CN105622721A - 一种聚乙二醇修饰的血管生成抑制剂hs-1及其应用 - Google Patents

一种聚乙二醇修饰的血管生成抑制剂hs-1及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种聚乙二醇修饰的血管生成抑制剂HS-1，优选的，所述聚乙二醇的分子量为20000，氨基酸序列如SEQ？ID：NO.1所示，具体为mPEG-SC20k-Ser-Ile-Val-Arg-Arg-Ala-Asp-Arg-Ala-Ala-Val-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Arg-Asp，本发明的另一方面，还提供了聚乙二醇修饰的血管生成抑制剂HS-1的合成方法以及其在实体肿瘤治疗中的应用。本发明的有益效果是可抑制肿瘤生长和转移，毒副作用少、用量少、成本低。

Description

一种聚乙二醇修饰的血管生成抑制剂HS-1及其应用
技术领域
本发明属于药物技术领域，尤其是涉及一种具有整合素亲和性和结合能力、具有肿瘤靶向性的聚乙二醇修饰的血管生成抑制剂HS-1及其应用。
背景技术
研究表明，新生血管的生成对肿瘤的生长有着重要的影响，新生血管可以为实体瘤提供其生长所需的氧气、营养以及帮助其排泄代谢产物，同时还为其能够远处转移提供途径。所以，阻断新生血管生成可以有效的阻止肿瘤的生长及转移。所以研制出能够抗血管生成分子的药物得到了广泛的共识。
与传统抗肿瘤药物相比，肿瘤血管生成抑制剂有着诸多优点，比如其可以靶向选择性的作用于血管内皮细胞，对于机体的毒副作用小。再者靶点细胞为血管的内皮细胞，药物能够轻易的与血液中与之接触发生作用。肿瘤的血管内皮细胞很少发生突变，所以对药物不易产生耐药，可以长期用药。同时该方法可以与化疗方法联合应用并减轻其带来的副反应程度。
目前，国际上开发出的整合素阻断剂已经入II期临床，而我国还尚未有相似或同类产品进入市场，所以对于开发我国自主知识产权的此类药物非常有必要。整合素受体(Integrin)为细胞黏附分子家族的重要成员之一，主要介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质(ECM)之间的相互作用，并介导细胞与ECM之间的双向信号传导。整合素受体是由α和β亚基以非共价键结合而形成的跨膜异二聚体糖蛋白，属于I型膜蛋白，迄今已发现由18种不同的α亚基和8种β亚基组成的24种整合素。内皮抑素是能够抑制内皮细胞增殖的一类血管生成抑制剂。内皮抑素是胶原XVIII的C-端片段，分子量为20kDa，能够特异性抑制内皮细胞的增殖和迁移，减少胶质细胞瘤血管和血流，有效抑制小鼠各种原发肿瘤。内皮抑素能够与整合素α5β1相互作用，预示着α5β1可能是endostatin的功能靶点。
发明内容
本发明的目的是提供一种聚乙二醇修饰的血管生成抑制剂HS-1及其应用，聚乙二醇修饰后的HS-1可在不影响其体内外活性的同时，有效延长HS-1的半衰期，是一种新型分子，与修饰前的分子相比，活性产生不同的效果。经过修饰后，药物的给药频率降低，药物对肿瘤生长抑制的作用时间延长，拓展了社会价值和经济价值。
本发明的技术方案是：
一种聚乙二醇修饰的血管生成抑制剂HS-1。
优选的，所述聚乙二醇的分子量为20000，氨基酸序列如SEQID：NO.1所示，为mPEG-SC20k-Ser-Ile-Val-Arg-Arg-Ala-Asp-Arg-Ala-Ala-Val-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Arg-Asp。
本发明的另一方面，一种聚乙二醇修饰的HS-1的制备方法，包括以下步骤：
1)、合成HS-1：a、称取Fmoc-Ser-Wangresin倒入玻璃砂芯反应柱中，加入二氯甲烷使树脂膨胀；b、加入六氢吡啶/DMF脱帽；c、洗涤：将脱帽液抽干，用DMF洗涤树脂，抽干，取树脂放置到小试管内，加入验色剂，加热；d、缩合：称取保护氨基酸和HOBt，溶于DMF和DIC，倒入反应釜中反应；e、洗涤：将反应液抽干，用DMF洗涤树脂，抽干，取树脂置于小试管内，加入验色剂，加热；f、切肽：把抽干的树脂装入圆底烧瓶中，加入切割液，密封反应，将树脂与多肽分离；g、后处理：先加无水乙醚到切割液中将多肽析出，离心，把清液倒掉，然后再用无水乙醚洗涤多肽，抽干得多肽粗品；
2)、纯化HS-1：a、溶解：称取ID-18粗品，加入纯化水配置成溶液，超声搅拌至无颗粒状澄清溶液；b、过滤：将ID-18的溶液用沙芯过滤器过滤；c、制备：一次纯化；d、平衡：冲洗制备柱；上样：用输液泵上样，并采集基线，检测是否有样品冲出；
3)、聚乙二醇修饰多肽：按照摩尔比为1.5∶1，分别称取PEG和HS-1，置于配好的pH5-8.5的PBS缓冲溶液中，过夜反应；
4)、分离纯化：a、分离：对反应后的样品应用半制备型高效液相进行纯化在目的峰出峰过程中，用离心管收集产物；b、纯化：将经过HPLC收集的产物首先于-70℃低温冰箱预冻过夜，之后于提前遇冷的冷冻干燥机冻干，直到目测全为白色粉末为止，收获冻干产物。
本发明的另一方面，聚乙二醇修饰的血管生成抑制剂HS-1在实体肿瘤治疗中的应用。
优选的，聚乙二醇修饰的血管生成抑制剂HS-1可用于乳腺癌和宫颈癌的治疗。
本发明具有的优点和积极效果是：
1、本发明的聚乙二醇修饰的血管生成抑制剂HS-1具有抑制肿瘤新生血管形成，抑制肿瘤生长和转移的效果。
2、本发明的聚乙二醇修饰的血管生成抑制剂HS-1毒副作用少、用量少、成本低。说明本发明设计的聚乙二醇修饰的整合素阻断剂多肽科学、合理、可行有效，能作为制备治疗人类实体肿瘤的治疗药物，为将来药物开发提供了新的思路，具有显著的社会价值和市场价值。
3、聚乙二醇修饰后的血管生成抑制剂HS-1的靶点不变，延长多台分子的体内半衰期、降低清除率、降低了免疫原性和抗原性，并且抗肿瘤活性保持不变，但是降低了给药频率，修饰后原来每天给药一次，变为每2-3天给药一次。
附图说明
图1是血管抑制剂多肽对人乳腺癌MDA-MB-231裸鼠异种移植肿瘤生长抑制作用。
图2是血管抑制剂多肽对人宫颈癌HeLa裸鼠异种移植肿瘤生长抑制作用。
具体实施方式
一、整合素阻断剂HS-1的制备
Ser-Ile-Val-Arg-Arg-Ala-Asp-Arg-Ala-Ala-Val-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Arg-Asp的固相合成方法，其以Fmoc-Ser-wangresin或Fmoc-Ser-CTCresin为起始原料，然后用保护氨基酸依次接二肽至十九肽，接肽工作完成后充分洗涤，然后切肽、后处理即得HS-1粗品。将粗品进行纯化，首先溶解，然后用制备型高效液相经过两次纯化，最后浓缩冻干得到纯品。具体步骤如下：
1、合成：
称取Fmoc-Ser-Wangresin14.7g，倒入1L的玻璃砂芯反应柱中，加入CH2Cl2147ml使树脂充分膨胀。
脱帽：加入六氢吡啶/DMF的脱帽液25ml，密封后放入振荡器中反应5分钟，温度控制在室温，5分钟后将脱帽液抽干，中间用DMF洗涤一次，然后再加入一次20％的脱帽液25ml反应15分钟。
洗涤：将脱帽液抽干，用DMF洗涤树脂6次，抽干，取20颗树脂在小试管内，加入验色剂，在115℃加热3分钟。
缩合：称取保护氨基酸和HOBt2.025g，溶于15mlDMF和2.33mlDIC，然后倒入反应釜中反应1.5左右小时，温度控制在34℃左右。
洗涤：将反应液抽干，用DMF洗涤树脂3次，抽干，取10-20颗树脂在小试管内，加入验色剂，在115℃加热3-5分钟。
切肽：把抽干的树脂装入500mL的圆底烧瓶中，加入300mL90％的切割液(按体积比比计三氟乙酸∶苯酚∶苯甲硫醚∶EDT＝90∶3∶3∶2∶2)，密封反应2小时，用砂芯漏斗将树脂与多肽分离。
后处理：先加无水乙醚到切割液中将多肽析出，然后离心，把清液倒掉，然后再用无水乙醚洗涤多肽6次，抽干得多肽粗品9.5g。
2、纯化：
溶解：精密称取ID-18粗品，加入适当的纯化水配置成10g/l的溶液，超声搅拌至无颗粒状澄清溶液。
过滤：将ID-18的溶液用沙芯过滤器0.45um的混合滤膜过滤.
制备：一次纯化
平衡：制备柱用5％乙腈+95％三氟乙酸水溶液，流速80ml/min冲洗10min。
上样：用输液泵上样，流速80ml/min，并采集基线，收取在紫外波长220nm吸收大于200mv的溶液，检测是否有样品冲出。
二、聚乙二醇修饰多肽的步骤
mPEG-SC20K与HS-1的反应：
分别称取2gmPEG-SC20K和106.24mgHS-1(摩尔比为1.5∶1)置于40ml-100ml配好的pH5-8.5的PBS缓冲溶液中在4℃条件下过夜使其进行反应，PEG-SC500-20000都可进行连接反应合成修饰多肽。
三、分离纯化步骤
1、分离
对反应后的样品应用半制备型高效液相(HPLC，BIO-RAD)进行纯化，纯化条件为：半制备色谱柱：YMC，250mm×10mm(5μm填料)；流动相：ACN(+0.1％TFA)、H2O(+0.1％TFA)；ACN线性梯度：40％-95％；流速：2ml/min；运行时间：12min；上样量：1.0ml；检测波长：220nm。
在目的峰出峰过程中，用离心管收集产物。
2、纯化
将经过HPLC收集的产物首先于-70℃低温冰箱预冻过夜，之后于提前遇冷的冷冻干燥机冻干，直到目测全为白色粉末为止(30h左右)。收获冻干产物，称量并记录产物重量后于-20℃冰箱保存，并进行鉴定。
四、mPEG-SC20k-HS-1在大鼠体内药代动力学研究
SD大鼠，随机分为6组，雌雄各半。取3组尾静脉分别给予整合素阻断剂多肽高剂量52mg/kg(折合HS-14.2mg/kg)，中剂量26mg/kg(折合HS-12.1mg/kg)，低剂量13mg/kg(折合HS-11.05mg/kg)，另外3组分别注射HS-1高剂量4.2mg/kg，中剂量2.1mg/kg，低剂量1.05mg/kg，各组大鼠分别于给药后0.5h、1h、2h、3h、6h、12h、24h、48h、72h、96h、108h、132h由眼眶静脉丛采血，每点采全血0.5ml，肝素抗凝，12000rpm/2min离心分离血浆，吸取上清血浆各200μl与80℃预热的PBS(0.05MpH7.4)缓冲液600μl混匀，80℃水浴30min，12000rpm离心2min，取上清液，-20℃低温保存备用。待室温溶解后，用ELISA方法测定整合素阻断剂多肽血药浓度。
表1为mPEG-SC20k-HS-1和HS-1在SD大鼠体内的药代动力学参数比较(t1/2β为半衰期，CL为血浆清除率，AUC为曲线下面积，MRT为平均滞留时间)
表1mPEG-SC20k-HS-1和HS-1的半衰期比较
药物 T1/2β(h) CL(L/h/kg) AUC0-∞(mg/L/h) MRT-∞(h)
mPEG-SC20k-HS-1 21.02±0.58 0.0069±0.0009 4279.34±3472.63 15.56±1.12
HS-1 0.51±0.09 1.32±0.16 24.78±9.88 0.041±0.003
由表1可知，mPEG-SC20k-HS-1与HS-1相比，半衰期有显著延长，血浆清除率明显降低。以上实验数据均证明PEG修饰能够显著改善蛋白多肽药物在大鼠体内的药代动力学特征。
五、mPEG-SC20k-HS-1对人乳腺癌MDA-MB-231裸小鼠异种移植肿瘤生长抑制试验
取生长旺盛期的瘤组织剪切成1.5mm3左右，在无菌条件下，接种于裸小鼠右侧皮下。小鼠移植瘤用游标卡尺测量移植瘤直径，待肿瘤生长至100-200mm3后动物随机分组。使用测量瘤径的方法，动态观察被试多肽抗肿瘤的效应。肿瘤直径的测量次数为每2天1次，每次测量同时还需称量鼠重。实验组尾静脉注射多肽，每天1次，阴性组同时给等量生理盐水。
肿瘤体积计算公式：
TV＝0.52×a×b2
其中a、b分别表示长宽。根据测量的结果计算出相对肿瘤体积。抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增殖率T/C(％)，计算公式如下：
T/C(％)＝TRTV/CRTV×100％
TRTV：治疗组RTV；CRTV：阴性对照组RTV
表2.mPEG-SC20k-HS-1对人乳腺癌MDA-MB-231裸鼠异种移植肿瘤生长的抑制作用
结果：见表2，HS-1组1.5mg/kg，对人乳腺癌MDA-MB-231裸小鼠移植瘤的抑瘤率为56.98％；多肽高、中、低剂量组对人乳腺癌MDA-MB-231裸小鼠移植瘤的抑瘤率达62.7％，58.98％，50.76％。
mPEG-SC20k-HS-1对人乳腺癌MDA-MB-231裸小鼠移植瘤生长抑制试验结果表明，与阴性对照组相比，多肽35.9mg/kg组对人乳腺癌MDA-MB-231移植瘤的生长有显著性的抑制作用。*P＜0.05(和阴性组比较有显著性差异)。
如图1所示，高剂量的mPEG-HS-1对人乳腺癌MDA-MB-231裸鼠异种移植肿瘤生长抑制作用最明显。
表3mPEG-SC20k-HS-1.对人宫颈癌HeLa裸鼠异种移植肿瘤生长的抑制作用
结果：见表3，HS-1组1.5mg/kg，对人宫颈癌HeLa裸小鼠移植瘤的抑瘤率为57.17％；多肽高、中、低剂量组对人宫颈癌HeLa裸小鼠移植瘤的抑瘤率为81.97％，73.82％，63.19％。
因此，mPEG-SC20k-HS-1对人宫颈癌HeLa裸小鼠移植瘤生长抑制试验结果表明，与阴性对照组相比，多肽35.9mg/kg组对人宫颈癌HeLa移植瘤的生长有显著性的抑制作用。*P＜0.05(和阴性组比较有显著性差异)。
如图2所示，高剂量的mPEG-HS-1对人宫颈癌HeLa裸鼠异种移植肿瘤生长抑制作用最明显。
以上对本发明的一个实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进等，均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。

Claims (5)

1.一种聚乙二醇修饰的血管生成抑制剂HS-1。
2.根据权利要求1所述的一种聚乙二醇修饰的血管生成抑制剂HS-1，其特征在于：所述聚乙二醇的分子量为20000，氨基酸序列如SEQID：NO.1所示，为mPEG-SC20k-Ser-Ile-Val-Arg-Arg-Ala-Asp-Arg-Ala-Ala-Val-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Arg-Asp。
3.一种如权利要求1所述的一种聚乙二醇修饰的血管生成抑制剂的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
1)、合成HS-1：a、称取Fmoc-Ser-Wangresin倒入玻璃砂芯反应柱中，加入二氯甲烷使树脂膨胀；b、加入六氢吡啶/DMF脱帽；c、洗涤：将脱帽液抽干，用DMF洗涤树脂，抽干，取树脂放置到小试管内，加入验色剂，加热；d、缩合：称取保护氨基酸和HOBt，溶于DMF和DIC，倒入反应釜中反应；e、洗涤：将反应液抽干，用DMF洗涤树脂，抽干，取树脂置于小试管内，加入验色剂，加热；f、切肽：把抽干的树脂装入圆底烧瓶中，加入切割液，密封反应，将树脂与多肽分离；g、后处理：先加无水乙醚到切割液中将多肽析出，离心，把清液倒掉，然后再用无水乙醚洗涤多肽，抽干得多肽粗品；
2)、纯化HS-1：a、溶解：称取ID-18粗品，加入纯化水配置成溶液，超声搅拌至无颗粒状澄清溶液；b、过滤：将ID-18的溶液用沙芯过滤器过滤；c、制备：一次纯化；d、平衡：冲洗制备柱；上样：用输液泵上样，并采集基线，检测是否有样品冲出；
3)、聚乙二醇修饰多肽：按照摩尔比为1.5∶1，分别称取PEG和HS-1，置于配好的pH5-8.5的PBS缓冲溶液中，过夜反应；
4)、分离纯化：a、分离：对反应后的样品应用半制备型高效液相进行纯化在目的峰出峰过程中，用离心管收集产物；b、纯化：将经过HPLC收集的产物首先于-70℃低温冰箱预冻过夜，之后于提前遇冷的冷冻干燥机冻干，直到目测全为白色粉末为止，收获冻干产物。
4.一种权利要求1或2所述的聚乙二醇修饰的血管生成抑制剂HS-1在实体肿瘤治疗中的应用。
5.根据权利要求4所述的聚乙二醇修饰的血管生成抑制剂HS-1在实体肿瘤治疗中的应用，其特征在于：聚乙二醇修饰的血管生成抑制剂HS-1可用于乳腺癌和宫颈癌的治疗。
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