CN105616399B - 异黄酮衍生物及其在抗红细胞溶血上的应用 - Google Patents

异黄酮衍生物及其在抗红细胞溶血上的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种具有式(I)结构的异黄酮衍生物在抗红细胞溶血上的应用。本申请提供的异黄酮类衍生物具有良好的水溶性，可以较好的清除自由基，具有抗红细胞溶血的作用。实验结果表明，本申请提供的异黄酮衍生物具有良好的抗红细胞溶血的作用。

Description

异黄酮衍生物及其在抗红细胞溶血上的应用
技术领域
本发明涉及异黄酮衍生物，尤其涉及异黄酮衍生物及其在抗红细胞溶血上的应用。
背景技术
异黄酮类化合物是一类数量种类繁多，并且结构类型复杂多样的天然有机化合物。由于这类物质有显著的抗心律失常、抑制癌细胞生长、抗氧化等效果，因此被广泛应用在医药上。但是由于该类化合物结构的限制，其水溶性和脂溶性都不理想，进而导致这类化合物的生物利用度比较低。
异黄酮化合物因其独特的化学结构而对哺乳动物细胞具有许多重要的理化作用。一方面，异黄酮化合物具有很强的的化学反应性：实验已经证明，它能清除生物体内的自由基，具有较强的抗氧化作用；另一方面，异黄酮类化合物还具有很多重要的药理作用，对人类的很多疾病具有治疗价值。这类化合物因为具有抑制酶的活性、抑制癌细胞生长、抗病毒、抗菌等功能，因此对人类的衰老、肿瘤、心血管病、阿尔茨海默病(AD)等退变性疾病的预防和治疗有重要的意义。因此，异黄酮类化合物引起了国内外化学家、药物学家的广泛重视，具有十分诱人的应用前景。
自由基是引发人类衰老、癌症、心血管等退变性疾病的罪魁祸首。自由基在人体内可直接或间接地发挥强氧化剂的作用，从而与机体内不饱和脂肪酸等相结合，使之变成氧化物或过氧化物，最后导致细胞丧失活性或变性、细胞功能发生障碍，引起机体逐渐衰老或病变。实验结果显示，异黄酮类化合物具有抑制自由基的生成、降低脂质过氧化和刺激抗氧化酶的作用。由于其有独特的化学结构和性质，以它们为先导化合物，对其进行结构的进一步优化，以期获得具有更好药理作用的异黄酮类新化合物，是该研究领域的一个重要课题。
发明内容
本发明解决的技术问题在于提供一种异黄酮衍生物及其在抗红细胞溶血上的应用，该异黄酮衍生物具有较好的水溶性。
本发明提供了一种具有式(I)结构的异黄酮衍生物在抗红细胞溶血上的应用；
其中，M为碱金属或碱土金属。
优选的，所述M为Na、Mg、K或Ca。
优选的，所述M为K。
本发明还提供了一种具有式(I)结构的异黄酮衍生物，
其中，M为碱金属或碱土金属。
本发明还提供了一种具有式(I)结构的异黄酮衍生物的制备方法，包括：
将具有式(II)结构的大豆甙元与溴乙酸乙酯在无水碳酸钾的作用下反应，得到具有式(III)结构的异黄酮衍生物；
将所述具有式(III)结构的异黄酮衍生物与碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物在溶剂中反应，得到具有式(I)结构的异黄酮衍生物；
本发明还提供了一种具有式(I)结构的异黄酮衍生物在制备抗红细胞溶血药物上的应用，
其中，M为碱金属或碱土金属。
本发明还提供了一种具有式(I)结构的异黄酮衍生物在制备预防和/或治疗抗红细胞溶血药物上的应用，
其中，M为碱金属或碱土金属。
本发明还提供了一种制剂，包括具有式(I)结构的异黄酮衍生物与药学上可接受的辅料，
其中，M为碱金属或碱土金属。
优选的，所述制剂的剂型为颗剂、片剂、胶囊剂或丸剂。
本申请提供了一种具有式(I)结构的异黄酮衍生物在抗红细胞溶血上的应用。本申请提供的异黄酮类衍生物具有良好的水溶性，可以较好的清除自由基，具有抗红细胞溶血的作用。实验结果表明，本申请提供的异黄酮衍生物具有良好的抗红细胞溶血的作用。
附图说明
图1为本发明实施例2中人体红细胞溶血度在不同异黄酮衍生物浓度下变化的曲线图；
图2为本发明实施例3中溶血度随时间的变化曲线图。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
本申请提供了一种具有式(I)结构的异黄酮衍生物，
其中，M为碱金属或碱土金属，优选为Na、Mg、K或Ca，更优选为K。
本发明还提供了一种具有式(I)结构的异黄酮衍生物的制备方法，包括：
将具有式(II)结构的大豆甙元与溴乙酸乙酯在无水碳酸钾的作用下反应，得到具有式(III)结构的异黄酮衍生物；
将所述具有式(III)结构的异黄酮衍生物与碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物在溶剂中反应，得到具有式(I)结构的异黄酮衍生物；
其中，所述碱金属碱土金属均同上所述，在此不再赘述。
按照本发明，在制备具有式(I)结构的异黄酮衍生物的过程中，首先将具有式(II)结构的大豆甙元与溴乙酸乙酯在无水碳酸钾质子吸收剂及碘化钾催化剂的作用下，在有机溶剂中加热回流，反应后得到具有式(III)结构的4＇，7-二氧乙酸乙酯异黄酮。其中，所述具有式(II)结构的大豆甙元与溴乙酸乙酯的摩尔比优选为1：(1～4)，更优选为1：(2～3)，最优选为1：2.5；所述具有式(II)结构的4＇，7-二氧乙酸乙酯异黄酮与无水碳酸钾的摩尔比优选为1：(2～5)，更优选为1：(3～4)；在本发明提供的一些实施例中，所述具有式(II)结构的4＇，7-二氧乙酸乙酯异黄酮与无水碳酸钾的摩尔比优选为1:3.4；所述具有式(II)结构的4＇，7-二氧乙酸乙酯异黄酮与碘化钾的摩尔比优选为1：(0.05～0.2)，更优选为1：(0.08～0.15)；在本发明提供的一些实施例中，所述具有式(II)结构的4＇，7-二氧乙酸乙酯异黄酮与碘化钾的摩尔比优选为1:0.1；所述有机溶剂为本领域技术人员熟知的有机溶剂即可，并无特殊的限制，本发明优选为丙酮；在本发明中，所述回流反应优选在保护气氛中进行；所述保护气氛为本领域技术人员熟知的保护气氛即可，并无特殊的限制，本发明中优选为氮气。
为了得到纯净的4＇，7-二氧乙酸乙酯异黄酮，本申请在反应之后优选进行了提纯，所述提纯为本领域技术人员熟知的技术手段，此处不再进行特别的限制，本发明优选按照以下步骤进行提纯：反应之后旋蒸回收有机溶剂，然后将产物洗涤至中性，再用碱性溶液洗涤，最后水洗至中性，得到式(III)结构的4＇，7-二氧乙酸乙酯异黄酮。
本申请然后以异黄酮的酯类衍生物4＇，7-二氧乙酸乙酯异黄酮与碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物为原料，在乙醇溶剂中反应，得到具有式(I)结构的异黄酮衍生物。其中，所述反应的温度优选为40℃～60℃，更优选为45℃～55℃，再优选为50℃；所述反应的时间优选为2～5h，更优选为2～4h，再优选为2.5～3.5h，最优选为3h。
在上述过程中，反应后优选对得到的反应物进行提纯，以保证异黄酮衍生物的纯度。所述提纯的过程为本领域技术人员熟知的，此处不进行特别的限制，本发明中优选按照以下步骤进行提纯：将反应物倒入冰水中，搅拌，过滤后进行盐析，最后用氯化钠溶液洗涤，得到具有式(I)结构的异黄酮衍生物。上述反应按照如下所述反应式进行：
本发明在获得异黄酮脂溶性衍生物后，对其进行水解处理，从而得到了一种具有较好水溶性和抗人体红细胞溶血性的异黄酮衍生物，其制备方法简单、步骤少、原料易得、产率较高，可作为研究异黄酮衍生物药理作用的基础。
本申请还提供了所述具有式(I)结构的异黄酮衍生物在抗红细胞溶血上的应用。所述异黄酮衍生物的浓度优选为2.0×10-5mol/L～2.1×10-4mol/L，更优选为5.0×10- 5mol/L～2.1×10-4mol/L，再优选为1.0×10-4mol/L～2.1×10-4mol/L，再优选为1.5×10- 4mol/L～2.1×10-4mol/L。
本申请还提供了具有式(I)结构的异黄酮衍生物在制备抗红细胞溶血药物上的应用。
本申请还提供了具有式(I)结构的异黄酮衍生物在制备预防和/或治疗抗红细胞溶血药物上的应用。
本申请还提供了一种制剂，其包括具有式(I)结构的异黄酮衍生物与药学上可接受的辅料。本申请所述制剂中的辅料为本领域技术人员熟知的辅料，此处不再进行赘述。
按照本发明，所述制剂的剂型为本领域技术人员熟知的剂型，此处不再进行详细说明，作为优选方案，本申请所述制剂的剂型优选为颗粒剂、片剂、胶囊剂或丸剂。
本申请提供了一种异黄酮衍生物及其应用，所述具有良好的水溶性，可以较好的清除自由基，具有抗红细胞溶血的作用。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的异黄酮类衍生物的应用进行详细说明，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
实施例1
1.1取2.542g(10mmol)大豆甙元和4.827g无水K2CO3置于100mL三口烧瓶中，再加入0.166g(1mmol)的KI作催化剂，加入75mL的无水丙酮，室温下搅拌60min，然后加入8.3mL(25mmol)溴乙酸乙酯，在N2保护环境下以80℃恒温加热回流，TCL监测反应进程。反应结束后，旋蒸回收大部分丙酮，将残余物先用水洗至中性，再用40mL2mol/L的NaOH溶液充分搅拌洗涤，过滤，最后再水洗至中性，得白色固体即为具有式(III)结构的异黄酮衍生物3.5g，产率是82％。
1.2取步骤I中所得的白色固体具有式(III)结构的异黄酮衍生物3g投入到20mL5mol/L的KOH溶液中，50℃恒温搅拌3小时，固体逐渐溶解，溶液变成浅黄色，将此反应物缓慢倾倒入300mL冰水中，搅拌，过滤，然后在滤液中加入固体NaCl，剧烈搅拌，直到加入的NaCl不再溶解，静置3小时，生成白色絮状沉淀，过滤，用饱和NaCl溶液洗涤。用5％NaCl溶液重结晶，得到2.45g目标产物即为具有式(I)结构的异黄酮衍生物，产率约为78％。对实施例1中得到的具有式(I)结构的异黄酮衍生物的熔点进行检测，得到结果为：m.p.:318.2～319.5℃。
利用核磁共振对实施例1中得到的具有式(I)结构的异黄酮衍生物进行分析，得到核磁共振氢谱结果为：1HNMR(D2O,400MHz,δ):7.71(1H,d,Ar-H),7.58(1H,s,-OCH＝),7.39(2H,d,Ar-H),7.18(2H,d,Ar-H),6.83(2H,d,Ar-H),4.78(4H,s,-CH2-)。
实施例2
关于本发明具有式(I)结构的异黄酮衍生物的抗人血红细胞溶血性研究，是通过该化合物对人血红细胞溶血率的影响来判断的。
本发明实施例1中得到的具有式(I)结构的异黄酮衍生物样品的浓度为1.0×10- 3mol/L，PBS缓冲溶液(NaCl:150mmol/L、KH2PO4：0.58mmol/L、Na2HPO4:3.4mmol/L)的PH为7.4。2,2-偶氮二(2-甲基丙基咪)二盐酸盐(AAPH)的浓度为344mmol/L。
具体做法是：
细胞悬浮液的制备：取5mL血液于离心试管中，以2000r/min的转速离心10分钟，弃去上层液体，继续加入适量的PBS，再离心，如此重复三次。在最后一次洗涤后，以2000r/min的转速离心15min，以得到相同紧实的红细胞。用此红细胞配成5％的细胞悬浮液以备后续实验。
实验步骤：取500μL的上述细胞悬浮液，然后加入不同体积的事先配好的样品溶液，在37℃保温30min，再加入150μL AAPH，用PBS缓冲溶液定容到1mL，在37℃下育温240min。血红素的特征吸收峰在540nm处，因此，试验时测量540nm波长处的紫外吸光度，可反映人血红细胞的溶血程度。测试实验组和对照组体系吸光度时，都以PBS缓冲溶液作为参照溶液。AAPH和PBS缓冲溶液在540nm处没有吸收。实验体系具有式(I)结构的异黄酮衍生物样品浓度依次为0、2、4、6、8、10、12、15、18、21*10-5mol/L。每个浓度实验平行测三次，吸光度取其平均值，得到育温相同时间下，溶血度随样品浓度变化的关系曲线图，如图1所示。由图1可知，随着具有式(I)结构的异黄酮衍生物浓度的增加，人体红细胞的溶血度逐渐降低，说明该异黄酮衍生物具有对人红细胞的抗溶血保护作用，且具有浓度依赖性。
溶血度按下式计算：
溶血度S(％)＝A/A0×100％
其中：A0为人体红细胞完全溶血时，在540nm处的吸光度值，A为各个实验浓度对应的研究体系在540nm处的吸光度值。
实施例3
对照组：取500μL的上述细胞悬浮液，加入150μLAAPH，用PBS缓冲溶液定容到1mL。37℃下育温，每间隔30min测一次在540nm处的吸光度.
实验组：取500μL的上述细胞悬浮液，加入150μL的所配的样品溶液(物质浓度为15×10-5mol/L)，再加入150μLAAPH，用用PBS缓冲溶液定容到1mL。37℃下育温，每间隔30min测一次在540nm处的吸光度。
在实验过程中，对照组和实验组都分别平行测三次，结果取其平均值，得到溶血度随时间的变化曲线图，如图2所示。由图2可知，实验开始100min后，在相同的时间点，对照组的溶血度远比实验组要大得多，进一步说明，本发明中的具有式(I)结构的异黄酮衍生物具有保护人血红细胞，有较强的抗人血红细胞溶血的作用。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (5)

1.一种具有式(I)结构的异黄酮衍生物在制备抗红细胞溶血药物上的应用；
其中，M为碱金属或碱土金属。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述M为Na、Mg、K或Ca。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述M为K。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述具有式(I)结构的异黄酮衍生物按照以下方法制备：
将具有式(II)结构的大豆甙元与溴乙酸乙酯在无水碳酸钾的作用下反应，得到具有式(III)结构的异黄酮衍生物；
将所述具有式(III)结构的异黄酮衍生物与碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物在溶剂中反应，得到具有式(I)结构的异黄酮衍生物；
5.一种具有式(I)结构的异黄酮衍生物在制备预防和/或治疗红细胞溶血药物上的应用，
其中，M为碱金属或碱土金属。
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