型：           核苷酸顺序及相应的氨基酸顺序拓扑结构：       线性分子类型：       合成基因，编码蛋白质M16(pSJ81)补充说明：       在E.Coli中N-末端蛋氨酸经解蛋白作用除去1     ATG AGC AAA ACT TGC TAC GAA GGT AAC GGT CAC TTC TAC CGT GGT AAG
  Met Ser Lys Thr Cys Tyr Glu Gly Asn Gly His Phe Tyr Arg Gly Lys
  1               5                   10                  1548    GCT TCT ACC GAC ACC ATG GGT CGT CCG TGC CTG CCG TGG AAC TCT GCT
  Ala Ser Thr Asp Thr Met Gly Arg Pro Cys Leu Pro Trp Asn Ser Ala
              20                  25                  3096    ACC GTT CTG CAG CAG ACC TAC CAC GCT CAC CGT TCT GAT GCA TTG CAG
  Thr Val Leu Gln Gln Thr Tyr His Ala His Arg Ser Asp Ala Leu Gln
          35                  40                  45144   CTG GGT CTG GGT AAA CAC AAC TAC TGC CGT AAC CCG GAC AAC CGT CGT
  Leu Gly Leu Gly Lys His Asn Tyr Cys Arg Asn Pro Asp Asn Arg Arg
      50                  55                  60192  CGT CCG TGG TGC TAC GTT CAG GTT GGT CTG AAA CCG CTA GTT CAG GAA
 Arg Pro Trp Cys Tyr Val Gln Val Gly Leu Lys Pro Leu Val Gln Glu
 65                  70                  75                  80240  TGC ATG GTT CAC GAC TGC GCT GAC GGT AAA AAA CCG TCT TCT CCG CCG
 Cys Met Val His Asp Cys Ala Asp Gly Lys Lys Pro Ser Ser Pro Pro
                 85                  90                  95288  GAA GAG CTC AAA TTC CAG TGC GGT CAA AAA ACC CTA CGT CCG CGT TTT
 Glu Glu Leu Lys Phe Gln Cys Gly Gln Lys Thr Leu Arg Pro Arg Phe
             100                 105                 110336  AAA ATC ATC GGT GGT GAG TTC ACC ACC ATC GAA AAC CAG CCG TGG TTC
 Lys Ile Ile Gly Gly Glu Phe Thr Thr Ile Glu Asn Gln Pro Trp Phe
         115                 120                 125384  GCT GCT ATC TAC CGT CGT CAC C   GGT GGT TCT GTT ACC TAC GTT TGC
 Ala Ala Ile Tyr Arg Arg His Arg Gly Gly Ser Val Thr Tyr Val Cys
     130                 135                 140432  GGT GGT TCT CTG ATC TCT CCG TGC TGG GTT ATC TCT GCT ACC CAC TGC
 Gly Gly Ser Leu Ile Ser Pro Cys Trp Val Ile Ser Ala Thr His Cys
 145                 150                 155                 160480  TTC ATC GAC TAC CCG AAA AAA GAA GAC TAC ATC GTT TAC CTC GGC CGT
 Phe Ile Asp Tyr Pro Lys Lys Glu Asp Tyr Ile Val Tyr Leu Gly Arg
                 165                 170                 175528   TCT CGT TTA AAC TCT AAC ACC CAG GGT GAA ATG AAA TTC GAA GTT GAA
  Ser Arg Leu Asn Ser Asn Thr Gln Gly Glu Met Lys Phe Glu Val Glu
              180                 185                 190576   AAC CTG ATC CTG CAC AAA GAC TAC TCT GCT GAC ACC CTG GCT CAC CAC
  Asn Leu Ile Leu His Lys Asp Tyr Ser Ala Asp Thr Leu Ala His His
          195                 200                 205624   AAC GAC ATC GCT CTG CTA AAA ATC CGT TCT AAA GAA GGT CGT TGC GCT
  Asn Asp Ile Ala Leu Leu Lys Ile Arg Ser Lys Glu Gly Arg Cys Ala
      210                 215                 220672   CAG CCG TCT CGT ACC ATC CAG ACC ATC TGC CTG CCG TCT ATG TAC AAC
  Gln Pro Ser Arg Thr Ile Gln Thr Ile Cys Leu Pro Ser Met Tyr Asn
  225                 230                 235                 240720   GAC CCG CAG TTC GGT ACC TCT TGC GAA ATC ACC GGT TTC GGT AAA GAA
  Asp Pro Gln Phe Gly Thr Ser Cys Glu Ile Thr Gly Phe Gly Lys Glu
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  Asn Ser Thr Asp Tyr Leu Tyr Pro Glu Gln Leu Lys Met Thr Val Val
              260                 265                 270816   AAA CTG ATC TCT CAC CGT GAA TGC CAG CAG CCG CAC TAC TAC GGT TCT
  Lys Leu Ile Ser His Arg Glu Cys Gln Gln Pro His Tyr Tyr Gly Ser
          275                 280                 285864   GAA GTT ACC ACC AAA ATG CTG TGC GCT GCT GAC CCG CAG TGG AAA ACC
  Glu Val Thr Thr Lys Met Leu Cys Ala Ala Asp Pro Gln Trp Lys Thr
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  Asp Ser Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro Leu Val Cys Ser Leu Gln
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  Gly Arg Met Thr Leu Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly Arg Gly Cys Ala
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  Leu Lys Asp Lys Pro Gly Val Tyr Thr Arg Val Ser His Phe Leu Pro
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  Trp Ile Arg Ser His Thr Lys Glu Glu Asn Gly Leu Ala Leu Ser Pro
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  Val Lys Ala Trp Gly Pro Arg Pro Leu Gly Gly Gly Gly Asn Gly Asp
      370                 375                 3801152  TTC GAA GAA ATC CCG GAA GAA TAC CTG CAA TAA
  Phe Glu Glu Ile Pro Glu Glu Tyr Leu Gln
  385                 390顺序表序号：18长度                 1185BP，394AA类型：               核苷酸顺序及相应的氨基酸顺序拓扑结构：           线性分子类型：           合成基因，编码蛋白质M17(pSJ83)补充说明：           在E.Coli中N-末端蛋氨酸经解蛋白作用除去1     ATG AGC AAA ACT TGC TAC GAA GGT AAC GGT CAC TTC TAC CGT GGT AAG
  Met Ser Lys Thr Cys Tyr Glu Gly Asn Gly His Phe Tyr Arg Gly Lys
  1               5                   10                  1548    GCT TCT ACC GAC ACC ATG GGT CGT CCG TGC CTG CCG TGG AAC TCT GCT
  Ala Ser Thr Asp Thr Met Gly Arg Pro Cys Leu Pro Trp Asn Ser Ala
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  Thr Val Leu Gln Gln Thr Tyr His Ala His Arg Ser Asp Ala Leu Gln
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  Leu Gly Leu Gly Lys His Asn Tyr Cys Arg Asn Pro Asp Asn Arg Arg
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  Arg Pro Trp Cys Tyr Val Gln Val Gly Leu Lys Pro Leu Val Gln Glu
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  Glu Glu Leu Lys Phe Gln Cys Gly Gln Lys Thr Leu Arg Pro Arg Phe
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  Lys Ile Ile Gly Gly Glu Phe Thr Thr Ile Glu Asn Gln Pro Trp Phe
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  Ala Ala Ile Tyr Arg Arg His Arg Gly Gly Ser Val Thr Tyr Val Cys
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  Gly Gly Ser Leu Ile Ser Pro Cys Trp Val Ile Ser Ala Thr His Cys
  145                 150                 155                 160480   TTC ATC GAC TAC CCG AAA AAA GAA GAC TAC ATC GTT TAC CTC GGC CGT
  Phe Ile Asp Tyr Pro Lys Lys Glu Asp Tyr Ile Val Tyr Leu Gly Arg
                  165                 170                 175528   TCT CGT TTA AAC TCT AAC ACC CAG GGT GAA ATG AAA TTC GAA GTT GAA
  Ser Arg Leu Asn Ser Asn Thr Gln Gly Glu Met Lys Phe Glu Val Glu
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  Asn Leu Ile Leu His Lys Asp Tyr Ser Ala Asp Thr Leu Ala His His
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  Gln Pro Ser Arg Thr Ile Gln Thr Ile Cys Leu Pro Ser Met Tyr Asn
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  Asn Ser Thr Asp Tyr Leu Tyr Pro Glu Gln Leu Lys Met Thr Val Val
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  Lys Leu Ile Ser His Arg Glu Cys Gln Gln Pro His Tyr Tyr Gly Ser
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  Gly Arg Met Thr Leu Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly Arg Gly Cys Ala
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  Leu Lys Asp Lys Pro Gly Val Tyr Thr Arg Val Ser His Phe Leu Pro
              340                 345                 3501056  TGG ATC CGT TCT CAC ACC AAA GAA GAA AAC GGT CTG GCT CTG AGC CCG
  Trp Ile Arg Ser His Thr Lys Glu Glu Asn Gly Leu Ala Leu Ser Pro
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  Phe Glu Glu Ile Pro Glu Glu Tyr Leu Gln
  385                 390顺序表序号：19长度               1185BP，393AA类型：             核苷酸顺序及相应的氨基酸顺序拓扑结构：         线性分子类型：         合成基因，编码蛋白质M18(pSJ90)补充说明：         在E.Coli中N-末端蛋氨酸经解蛋白作用除去1    ATG AGC AAA ACT TGC TAC GAA GGT AAC GGT CAC TTC TAC CGT GGT AAG
 Met Ser Lys Thr Cys Tyr Glu Gly Asn Gly His Phe Tyr Arg Gly Lys
 1               5                   10                  1548   GCT TCT ACC GAC ACC ATG GGT CGT CCG TGC CTG CCG TGG AAC TCT GCT
 Ala Ser Thr Asp Thr Met Gly Arg Pro Cys Leu Pro Trp Asn Ser Ala
             20                  25                  3096   ACC GTT CTG CAG CAG ACC TAC CAC GCT CAC CGT TCT GAT GCA TTG CAG
 Thr Val Leu Gln Gln Thr Tyr His Ala His Arg Ser Asp Ala Leu Gln
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 Leu Gly Leu Gly Lys His Asn Tyr Cys Arg Asn Pro Asp Asn Arg Arg
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 Arg Pro Trp Cys Tyr Val Gln Val Gly Leu Lys Pro Leu Val Gln Glu
 65                  70                  75                  80240  TGC ATG GTT CAC GAC TGC GCT GAC GGT AAA AAA CCG TCT TCT CCG CCG
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 Lys Ile Ile Gly Gly Glu Phe Thr Thr Ile Glu Asn Gln Pro Trp Phe
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 Phe Ile Asp Tyr Pro Lys Lys Glu Asp Tyr Ile Val Tyr Leu Gly Arg
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 Ser Arg Leu Asn Ser Asn Thr Gln Gly Glu Met Lys Phe Glu Val Glu
             180                 185                 190576  AAC CTG ATC CTG CAC AAA GAC TAC TCT GCT GAC ACC CTG GCT CAC CAC
 Asn Leu Ile Leu His Lys Asp Tyr Ser Ala Asp Thr Leu Ala His His
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 Asp Pro Gln Phe Gly Thr Ser Cys Glu Ile Thr Gly Phe Gly Lys Glu
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     290                 295                 300912  GAC TCT TGC CAA GGT GAC TCT GGT GGT CCA CTA GTT TGC TCT CTC CAG
 Asp Ser Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro Leu Val Cys Ser Leu Gln
 305                 310                 315                 320960  GGT CGT ATG ACC CTG ACC GGT ATT GTT TCT TGG GGT CGT GGT TGC GCT
 Gly Arg Met Thr Leu Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly Arg Gly Cys Ala
                 325                 330                 3351008 CTG AAA GAC AAA CCG GGT GTT TAC ACC CGT GTT TCT CAC TTC CTG CCG
 Leu Lys Asp Lys Pro Gly Val Tyr Thr Arg Val Ser His Phe Leu Pro
             340                 345                 3501056 TGG ATC CGT TCT CAC ACC AAA GAA GAA AAC GGT CTG GCT CTG AGC CCG
 Trp Ile Arg Ser His Thr Lys Glu Glu Asn Gly Leu Ala Leu Ser Pro
         355                 360                 3651104 GTT CGG GCT TTC GGA CCG CGG CCG CTG GGT GGT GGT GGT AAC GGT GAC
 Val Arg Ala Phe Gly Pro Arg Pro Leu Gly Gly Gly Gly Asn Gly Asp
     370                 375                 3801152 TTC GAA GAA ATC CCG GAA GAA TAC CTG CAA TAA
 Phe Glu Glu Ile Pro Glu Glu Tyr Leu Gln
 385                 390顺序表序号：20长度               1185BP，394AA类型：             核苷酸顺序及相应的氨基酸顺序拓扑结构：         线性分子类型：         合成基因，编码蛋白质M19(pSJ91)补充说明：         在E.Coli中N-末端蛋氨酸经解蛋白作用除去1     ATG AGC AAA ACT TGC TAC GAA GGT AAC GGT CAC TTC TAC CGT GGT AAG
  Met Ser Lys Thr Cys Tyr Glu Gly Asn Gly His Phe Tyr Arg Gly Lys
  1               5                   10                  1548    GCT TCT ACC GAC ACC ATG GGT CGT CCG TGC CTG CCG TGG AAC TCT GCT
  Ala Ser Thr Asp Thr Met Gly Arg Pro Cys Leu Pro Trp Asn Ser Ala
              20                  25                  3096    ACC GTT CTG CAG CAG ACC TAC CAC GCT CAC CGT TCT GAT GCA TTG CAG
  Thr Val Leu Gln Gln Thr Tyr His Ala His Arg Ser Asp Ala Leu Gln
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  Leu Gly Leu Gly Lys His Asn Tyr Cys Arg Asn Pro Asp Asn Arg Arg
      50                  55                  60192   CGT CCG TGG TGC TAC GTT CAG GTT GGT CTG AAA CCG CTA GTT CAG GAA
  Arg Pro Trp Cys Tyr Val Gln Val Gly Leu Lys Pro Leu Val Gln Glu
  65                  70                  75                  80240   TGC ATG GTT CAC GAC TGC GCT GAC GGT AAA AAA CCG TCT TCT CCG CCG
  Cys Met Val His Asp Cys Ala Asp Gly Lys Lys Pro Ser Ser Pro Pro
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  Glu Glu Leu Lys Phe Gln Cys Gly Gln Lys Thr Leu Arg Pro Arg Phe
              100                 105                 110336   AAA ATC ATC GGT GGT GAG TTC ACC ACC ATC GAA AAC CAG CCG TGG TTC
  Lys Ile Ile Gly Gly Glu Phe Thr Thr Ile Glu Asn Gln Pro Trp Phe
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  Ala Ala Ile Tyr Arg Arg His Arg Gly Gly Ser Val Thr Tyr Val Cys
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 Ser Arg Leu Asn Ser Asn Thr Gln Gly Glu Met Lys Phe Glu Val Glu
             180                 185                 190576  AAC CTG ATC CTG CAC AAA GAC TAC TCT GCT GAC ACC CTG GCT CAC CAC
 Asn Leu Ile Leu His Lys Asp Tyr Ser Ala Asp Thr Leu Ala His His
         195                 200                 205624  AAC GAC ATC GCT CTG CTA AAA ATC CGT TCT AAA GAA GGT CGT TGC GCT
 Asn Asp Ile Ala Leu Leu Lys Ile Arg Ser Lys Glu Gly Arg Cys Ala
     210                 215                 220672  CAG CCG TCT CGT ACC ATC CAG ACC ATC TGC CTG CCG TCT ATG TAC AAC
 Gln Pro Ser Arg Thr Ile Gln Thr Ile Cys Leu Pro Ser Met Tyr Asn
 225                 230                 235                 240720  GAC CCG CAG TTC GGT ACC TCT TGC GAA ATC ACC GGT TTC GGT AAA GAA
 Asp Pro Gln Phe Gly Thr Ser Cys Glu Ile Thr Gly Phe Gly Lys Glu
                 245                 250                 255768  AAC TCT ACC GAC TAC CTG TAC CCG GAA CAG CTG AAA ATG ACC GTT GTT
 Asn Ser Thr Asp Tyr Leu Tyr Pro Glu Gln Leu Lys Met Thr Val Val
             260                 265                 270816  AAA CTG ATC TCT CAC CGT GAA TGC CAG CAG CCG CAC TAC TAC GGT TCT
 Lys Leu Ile Ser His Arg Glu Cys Gln Gln Pro His Tyr Tyr Gly Ser
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 Glu Val Thr Thr Lys Met Leu Cys Ala Ala Asp Pro Gln Trp Lys Thr
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 Asp Ser Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro Leu Val Cys Ser Leu Gln
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 Gly Arg Met Thr Leu Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly Arg Gly Cys Ala
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 Leu Lys Asp Lys Pro Gly Val Tyr Thr Arg Val Ser His Phe Leu Pro
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 Trp Ile Arg Ser His Thr Lys Glu Glu Asn Gly Leu Ala Leu Ser Pro
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 Val Lys Ala Tyr Gly Pro Arg Pro Leu Gly Gly Gly Gly Asn Gly Asp
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 Phe Glu Glu Ile Pro Glu Glu Tyr Leu Gln
 385                 390顺序表序号：21长度             1185BP，394AA类型：           核苷酸顺序及相应的氨基酸顺序拓扑结构：       线性分子类型：       合成基因，编码蛋白质M20(pSJ92)补充说明：       在E.Coli中N-末端蛋氨酸经解蛋白作用除去1     ATG AGC AAA ACT TGC TAC GAA GGT AAC GGT CAC TTC TAC CGT GGT AAG
  Met Ser Lys Thr Cys Tyr Glu Gly Asn Gly His Phe Tyr Arg Gly Lys
  1               5                   10                  1548    GCT TCT ACC GAC ACC ATG GGT CGT CCG TGC CTG CCG TGG AAC TCT GCT
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              20                  25                  3096    ACC GTT CTG CAG CAG ACC TAC CAC GCT CAC CGT TCT GAT GCA TTG CAG
  Thr Val Leu Gln Gln Thr Tyr His Ala His Arg Ser Asp Ala Leu Gln
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  Leu Gly Leu Gly Lys His Asn Tyr Cys Arg Asn Pro Asp Asn Arg Arg
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  Glu Glu Leu Lys Phe Gln Cys Gly Gln Lys Thr Leu Arg Pro Arg Phe
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  Phe Ile Asp Tyr Pro Lys Lys Glu Asp Tyr Ile Val Tyr Leu Gly Arg
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 Ser Arg Leu Asn Ser Asn Thr Gln Gly Glu Met Lys Phe Glu Val Glu
             180                 185                 190576  AAC CTG ATC CTG CAC AAA GAC TAC TCT GCT GAC ACC CTG GCT CAC CAC
 Asn Leu Ile Leu His Lys Asp Tyr Ser Ala Asp Thr Leu Ala His His
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 Asn Asp Ile Ala Leu Leu Lys Ile Arg Ser Lys Glu Gly Arg Cys Ala
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 Gln Pro Ser Arg Thr Ile Gln Thr Ile Cys Leu Pro Ser Met Tyr Asn
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 Asn Ser Thr Asp Tyr Leu Tyr Pro Glu Gln Leu Lys Met Thr Val Val
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 Lys Leu Ile Ser His Arg Glu Cys Gln Gln Pro His Tyr Tyr Gly Ser
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 Glu Val Thr Thr Lys Met Leu Cys Ala Ala Asp Pro Gln Trp Lys Thr
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 Trp Ile Arg Ser His Thr Lys Glu Glu Asn Gly Leu Ala Leu Ser Pro
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 Glu Glu Ile Pro Glu Glu Tyr Leu Gln
 385                 390顺序表序号：22长度                  1182BP，393AA类型：                核苷酸顺序及相应的氨基酸顺序拓扑结构：            线性分子类型：            合成基因，编码蛋白质M21(pSJ93)补充说明：            在E.Coli中N-末端蛋氨酸经解蛋白作用除去1     ATG AGC AAA ACT TGC TAC GAA GGT AAC GGT CAC TTC TAC CGT GGT AAG
  Met Ser Lys Thr Cys Tyr Glu Gly Asn Gly His Phe Tyr Arg Gly Lys
  1               5                   10                  1548    GCT TCT ACC GAC ACC ATG GGT CGT CCG TGC CTG CCG TGG AAC TCT GCT
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              260                 265                 270816   AAA CTG ATC TCT CAC CGT GAA TGC CAG CAG CCG CAC TAC TAC GGT TCT
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      370                 375                 3801152  TTC GAA GAA ATC CCG GAA GAA TAC CTG CAA TAA
  Phe Glu Glu Ile Pro Glu Glu Tyr Leu Gln
  385                 390顺序表序号：23长度                1182BP，393AA类型：              核苷酸顺序及相应的氨基酸顺序拓扑结构：          线性分子类型：          合成基因，编码蛋白质M22(pSJ94)补充说明：          在E.Coli中N-末端蛋氨酸经解蛋白作用除去1     ATG AGC AAA ACT TGC TAC GAA GGT AAC GGT CAC TTC TAC CGT GGT AAG
  Met Ser Lys Thr Cys Tyr Glu Gly Asn Gly His Phe Tyr Arg Gly Lys
  1               5                   10                  1548    GCT TCT ACC GAC ACC ATG GGT CGT CCG TGC CTG CCG TGG AAC TCT GCT
  Ala Ser Thr Asp Thr Met Gly Arg Pro Cys Leu Pro Trp Asn Ser Ala
              20                  25                  3096    ACC GTT CTG CAG CAG ACC TAC CAC GCT CAC CGT TCT GAT GCA TTG CAG
  Thr Val Leu Gln Gln Thr Tyr His Ala His Arg Ser Asp Ala Leu Gln
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  Gln Pro Ser Arg Thr Ile Gln Thr Ile Cys Leu Pro Ser Met Tyr Asn
   225                230                 235                 240720   GAC CCG CAG TTC GGT ACC TCT TGC GAA ATC ACC GGT TTC GGT AAA GAA
  Asp Pro Gln Phe Gly Thr Ser Cys Glu Ile Thr Gly Phe Gly Lys Glu
                  245                 250                 255769   AAC TCT ACC GAC TAC CTG TAC CCG GAA CAG CTG AAA ATG ACC GTT GTT
  Asn Ser Thr Asp Tyr Leu Tyr Pro Glu Gln Leu Lys Met Thr Val Val
              260                 265                 270816   AAA CTG ATC TCT CAC CGT GAA TGC CAG CAG CCG CAC TAC TAC GGT TCT
  Lys Leu Ile Ser His Arg Glu Cys Gln Gln Pro His Tyr Tyr Gly Ser
          275                 280                 285864   GAA GTT ACC ACC AAA ATG CTG TGC GCT GCT GAC CCG CAG TGG AAA ACC
  Glu Val Thr Thr Lys Met Leu Cys Ala Ala Asp Pro Gln Trp Lys Thr
       290                295                 300811   GAC TCT TGC CAA GGT GAC TCT GGT GGT CCA CTA GTT TGC TCT CTC CAG
  Asp Ser Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro Leu Val Cys Ser Leu Gln
  305                 310                 315                 320966   GGT CGT ATG ACC CTG ACC GGT ATT GTT TCT TGG GGT CGT GGT TGC GCT
  Gly Arg Met Thr Leu Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly Arg Gly Cys Ala
                  325                 330                 3351008  CTG AAA GAC AAA CCG GGT GTT TAC ACC CGT GTT TCT CAC TTC CTG CCG
  Leu Lys Asp Lys Pro Gly Val Tyr Thr Arg Val Ser His Phe Leu Pro
              340                 345                 3501056  TGG ATC CGT TCT CAC ACC AAA GAA GAA AAC GGT CTG GCT CTG AGC CCG
  Trp Ile Arg Ser His Thr Lys Glu Glu Asn Gly Leu Ala Leu Ser Pro
          355                 360                 3651104  GTT AAA GCT TAC CCG CGG CCG CTG GGT GGT GGT GGT AAC GGT GAC TTC
  Val Lys Ala Tyr Pro Arg Pro Leu Gly Gly Gly Gly Asn Gly Asp Phe
      370                 375                 3801150  GAA GAA ATC CCG GAA GAA TAC CTG CAA TAA
  Glu Glu Ile Pro Glu Glu Tyr Leu Gln
  385                 390顺序表序号：24长度               1182BP，393AA类型：             核苷酸顺序及相应的氨基酸顺序拓扑结构：         线性分子类型：         合成基因，编码蛋白质M23(pSJ95)补充说明：         在E.Coli中N-末端蛋氨酸经解蛋白作用除去1    ATG AGC AAA ACT TGC TAC GAA GGT AAC GGT CAC TTC TAC CGT GGT AAG
 Met Ser Lys Thr Cys Tyr Glu Gly Asn Gly His Phe Tyr Arg Gly Lys
 1               5                   10                  1548   GCT TCT ACC GAC ACC ATG GGT CGT CCG TGC CTG CCG TGG AAC TCT GCT
 Ala Ser Thr Asp Thr Met Gly Arg Pro Cys Leu Pro Trp Asn Ser Ala
             20                  25                  3096   ACC GTT CTG CAG CAG ACC TAC CAC GCT CAC CGT TCT GAT GCA TTG CAG
 Thr Val Leu Gln Gln Thr Tyr His Ala His Arg Ser Asp Ala Leu Gln
         35                  40                  45144  CTG GGT CTG GGT AAA CAC AAC TAC TGC CGT AAC CCG GAC AAC CGT CGT
 Leu Gly Leu Gly Lys His Asn Tyr Cys Arg Asn Pro Asp Asn Arg Arg
     50                  55                  60139  CGT CCG TGG TGC TAC GTT CAG GTT GGT CTG AAA CCG CTA GTT CAG GAA
 Arg Pro Trp Cys Tyr Val Gln Val Gly Leu Lys Pro Leu Val Gln Glu
 65                  70                  75                  80240  TGC ATG GTT CAC GAC TGC GCT GAC GGT AAA AAA CCG TCT TCT CCG CCG
 Cys Met Val His Asp Cys Ala Asp Gly Lys Lys Pro Ser Ser Pro Pro
                 85                  90                  95283  GAA GAG CTC AAA TTC CAG TGC GGT CAA AAA ACC CTA CGT CCG CGT TTT
 Glu Glu Leu Lys Phe Gln Cys Gly Gln Lys Thr Leu Arg Pro Arg Phe
             100                 105                 110336  AAA ATC ATC GGT GGT GAG TTC ACC ACC ATC GAA AAC CAG CCG TGG TTC
 Lys Ile Ile Gly Gly Glu Phe Thr Thr Ile Glu Asn Gln Pro Trp Phe
         115                 120                 125334  GCT GCT ATC TAC CGT CGT CAC CGT GGT GGT TCT GTT ACC TAC GTT TGC
 Ala Ala Ile Tyr Arg Arg His Arg Gly Gly Ser Val Thr Tyr Val Cys
     130                 135                 140432  GGT GGT TCT CTG ATC TCT CCG TGC TGG GTT ATC TCT GCT ACC CAC TGC
 Gly Gly Ser Leu Ile Ser Pro Cys Trp Val Ile Ser Ala Thr His Cys
 145                 150                 155                 160480  TTC ATC GAC TAC CCG AAA AAA GAA GAC TAC ATC GTT TAC CTC GGC CGT
 Phe Ile Asp Tyr Pro Lys Lys Glu Asp Tyr Ile Val Tyr Leu Gly Arg
                 165                 170                 175528  TCT CGT TTA AAC TCT AAC ACC CAG GGT GAA ATG AAA TTC GAA GTT GAA
 Ser Arg Leu Asn Ser Asn Thr Gln Gly Glu Met Lys Phe Glu Val Glu
             180                 185                 190576  AAC CTG ATC CTG CAC AAA GAC TAC TCT GCT GAC ACC CTG GCT CAC CAC
 Asn Leu Ile Leu His Lys Asp Tyr Ser Ala Asp Thr Leu Ala His His
         195                 200                 205624  AAC GAC ATC GCT CTG CTA AAA ATC CGT TCT AAA GAA GGT CGT TGC GCT
 Asn Asp Ile Ala Leu Leu Lys Ile Arg Ser Lys Glu Gly Arg Cys Ala
     210                 215                 220672  CAG CCG TCT CGT ACC ATC CAG ACC ATC TGC CTG CCG TCT ATG TAC AAC
 Gln Pro Ser Arg Thr Ile Gln Thr Ile Cys Leu Pro Ser Met Tyr Asn
 225                 230                 235                 240720  GAC CCG CAG TTC GGT ACC TCT TGC GAA ATC ACC GGT TTC GGT AAA GAA
 Asp Pro Gln Phe Gly Thr Ser Cys Glu Ile Thr Gly Phe Gly Lys Glu
                 245                 250                 255768  AAC TCT ACC GAC TAC CTG TAC CCG GAA CAG CTG AAA ATG ACC GTT GTT
 Asn Ser Thr Asp Tyr Leu Tyr Pro Glu Gln Leu Lys Met Thr Val Val
             260                 265                 270826  AAA CTG ATC TCT CAC CGT GAA TGC CAG CAG CCG CAC TAC TAC GGT TCT
 Lys Leu Ile Ser His Arg Glu Cys Gln Gln Pro His Tyr Tyr Gly Ser
         275                 280                 28586A  GAA GTT ACC ACC AAA ATG CTG TGC GCT GCT GAC CCG CAG TGG AAA ACC
 Glu Val Thr Thr Lys Met Leu Cys Ala Ala Asp Pro Gln Trp Lys Thr
     290                 295                 300912  GAC TCT TGC CAA GGT GAC TCT GGT GGT CCA CTA GTT TGC TCT CTC CAG
 Asp Ser Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro Leu Val Cys Ser Leu Gln
 305                 310                 315                 320960  GGT CGT ATG ACC CTG ACC GGT ATT GTT TCT TGG GGT CGT GGT TGC GCT
 Gly Arg Met Thr Leu Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly Arg Gly Cys Ala
                 325                 330                 3351008 CTG AAA GAC AAA CCG GGT GTT TAC ACC CGT GTT TCT CAC TTC CTG CCG
 Leu Lys Asp Lys Pro Gly Val Tyr Thr Arg Val Ser His Phe Leu Pro
             340                 345                 3501056 TGG ATC CGT TCT CAC ACC AAA GAA GAA AAC GGT CTG GCT CTG AGC CCG
 Trp Ile Arg Ser His Thr Lys Glu Glu Asn Gly Leu Ala Leu Ser Pro
         355                 360                 3651104 GTT GTT GCT TTC CCG CGG CCG CTG GGT GGT GGT GGT AAC GGT GAC TTC
 Val Val Ala Phe Pro Arg Pro Leu Gly Gly Gly Gly Asn Gly Asp Phe
     370                 375                 3801152 GAA GAA ATC CCG GAA GAA TAC CTG CAA TAA
 Glu Glu Ile Pro Glu Glu Tyr Leu Gln
 385                 390

Claims (8)

1.通式I的双功能尿激酶变异体，
          M4-X1-Y1
其中：
M4表示按图1的未糖基化原尿激酶中47Ser-411Leu的氨基酸顺序，
X1或者表示M4和Y1间的直接键，或者表示选自下列顺序的肽：
Ser-Pro-Pro-Ser-Pro-Pro-Gly-Gly-Phe
或
Ser-Pro-Pro-Ser-Pro-Pro-Ser-Pro-Pro-Gly-Gly-Phe
或
Ser-Pro-Pro-Ser-Pro-Pro-Ser-Pro-Pro-Gly-Gly-Phe-
Gly
或
Ser-Pro-Pro-Gly-Gly-Phe
或
Ser-Pro-Val-Glu-Val-Phe
或下列通式II的肽顺序：
          Ser-X2-X3-X4-X5-X6-X7
其中X2是Pro或Leu，X3是Val，X4是Lys、Val或Arg，X5是Ala、Val或Gly，X6是Phe、Trp、Tyr或Val，X7是Gly或X6和Y1间的直接键；
Y1表示肽顺序Y2-Arg-Pro-Y3-Gly-Gly-Gly-Gly-Asn-Gly-Asp-Phe-Glu-Glu-Ile-Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu-Y4
或表示肽顺序
Y2-Arg-Pro-Phe-Leu-Leu-Arg-Asn-Pro-Asn-Asp-Lys-
Tyr-Glu-Pro-Phe-Trp-Glu-Asp-Glu-Glu-Lys-Asn-Glu
其中，Y2是Pro或Val，Y3是Leu或Pro与Gly间的直接键，和Y4是Gln或羟基。
2.按权利要求1的尿激酶变异体，其中的Y1是有下列顺序的肽：Y2-Arg-Pro-Y3-Gly-Gly-Gly-Gly-Asn-Gly-Asp-Phe-Glu-Glu-Ile-Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu-Y4。
3.按权利要求1的尿激酶变异体，其中的Y1是有下列顺序的肽：Y2-Arg-Pro-Phe-Leu-Leu-Arg-Asn-Pro-Asn-Asp-Lys-Tyr-Glu-Pro-Phe-Trp-Glu-Asp-Glu-Glu-Lys-Asn-Glu。
4.按权利要求1或2的尿激酶变异体，其中X4是Lys或Val，X5是Ala或Val，X6是Phe、Trp或Tyr和X7是Gly或X6与Y1间的直接键。
5.按权利要求4的尿激酶变异体，其中X7是X6和Y1间的直接键。
6.按权利要求1或权利要求3的尿激酶变异体，其中X1表示的通式II的肽顺序中X2是Pro或Leu，X3是Val，X4是Lys或Val，X5是Ala或Val，X6是Phe或Trp和X7是X6和Y1间的直接键。
7.权利要求1-6的通式I的双功能尿激酶变异体在制备溶栓剂中的应用。
8.权利要求7的应用，其中溶栓剂是适于大药丸推注应用的。
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