CN108309931B - 一种治疗滑膜炎的制剂及其制备方法 - Google Patents

一种治疗滑膜炎的制剂及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108309931B
CN108309931B CN201810432043.5A CN201810432043A CN108309931B CN 108309931 B CN108309931 B CN 108309931B CN 201810432043 A CN201810432043 A CN 201810432043A CN 108309931 B CN108309931 B CN 108309931B
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
meloxicam
percent
mixed solution
synovitis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201810432043.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108309931A (zh
Inventor
罗亮
黄丽萍
张一漪
孟凡玲
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wuhan Baina Likang Biopharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Wuhan Baina Likang Biopharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wuhan Baina Likang Biopharmaceutical Co Ltd filed Critical Wuhan Baina Likang Biopharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201810432043.5A priority Critical patent/CN108309931B/zh
Publication of CN108309931A publication Critical patent/CN108309931A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108309931B publication Critical patent/CN108309931B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开一种治疗滑膜炎的制剂及其制备方法，包含有以下重量百分比的组分：0.4％～1％的美洛昔康、20％～60％的磷脂、20％～60％的甘油酯、1％～15％的非离子型表面活性剂、1％～20％的助溶剂。本发明提供的一种治疗滑膜炎的制剂，稳定性好，且有效成分美洛昔康在人体中持续缓释，人体对于药物的吸收持续时间长且药物在人体内作用时间长，治疗效果更佳，药物的生物利用度也更高。

Description

一种治疗滑膜炎的制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种治疗滑膜炎的制剂及其制备方法。
背景技术
滑膜关节位于关节骨相互接触的位置。骨与骨之间形成滑膜关节腔，该腔内衬有被称为滑膜的膜。滑膜富含血管和感觉神经末梢，血运丰富，表面有滑膜细胞分泌滑液可保持关节软骨面润滑，为软骨提供营养，并扩散关节运动时产生的热量，由于急性外伤导致滑膜充血、出血，肿胀渗出，产生大量积血积液，关节内渗出物增多，增加了关节内压力，阻碍了淋巴系统循环，逐渐出现代谢物堆积在关节内，使关节的内环境发生变化，关节滑膜受到刺激及炎症的反应而出现疼痛、肿胀、活动受限、局部皮温升高等症状和体征；久之，滑膜增厚，纤维素沉着，导致关节严重的功能障碍。
滑膜炎是滑膜的炎症，是一种慢性疾病，需要长期治疗。这种病症虽有许多有效的治疗方法，但仍有许多患者不能治愈。现有技术中治疗滑膜炎的主要为中药配方，配方中的西秦艽、苍术等辛未药对肠胃有刺激作用，长时间服用会对胃造成伤害；现有治疗滑膜炎的采用芬必得、扶他林、萘普生等的口服西药，长期服用时有较多副作用，容易引起不良反应，效果不佳的问题。
美洛昔康(meloxicam，MLX)为新型的非甾体抗炎药(NSAIDs)，可以通过抑制环氧化酶(COX)从而阻止了具有致炎的作用的前列腺素的合成。环氧化酶具有环氧化酶-1(COX-1)和环氧化酶-2(COX-2)两种异构式。COX-1是一种细胞固有酶，其生成的PGs具有保护胃黏膜还有抗血栓的作用。而COX-2是诱导性酶，其涉及炎症的调节。即，NSAIDs的抗炎作用是与COX-2被抑制有关，而其产生的对胃肠道和肾脏等的副作用是与COX-1被抑制有关。而美洛昔康由于可以选择性地抑制COX-2的活性，副作用要明显小于其他的NSAIDs，安全性较好。但是目前临床上以口服的片剂和胶囊剂为主的美洛昔康药品仍然对胃肠道有一定的刺激性。而且此类制剂多为速释型，会导致药物吸收不完全且吸收缓慢。
溶致液晶体是由两亲性脂质分散在水性环境中自发形成各种几何形态构成的一个中介相形态(Mesophase)，因其独特的三维网络结构而具有良好的药物控释性能，同时能够保护被包裹药物的稳定性。将药物包载在液晶晶格结构内部，可以减少药物与外界破坏性因素(比如生物酶，液晶制备过程中高温、高能、机械剪切作用等)的接触，避免药物在溶媒介质或生物体内被水解而失去活性，隔离外界高温、高能、机械剪切作用对药物结构的破坏，有效保持药物结构稳定性以及相应的药理活性。
CN201310025821.6公开了一种美洛昔康药物组合物，其特征在于，按重量百分含量基包含以下组分：2％～10％的有效成分美洛昔康、70％～80％的填充剂、7％～11％的崩解剂、2％～5％的粘合剂、0.2％～1％的增溶剂、0.2％～5％的润滑剂，以及适量的溶剂。本发明提供的药物改善了以美洛昔康为主要有效成分的药物的稳定性，但美洛昔康在人体的释放速率较低、停留时间较短。
CN201610013835.X公开了一种缓释立方液晶液体硬胶囊及其制备方法，其特征在于，由胶囊壳和胶囊内容物组成，所述胶囊内容物由以下重量百分比的组分组成：2％～10％的药物、70％～93％的单油酸甘油酯、5％～25％的辅料。其中药物为美洛昔康或盐酸多西环素。本发明提供的药物在制备过程中需将有效成分灌装于硬胶囊壳中，工艺相对复杂。
CN201410037599.6公开了一种美洛昔康化合物的片剂，所述片剂每1000片由5～10重量份的美洛昔康、50～70重量份的微晶纤维素、20～40预胶化淀粉、10～30重量份的低取代羟丙基纤维素、3～5重量份的泊洛沙姆、10～20重量份的羧甲淀粉钠、适量3％PVP K30的水溶液、0.5～1重量份的硬脂酸镁制备而成。本发明的美洛昔康化合物具有较好的溶解性，但其在体的停留时间较短、释放速率较低。
对于滑膜炎这种需要长期给药的疾病，能够更长效释药的载药材料有待进一步研制。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术存在的问题，提供一种治疗滑膜炎的制剂，采用液晶凝胶搭载活性成分美洛昔康，使得美洛昔康在人体中缓慢释放，易于被人体持续吸收且持续吸收时间长。
本发明的另一目的在于提供所述治疗滑膜炎的制剂的制备方法，原料简单易得，制备过程简单，易于大批量生产。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种治疗滑膜炎的制剂，包括以下重量百分比的组分：0.4％～1％的美洛昔康、20％～60％的磷脂、20％～60％的甘油酯、1％～15％的非离子型表面活性剂、1％～20％的助溶剂。
优选地，一种治疗滑膜炎的制剂，包括以下重量百分比的组分：0.6％～0.8％的美洛昔康、30％～50％的磷脂、30％～50％的甘油酯、5％～10％的非离子型表面活性剂、8％～16％的助溶剂。
更优选地，一种治疗滑膜炎的制剂，包括以下重量百分比的组分：0.7％的美洛昔康、40％的磷脂、40％的甘油酯、5％～10％的非离子型表面活性剂、9.3％～14.3％的助溶剂。
所述混合物注射入关节腔后，遇体液内的水形成稳定的缓释型美洛昔康液晶凝胶，这种液晶凝胶的晶格结构由双连续水通道和脂质双分子层在三维空间交叉堆叠而成，具有强极性的亲水域、极性较弱的亲脂域和极性中等的亲水亲脂交界面，对亲水性，疏水性和两亲性的药物都有强的包载作用。美洛昔康难溶于水，具有较强的疏水性，与脂质结构极性相近，在亲脂域中具有较高的溶解度，因而倾向于与稳定的无定型的分子态分散在晶格单元的脂质双分子层，液晶相的双连续水通道与脂质双分子层的巨大交界面积显著增加了美洛昔康的溶出表面积；同时美洛昔康在亲脂域中有较大的溶解度，在溶出层和介质之间形成较大的药物浓度差，进一步增大药物的溶出速率。
具体地，所述治疗滑膜炎的制剂中，可进一步加入6％～14％润滑剂透明质酸钠以缓解关节组织间的摩擦，利于组织的修复；进一步加入6％～12％海藻糖，通过关节腔内注射给药，迅速提高软骨细胞适应和抵抗环境变化的能力，同时为软骨的修复和重建提供糖分，明显改善关节内炎症；进一步加入5％～10％D-氨基葡萄糖硫酸盐，为人体大量催生和补充关节滑液，从而不断润滑关节软骨面，减少磨损，使关节部位灵活自如，还能消除关节腔内有害酶类，提高关节和机体的免疫力。
一种治疗滑膜炎的制剂，包括以下重量百分比的组分：0.4％～1％的美洛昔康、20％～60％的磷脂、20％～60％的甘油酯、1％～15％的非离子型表面活性剂、1％～20％的助溶剂、6％～14％的透明质酸钠、6％～12％的海藻糖、5％～10％的D-氨基葡萄糖硫酸盐。
优选地，所述甘油酯为二油酸甘油酯。
优选地，所述磷脂为大豆磷脂酰胆碱。大豆磷脂酰胆碱为天然磷脂，原料简单易得且对人体无害。
优选地，所述非离子型表面活性剂为泊洛沙姆407。泊洛沙姆407无毒无刺激性，与磷脂、甘油酯共同作用，在遇水的情况下相互作用形成稳定的液晶凝胶结构。
优选地，所述助溶剂为乙醇、丙二醇、甲醇、聚乙二醇400、聚乙二醇600中的一种或多种。更优选地，所述助溶剂为乙醇。
一种治疗滑膜炎的制剂的制备方法，包括以下步骤：
S1.称取适量的所述磷脂，在所述磷脂中加入所述甘油酯，加热混合均匀，制得混合溶液A；
S2.称取所述非离子型表面活性剂，在所述非离子型表面活性剂中加入所述助溶剂，加热使所述非离子型表面活性剂完全溶解，制得混合溶液B；
S3.将所述美洛昔康过筛后加入S2制得的混合溶液B中，涡旋分散均匀后加入S1制得的混合溶液A中，涡旋分散、加热使各物质混合均匀，制得混合溶液C；
S4.将S3制得的混合溶液C过滤膜后，即可得到治疗滑膜炎的制剂。
本发明所述的方法，使得助溶剂优先溶解非离子型表面活性剂，然后再去溶解磷脂，使得整个体系没有大块难溶物，且美洛昔康可以均匀地分布在体系中。
优选地，所述步骤S1～S3中，所述加热的温度均为40℃～60℃。更优选地，所述加热的温度均为50℃。
具体地，所述步骤S3中，美洛昔康过60～200目筛，优选为100目筛。
具体地，所述加热采用金属浴加热，金属浴加热采用高密度铝合金材料，保证优良的导热性。所述加热装置还可以是水浴或者油浴加热。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明提供的一种治疗滑膜炎的制剂稳定性好，有效成分在人体中缓释时间长，生物利用度高，滑膜炎的治疗效果明显。
本发明提供的一种治疗滑膜炎的制剂的制备方法，原料简单易得，操作工艺简单，易于大批量生产。
附图说明
图1为本发明制剂的外观图，(a)为制剂的成品外观图，(b)为制剂遇水形成稳定凝胶的外观图；
图2为本发明制剂的紫外图谱，(a)为PBS缓冲液的紫外图谱，(b)为空白制剂在PBS缓冲液中上清液的紫外图谱，(c)为美洛昔康对照品溶液的紫外图谱，(d)为实施例5的制剂在PBS缓冲液中上清液的紫外图谱；
图3为本发明美洛昔康的标准曲线；
图4为本发明实施例2和实施例5制得的制剂的累积释放率曲线；
图5为本发明不同浓度泊洛沙姆407制得的制剂的累积释放率曲线。
具体实施方式
下面将结合本发明中的附图，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动条件下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种治疗滑膜炎的制剂，包括以下重量百分比的组分：0.4％的美洛昔康、20％的大豆磷脂酰胆碱、60％的二油酸甘油酯、7.6％的泊洛沙姆407、12％的乙醇。
一种治疗滑膜炎的制剂的制备方法，按照上述重量份称取各物质，制备步骤如下：
S1.在大豆磷脂酰胆碱中加入甘油二油酸酯，50℃金属浴中加热混合均匀，制得混合溶液A；
S2.在泊洛沙姆407中加入乙醇，50℃金属浴中加热使泊洛沙姆407完全溶解，制得混合溶液B；
S3.将美洛昔康过100目筛后加入S2制得的混合溶液B中，用涡旋仪使美洛昔康分散均匀；随后加入S1制得的混合溶液A中，50℃金属浴中加热后采用涡旋仪分散均匀混匀；重复金属浴加热和涡旋仪分散的过程，反复多次操作，使各物质混合均匀，制得混合溶液C；
S4.将S3制得的混合溶液C过滤膜后，即可得到治疗滑膜炎的制剂。
实施例2
本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于以下方面：
一种治疗滑膜炎的制剂，包括以下重量百分比的组分：1％的美洛昔康、60％的大豆磷脂酰胆碱、20％的二油酸甘油酯、7％的泊洛沙姆407、12％的乙醇。
实施例3
本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于以下方面：
一种治疗滑膜炎的制剂，包括以下重量百分比的组分：0.6％的美洛昔康、30％的大豆磷脂酰胆碱、50％的二油酸甘油酯、7.4％的泊洛沙姆407、12％的乙醇。
实施例4
本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于以下方面：
一种治疗滑膜炎的制剂，包括以下重量百分比的组分：0.8％的美洛昔康、50％的大豆磷脂酰胆碱、30％的二油酸甘油酯、7.2％的泊洛沙姆407、12％的乙醇。
实施例5
本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于以下方面：
一种治疗滑膜炎的制剂，包括以下重量百分比的组分：0.7％的美洛昔康、40％的大豆磷脂酰胆碱、40％的二油酸甘油酯、7.3％的泊洛沙姆407、12％的乙醇。
实施例6
与实施例5基本相同，不同之处在于：
一种治疗滑膜炎的制剂，包括以下重量百分比的组分：0.7％的美洛昔康、40％的大豆磷脂酰胆碱、40％的二油酸甘油酯、7.3％的泊洛沙姆407、12％的助溶剂。其中，助溶剂的组成如下表1所示。
表1不同的助溶剂组合
Figure BDA0001653664160000061
实施例7
与实施例5基本相同，不同之处在于：
一种治疗滑膜炎的制剂，配方如下表2所示：
表2治疗滑膜炎的制剂的配方
配方 美洛昔康 大豆磷脂酰胆碱 二油酸甘油酯 泊洛沙姆407 乙醇
A1 0.7％ 23％ 57％ 0％ 19.3％
A2 0.7％ 40％ 40％ 0％ 19.3％
A3 0.7％ 57％ 23％ 0％ 19.3％
A4 0.7％ 40％ 40％ 5％ 14.3％
A5 0.7％ 40％ 40％ 10％ 9.3％
A6 0.7％ 40％ 40％ 15％ 4.3％
对比例1
与实施例5基本相同，不同之处在于：
一种治疗滑膜炎的制剂的制备方法，按照上述重量份称取各物质，制备步骤如下：
S1.将大豆磷脂酰胆碱、泊洛沙姆407以及过100目筛后的美洛昔康混合均匀，制得混合溶液D；
S2.在S1制得的混合溶液D中，依次加入二油酸甘油酯、乙醇，50℃金属浴中加热后，用涡旋仪分散均匀；
S3.重复金属浴加热和涡旋仪分散的过程，反复多次操作，使各物质混合均匀，制得混合溶液E；
S4.将S3制得的混合溶液E过滤膜后，即可得到治疗滑膜炎的制剂。
对比例2
与实施例5基本相同，不同之处在于：
一种治疗滑膜炎的制剂，包括以下重量百分比的组分：0.7％的美洛昔康、40％的二油酰基磷脂酰乙醇胺、40％的二油酸甘油酯、7.3％的泊洛沙姆407、12％的乙醇。
试验例1成品外观
实施例5制备得到的治疗滑膜炎的制剂，为可流动的液态(图1a)；向该制剂中逐滴加入PBS缓冲液(按照《中国药典》2010版配制)，静置20min后凝胶形成稳定的半固体状态，且倒置EP管凝胶也不会流动(图1b)。这说明本发明制得的治疗滑膜炎的制剂遇水后产生胶凝反应，形成了稳定的美洛昔康液晶凝胶。
实施例1～4制备得到的治疗滑膜炎的制剂，采用上述同样的方法，均可得到稳定的美洛昔康液晶凝胶。
试验例2通针性能的评价
取实施例1～7制得的制剂，分别取0.8ml样品，用1毫升注射器(6号针头)进行推注，考察各组样品能否顺利地通过针头。试验结果显示，各制剂的注射性能均良好。
试验例3助溶剂性能评价
取实施例5与实施例6制得的制剂，观察各组体系分布的均匀情况，结果发现，各组体系的分散状况差别不大。
试验例4成胶性能的考察
取实施例7制得的制剂，取等量的样品置于EP管中，向各管中缓慢加入PBS缓冲液，至稍微过量停止，观察各组样品是否能够形成稳定的凝胶，静置一段时间，待凝胶充分溶胀，将EP管倒置，观察各组凝胶的强度以及粘附力。
试验结果表明：1)A1组样品加入水之后也会形成半固体凝胶，但是强度很弱，待凝胶充分溶胀后，再加入水，部分块状凝胶会悬浮起来；2)A2～A6组样品加入水之后可快速发生相变，并且形成的凝胶很稳定，粘附力高；3)大豆磷脂酰胆碱与二油酸甘油酯的比例为40:40和57:23时，凝胶结构体系稳定；4)在稳定的凝胶结构体系中，加入不同比例泊洛沙姆407，凝胶成胶性能亦良好，均可形成稳定且强度较好的凝胶。
取实施例1～5制得的制剂，采用同样的方法，观察其成胶性能，试验结果显示：实施例2、4、5的制剂凝胶成胶性能良好，可形成稳定且强度较好的凝胶；实施例3制剂凝胶成胶性能优于实施例1凝胶的成胶性能。
试验例5专属性考察
分别取PBS缓冲液、不含美洛昔康的空白制剂在PBS缓冲液中的上清液、美洛昔康对照品溶液(浓度为10μg/ml)、实施例5的美洛昔康制剂在PBS缓冲液中的上清液，各组样品均用0.22μm针式过滤器过滤，在紫外分光光度计下进行光谱扫描，结果分别如图2a、图2b、图2c、图2d所示。
结果表明，主药美洛昔康峰形良好，在体外模拟释药的过程中，辅料以及释药介质对于美洛昔康的含量的测定均没有干扰。
试验例6体外释放情况考察
6.1标准曲线的绘制
精密称取1mg美洛昔康原料药，置于50ml容量瓶中，加PBS缓冲液定容，充分溶解，作为母液。分别取1、3、5、7、9ml置于10ml的容量瓶中，定容，于361nm波长测定吸光度，以测定的吸光度(A)对美洛昔康溶液的浓度(C,μg/ml)进行线性回归。结果表明，美洛昔康在2～18μg/ml的浓度范围内，药物浓度与吸光度具有良好的线性关系，得到的回归方程为y＝0.0476x+0.0114,R2＝0.9982。标准曲线如图3所示。
6.2释放度的测定方法
称取制剂0.6g，均分为3份，分别放入3个2ml的EP管中，加入稍过量PBS缓冲液(PH＝7.4)，使样品发生胶凝反应，待形成稳定的凝胶体系后，向每个EP管中沿管壁缓慢加入2ml的PBS缓冲液(达到漏槽条件)。将装有凝胶的离心管置于37℃、100r/min的恒温摇床之中，于第0.5h、1h、2h、3h、4h、6h、8d、1d、2d......每次取1.5ml释放介质，同时补充同样体积的空白释放介质，用紫外分光光度计进行样品测定，并根据标准曲线计算出美洛昔康的累积释放率，绘制时间-体外累积释放率曲线。
6.3.1释放行为考察
由试验例4的成胶性能考察可知，实施例1形成的凝胶结构不够稳定，此时，仅对实施例2和实施例5制得的制剂进行释放行为考察。两组累积释放率随时间的变化情况如图4所示，其中B1代表实施例5的制剂，B2代表实施例2的制剂。
由图4所示的制剂累积释放曲线可知：实施例5制剂的累积释放效果优于实施例2，这是因为在实施例2中大豆磷脂酰胆碱含量较大，体系粘度大，影响药物的释放。
采用同样的方法对实施例4和实施例5的制剂进行累积释放率的考察，发现实施例5制剂的累积释放效果也优于实施例4。
由以上数据可知，实施例5的制剂累积释放效果最好。
6.3.2泊洛沙姆407的浓度对美洛昔康液晶凝胶释放行为的影响
取实施例7中的制剂，采用同样的方法考察累积释放率，对比的样品信息如下表3所示：
表3不同浓度的泊洛沙姆407的样品信息
编号 C1 C2 C3 C4
样品来源 A2 A4 A5 A6
累积释放率如图5所示。其中C2和C3组样品，即含有5％泊洛沙姆407和10％泊洛沙姆407的两组体系累积释放率区别不大。
由图5可知，1)泊洛沙姆407的含量在15％时，释放初期其释放率不高，这可能是因为泊洛沙姆407含量高的凝胶体系可能既含有溶致液晶凝胶，也含有部分水凝胶，水凝胶堵塞了部分溶致液晶凝胶的通道，导致含有5％泊洛沙姆407的体系要比15％的释药效果更好；2)在12d左右时，含有15％泊洛沙姆407的体系累积释放率反而超过了5％的体系，这可能是由于泊洛沙姆407可溶于水，因此泊洛沙姆407含量高的话，在药物释放的同时泊洛沙姆407也会随之释放出来，使得整个体系的泊洛沙姆407含量逐渐减少，从而减弱了泊洛沙姆407对于体系释药通道的影响；3)含有5％和10％泊洛沙姆407的凝胶体系对于美洛昔康的释放效果更好。
试验例7释药模型拟合情况
对实施例5制剂的累积释放曲线进行拟合，得出累积释放率(Q)和时间(t)之间的拟合方程，并计算R2值，进而判断与各模型拟合程度，结果如表4所示：
表4美洛昔康液晶凝胶释放度拟合结果
模型 拟合方程 R<sup>2</sup>值
零级方程 Q＝0.087t+13.292 0.8050
一级方程 Q＝30.439(1-e<sup>-0.108t</sup>) 0.7385
Ritger-Peppas方程 Q＝9.046t<sup>0.246</sup> 0.9922
Higuchi方程 Q＝1.756t<sup>1/2</sup>+8.467 0.9511
对比可发现，美洛昔康液晶凝胶的体外释药机制与Ritger-Peppas模型最接近，并且根据拟合方程可以判断美洛昔康在该药物载体系统的释放符合Fick扩散，即药物会按照浓度梯度进行扩散，并且该载药体系最终会在体内完全地降解。
试验例8制备方法
对比例1制剂在制备过程中，很难形成均匀的体系，会出现大块难溶物，极难溶解。根据难溶物的颜色推测难溶物大部分是泊洛沙姆407，推测可能是由于乙醇优先去溶解大豆磷脂酰胆碱，剩下的乙醇不足以溶解泊洛沙姆407而导致。
试验例9原料选择
对比例2制剂的累积释放曲线进行拟合，得出累积释放率(Q)和时间(t)之间的拟合方程，并计算R2值，进而判断与各模型拟合程度。
通过与实施例5制剂的累积释放曲线的拟合模型相较，美洛昔康液晶凝胶的体外释药机制均与Ritger-Peppas模型最接近，但对比例2制剂所得的拟合方程不如实施例4制剂所得的拟合方程更接近Fick扩散。
这也说明，本发明中所选的原材料在制备治疗滑膜炎的制剂上，可以取得更佳的配合效果，制得的制剂可以发挥更好的缓释效果。
本发明所述的制备方法，整个体系没有出现大块难溶物，且有效成分美洛昔康可以均匀地分布在体系中。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (3)

1.一种治疗滑膜炎的制剂，其特征在于，包括以下重量百分比的组分：0.7％的美洛昔康、40％的磷脂、40％的甘油酯、5％～10％的非离子型表面活性剂、9.3％～14.3％的助溶剂；
所述制剂的制备方法包括如下步骤：
Sl.称取适量的所述磷脂，在所述磷脂中加入所述甘油酯，加热混合均匀，制得混合溶液A；
S2.称取所述非离子型表面活性剂，在所述非离子型表面活性剂中加入所述助溶剂，加热使所述非离子型表面活性剂完全溶解，制得混合溶液B；
S3.将所述美洛昔康过筛后加入S2制得的混合溶液B中，涡旋分散均匀后加入Sl制得的混合溶液A中，涡旋分散、加热使各物质混合均匀，制得混合溶液C；
S4.将S3制得的混合溶液C过滤膜后，即可得到治疗滑膜炎的制剂；
所述甘油酯为二油酸甘油酯；所述磷脂为大豆磷脂酰胆碱；所述非离子型表面活性剂为泊洛沙姆407。
2.根据权利要求1所述的一种治疗滑膜炎的制剂，其特征在于，所述助溶剂为乙醇、丙二醇、甲醇、聚乙二醇400、聚乙二醇600中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的一种治疗滑膜炎的制剂，其特征在于，所述步骤S1～S3中，所述加热的温度均为40℃～60℃。
CN201810432043.5A 2018-05-08 2018-05-08 一种治疗滑膜炎的制剂及其制备方法 Active CN108309931B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810432043.5A CN108309931B (zh) 2018-05-08 2018-05-08 一种治疗滑膜炎的制剂及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810432043.5A CN108309931B (zh) 2018-05-08 2018-05-08 一种治疗滑膜炎的制剂及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108309931A CN108309931A (zh) 2018-07-24
CN108309931B true CN108309931B (zh) 2020-02-11

Family

ID=62895885

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810432043.5A Active CN108309931B (zh) 2018-05-08 2018-05-08 一种治疗滑膜炎的制剂及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108309931B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109091451B (zh) * 2018-09-10 2021-08-13 武汉百纳礼康生物制药有限公司 亲水性药物的油相液晶凝胶前体制剂及其制备方法
CN109498547B (zh) * 2018-12-20 2022-04-12 武汉科福新药有限责任公司 一种平阳霉素局部注射制剂及其制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006077362A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 Camurus Ab Pharmaceutical lipid compositions

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101809908B1 (ko) * 2014-07-21 2018-01-25 주식회사 종근당 5-알파환원효소억제제를 포함하는 조성물
CN105663090B (zh) * 2016-01-07 2018-12-11 中山大学 缓释立方液晶液体硬胶囊及其制备方法
CN106924172B (zh) * 2017-03-10 2020-03-31 武汉百纳礼康生物制药有限公司 一种石杉碱甲溶致液晶制剂及其制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006077362A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 Camurus Ab Pharmaceutical lipid compositions

Also Published As

Publication number Publication date
CN108309931A (zh) 2018-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2237163T3 (es) Nuevas formulaciones orales de revastigmina de liberacion controlada.
US11766445B2 (en) Oral soft gel capsule containing psychedelic compound
CA2807224A1 (en) Preparation for treatment of spinal cord injury
AU2016367543A1 (en) Compositions of therapeutic substances, methods and uses thereof
WO2010103544A2 (en) A novel sustained release composition of compounds selected from the class of centrally acting muscle relaxants
CN104427977A (zh) 局部麻醉剂的储库制剂及其制备方法
US11576870B2 (en) Pullulan capsules
EA023502B1 (ru) Трансдермальная фармацевтическая композиция (варианты)
CN108309931B (zh) 一种治疗滑膜炎的制剂及其制备方法
Bharat et al. A review: Novel advances in semisolid dosage forms & patented technology in semisolid dosage forms
JP2019527223A (ja) 耐酸性カプセル剤
JP5217136B2 (ja) 直腸、尿道および膣適用用半固形状製剤。
PT664120E (pt) Dispositivo para a administracao vaginal de tamoxifeno e dos seus analogos
PT1112739E (pt) Preparação de libertação sustida de fármaco de tempo prolongado
KR20060126555A (ko) 피부학적 연질 겔 조성물
US20210361566A1 (en) Formulations of 5-hydroxy tryptophan (5-htp) for better bioavailability for various indications
CN108670945B (zh) 一种具有双缓释作用的纳米凝胶制剂及其制备方法
Senarat et al. Antisolvent Eudragit® polymers based in situ forming gel for periodontal controlled drug delivery
JP2005517653A (ja) Ｘ線不透過性徐放性医薬器具
CN1282249A (zh) 用于治疗阳痿和增强性唤起的前列腺素E2/F2α组合剂
CN102058608B (zh) 氨基葡萄糖治疗口腔溃疡的用途
Taguchi et al. Evaluation of tumor tissue fixation effects of formulation modified Mohs pastes in mice and their water-absorbing properties
CN105902485B (zh) 一种去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶制剂及其制备方法和应用
RU2705723C1 (ru) Суппозитории ректальные с эритропоэтином, обладающие репаративной и антиоксидантной активностью
RU2666242C1 (ru) Пероральная лекарственная форма 3,3&#39;-дииндолилметана

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant