CN105688202B - 一种乙型脑炎疫苗组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种乙型脑炎疫苗组合物,它含有致免疫有效量的乙型脑炎病毒抗原和水性疫苗佐剂。本发明还提供了所述疫苗组合物的制备方法和用途。本发明疫苗组合物具有良好的免疫原性和免疫保护性,免疫效果显著优于单用猪乙型脑炎活疫苗和其它免疫佐剂稀释的活疫苗,临床应用前景良好。
Description
技术领域
本发明涉及一种乙型脑炎疫苗组合物及其制备方法,属于兽用生物制品领域。
背景技术
乙型脑炎(Japanese encephalitis,JE),又称流行性乙型脑炎、日本乙型脑炎,简称乙脑,是由乙脑病毒(Japanese encephalitis virus,JEV)引起的一种人畜共患的虫媒传染病。乙型脑炎病毒主要引起人的神经系统疾病以及猪的繁殖障碍,给人类健康和养殖业带来极大的威胁。
在养殖业中至今尚无治疗乙型脑炎的有效药物,切实可行的办法是切断感染环节。然而JEV可在多种蚊虫体内增殖,感染模式随当地生态环境而变化,控制蚊虫是不现实的。随着我国养殖业的迅猛发展,动物疫病越为严重,接种疫苗是预防乙型脑炎的重要途径。
临床上常用的乙型脑炎疫苗有乙脑灭活疫苗和减毒活疫苗等,各疫苗都有一定程度的预防猪乙型脑炎效果,但总的来说,疫苗免疫效果不够理想,如,SA-14-14-2减毒活疫苗作为最常规的预防乙型脑炎的疫苗,有效性仍有待提高。
目前,在疫苗生产时,添加佐剂已经成为主流趋势。疫苗佐剂,又称非特异性免疫增生剂,本身不具抗原性,但同抗原一起或预先注射到机体内能增强免疫原性或改变免疫反应类型。在疫苗生产过程中,为疫苗选择一款能够与其免疫机制相匹配的佐剂在增强其免疫效力以及减少副作用方面具有重要作用。
但,佐剂的选择也并非易事,根据发表的文献统计的佐剂大约有数百种,不同佐剂具有不同的作用机制,即使同一种疫苗也可能具有几种不同的免疫机制。通常佐剂主要用于辅佐灭活疫苗或重组疫苗,在活疫苗上使用的报道极少,主要是因为佐剂使用不当,会对活疫苗抗原有抑制或灭活作用,进而降低活疫苗的免疫效果。
目前,未见可以提高SA-14-14-2减毒活疫苗保护作用的合适的佐剂的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有良好免疫效果的乙型脑炎疫苗组合物及其制备方法和用途。
本发明提供了一种乙型脑炎疫苗组合物,它含有致免疫有效量的乙型脑炎病毒抗原和水性疫苗佐剂。
致免疫有效量的乙型脑炎病毒抗原:是指疫苗接种时乙型脑炎病毒抗原的用量能够诱导机体产生免疫应答反应。
水性疫苗佐剂:是指不含有矿物油或矿物油含量极低(一般含油量<2%V/V)的水溶性疫苗佐剂,佐剂中以可被代谢物代替矿物油,与常规油佐剂相比,水性疫苗佐剂对机体的刺激性、毒性更小。
其中,所述的乙型脑炎病毒抗原为活疫苗毒株。
进一步地,所述活疫苗毒株为SA-14-14-2毒株。
其中,所述的致免疫有效量为不低于105.0PFU/ml。
其中,所述的水性疫苗佐剂为MontanideTM Gel。
本发明提供的乙型脑炎疫苗组合物,它含有致免疫有效量的乙型脑炎活疫苗和水性疫苗佐剂,所述的乙型脑炎活疫苗为湖南中岸生物药业有限公司的SA-14-14-2减毒活疫苗。
其中,所述的乙型脑炎活疫苗与水性疫苗佐剂的用量比为1头份:1ml。
其中,它还含有兽医学上可接受的冻干保护剂和/或赋形剂;
优选地,所述冻干保护剂为乳糖、脱脂牛奶、明胶、海藻糖、牛血清白蛋白、聚乙烯吡咯烷酮、山梨醇、谷氨酸钠、维生素C中一种或几种。
本发明还提供了所述疫苗组合物的制备方法,步骤如下:
取乙型脑炎活疫苗与水性疫苗佐剂,混合,加入兽医学上可接受的冻干保护剂和/或赋形剂制备而成。
本发明还提供了所述疫苗组合物在制备预防治疗乙型脑炎的药物中的用途。
MontanideTM Gel:为商品化的疫苗佐剂,是一种聚合物凝胶,可完全溶解于水,不含矿物油。目前MontanideTM Gel作为佐剂的报道通常用于灭活疫苗,例如用于狂犬病灭活疫苗、猪圆环2型灭活疫苗。
本发明提供的疫苗组合物,将乙型脑炎病毒抗原和MontanideTM Gel佐剂组合在一起,制备的疫苗具有良好的免疫原性和免疫保护性,免疫后产生的特异性抗体水平高,能够显著保护小鼠抵抗猪乙型脑炎强毒株的攻击,免疫保护率高达100%,免疫效果大大显著优于单用猪乙型脑炎活疫苗和其它免疫佐剂稀释的活疫苗,临床应用前景良好。
显然,根据本发明的上述内容,按照本领域的普通技术知识和惯用手段,在不脱离本发明上述基本技术思想前提下,还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
下面以实施例作进一步说明,但本发明不局限于这些实施例。
本发明的实验试剂及动物如下:
猪乙型脑炎活疫苗:为猪乙型脑炎SA-14-14-2减毒活疫苗(病毒含量不低于105.0PFU/ml),批号201405009,购至湖南中岸生物药业有限公司;
疫苗水性佐剂MontanideTM Gel:购至法国Seppic公司;
疫苗常规矿物油佐剂Montanide ISA206:购至法国Seppic公司;
猪乙型脑炎强毒攻毒株(SC201301)由四川农业大学猪病研究中心提供;
3周龄SPF小鼠:购自四川大学实验动物中心;
4周龄猪乙型脑炎抗体阴性仔猪:由四川农业大学猪病研究中心提供。
实施例1本发明疫苗组合物的制备
制备方法如下:
取猪乙型脑炎活疫苗10头份,加入100ml PBS缓冲液[PBS溶液为0.2mol/L(pH7.4)磷酸盐缓冲液]溶解后,加入10ml MontanideTM Gel水性疫苗佐剂,用一次性无菌塑料注射器混合,振动,直至活疫苗样品完全溶解,即得本发明的疫苗组合物。
以下通过具体药效试验说明本发明的有益效果。
试验例1本发明疫苗组合物的病毒效价
1、试验材料
本发明疫苗组合物:取实施例1制备的疫苗组合物1ml放入无菌螺旋盖;
对照疫苗样品:首先取猪乙型脑炎活疫苗10头份,加入110ml PBS缓冲液溶解后,用一次性无菌塑料注射器混合,振动,直至活疫苗样品完全溶解,即为本发明的对照疫苗样品。取对照疫苗样品1ml放入无菌螺旋盖。
2、试验方法
将本发明疫苗组合物和对照疫苗样品置于室温(20-25℃)中放置2小时,分别加入9ml稀释液(稀释液为生理盐水)到无菌螺旋盖试管中,作为10倍连续稀释的起始样品,样品连续稀释至10-7。
将已长满单层的BHK-21细胞采用PBS洗涤后,接种不同稀释度的样品,采用PFU方法(空斑形成单位测定法)测定病毒含量,重复1次,分别计算本发明疫苗组合物和对照疫苗样品的病毒含量平均数。
试验重复进行两次。
3、结果判定:判断标准参照美国农业部“SAM904细菌活疫苗稀释液杀菌活性的参考检验法”,即如果本发明疫苗组合物和对照疫苗的效价比值(log实验组/log对照组的比值)超过0.7log 10,则用MontanideTM Gel作为稀释液进行效力检验是合格的,可以作为疫苗组合物使用。
4.试验结果
结果见表1。
表1不同疫苗的病毒效价测定结果
由表1可见,本发明疫苗组合物中,猪乙型脑炎SA-14-14-2病毒株的病毒效价与对照疫苗样品的病毒效价比值大于0.7,符合疫苗的质量标准。
因此,本发明的疫苗组合物,不会影响疫苗中猪乙型脑炎病毒的效价,符合疫苗的质量标准,可以作为疫苗组合物使用。
试验例2本发明疫苗组合物对小鼠的攻毒保护
1、试验材料
疫苗组合物A(本发明的疫苗组合物):取实施例1制备的疫苗组合物;
疫苗组合物B(对照疫苗):取试验例1制备的对照疫苗样品;
疫苗组合物C(常规油佐剂对照):为Montanide ISA206稀释的猪乙型脑炎活疫苗,制备方法如下:取猪乙型脑炎活疫苗10头份,加入100ml PBS缓冲液溶解后,加入10mlMontanide ISA206,混合即可。
2、试验方法
3周龄SPF小鼠共50只,分成5组(10只/组),第1组肌肉免疫疫苗组合物A 0.25ml/只,第2组肌肉注射疫苗组合物B 0.25ml/只,第3组肌肉注射疫苗组合物C 0.25ml/只,第4组和第5组肌肉接种PBS缓冲液0.25ml/只。
疫苗免疫后14日,采用猪乙型脑炎强毒株(SC201301株)进行攻毒保护,第1-4组分别接种强毒株100LD50/只,第5组接种同等剂量的PBS缓冲液。LD50的测定参照《中国生物制品质量标准》(生物制品标准化委员会,化学工业出版社,2000年)。
强毒攻击后21天,统计小鼠的死亡情况,比较疫苗的免疫效果。
3、试验结果
结果见表2。
表2本发明疫苗组合物的小鼠攻毒结果
由表2可见,对各组进行攻毒试验中,PBS攻毒对照组在攻毒后21天小鼠全部死亡;本发明疫苗组合物免疫的小鼠,全部存活,保护率为100%,而常规PBS稀释的活疫苗组,保护率为60%,油佐剂Montanide ISA206稀释的活疫苗组,保护率仅为40%。
本发明疫苗组合物能显著增强疫苗的保护效果,对小鼠的保护效果与PBS稀释的活疫苗、Montanide ISA206稀释的活疫苗相比,具有明显优势。
可见,本发明的疫苗组合物能显著保护小鼠抵抗猪乙型脑炎强毒株的攻击,免疫保护性好,保护率高达100%,优于单用猪乙型脑炎活疫苗和其它免疫佐剂稀释的活疫苗,能为动物提供有效的保护。
试验例3本发明疫苗组合物的抗体阳性率检测
1、试验材料
疫苗组合物A(本发明的疫苗组合物):取实施例1制备的疫苗组合物;
疫苗组合物B:同试验例2的疫苗组合物B;
疫苗组合物C:同试验例2的疫苗组合物C。
2、试验方法
4周龄猪乙型脑炎抗体阴性仔猪共40头,分成4组(10只/组),第1组肌肉注射疫苗组合物A 2.0ml/只,第2组肌肉注射疫苗组合物B 2.0ml/只,第3组肌肉注射疫苗组合物C2.0ml/只,第4组为空白对照,不进行注射处理。
疫苗免疫后7、14和21日,采血,采用空斑减少中和试验(PRNT)测定血清中的的猪乙型脑炎中和抗体水平,比较疫苗的免疫效果。
空斑减少中和试验(PRNT)的具体操作步骤为:
取铺满单层的BHK-21细胞,胰酶消化后接种6孔板,37℃,5%CO2培养至单层;吸弃营养液,用PBS清洗两次,待用;
用不含血清的DMEM 2倍梯度稀释待检灭活血清(血清灭活的步骤为56℃下30min);取适当稀释梯度的血清与100PFU的病毒液等量混合,37℃作用1h,得混合液;
将混合液接种到单层6孔板中,每孔0.4ml;37℃感作1h,每隔15min摇匀一次,感作完成后吸弃病毒液;每孔加入2ml含1.1%g/ml甲基纤维的维持液(维持液为含2%犊牛血清的DMEM),37℃培养;待细胞出现蚀斑后用10%的福尔马林固定,再用1%结晶紫染色;根据病毒蚀斑数计算血清中和抗体滴度。
3、结果判定
参考《中国生物制品质量标准》(生物制品标准化委员会,化学工业出版社,2000年),抗体滴度﹤1:16为抗体阴性,抗体滴度≥1:16为抗体阳性。
4、试验结果
结果见表3。
表3不同疫苗免疫仔猪的中和抗体测定结果
由表3可见,本发明的疫苗组合物免疫仔猪后,不同时间(7、14和21日)的抗体阳性率高,均显著优于单用猪乙型脑炎活疫苗和其它免疫佐剂稀释的活疫苗,具有良好的免疫原性。
综上,本发明疫苗组合物具有良好的免疫原性和免疫保护性,可以显著保护小鼠抵抗猪乙型脑炎强毒株的攻击,可以有效预防猪乙型脑炎病,效果大大优于单用猪乙型脑炎活疫苗和其它免疫佐剂稀释的活疫苗,临床应用前景良好。
Claims (6)
1.一种乙型脑炎疫苗组合物,其特征在于:它含有致免疫有效量的乙型脑炎病毒抗原和水性疫苗佐剂;
所述抗原为致免疫有效量不低于105.0PFU/ml的SA-14-14-2活疫苗毒株;
所述佐剂为MontanideTM Gel;
抗原与佐剂的用量比为1头份:1ml。
2.根据权利要求1所述的疫苗组合物,其特征在于:所述的乙型脑炎活疫苗为湖南中岸生物药业有限公司的SA-14-14-2减毒活疫苗。
3.根据权利要求1所述的疫苗组合物,其特征在于:它还含有兽医学上可接受的冻干保护剂和/或赋形剂。
4.根据权利要求3所述的疫苗组合物,其特征在于:
所述冻干保护剂为乳糖、脱脂牛奶、明胶、海藻糖、牛血清白蛋白、聚乙烯吡咯烷酮、山梨醇、谷氨酸钠、维生素C中一种或几种。
5.权利要求3所述疫苗组合物的制备方法,其特征在于:步骤如下:
取乙型脑炎活疫苗与水性疫苗佐剂,混合,加入兽医学上可接受的冻干保护剂和/或赋形剂制备而成。
6.权利要求1-4任意一项所述的疫苗组合物在制备预防治疗乙型脑炎的药物中的用途。
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