CN105617366A - 用于治疗胰腺癌的药物 - Google Patents

用于治疗胰腺癌的药物 Download PDF

Info

Publication number
CN105617366A
CN105617366A CN201610012474.7A CN201610012474A CN105617366A CN 105617366 A CN105617366 A CN 105617366A CN 201610012474 A CN201610012474 A CN 201610012474A CN 105617366 A CN105617366 A CN 105617366A
Authority
CN
China
Prior art keywords
asparaginase
medicine
suspensoid
pancreas
cancer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201610012474.7A
Other languages
English (en)
Inventor
埃马纽埃勒-塞西尔·迪富尔
扬·戈德弗兰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Phaxiam Therapeutics SA
Original Assignee
Erytech Pharma SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erytech Pharma SA filed Critical Erytech Pharma SA
Publication of CN105617366A publication Critical patent/CN105617366A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/50—Hydrolases (3) acting on carbon-nitrogen bonds, other than peptide bonds (3.5), e.g. asparaginase
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/282—Platinum compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5063—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
    • A61K9/5068—Cell membranes or bacterial membranes enclosing drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y305/00—Hydrolases acting on carbon-nitrogen bonds, other than peptide bonds (3.5)
    • C12Y305/01—Hydrolases acting on carbon-nitrogen bonds, other than peptide bonds (3.5) in linear amides (3.5.1)
    • C12Y305/01001—Asparaginase (3.5.1.1)
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明涉及包封天冬酰胺酶之红细胞的混悬剂，其作为药物用于治疗胰腺癌。本发明尤其涉及旨在用于治疗胰腺癌的治疗组合物或药物，其包含有效量的所述红细胞混悬剂。

Description

用于治疗胰腺癌的药物
本申请是中国专利申请CN200880126046.0的分案申请，原申请是国际申请号PCT/EP2008/068289于2010年8月2日进入中国国家阶段的申请。
技术领域
本发明涉及胰腺癌的治疗性处理。其特别涉及用于治疗该癌症的新组合物和相关治疗性处理方法。
背景技术
胰腺癌是法国的第六大常见的癌症死因(在2000年有7181例死亡)，并且是工业化国家中第五大常见的癌症死因，在美国，其成为第四大常见的人类死因。在法国，其发病率为每年5至10/100,000个居民，并且每年在轻微增加(1至2％)。其占消化系统癌症的7％，并且侵袭男性(60％)更多于侵袭妇女(40％)。因为诊断经常在晚期才进行，所以在一半病例中检测到转移，结果是该癌症的平均存活时间仅为几个月，5年存活者为4至6％。所有阶段的中位存活期为4至7个月，在已进行切除术的患者中，其增加了15至18个月。
如果肿瘤不可进行手术或者显示出转移，则对一般健康状况良好的知情患者可以考虑进行化疗。应答率为大约15至30％。使用的药物为吉西他滨(Burris等，EuropeanJournalofCancer，1997，33：18-22)、吉西他滨和奥沙利铂的组合(Zhao等，Chinese-GermanJournalofClinicalOncology，2007，6(5)：461-463)以及5-氟尿嘧啶与铂衍生物的组合。这些化疗使得可中度地增加伴有转移的患者的中位存活期，在没有治疗下，其存活期为4至6个月。
尽管记录到新的化疗的进展，但胰腺癌的预后仍然非常差。甚至在为了治愈目的而进行手术的患者中，由于局部的转移性复发，5年存活率仅为约20％。
面对与胰腺癌相关的严重性和非常差的预后，以及尤其是其在西方国家人群中日益增加的发病率，存在提出比目前提议的治疗更有效的替代性治疗的实际需要。
天冬酰胺酶是一种由细菌微生物(大肠杆菌(E.coli)或菊欧文氏菌(Erwiniachrysanthemi))产生的酶，其已被用于抗白血病化疗约30年。该酶水解并消耗天冬酰胺(用于产生细胞生命必需蛋白质所不可缺少的氨基酸)。现在，与正常细胞形成对照，某些癌性淋巴母细胞不具有自身产生天冬酰胺的能力，其依赖细胞外来源合成它们的蛋白质。用天冬酰胺酶处理从这些细胞中去除该必要组分，并因此导致其死亡。这种抗有丝分裂剂对肿瘤细胞具有选择性。
然而，天然的天冬酰胺酶诱导产生循环抗体，这导致天冬酰胺酶的清除增加以及变态反应，有时变态反应非常严重(WangB等，Leukemia，2003；17(8)：1583-1588)。而且，该酶的半衰期短(24小时)迫使需要反复注射和住院治疗。这些主要限制导致开发出PEG化形式即PEG-天冬酰胺酶，其已被FDA批准用于急性淋巴母细胞性白血病(LAL)的一线治疗。
在20世纪八十年代，许多作者研究了体外天冬酰胺酶对人胰腺癌细胞系的作用。
天冬酰胺酶对人胰腺癌细胞系(MIAPaca-2)作用的第一个证据由parYunis等描述于1977年(YunisAA等，IntJCancer，1977；19(1)：128-35)。在MIAPaca2细胞的存在下培养的天冬酰胺酶对于细胞生长具有显著的作用，在0.1IU/ml的浓度下抑制全部细胞生长，在0.5和1IU/ml的浓度下细胞死亡。
该作者还表明该作用对胰腺细胞具有特异性，因为天冬酰胺酶(以1IU/ml的浓度使用)对于另一种胰腺癌细胞系(PANC-1)具有作用。但是观察到天冬酰胺酶对人的肺细胞和黑素瘤细胞的生长没有影响。该作者没有确定MIAPaca-2细胞对天冬酰胺酶的敏感性的机制。
第二年，Wu等人的研究证实了对MIAPaca-2和PANC-1细胞的这些结果(WuM.等，IntJCancer，197822(6)：728-33)。尽管所述机制仍然不够明晰，但这些作者提出天冬酰胺酶对胰腺癌细胞的作用通过抑制蛋白质合成而发生。
用另一种酶不动杆菌属谷氨酰胺酶天冬酰胺酶(AGA)也得到了这些结果，其效力比天冬酰胺酶好(WUMC等，InVitro，1982年9月；18(9)：750-4)。作者表明在0.0025IU/ml的浓度(在该浓度下，天冬酰胺酶无效)下，该酶完全抑制MIAPaca-2和PANC-1细胞的生长，并且该活性也通过该酶的谷氨酰胺酶活性而产生。
在1977年，Lessneretcoll.(LessnerHE，等，Digestion，1977，16(3)：255)发表了描绘L-Asp在治疗胰腺癌中的可能作用的临床试验，然而，它们已经显示出对于两名患者而言无应答，且显示出副作用。在公布了II期临床试验期间得到的结果后，人们对于使用天冬酰胺酶治疗胰腺癌的兴趣突然停止(abrupthalt)，所述II期临床试验旨在测试天冬酰胺酶在治疗胰腺癌中的效力(LessnerHE等，CancerTreat.Rep.，1980；64：1359-1361)。向十名不能动手术的胰腺癌患者静脉内(IV)注射1000IU/kg/天的大肠杆菌天冬酰胺酶。很快出现了严重的副作用。因此，早早停止治疗。因此，进行的唯一临床试验得出结论：在胰腺癌的情况下，天冬酰胺酶没有任何治疗益处。
最近，已经看到人们对有关PEG化形式天冬酰胺酶之研究的兴趣恢复了。
在1999年AACR大会上介绍的临床前研究(DenisLJ等，ProcAmAssocCancerRes，1999：第23页)中，加入1IU/ml的PEG-天冬酰胺酶使得可抑制细胞生长61％(MIAPaca-2)、100％(PANC-1)和51％(对于在10IU/mlPEG-天冬酰胺酶存在下孵育的BxPC-3细胞)。对于MIAPaca-2和PANC-1细胞，PEG-天冬酰胺酶的IC50分别为0.13和0.25IU/ml。作者还通过将MIAPaca-2细胞植入裸鼠中进行了体内实验。在通过注射PEG-天冬酰胺酶(每天12.5IU/g或25IU/g，i/p)14天并且与或不与吉西他滨一起处理(在第1、4、7和10天，80mg/kg，i/p)这些小鼠后，作者观察到细胞生长抑制59％(单独的PEG-天冬酰胺酶)、63.5％(单独的吉西他滨)和85.9％(PEG-天冬酰胺酶和吉西他滨)。
在2006年AACR大会上介绍了补充结果(SupraP.等AACR，2006年11月)。该研究给出了对PEG-天冬酰胺酶(，EnzonPharmaceuticals)治疗实体瘤(胰腺、卵巢和淋巴瘤)的体外和体内评价。PEG-天冬酰胺酶的体外细胞毒性(IC50)为0.27IU/ml(PANC-1)、0.66IU/ml(MIAPaca-2)、0.46IU/ml(PANC10.05)和大于20IU/ml(CFPAC-2和AsPC-1)。在植入小鼠中的MIAPaca-2细胞(2.5×106个细胞)的异种移植物上测定了PEG-天冬酰胺酶的体内效力。因此，用PEG-天冬酰胺酶(0.8kIU/kg)处理使得可减小肿瘤体积14％，吉西他滨(80mg/kg)能够减小29％，两者的组合能够减小48％。PEG-天冬酰胺酶和吉西他滨的组合对于实体瘤的生长具有抑制作用。
由于天冬酰胺酶已经使用超过了30年，与该酶相关的不期望的作用是众所周知的，主要的一个是具有某些临床症状的变态反应、糖尿病和胰腺炎、精神障碍和凝血障碍。
施用天冬酰胺酶会引起男性超敏反应。其发生机制复杂，目前还没有完全阐明。由于天冬酰胺酶分子量高(＞100,000Da)及其蛋白性质，其为一种直接免疫原(directimmunogen)。超敏反应可来自IgE依赖性机制(传统意义上的过敏)或补体的活化。在许多患者中，其导致形成特异性抗体。天冬酰胺酶引起具有中和性质的特异性循环IgG的出现，该性质表现为酶清除的增加和其治疗效果的降低(MullerHJ，BoosJ.，CritRevOncol/hematol1998；(28)：97-113)。尽管已利用三种形式的天冬酰胺酶(大肠杆菌、欧文氏菌属(Erwinia)和PEG-天冬酰胺酶)观察到了这些抗体，但是PEG形式似乎是免疫原性最小的。
症状最常见为单纯的局部红斑，或者甚至仅为注射部位的疼痛，直到喉水肿、支气管痉挛和/或低血压，在大多数严重病例中，特别地为一般性过敏性休克(ZubrodCG，Pediatrics，1970；(45)：555-9)。
由天冬酰胺酶引起的免疫变态反应的发病率不太确定：5至70％的治疗患者。平均而言，1/4的儿童出现严重反应(MathéG，AmielJL，ClarysseA，RecentResultsCancerRes.1970(33)：279-87；WooMH等，Leukemia，1998Oct；12(10)：1527-33；WooMH，HakLJ，StormMC，SandlundJT，RibeiroRC，RiveraGK，JClinOncol，2000Apr；18(7)：1525-32)。有多种因素可解释该差异：天冬酰胺酶的制剂来自不同菌株、伴随治疗的使用或施用途经(静脉内注射(IV)或肌肉内注射(IM))。在一个治疗周期内和两个疗程之间的间期中，反应的频率随注射次数而增加(Mathé1970)。
特异性抗体或超敏反应的发生是治疗中断的常见原因(WooMH，HakLJ，StormMC，SandlundJT，RibeiroRC，RiveraGK，JClinOncol，2000Apr；18(7)：1525-32)。在出现特异性抗体的患者中观察到天冬酰胺酶治疗效果的降低，其表现为持续时间和/或缓解率的降低及天冬酰胺酶药代动力学的改变。在表现出超敏反应的患者中，因担心出现更严重的反应而导致治疗中断作为预防措施。由于在变态反应后治疗过早停止，因此常常不能达到天冬酰胺酶的治疗目的，该治疗目的是在一定时期内实现血浆天冬酰胺的耗竭。
胰腺是天冬酰胺酶毒性的靶器官之一，该毒性可能是因为高水平的蛋白质合成引起。所述毒性可以表现为急性胰腺炎(最常见)或糖尿病的形式。
对急性胰腺炎的机制还很不清楚，其临床症状为从良性、自行缓解性疾病(spontaneouslyresolvingillness)到并发症(出血、假性囊肿)到致命性暴发性疾病。
由肿瘤学中使用的化学治疗诱发的毒性胰腺炎(Toxicpancreatitis)并非少见。由天冬酰胺酶引起的那些是确证的，文献中已经报道了许多病例。在胰腺炎方面，由所有形式(包括PEG形式)的天冬酰胺酶所引发的总发病率为2至16％不等，所述发病率随研究而不同(KnodererHM等，PediatrBloodCancer，25August2006；Muller1998，2：97-113；AlvarezOA等，Med.Pediatr.Oncol.2000，34(3)：200-5)。胰腺炎可并发出血和假性囊肿，但是死亡者仍很少。胰腺炎的发病迫使停用天冬酰胺酶并开始胰腺炎的治疗。根据全面的研究，重复施用和相对高剂量地施用天冬酰胺酶(3000IU至60,000IU/m2/剂量)是一个诱发疾病的因素。
用天冬酰胺酶治疗的其它可能的胰腺并发症是糖尿病的发病，这占病例的1至14％，发病率随研究而不同。机制似乎是胰岛β细胞生成的胰岛素减少。高血糖和非酮病的糖尿是最常见的症状。该作用是可逆的，其在停止治疗时消失。高血糖可因由于同时施用泼尼松而增加，但是其发生的风险较低。
因此，在胰腺癌治疗的情况下，在胰腺受损的患者中使用天冬酰胺酶治疗可能很危险，必须考虑到这些不期望的作用。
上述报道的采用天然形式天冬酰胺酶在人中进行的临床试验(Lessner等，1980)显示出这些担心是完全合理的。在另一方面，PEG化形式还没有显示出它们适用于人临床应用以治疗胰腺癌。迄今所得到的结果限于小鼠胰腺肿瘤异种移植物模型的体外和体内结果。现在，PEG化形式用于临床的适合性还远未建立，这鉴于以下事实：一个方面，所述分子仍然是变应原性的(Muller等，1998)，另一个方面，其对胰腺有毒性(Knoderer2006；Muller1998；Alvarez2000)。而且，上述报道的由EnzonPharmacuticals进行的关于使用治疗实体瘤的临床试验已经中止，因为在产生效力前出现了毒性(CowenandCompany，″QuickTake：SolideQ4Results，ButOncasparSolidTumorTrialHitsASnag″，SpecialtyPharmaceuticals，2008年2月14日)。
为了改善其治疗指数，将天冬酰胺酶包封在红细胞中成为开发研究的主题。Kravtzoff等人进行了包封在红细胞中的天冬酰胺酶的耐受性研究(C.EurJClinPharmacol，1996；51(3-4)：221-5)。对主要患有非霍奇金淋巴瘤的十三名患者给予包封在红细胞中的天冬酰胺酶注射剂(30至200IU/kg)。研究证实与直接注射天冬酰胺酶(27％)相比没有变态反应。另外，包封在红细胞中之天冬酰胺酶的注射剂能够使天冬酰胺消耗持续连续50天。
另一方面，不同的研究(WO-A-2006/016247；MillanCG等人，JournalofControlledRelease，2004，95(l)：27-49；KravtzoffR等，JournalofPharmacyandPharmacology，1990，42(7)：473-476)描述了天冬酰胺酶在红细胞中的包封和在淋巴瘤和急性淋巴母细胞性白血病中使用使用的所述经包封酶的药代动力学性质的改善。
虽然包封形式的天冬酰胺酶显示出没有变态反应，但是在红细胞最终被破坏和将其内含物释放到血管腔(vascularcompartment)中的意义上，其包封在红细胞中的施用带来了对胰腺水平后果的一些怀疑，特别是对于一般身体状况较差或患有晚期胰腺癌的患者来说。同样地，还未证实其临床效力。
发明内容
本发明人首次证实了包封在红细胞中的天冬酰胺酶在小鼠胰腺肿瘤异种移植物模型中的效力。同时，他们获得了证实在血管腔中不存在游离残留天冬酰胺酶的结果。他们也证实与使用红细胞相关的药代动力学的改善使得与使用游离形式或PEG形式所必需的量相比，有可能使用减少量的酶，这更进一步地降低了胰腺毒性的风险。本发明人获得的结果开辟了一种在胰腺癌治疗(包括患有晚期形式的该癌症的患者或敏感性患者)中使用包封的天冬酰胺酶的方法。
因此，本发明的一个目的是包封天冬酰胺酶之红细胞的混悬剂，其作为药物用于治疗胰腺癌。
本发明的另一个目的是旨在用于治疗胰腺癌的治疗组合物或药物，其包含有效量的包封天冬酰胺酶之红细胞的混悬剂。
典型地，所述红细胞为在可药用盐水溶液中之混悬剂的形式。这可以是红细胞的标准介质，尤其是NaCl溶液(优选0.9％)，其可能加入诸如葡萄糖、右旋糖、腺嘌呤和/或甘露醇的成分。可使用的标准介质为SAG甘露醇和ADsol，ADsol为基于腺嘌呤、葡萄糖、甘露醇和氯化钠的溶液。该溶液可以进一步包含防腐剂，比如L-肉碱。所述溶液还可以包含一种或多种其它有效成分，特别是如下所述旨在用于治疗胰腺癌的化学治疗剂，或旨在用于治疗可能伴有胰腺癌的症状或病症的有效成分。
所述混悬剂可以是即用型的，且具有适于通过注射或通过不经稀释的输注而施用的红细胞压积。
还可以对其包装，使得在通过注射或通过输注施用前必须对其进行稀释。
根据本发明，所述即用型混悬剂的红细胞压积有利地为约40至约70％，优选约45至约55％，更优选约50％。
在用于稀释的形式中，红细胞压积可以更高，尤其是为约60至约90％。
所述溶液优选的包装体积为约10至约250ml。所述包装优选地为适于输血类型的血袋。相当于医学处方的经包封天冬酰胺酶的全部量优选包含在血袋中。
每毫升红细胞混悬液中经包封天冬酰胺酶的量可以特别地为约30至约300IU。其优选为约70至约150IU/ml。
本发明的进一步目的是使用包封天冬酰胺酶的红细胞或所述红细胞的混悬剂在制备旨在用于治疗胰腺癌的药物中的用途。该用途考虑了所述混悬剂和所述治疗组合物或药物存在的特征。
本发明涉及对患者的治疗，对所述患者而言，无论其胰腺癌发展到何阶段、该癌症具有何种组织学形式以及更大或更少严重性之胰腺炎的可能性均可适用本发明。
本发明尤其涉及：
-治疗患有原发性胰腺肿瘤的患者；
-治疗患有局部腺病的患者，其局部淋巴节(lymphaticganglia)受到影响或未受到影响；
-治疗患有远处转移之胰腺癌的患者；
-治疗患有胰头癌的患者；
-治疗患有胰腺癌与导管腺癌的患者；
-治疗患有胰腺癌与粘液性囊腺癌的患者；
-治疗患有胰腺癌与粘液性导管内癌的患者；
-治疗患有胰腺癌与腺泡状腺癌的患者；
-治疗患有胰腺癌与胆囊肿瘤和可能的囊腺癌的患者；
-治疗患有胰腺癌与胰腺排泄管肿瘤的患者；
-治疗患有胰腺内分泌癌的患者；
-治疗部分切除或全切除胰腺后的患者。
在一个进一步的实施方案中，本发明涉及提高患者的存活率。
本发明的又一个目的是治疗胰腺癌的方法，其中向有此需要的患者施用有效剂量的根据本发明的包封天冬酰胺酶之红细胞的混悬剂或治疗组合物或药物。
该方法可用于如上所述的不同形式的疾病。
施用通过静脉内或动脉内注射而实现，优选通过从血袋输注等实现。施用通常通过臂的静脉内注射或通过中枢导管实现。
特别地，施用约10至约250ml的根据本发明的混悬剂(一个剂量)、治疗组合物或药物。优选使用超过20ml的输注。
经包封天冬酰胺酶的量可以特别地为每毫升红细胞混悬剂约30至约300IU。其优选为约70至约150IU/ml。
根据既定的方案，治疗包括施用一个剂量或几个剂量。这可以提供在推荐的治疗持续时间内每月、每两周或每周施用几次。
该治疗可包括每次施用20至500IU天冬酰胺酶等同物/kg体重(每次剂量)。优选地，施用50至150IU/kg/剂量。
本发明还提供了用于治疗胰腺癌的包封天冬酰胺酶之红细胞与标准化学治疗产品的组合。因此，该组合可以由吉西他滨、顺铂、奥沙利铂或5-氟尿嘧啶与铂衍生物(例如顺铂或奥沙利铂)之组合来实现。在第一种方式中，所述组合在根据本发明的混悬剂、治疗组合物或药物中实现。根据第二种方式，所述组合为分开、同时或或依次施用给同一患者的组合。
天冬酰胺酶本身的CAS编号为9015-68-3。其常用名称为天冬酰胺酶；其它常用名称为左旋天冬酰胺酶、L-天冬酰胺酶和L-天冬酰胺氨基水解酶。
在本发明的意义上，术语天冬酰胺酶涵盖任何来源的天冬酰胺酶，其尤其可以是天然来源或重组来源，以及任何结合天冬酰胺酶的衍生物(例如PEG形式)或保持L-天冬酰胺酶活性的片段。其还涵盖其细菌来源的任何天冬酰胺酶。因此，天冬酰胺酶可以是大肠杆菌型的(特别是大肠杆菌HAP-A-L-3型的)、菊欧文菌型的或产琥珀酸沃廉菌(Wolinellasuccinogenes)型的。“型”应理解为意指其可由所述细菌培养物获得，或者其可以是重组的，换言之，其为通过遗传工程获得之细菌的天冬酰胺酶形式。在一个优选的实施方式中，其为大肠杆菌HAP-A-1-3型的。
术语天冬酰胺酶还涵盖天冬酰胺酶样物质，其在本发明的意义上为具有L-天冬酰胺氨基水解酶活性的细菌酶类。举例来说，可以引用不动杆菌属谷氨酰胺酶天冬酰胺酶(AGA)。
能够将有效成分包封在红细胞中的技术是已知的，本领域技术人员能够参考的裂解-再封的基本技术为本发明优选的，其描述于专利EP-A-101341和EP-A-679101中。根据该技术，给透析单元(例如透析袋或透析筒)的主要隔室连续进料红细胞混悬剂，而第二隔室包含相对于红细胞混悬剂低渗的水溶液，以便裂解所述红细胞；接着，在再封单元中，在天冬酰胺酶存在下通过升高渗透压和/或血液渗透压促使红细胞再封，然后，收集包含天冬酰胺酶之红细胞的混悬剂。
在迄今所描述的变化形式中，在WO-A-2006/016247中描述的方法是优选的，所述方法使得可以有效、可再现、可靠和稳定的方式包封天冬酰胺酶。该方法包括下述步骤：
1-使血细胞沉淀(corpusclepellet)悬浮在红细胞压积水平大于或等于65％的等渗溶液中，并冷藏在+1至+8℃，
2-使用来自同一血细胞的红细胞样品测量渗透性脆性，可按照任何顺序进行步骤1和2(包括平行顺序)，
3-裂解和天冬酰胺酶内化步骤，其在同一室(enclosure)内，温度恒定地保持在+1至+8℃，所述步骤包括将红细胞压积水平大于或等于65％的红细胞混悬剂和冷藏在+1至+8℃的低渗裂解溶液转移到透析器中，基于之前测量的渗透性脆性调节裂解参数；和
4-在内部温度为+30至+40℃的第二个室内，在高渗溶液的存在下进行再封步骤。
“内化”理解为指天冬酰胺酶穿透进入红细胞内部。
特别地，对于透析，将血细胞沉淀悬浮在大于或等于65％、优选地大于或等于70％的高红细胞压积水平的等渗溶液中，将该混悬剂冷藏在+1至+8℃，优选+2至+6℃，通常为约+4℃。根据一个特定的方式，所述红细胞压积水平为65至80％，优选为70至80％。
所述渗透压脆性有利地恰在裂解步骤之前，在混悬剂中存在或不存在天冬酰胺酶的情况下测量。红细胞或包含其的混悬剂有利地处在接近或等于选定裂解温度的温度下。根据本发明的另一个有利的特征，快速进行渗透压脆性的测量，换言之，在采集样品后不久进行裂解步骤。优选地，采样和开始裂解之间的时间间隔小于或等于30分钟，更优选小于或等于25分钟，甚至为20分钟。
对于有关进行裂解-再封步骤的方式、渗透压脆性的测量和容差(allowance)的更详细内容，本领域技术人员可参照WO-A-2006/016247。
现在，通过作为非限定性实例的实施方式对本发明进行更详细地描述。
附图说明
图1和2为图解天冬酰胺酶或经包封天冬酰胺酶之半衰期计算方法的图。
图3为图解根据不同方案处理的小鼠中作为时间之函数的肿瘤生长抑制的图。
图4图解了在异种移植物模型中各组小鼠的相对肿瘤体积对时间的作图。
图5为表示在异种移植物模型中每个处理组小鼠的小鼠存活率的图。
具体实施方式
实施例1：将L-天冬酰胺酶包封在鼠科动物红细胞中的方法
通过在透析袋中低渗透析的方法，将L-天冬酰胺酶(OPI-EUSALimonestFrance)包封在鼠科动物红细胞(OF1小鼠)中。将血液预先离心以除去血浆，然后用0.9％的NaCl洗涤三次。在天冬酰胺酶存在下，调节红细胞压积至70％，将其加入到400IU/ml的红细胞(RBC)最终浓度中，之后开始透析。在4℃下，用低渗裂解缓冲液透析持续50分钟。然后，通过加入高渗溶液并在37℃下孵育30分钟而将小鼠红细胞再封。在用0.9％NaCl洗涤两次和用补充有牛血清白蛋白BSA(6％)的Sag-甘露醇洗涤一次之后，将所述红细胞调节至红细胞压积为50％。包封L-天冬酰胺酶的红细胞被称为L-AspaRBC。包封产生浓度为40IU天冬酰胺酶/mlRC的L-AspaRBC，红细胞压积为50％。
在包封步骤期间，检验全血、洗涤的RBC、与L-天冬酰胺酶混合的RBC(透析之前)和负载有L-天冬酰胺酶的RBC(透析之后)的以下项目：
-红细胞压积(Ht)
-平均血细胞容积(ACV)
-平均血细胞血红蛋白浓度(ACHC)
-总血红蛋白浓度，和
-细胞计数。
在低渗透析之前和之后吸取细胞混悬剂的等分试样，以测量L-天冬酰胺酶的酶活性。根据在下述文献中公开的方案进行L-天冬酰胺酶的估测：Orsonneau等，″Dosageautomatiqueencinetiquedel′activiteL-Asparaginaseplasmatiqueensuivitherapeutiquedesleucemiesaigueslymphoblastiques″，AnnBiolClin，62：568-572。
实施例2：小鼠中L-AspaRBC的药代动力学和药效学参数的测定
将小鼠L-AspaRBC注射到OF1小鼠中，以测定L-AspaRBC在小鼠循环中的半衰期和证实小鼠血浆中L-天冬酰胺的消耗。通过静脉内途径，将200IU/kg的单剂量注射到每只小鼠中。
L-AspaRBC的半衰期为12.39±0.74天(基于酶活性计算)。当通过细胞标记(CFSE-L-AspaRBC)计算小鼠L-AspaRBC的半衰期时，该值为16.52±3.13天，仅用CFDA-SE标记的RBC(CFSERBC)的半衰期值为15.83±3.31天。
血浆L-天冬酰胺全部耗尽(＜2μM)，其在注射L-AspaRBC后15分钟达到，并且持续至少20天。
表1：对于L-AspaRBC和用CFDA-SE标记的小鼠RBC(CFSERBC)获得的药代动力学数据
如下计算半衰期：
将由绘图等式(plotequation)得到的截点(interceptpoint)除以2。然后通过图形对应关系(tanktotheplot)来计算对应的横坐标值。
一个计算的实例显示在图1中，其中计算的截点为2,8461。
截点的一半：1,42
计算对应的横坐标值1.42＝(-0,1145＊X)+2.8
X＝(1.42-2.8)/-0.1145＝-1.38/-0.1145＝12天。
可以用第二种方法计算更真实的半衰期，其中纵坐标标度为对数标度，横坐标标度为线性标度，如图2所示。
如下计算半衰期：
Ln(2)/曲线的图形系数。
在图2的实例(其为与如图1中相同的实例)中，半衰期为：
Ln(2)/0,083＝8,3天。
表2：L-AspaRBC和游离L-天冬酰胺酶的残留L-天冬酰胺酶活性(作为时间函数)的测量
此外，对循环血浆L-天冬酰胺酶的估测表明，在向小鼠注射L-AspaRBC之后超过24小时，得到的值为测定检测限(1至3IU/升)。
实施例3：小鼠中应答于注射L-AspaRBC的人胰腺肿瘤的生长抑制
该实验目的是将L-AspaRBC注射到载荷人胰腺肿瘤的小鼠中，并观察肿瘤的生长抑制。选择体外对L-天冬酰胺酶敏感但L-天冬酰胺合酶缺乏的细胞系：MiaPaca-2。
为研究注射L-AspaRBC后的肿瘤生长抑制，建立了4组(每组12只)小鼠的体内实验方案。将胰腺癌的参比治疗吉西他滨纳入该方案中。
试验物质和对照的制备
试验物质1：将L-天冬酰胺酶载荷到小鼠红细胞中(称为L-AspaRBC)。L-AspaRBC的制备方法如上所述(参见实施例1)。
试验物质2：吉西他滨
对照物质2：PBS(吉西他滨摄取缓冲液)
MiaPaca-2细胞的培养
使指数生长期的人胰腺肿瘤细胞(MiaPaca-2)(来源ATCC：美国典型培养物保藏中心(AmericanTypeCultureCollection))进行胰蛋白酶消化，然后计数和洗涤，最后将其再悬浮于无血清的DMEM培养基中，以便将其皮下注射到48只无胸腺小鼠裸鼠中。
动物
48只无胸腺小鼠裸鼠(balb/c裸鼠，5-6周龄，体重18至22g)由Harlan(France)提供。在处理前，将动物置于专用SPF(无特异性病原体)单元内7天。
将48只小鼠随机分成4组，每组12只小鼠。
当肿瘤体积达到200mm3时，给小鼠注射：
-通过静脉内途径单次注射L-AspaRBC(200IU/kg)，注射体积不超过10mL/kg
-通过静脉途径四次注射吉西他滨(60mg/kg)。
处理计划
如下组织该计划：
-组1：给予小鼠PBS
-组2：给小鼠4次注射吉西他滨(60mg/kg)，每周注射2次，注射2周
-组3：给小鼠单次注射L-AspaRBC和4次注射吉西他滨(60mg/kg)，每周注射2次，注射2周
-组4：给予小鼠单次注射L-AspaRBC。
不同产品的注射以盲法(blind)进行。
定期(每3至4天)进行肿瘤的测量，共测量57天。
结果
图3为显示作为时间函数的不同组中肿瘤生长抑制的图。
两个对照组(1和2)显示出规律的肿瘤生长，分别为0至1058±939mm3和1353±1016mm3。组2(吉西他滨)未证实药物对小鼠中胰腺肿瘤生长的作用(注射时肿瘤体积为196±57mm3，在第57天时为1353±1016mm3)。相反，注射L-AspaRBC与吉西他滨的组合大大延缓了肿瘤生长：当肿瘤为190±43mm3时进行注射处理，57天后肿瘤体积为494±719mm3，与之相比，仅用吉西他滨处理的组2中小鼠的肿瘤体积1353±1016mm3。最终，L-AspaRBC(组4)对于肿瘤生长抑制比与吉西他滨的组合更有效，因为在肿瘤体积为193±46mm3时注射后，57天后肿瘤体积仅达到285±225mm3。
包封L-天冬酰胺酶的小鼠红细胞(L-AspaRBC)是阻止植入到小鼠中的人胰腺肿瘤生长的最有效治疗剂。出乎意料地，单独的L-AspaRBC对于肿瘤生长抑制比与吉西他滨的组合更有效。
实施例4：包封在红细胞中的L-天冬酰胺酶在载荷有胰腺肿瘤PANC-1的小鼠中的体内抗肿瘤研究
本研究的目的是评价在人胰腺肿瘤(PANC-1)异种移植物模型中施用包封在红细胞中的L-天冬酰胺酶(L-AspaRBC)的抗肿瘤作用。
PANC-1是一种人胰腺细胞系，其体外对L-天冬酰胺酶敏感。在本研究中，使4组(每组15只)小鼠接受包封在红细胞中的L-天冬酰胺酶、吉西他滨(胰腺癌中的参比治疗)、两种试剂的组合或对照项。最后一组10只小鼠没有接受任何处理，用作对照组。
试验项和对照项的制备
试验项1：将L-天冬酰胺酶包封在小鼠红细胞中(L-AspaRBC)。如实施例1所述进行L-AspaRBC的制备步骤。
试验项2：吉西他滨(，EliLillyandCompany)
对照项：PBS(盐水溶液)
Panc-1细胞系培养物
将人胰腺肿瘤细胞PANC-1(从ECCAC，UK获得)的对数期生长培养物进行亚克隆，根据其生长能力和对天冬酰胺酶的敏感性选择6号克隆(cloneno.6sC)。
将6号克隆进行胰蛋白酶处理，计数，洗涤，并重悬于无血清的DMEM培养基中，用于皮下注射给100只nu/nu无胸腺小鼠。
动物
一百只无胸腺裸鼠(5周龄，重20g+/-3g)由HarlanFrance提供。使动物进行12天的适应期，并保持在SPF(无特异性病原体)条件下，以及温度、湿度、光周期和换气的连续控制条件下。
在细胞植入后四天，测量肿瘤体积并根据大小排列，计算出中值。将肿瘤体积高于中值的35只小鼠和肿瘤体积低于中值的35只小鼠(总共70只小鼠)纳入本研究中。
按照预定的随机化表，将这些动物随机地分成每组15只小鼠的4个组和10只小鼠的1个组。小鼠接受：
-单次静脉内注射L-AspaRBC(200IU/kg)。施用体积不超过8ml/kg或动物血液体积的十分之一。
-静脉内注射吉西他滨(80mg/kg)4次
-静脉内注射PBS4次
处理方案
-第1组：小鼠接受4次注射PBS，每3天一次
-第2组：小鼠接受4次注射吉西他滨，每3天一次
-第3组：小鼠接受单次注射L-AspaRBC和4次注射吉西他滨，每3天一次
-第4组：小鼠接受单次注射L-AspaRBC
-第5组：无处理
在43天期间，每周3次(星期一、星期三和星期五)记录肿瘤测量值。
结果
图4图示了每组小鼠随时间的相对肿瘤体积。所述相对肿瘤体积计算为用给定天的肿瘤体积除以处理前的肿瘤体积，以避免由于注射当天各组间肿瘤体积的统计学差异所引起的偏差。
图4表明，吉西他滨组和L-AspaRBC与吉西他滨组合组中相对肿瘤体积的增长比PBS组中慢得多(在第43天时分别为51.8±17.1；46.3±29.7和75.1±31.0)。值得注意的是组合处理对于肿瘤生长抑制比单独的吉西他滨更有效。
该结果更突出了单次注射L-AspaRBC的效力，因为发现相对肿瘤体积的增长比对照组中慢得多(在第43天时为49.3±32.2和75.1±31.0)。
图5为表示每个处理组小鼠存活率的图。用单独的L-AspaRBC或吉西他滨处理并不比PBS处理更好，因为图几乎完全重叠(在第43天时，仅仅20％的小鼠保留在吉西他滨组中，33％的小鼠保留在L-AspaRBC组中和13％的小鼠保留在PBS组中)。组间的差异不是统计学显著性的。然而，吉西他滨与L-AspaRBC的组合大大提高了小鼠存活率(在第43天时60％的小鼠仍存活)，并且发现差异是显著的(p＜0.01)。而且，与单独的吉西他滨相比，吉西他滨与L-AspaRBC的组合得到了小鼠存活率的统计学显著改善(p＜0.05)。
这些结果表明，单次静脉内注射L-AspaRBC抑制载荷人胰腺细胞系的小鼠中肿瘤的生长，而且，吉西他滨处理被存在的L-AspaRBC所增强。该结论得到与其它组相比所观察到的最好的肿瘤生长抑制和研究结束时存活动物比例的支持。

Claims (16)

1.包封天冬酰胺酶之红细胞的混悬剂，其作为用于治疗胰腺癌的药物。
2.旨在用于治疗胰腺癌的治疗组合物或药物，其包含包封天冬酰胺酶之红细胞的混悬剂。
3.根据权利要求1或2的混悬剂、组合物或药物，用于提高患者存活率。
4.根据前述权利要求中任一项的混悬剂、组合物或药物，其为即用型的。
5.根据权利要求1或2的混悬剂、组合物或药物，其在使用前稀释。
6.根据权利要求5的混悬剂、组合物或药物，其中稀释前的红细胞压积为60至90％。
7.根据权利要求3、4、5或6的混悬剂、组合物或药物，其中所述即用型混悬剂的红细胞压积为约40至约70％，优选约45至约55％，更优选约50％。
8.根据前述权利要求中任一项的混悬剂、组合物或药物，其每毫升含有30至300IU天冬酰胺酶，优选每毫升含有70至150IU天冬酰胺酶。
9.根据前述权利要求中任一项的混悬剂、组合物或药物，其还包含化学治疗剂。
10.根据前述权利要求的混悬剂、组合物或药物，其包含吉西他滨、顺铂、奥沙利铂、或者5-氟尿嘧啶与铂衍生物的组合作为化学治疗剂，其中所述铂衍生物例如为顺铂或奥沙利铂。
11.包封天冬酰胺酶的红细胞在制备旨在用于治疗胰腺癌的药物中的用途。
12.包封天冬酰胺酶的红细胞在制备旨在用于增加患者存活率的药物中的用途。
13.根据权利要求11或12的用途，用于制备每毫升含有30至300IU天冬酰胺酶、优选每毫升含有70至150IU/ml天冬酰胺酶的药物。
14.根据权利要求11、12或13的用途，用于制备10至250ml的混悬剂形式的药物。
15.根据权利要求11、12、13或14的用途，用于制备旨在递送20至500IU、优选50至500IU的天冬酰胺酶/kg体重/剂量的药物。
16.用于提高患者存活率的方法，其中向所述患者施用包含包封天冬酰胺酶之红细胞混悬剂的组合物或药物。
CN201610012474.7A 2007-12-24 2008-12-24 用于治疗胰腺癌的药物 Pending CN105617366A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0760345 2007-12-24
FR0760345A FR2925339B1 (fr) 2007-12-24 2007-12-24 Medicament pour le traitement du cancer du pancreas
CN2008801260460A CN101932335A (zh) 2007-12-24 2008-12-24 用于治疗胰腺癌的药物

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2008801260460A Division CN101932335A (zh) 2007-12-24 2008-12-24 用于治疗胰腺癌的药物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105617366A true CN105617366A (zh) 2016-06-01

Family

ID=39322665

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2008801260460A Pending CN101932335A (zh) 2007-12-24 2008-12-24 用于治疗胰腺癌的药物
CN201610012474.7A Pending CN105617366A (zh) 2007-12-24 2008-12-24 用于治疗胰腺癌的药物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2008801260460A Pending CN101932335A (zh) 2007-12-24 2008-12-24 用于治疗胰腺癌的药物

Country Status (17)

Country Link
US (1) US8974802B2 (zh)
EP (1) EP2224950B1 (zh)
JP (2) JP5932218B2 (zh)
KR (1) KR101605838B1 (zh)
CN (2) CN101932335A (zh)
AU (1) AU2008339918B2 (zh)
CA (1) CA2710646C (zh)
DK (1) DK2224950T3 (zh)
ES (1) ES2537315T3 (zh)
FR (1) FR2925339B1 (zh)
HK (1) HK1224200A1 (zh)
HR (1) HRP20150498T1 (zh)
IL (1) IL206563A (zh)
PL (1) PL2224950T3 (zh)
PT (1) PT2224950E (zh)
SI (1) SI2224950T1 (zh)
WO (1) WO2009080837A1 (zh)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2938332B1 (fr) * 2008-11-07 2011-11-25 Erytech Pharma Test predictif de la neutralisation de l'activite asparaginase
US9850296B2 (en) 2010-08-10 2017-12-26 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) Erythrocyte-binding therapeutics
US9517257B2 (en) 2010-08-10 2016-12-13 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) Erythrocyte-binding therapeutics
US9518087B2 (en) 2010-08-10 2016-12-13 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) Erythrocyte-binding therapeutics
CN104394884A (zh) * 2012-03-21 2015-03-04 爱瑞泰克药物公司 用于治疗急性髓细胞白血病(aml)的药剂
CA2930665A1 (en) 2013-11-18 2015-05-21 Rubius Therapeutics, Inc. Synthetic membrane-receiver complexes
FR3017299B1 (fr) 2014-02-12 2018-05-18 Erytech Pharma Composition pharmaceutique comprenant des erythrocytes encapsulant une enzyme a plp et son cofacteur
US10953101B2 (en) 2014-02-21 2021-03-23 École Polytechnique Fédérale De Lausanne (Epfl) Glycotargeting therapeutics
EP3107563B1 (en) 2014-02-21 2021-04-07 Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL) EPFL-TTO Glycotargeting therapeutics
US10046056B2 (en) 2014-02-21 2018-08-14 École Polytechnique Fédérale De Lausanne (Epfl) Glycotargeting therapeutics
US10946079B2 (en) 2014-02-21 2021-03-16 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne Glycotargeting therapeutics
MA39819A (fr) 2014-04-01 2017-02-08 Rubius Therapeutics Inc Méthodes et compositions d'immunomodulation
CA2998059A1 (en) * 2015-09-25 2017-03-30 Dsm Ip Assets B.V. Asparaginase
CA2998263A1 (en) * 2015-09-25 2017-03-30 Dsm Ip Assets B.V. Asparaginase
WO2017050651A1 (en) * 2015-09-25 2017-03-30 Dsm Ip Assets B.V. Asparaginase
HUE057660T2 (hu) 2016-01-11 2022-06-28 Rubius Therapeutics Inc Multimodális terápiás sejtrendszerekkel kapcsolatos készítmények és eljárások rákindikációkra
CN110225756A (zh) * 2016-12-02 2019-09-10 鲁比厄斯治疗法股份有限公司 与用于穿透实体瘤的细胞系统相关的组合物和方法
US11253579B2 (en) 2017-06-16 2022-02-22 The University Of Chicago Compositions and methods for inducing immune tolerance
US11541105B2 (en) 2018-06-01 2023-01-03 The Research Foundation For The State University Of New York Compositions and methods for disrupting biofilm formation and maintenance
CA3111126A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Stichting Katholieke Universiteit Synergistic combinations of amino acid depletion agent sensitizers (aadas) and amino acid depletion agents (aada), and therapeutic methods of use thereof
EP4149440A1 (en) 2020-05-11 2023-03-22 Erytech Pharma Red cell extracellular vesicles (rcevs) containing cargoes and methods of use and production thereof
WO2023067200A1 (en) * 2021-10-24 2023-04-27 Erytech Pharma Asparaginase encapsulated in red blood cells for the treatment of pancreatic cancer

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2873925B1 (fr) * 2004-08-05 2006-10-13 Erytech Pharma Soc Par Actions Procede et dispositif de lyse-rescellement pour l'incorporation de principe actif notamment asparaginase ou inositol hexaphosphate, dans des erythrocytes
US7985548B2 (en) * 2006-03-03 2011-07-26 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Materials and methods directed to asparagine synthetase and asparaginase therapies

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CARMEN GUTIE´RREZ MILLA´N等: "Drug, enzyme and peptide delivery using erythrocytes as carriers", 《JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE》 *
王洪武等: "《不开刀治疗晚期癌症》", 31 May 2007 *
龚伟等: "红细胞作为药物载体的应用进展", 《2006年第六届中国要学会学术年会论文集》 *

Also Published As

Publication number Publication date
FR2925339A1 (fr) 2009-06-26
HRP20150498T1 (hr) 2015-06-19
SI2224950T1 (sl) 2015-08-31
AU2008339918A1 (en) 2009-07-02
JP2015091859A (ja) 2015-05-14
FR2925339B1 (fr) 2010-03-05
KR20100102676A (ko) 2010-09-24
IL206563A0 (en) 2010-12-30
CA2710646A1 (en) 2009-07-02
CN101932335A (zh) 2010-12-29
KR101605838B1 (ko) 2016-03-24
DK2224950T3 (en) 2015-03-23
CA2710646C (en) 2017-08-22
IL206563A (en) 2013-09-30
JP2011507935A (ja) 2011-03-10
WO2009080837A1 (en) 2009-07-02
PL2224950T3 (pl) 2015-08-31
JP5932218B2 (ja) 2016-06-08
US8974802B2 (en) 2015-03-10
AU2008339918B2 (en) 2012-09-20
EP2224950A1 (en) 2010-09-08
EP2224950B1 (en) 2015-02-25
US20100310612A1 (en) 2010-12-09
ES2537315T3 (es) 2015-06-05
HK1224200A1 (zh) 2017-08-18
PT2224950E (pt) 2015-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105617366A (zh) 用于治疗胰腺癌的药物
CN104394884A (zh) 用于治疗急性髓细胞白血病(aml)的药剂
Charytan et al. Efficacy and safety of iron sucrose for iron deficiency in patients with dialysis-associated anemia: North American clinical trial
RU2574011C2 (ru) Лиофилизированный препарат ботулотоксина
KR102268259B1 (ko) 메티오닌 및 아스파라긴 고갈을 이용하여 암에 대해, 인간을 포함한 포유동물을 치료하는 방법
EP2242507B1 (en) Formulation and method for the prevention and treatment of skeletal manifestation of gaucher's disease
CN105705161A (zh) 赖谷胰岛素的稳定制剂
EP3071218B1 (en) Pharmaceutical composition containing a mixture of proenzymes and enzymes
CN101428035B (zh) 一种盐酸吉西他滨或吉西他滨组合物
CN101099722A (zh) 含有重组人血清白蛋白-干扰素α融合蛋白的注射用水剂
CN101781369A (zh) 一种重组人精氨酸酶融合蛋白及其应用
CN111346220A (zh) 一种聚乙二醇修饰的血管内皮抑制素制剂组合物
WO2018231782A2 (en) Metal complexes as pharmaceuticals for treatment and prevention of cancer and inflammatory diseases
CN101314769A (zh) 一种葡激酶及其表达载体
Fu et al. Effects of Intravitreal Injection of Hypoxia-Induced Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cell Exosomes on Diabetic Retinopathy
RU2380405C2 (ru) Способ получения рекомбинантного альфа 16-интерферона человека и фармацевтическая композиция для лечения вирусных заболеваний на основе рекомбинантного альфа 16-интерферона человека
Rajaram et al. Enhancement of rifampicin bioavailability by immune enhancing nutrient (Ascorbic acid) as chitosan nanoparticles for tuberculosis therapy
JP2024539021A (ja) 癌治療のためのアルギナーゼおよびアルギニノコハク酸合成酵素
TW202138002A (zh) A型肉毒桿菌毒素複合物、其配製劑和使用方法
CN103182073A (zh) 一种重组人干扰素α-CTP融合蛋白的药物注射剂
EP1243275A1 (en) Insulin-containing medicament for peroral application and method for the production thereof
CN102988408A (zh) 卡拉胶在制备治疗肝纤维化药物中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1224200

Country of ref document: HK