CN105663090B - 缓释立方液晶液体硬胶囊及其制备方法 - Google Patents

缓释立方液晶液体硬胶囊及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种缓释立方液晶液体硬胶囊，由胶囊壳和胶囊内容物组成，所述胶囊内容物由药物、单油酸甘油酯和辅料组成，所述药物为脂溶性药物或水溶性药物。该缓释立方液晶液体硬胶囊通过将胶囊内容物熔融并混合，再趁热灌装入胶囊壳而得。该缓释立方液晶液体硬胶囊具有温敏特性，其胶囊内容物在常温下为固体，在体温下熔融、吸水、进而形成立方液晶，可容纳不同性质的药物，同时可以起到缓释药物以及提高药物稳定性的作用。

Description

缓释立方液晶液体硬胶囊及其制备方法
技术领域
本发明涉及缓释技术领域，特别是涉及一种缓释立方液晶液体硬胶囊及其制备方法。
背景技术
口服缓控释制剂具有广泛的市场，是国内外医药产品发展的重要方向，与制剂工业生产紧密联系，有望实现治疗效果与产业效果的双赢。
口服固体缓控释制剂的剂型主要为片剂和胶囊，缓释胶囊根据其囊壳中填充物剂型不同可分为复合颗粒胶囊、片芯胶囊、缓释小丸胶囊、骨架型颗粒胶囊等。近年来，随着制药工业的发展和制药技术的进步，缓释硬胶囊在传统填充技术的基础上出现了新的概念，充液胶囊就是一种新型胶囊制剂，它以固体剂型液体释放的方式成为“液体和半固体制剂的理想容器”。药物通过充液胶囊，也称半固体基质(Semi Solid Matrix,SSM)填充胶囊，可实现缓释，这是由于药物与适当赋形剂混合后，使填充物具有合适的粘度、HLB值或其他特性，从而获得设计的缓释特性。充液硬胶囊作为一种新的剂型，在药学界及药品生产领域得到了越来越广泛的关注和认可。
硬胶囊的释放特性取决于填充物的性质，脂质立方液晶是一种新型药物载体，因具有独特的结构和缓释药物的性质，近年来在国内外引起了药学界的研究兴趣。
立方状液晶是溶致液晶体系中的一个相形态，具有独特的内部结构，它具有两条互不相通的水道(aqueous channel)，其中一条与外部相连通，另一条则封闭，该体系以立方晶格为结构单元，在空间上三维延伸，具有双连续的网络结构，即脂质双分子层扭折成具有三维、循环排列和最小表面积特点的紧密结构，类似“蜂窝状”结构。其双水道及巨大膜表面积使之能容纳和分散不同极性、尺寸和剂量的分子，根据立方液晶的结构特点，提出以之用作药物载体，具有多样化的药物包裹性，水道可以包封水溶性药物，脂质双分子层膜可以包裹脂溶性药物。
但是目前立方液晶黏度很大，作为口服制剂，不利于制备成最终剂型，也不利于分剂量。现有的口服的立方液晶制剂，主要制备成立方液晶的前体溶液，处方中通常含有一定量的有机溶剂来溶解药物和基质，封装于软胶囊里。有机溶剂对人体胃肠道有强刺激性，对软胶囊壁有腐蚀作用，使得制剂稳定性下降，容易发生倾泻。因此，立方液晶口服制剂的工业化生产难度较大。
发明内容
基于此，本发明的目的在于提供一种适于工业化生产的缓释立方液晶液体硬胶囊。
实现上述发明目的的具体技术方案如下：
一种缓释立方液晶液体硬胶囊，其特征在于，由胶囊壳和胶囊内容物组成，所述胶囊内容物由以下重量百分比的组分组成：
药物 2.0-10.0％
单油酸甘油酯 70.0-93.0％
辅料 5.0-25.0％；
所述药物为脂溶性药物或水溶性药物；所述辅料为Gelucire 33/01、Gelucire35/10、Gelucire37/02、Gelucire39/01、Gelucire 43/01、Gelucire 44/14、Gelucire 46/07、Gelucire 48/09、Gelucire 50/02、聚乙二醇400、聚乙二醇1000、聚乙二醇6000、吐温20、吐温40、吐温80中的一种或几种。
在其中一些实施例中，所述脂溶性药物为美洛昔康，所述水溶性药物为盐酸多西环素。
在其中一些实施例中，所述辅料为Gelucire39/01、Gelucire 43/01、聚乙二醇400、聚乙二醇1000、聚乙二醇6000、吐温80中的一种或几种。
在其中一些实施例中，所述脂溶性药物为美洛昔康，所述辅料为聚乙二醇400、聚乙二醇1000、聚乙二醇6000或吐温80中的一种或几种。
在其中一些实施例中，所述胶囊内容物由以下重量百分比的组分组成：
美洛昔康 2.0-8.0％
单油酸甘油酯 72.5-90％
辅料 7.5-22.5％。
在其中一些实施例中，所述胶囊内容物由以下重量百分比的组分组成：
在其中一些实施例中，所述水溶性药物为盐酸多西环素，所述辅料为Gelucire39/01和/或Gelucire 43/01。
在其中一些实施例中，所述胶囊内容物由以下重量百分比的组分组成：
盐酸多西环素 2.5-7.5％
单油酸甘油酯 77.5-92.5％
辅料 5.0-17.0％。
在其中一些实施例中，所述胶囊内容物由以下重量百分比的组分组成：
盐酸多西环素 4-6％
单油酸甘油酯 79-81％
Gelucire39/01 14-16％。
本发明的另一目的在于提供一种上述缓释立方液晶液体硬胶囊的制备方法。
具体技术方案如下:
一种上述缓释立方液晶液体硬胶囊的制备方法，包括以下步骤：
1)将单油酸甘油酯在40-45℃下水浴加热熔融，得液态单油酸甘油酯；
2)在步骤1)所得的液态单油酸甘油酯中加入药物和相应辅料，在40-45℃下水浴加热搅拌1～6小时，使体系呈均一液态，得液态胶囊内容物；
3)趁热将步骤2)所得的液态胶囊内容物灌装在直立硬胶囊壳中，加帽密封，于室温下直立静置过夜，即得所述缓释立方液晶液体硬胶囊。
经过发明人长期的经验积累和大量的实验研究得到本发明的缓释立方液晶液体硬胶囊，通过选择合适的辅料，调节单油酸甘油酯、药物以及辅料的合理配比，使其胶囊内容物具有温敏特性，在36℃以上为液态，储存温度(25℃)下为固体，因此可经稍微加热熔融，灌装至硬胶囊中，制备得到口服固体制剂—缓释立方液晶液体硬胶囊；发明人创造性的将立方液晶这一药物载体与液体灌装硬胶囊技术相结合，将立方液晶以熔融状液体的前体形式制备成硬胶囊，其胶囊内容物在室温下为固体，在体内熔融、吸水再转变成立方液晶，通过立方液晶控制药物的释放，从而克服了立方液晶粘度大等难以制成适宜口服制剂的障碍。
本发明的缓释立方液晶液体硬胶囊，其胶囊内容物在室温下为固体，有利于储存和包装；在体温下(36℃及以上)熔融、吸水、并且在吸水一个小时内其胶囊内容物由熔融状液体的前体形式转变成立方液晶，立方液晶可容纳不同性质的药物，与过量水稳定共存，同时可以起到缓释药物以及提高药物稳定性的作用，使水溶性及脂溶性药物均可成功达到24小时的体外缓释效果，为水溶性及脂溶性药物的缓释提供新的制剂手段。
本发明的缓释立方液晶液体硬胶囊，原料易得，制备工艺简单，适于工业化生产，可适用于各种不同性质的药物，为立方液晶的口服提供了制剂成型的途径。
附图说明
图1为实施例1的美洛昔康立方液晶液体硬胶囊的药物释放曲线图，(n＝3)；
图2为实施例2的美洛昔康立方液晶液体硬胶囊的药物释放曲线图，(n＝3)；
图3为实施例3的美洛昔康立方液晶液体硬胶囊的药物释放曲线图，(n＝3)；
图4为实施例5和实施例8的缓释立方液晶液体硬胶囊在pH1.2的盐酸溶液中(A)以及蒸馏水中(B)的外观变化图，a～f分别对应时间点为0，0.5，5，60，120min和24h的变化图；
图5为实施例5的缓释立方液晶液体硬胶囊的内容物释放后偏光显微镜照片，其中，A1：释放1h，A2：释放24h；
图6为实施例5的缓释立方液晶液体硬胶囊的内容物释放后小角衍射图，其中，A1：释放1h，A2：释放24h；
图7为实施例5的缓释立方液晶液体硬胶囊与市售普通片剂莫比可及原料药粉末胶囊的药物体外释放度比较图(n＝3)，图中MLX powder代表原料药粉末胶囊、MLXtablet代表市售普通片剂莫比可MLX optimized formula代表实施例5的缓释立方液晶液体硬胶囊；
图8为实施例6的盐酸多西环素缓释立方液晶液体硬胶囊的药物释放曲线图，(n＝3)；
图9为实施例7的盐酸多西环素缓释立方液晶液体硬胶囊的药物释放曲线图，(n＝3)；
图10为实施例8的缓释立方液晶液体硬胶囊的内容物释放后偏光显微镜照片，其中，B1：释放1h，B2：释放12h；
图11为实施例8的缓释立方液晶液体硬胶囊的内容物释放后小角衍射图，其中，B1：释放1h，B2：释放12h；
图12为实施例8的缓释立方液晶液体硬胶囊与市售盐酸多西环素普通片剂及原料药粉末胶囊的药物体外释放度比较图(n＝3)，图中DOXY powder代表原料药粉末胶囊、DOXYtablet代表市售盐酸多西环素普通片剂，DOXY optimized formula代表实施例8的缓释立方液晶液体硬胶囊。
具体实施方式
以下将结合具体实施例和附图对本发明的缓释立方液晶液体硬胶囊及其制备方法做进一步详细的说明，但不限制本发明。
以下实施例中以盐酸多西环素为水溶性药物，以美洛昔康为脂溶性药物，以单油酸甘油酯(GMO)为载体主体，辅料为月桂酸聚乙二醇甘油酯系列Gelucire 33/01、Gelucire35/10、Gelucire37/02、Gelucire39/01、Gelucire 43/01、Gelucire 44/14、Gelucire 46/07、Gelucire 48/09、Gelucire 50/02或聚乙二醇系列PEG400、PEG 1000、PEG 6000或吐温系列Tween 20、Tween 40、Tween 80中的一种或几种。
实施例1
一种缓释立方液晶液体硬胶囊，由胶囊壳和胶囊内容物组成，所述胶囊内容物由以下原料制备而成：
本实施例的三个处方的缓释立方液晶液体硬胶囊的制备包括以下步骤：
1)取处方量GMO，在40-45℃下水浴加热熔融，得液态GMO；
2)在步骤1)所得的液态GMO中加入处方量药物粉末美洛昔康和相应辅料，在40-45℃下水浴加热搅拌1～6小时，使体系呈均一液态，得液态胶囊内容物；
3)趁热将步骤2)所得的液态胶囊内容物灌装在直立硬胶囊壳中，加帽密封，于室温下直立静置过夜，即得所述缓释立方液晶液体硬胶囊。
将本实施例三个处方所制备的缓释立方液晶液体硬胶囊，按中国药典2010年版(二部)附录XC第二法进行释放度测定，美洛昔康缓释立方液晶液体硬胶囊的释放度测定，以pH7.2的PBS 900ml为溶剂，转速为100r/min，温度为37±0.5℃，分别称取上述四个处方的缓释立方液晶液体硬胶囊各3份，以线圈宽松缠绕使胶囊沉没，置于溶出杯中，于不同时间点：1、2、4、6、8、12、24h取样5ml，并迅速补加同温新鲜溶剂，经0.45μm微孔滤膜滤过，弃去初滤液，取续滤液测定美洛昔康的药物浓度并计算其累积释放百分率。
试验结果如图1所示。聚乙二醇可调节缓释立方液晶液体硬胶囊形成立方液晶的速度，能加快难溶性药物美洛昔康的释放，同时不会出现明显突释现象。由图1结果可知不同类型聚乙二醇作为辅料制备得到的美洛昔康缓释立方液晶液体硬胶囊，其中的美洛昔康药物均无明显突释现象，本实施例利用立方液晶液体硬胶囊使难溶的药物美洛昔康达到缓释效果。其中聚乙二醇1000与聚乙二醇6000的缓释效果更好，既不会出现明显突释现象，且释放速度较合适，能使制备得到的美洛昔康缓释立方液晶液体硬胶囊的药物释放更完全。
实施例2
一种缓释立方液晶液体硬胶囊，由胶囊壳和胶囊内容物组成，所述胶囊内容物由以下原料制备而成：
本实施例的四个处方的缓释立方液晶液体硬胶囊的制备方法同实施例1。
对本实施所制备的缓释立方液晶液体硬胶囊进行释放度测定，测定方法同实施例1，试验结果如图2所示。
发明人通过大量的实验研究发现：聚乙二醇1000的含量对缓释立方液晶液体硬胶囊的释放具有较大影响，含量过高会使缓释立方液晶液体硬胶囊中的药物出现一定程度的突释现象，含量过低影响药物的释放速度和程度。由图2结果可知，本实施例的缓释立方液晶液体硬胶囊1b、1c与1d均具有较好的缓释效果，且其释放效果远远好于1a(没有加辅料聚乙二醇)的释放效果，当聚乙二醇1000的含量为15％时制备的缓释立方液晶液体硬胶囊具有更好的释放效果，既无明显突释现象，又具有合适的释放速度，能使药物释放更完全。
实施例3
一种缓释立方液晶液体硬胶囊，由胶囊壳和胶囊内容物组成，所述胶囊内容物由以下原料制备而成：
本实施例的四个处方的缓释立方液晶液体硬胶囊的制备方法同实施例1。
对本实施例所制备的缓释立方液晶液体硬胶囊进行释放度测定，测定方法同实施例1，试验结果如图3所示。
由图3结果可知，本实施例的缓释立方液晶液体硬胶囊均具有良好的缓释效果，吐温80的加入可进一步显著提高美洛昔康缓释立方液晶液体硬胶囊的药物释放程度，进一步减少突释现象，但是随着吐温80加入量的增加，美洛昔康的释药效果没有显著差异。
实施例4
一种缓释立方液晶液体硬胶囊，由胶囊壳和胶囊内容物组成，所述胶囊内容物由以下原料制备而成：
本实施例六个处方的缓释立方液晶液体硬胶囊的制备方法同实施例1。
对本实施所制备的缓释立方液晶液体硬胶囊进行释放度测定，测定方法同实施例1，为评价药物是否突释、药物释放特性以及药物是否基本释放完全，分别测定2，6，12，24h的释放度，以综合评分P＝|Q2-22.10|+|Q6-40.41|+|Q12-58.35|+|Q24-83.73|为指标，得分越低，表明该处方制备的缓释立方液晶液体硬胶囊的药物释放效果越好，结果见表1：处方4d(美洛昔康2.5％，聚乙二醇1000 15％，吐温80 2.5％，GMO 80％)制备的缓释立方液晶液体硬胶囊具有更好的药物释放效果。
表1本实施例的缓释立方液晶液体硬胶囊的释放度测定结果
实施例5
一种缓释立方液晶液体硬胶囊，由胶囊壳和胶囊内容物组成，所述胶囊内容物由以下原料制备而成：
本实施例缓释立方液晶液体硬胶囊的制备方法同实施例1。
取本实施例中的缓释立方液晶液体硬胶囊2颗置于5mL西林瓶中，各以蒸馏水、pH1.2的盐酸溶液5mL为介质，温度为(37±0.5)℃，分别在以下时间点：0，0.5，5，60，120min及24h观察胶囊的外观变化，拍照记录，结果见图4(其中图A的介质为pH1.2的盐酸，图B的介质为蒸馏水)，其中胶囊2号不含美洛昔康，其它组分与本实施例相同，胶囊4号为本实施例的缓释立方液晶液体硬胶囊。图4表明本实施例的缓释立方液晶液体硬胶囊在释药过程中需经历以下动态过程：熔融-吸水-形成立方液晶，以此达到通过立方液晶载体缓慢释放药物的目的。
按照实施例1的方法对本实施例的缓释立方液晶液体硬胶囊进行溶出度试验，分别在以下时间点：1h及24h取出胶囊，由偏光显微镜和小角X射线散射(SAXs)方法对本实施例的缓释立方液晶液体硬胶囊的释药过程(1h及24h)的相转变进行了表征，结果见图5和图6，SAXs结果显示：A1四个Bragg衍射峰位置q1:0.9993,q2:0.1215；q3:0.1406；q4:0.1716符合q1:q2:q3:q4＝√2:√3:√4:√6的比例，其结构为Pn3m型立方相液晶；A2三个Bragg衍射峰位置q1:0.1399,q2:0.2415；q3:0.2788符合q1:q2:q3＝1:√3:2，为六角状液晶；即美洛昔康体系的缓释立方液晶液体硬胶囊释药1h后迅速形成立方液晶，24h后形成六角状液晶，表明缓释立方液晶液体硬胶囊的药物释放受液晶载体及其相转变控制，立方液晶起缓释药物的作用。
对本实施例的缓释立方液晶液体硬胶囊的释药曲线进行模型拟合，分别按照零级方程、一级方程、Higuchi方程和Weibull方程进行拟合。各拟合结果见表2。结果表明，美洛昔康释药体系的缓释立方液晶液体硬胶囊的释药曲线按照Higuchi模型拟合方程所得相关系数r值最大，表明该药物释放体系更符合Higuchi模型，该曲线方程为：y＝17.59t0.5-2.5284，根据该模型计算本实施例的缓释立方液晶液体硬胶囊在2h，6h，12h，24h的药物释放率分别为22.10％，40.41％，58.35％，83.73％，说明本发明制备的缓释立方液晶液体硬胶囊的释药机制以扩散为主，符合骨架型缓释制剂的特点，其释放过程能保持载体的相对完整，使得该类制剂单体间的释放差异相较其他种类的制剂更小。
表2缓释立方液晶液体硬胶囊释药曲线的模型拟合
将本实施例所制备的美洛昔康缓释立方液晶液体硬胶囊，与市售品(德国勃林格殷格翰公司的莫比可(7.5mg/片)，美洛昔康暂无市售缓释制剂)比较释放度的差异，以释放度为指标，比较自制制剂缓释立方液晶液体硬胶囊、市售普通制剂莫比可原料药粉末胶囊(胶囊以乳糖为赋形剂，按处方量装胶囊，400mg/粒)在释放介质pH1.2盐酸中的体外释放度，结果见图7。本实施例自制的缓释立方液晶液体硬胶囊与市售普通片剂莫比可及原料药粉末胶囊进行体外释放度的对比结果表明美洛昔康缓释立方液晶液体硬胶囊具有体外缓释的效果，药物美洛昔康基本无突释现象。
实施例6
一种缓释立方液晶液体硬胶囊，由胶囊壳和胶囊内容物组成，所述胶囊内容物由以下原料制备而成：
上述两个处方缓释立方液晶液体硬胶囊的制备方法包括以下步骤：
1)取处方量GMO，在40-45℃下水浴加热熔融，得液态GMO；
2)在步骤1)所得的液态GMO中加入处方量药物粉末盐酸多西环素和相应辅料，在40-45℃下水浴加热搅拌1～6小时，使体系呈均一液态，得液态胶囊内容物；
3)趁热将步骤2)所得的液态胶囊内容物灌装在直立硬胶囊壳中，加帽密封，于室温下直立静置过夜，即得所述缓释立方液晶液体硬胶囊。
将本实施例两个处方所制备的缓释立方液晶液体硬胶囊，按中国药典2010年版(二部)附录XC第二法进行释放度测定，盐酸多西环素缓释立方液晶液体硬胶囊的释放度测定，以pH7.2的PBS 900ml为溶剂，转速为100r/min，温度为37±0.5℃，称取3份缓释立方液晶液体硬胶囊，以线圈宽松缠绕使胶囊沉没，置于溶出杯中，于不同时间点：1、2、4、6、8、12、24h取样5ml，并迅速补加同温新鲜溶剂，经0.45μm微孔滤膜滤过，弃去初滤液，取续滤液测定盐酸多西环素的药物浓度并计算其累积释放百分率。
试验结果如图8所示:Gelucire可调节缓释立方液晶液体硬胶囊中水溶性药物盐酸多西环素的释放，减少盐酸多西环素的突释，不同类型Gelucire作为辅料制备得到的盐酸多西环素缓释立方液晶液体硬胶囊，其中的盐酸多西环素药物均无明显突释现象，具有良好的体外释放效果，本实施例利用立方液晶液体硬胶囊使水溶性药物盐酸多西环素达到缓释效果。
实施例7
一种缓释立方液晶液体硬胶囊，由胶囊壳和胶囊内容物组成，所述胶囊内容物由以下原料制备而成：
本实施例缓释立方液晶液体硬胶囊的制备方法同实施例6。
对本实施所制备的缓释立方液晶液体硬胶囊进行释放度测定，测定方法同实施例6，试验结果如图9所示。
由图9的结果可知：Gelucire可显著降低缓释立方液晶液体硬胶囊中盐酸多西环素药物的突释现象，且随Gelucire加入量的不同，体系的吸水和释放行为呈不同速率，Gelucire为15％时的释放效果最好，既无明显突释现象，又具有合适的释放速度。
实施例8
一种缓释立方液晶液体硬胶囊，由胶囊壳和胶囊内容物组成，所述胶囊内容物由以下原料制备而成：
盐酸多西环素 0.5g
GMO 8g
Gelucire 39/01 1.5g
本实施例缓释立方液晶液体硬胶囊的制备方法同实施例6。
取本实施例中的缓释立方液晶液体硬胶囊2颗置于5mL西林瓶中，各以蒸馏水、pH1.2的盐酸溶液5mL为介质，温度为(37±0.5)℃，分别在以下时间点：0，0.5，5，60，120min及24h观察前体胶囊的外观变化，拍照记录，结果见图4(其中图A的介质为pH1.2的盐酸，图B的介质为蒸馏水)，其中胶囊1号为不含盐酸多西环素，其它组分与本实施例相同，胶囊3为本实施例的缓释立方液晶液体硬胶囊。图4表明本实施例的缓释立方液晶液体硬胶囊在释药过程中需经历以下动态过程：熔融-吸水-形成立方液晶，以此达到通过立方液晶载体缓慢释放药物的目的。
按照《中国药典》2010年二部附录XC溶出度试验第二法(桨法)，取本实施例的缓释立方液晶液体硬胶囊2颗，以pH1.2的盐酸溶液900mL为释放介质，转速为100r/min，温度为(37±0.5)℃，分别在以下时间点：1h及12h取出胶囊，由偏光显微镜和小角X射线散射(SAXs)方法对本实施例的缓释立方液晶液体硬胶囊释药过程(1h及12h)的相转变进行了表征，结果见图10和图11，SAXs结果显示：B1只有单个衍射峰，缺少其他Bragg峰，表明这是一种缺乏长程有序性的结构，结合偏光纹理可以确定，该结构属于层状液晶；B2三个Bragg衍射峰位置q1:0.1263,q2:0.1541；q3:0.1771符合q1:q2:q3＝√2:√3:√4的比例，其结构为Pn3m型立方相液晶。即现盐酸多西环素体系的缓释立方液晶液体硬胶囊1h后首先形成层状液晶，随着进一步吸水转变为立方液晶，12h时为立方液晶，表明缓释立方液晶液体硬胶囊的药物释放受液晶载体及其相转变的控制，立方液晶起缓释药物的作用。
对本实施例的缓释立方液晶液体硬胶囊的释药曲线进行模型拟合，分别按照零级方程、一级方程、Higuchi方程和Weibull方程进行拟合。各拟合结果见表2。结果表明，盐酸多西环素释药体系的的缓释立方液晶液体硬胶囊的释药曲线按照Higuchi模型拟合方程所得相关系数r值最大，表明该药物释放体系更符合Higuchi模型，该曲线方程为：y＝15.27t0.5+5.3263，根据该模型计算本实施例的缓释立方液晶液体硬胶囊在2h，6h，12h，24h的药物释放率分别为26.92％，42.73％，58.22％，80.13％，说明本发明制备的缓释立方液晶液体硬胶囊释药机制以扩散为主，符合骨架型缓释制剂的特点，其释放过程能保持载体的相对完整，使得该类制剂单体间的释放差异相较其他种类的制剂更小。
对本实施例所制备的盐酸多西环素缓释立方液晶液体硬胶囊，与市售品(广东华南药业集团有限公司生产的盐酸多西环素普通片剂(50mg/片)，盐酸多西环素暂无市售缓释制剂)比较释放度的差异，以释放度为指标，比较自制制剂缓释立方液晶液体硬胶囊、市售盐酸多西环素普通制剂、原料药粉末胶囊(胶囊以乳糖为赋形剂，按处方量装胶囊，400mg/粒)在释放介质pH1.2盐酸中的体外释放度，结果见图12。本实施例自制的缓释立方液晶液体硬胶囊与市售盐酸多西环素普通片剂及原料药粉末胶囊进行体外释放度的对比结果表明缓释立方液晶液体硬胶囊具有体外缓释效果，药物盐酸多西环素无明显突释现象。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (6)

1.一种缓释立方液晶液体硬胶囊，其特征在于，由胶囊壳和胶囊内容物组成，所述胶囊内容物由以下重量百分比的组分组成：
药物 2.0-10.0％
单油酸甘油酯 70.0-93.0％
辅料 5.0-25.0％；
所述药物为美洛昔康或盐酸多西环素；
当所述药物为美洛昔康时，所述辅料为辅料A和辅料B的组合，所述辅料A选自聚乙二醇400、聚乙二醇1000或聚乙二醇6000中的一种或几种，所述辅料B为吐温80；
当所述药物为盐酸多西环素时，所述辅料为Gelucire39/01和/或Gelucire 43/01。
2.根据权利要求1所述的缓释立方液晶液体硬胶囊，其特征在于，所述胶囊内容物由以下重量百分比的组分组成：
美洛昔康 2.0-8.0％
单油酸甘油酯 72.5-90％
辅料 7.5-22.5％。
3.根据权利要求2所述的缓释立方液晶液体硬胶囊，其特征在于，所述胶囊内容物由以下重量百分比的组分组成：
4.根据权利要求1所述的缓释立方液晶液体硬胶囊，其特征在于，所述胶囊内容物由以下重量百分比的组分组成：
盐酸多西环素 2.5-7.5％
单油酸甘油酯 77.5-92.5％
辅料 5.0-17.0％。
5.根据权利要求4所述的缓释立方液晶液体硬胶囊，其特征在于，所述胶囊内容物由以下重量百分比的组分组成：
盐酸多西环素 4-6％
单油酸甘油酯 79-81％
Gelucire39/01 14-16％。
6.一种权利要求1-5任一项所述的缓释立方液晶液体硬胶囊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将单油酸甘油酯在40-45℃下水浴加热熔融，得液态单油酸甘油酯；
2)在步骤1)所得的液态单油酸甘油酯中加入药物和相应辅料，在40-45℃下水浴加热搅拌1～6小时，使体系呈均一液态，得液态胶囊内容物；
3)趁热将步骤2)所得的液态胶囊内容物灌装在直立硬胶囊壳中，加帽密封，于室温下直立静置过夜，即得所述缓释立方液晶液体硬胶囊。
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