CN105616360A - 一种甘草醇的药用组合物、制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种甘草醇的药物组合物,包含治疗有效量的甘草醇、吐温类表面活性剂以及助溶剂,其中助溶剂选自甘油或聚乙二醇中的一种或多种。该组合物可以是注射液,也可以是冻干粉针。加入吐温和助溶剂可以提高甘草醇的溶解度。本发明还公开了制备该药物组合物的方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种甘草醇的药用组合物,该组合物的制备方法及其用途。
背景技术
甘草为豆科植物甘草GlycyrrhizauralensisFisch.的根,是最常用中药之一,有补脾益气、清热解毒、润肺止咳、缓急止痛、调和诸药之功效。其主要化学成分有三萜皂苷、香豆素和黄酮等。而甘草的多种化学成分都是非常重要的天然活性物质,因此国内外学者先后对甘草提取物及其中一些单体的药理活性进行了深入的研究,并取得了一些可喜的成绩。
甘草醇(glycyrol)是甘草中的一类香豆素类化合物,国内也有报道称该化合物为新甘草酚(王彩兰,张如意等,乌拉尔甘草中新香豆素的化学研究,药学学报,1991:26(2):147-151),国内外学者对该化合物及其类似物的药理活性研究已取得很多有价值的成果。Hattori,Masao报道甘草醇及其它一些香豆素类化合物可以有效地抵抗造成龋齿的细菌-转糖链球菌;同时甘草醇还可以抑制黑色素的生成,一些美白肌肤用的化妆品中都含有这类单体,Saki,Tokimasa等又指出包括glycyrol在内多种成分均表现出对α-葡萄糖苷酶的抑制作用(Glycyrrhizaextractsasα-glucosidaseinhibitors,Patent,Application:JP2002-5190920020227),而α-葡萄糖苷酶活性又与高血糖相关。中国专利200710003022.3中,发明人发现该化合物具有免疫抑制活性,可作为一种新颖的免疫抑制剂。
甘草醇为考迈斯托醇类化合物,含有α,β-不饱和六元环内酯和两个芳环,其结构式为:5-甲氧基-6-异戍烯基-7,12-二羟基香豆苯醚,结构式如下:
由于甘草醇为难容性物质,非常难溶解,因此制成制剂非常困难,到目前为尚未有效的制剂的报道。
发明内容
本发明的发明人意外地发现,在制剂中加入一定量吐温的同时加入助溶剂甘油或聚乙二醇中的一种或多种,可显著地提高甘草醇在水中的溶解度,形成澄清、性质稳定的组合物。所制备的组合物,在室温条件下能保持澄清8小时以上,在使用前直接加入注射用水或葡萄糖注射液、生理盐水即可使用。
本发明提供了一种含有甘草醇的药物组合物,包含治疗有效量的甘草醇、吐温类表面活性剂、助溶剂甘油或聚乙二醇。
在本发明的药物组合物中,吐温类表面活性剂选自吐温-20,吐温-40、吐温-60和吐温-80中的一种或多种,优选吐温-80。
在本发明的药物组合物中,助溶剂选自甘油、聚乙二醇或它们的混合物,其中的聚乙二醇的平均分子量为200~10000,优选PEG200、PEG400、PEG800。
在本发明的药物组合物中,甘草醇与吐温类表面活性剂、助溶剂的重量比为1:5-150:2-100,优选为1:10-80:5-50,最优选为1:25-40:10-30。
本发明的药物组合物可以注射给药,例如可以是注射液或进一步制备成注射用冻干粉针的剂型。在本发明的注射液中或冻干粉针冷冻干燥前的溶液中甘草醇的浓度为0.1mg~80mg/ml,优选为1mg~80mg/ml,助溶剂的浓度为5mg~500mg/ml,优选为30mg~200mg/ml,吐温类表面活性剂的浓度为20mg~500mg/ml,优选为30mg~300mg/ml。
本发明的药物组合物还可以包括用于注射液或注射用冻干粉针的其它常规的辅剂。这些常规的辅剂包括但不限于冷冻干燥赋型剂,防腐剂、稳定剂、pH调节剂、等渗剂。其中赋型剂可选自但不限于是甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、氯化钠、水解明胶、右旋糖酐、蔗糖、甘氨酸、聚乙烯吡咯烷酮等中的一种或几种;优选为甘露醇或葡萄糖。防腐剂可以选自但不限于是苯酚、甲酚、三叔丁醇、苯甲醇、尼泊金中的一种或几种。稳定剂可以选自但不限于亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、维生素C、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基苯酚、没食子酸丙酯、生育酚、甲硫氨酸、盐酸半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、N-乙酰-DL-甲硫氨酸、抗坏血酸棕榈酸酯、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠中的一种或几种。PH调节剂包括但不限于盐酸、枸橼酸、酒石酸、磷酸、偏磷酸、聚偏磷酸、碳酸、氢氧化钠、氢氧化钾、枸橼酸钠、枸橼酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸胺、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、1,2-已二胺、碳酸钠、酒石酸钠钾、偏磷酸钾、聚偏磷酸钾、偏磷酸钠中的一种或几种。
优选地,本发明的药物组合物的pH在8以下的范围,优选为pH为3-5,PH调节剂包括但不限于盐酸、枸橼酸、酒石酸、磷酸、偏磷酸、聚偏磷酸中的一种或几种,优选为枸橼酸、酒石酸。
本发明的组合物中还可以进一步含有胆汁酸或其盐,加入后可以使本发明组合物的稳定性增加。其中,胆汁酸选自游离胆汁酸、结合胆汁酸或二者的混合物,游离胆汁酸包括胆酸、石胆酸、去氧胆酸、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸、猪去氧胆酸等,优选为胆酸、去氧胆酸、鹅去氧胆酸、猪去氧胆酸;结合胆汁酸为上述游离胆汁酸中的羧醛与甘氨酸(H2NCH2COOH)或牛磺酸(H2NCH2CH2SO3H)或其他含有氨基的化合物中的氨基形成酰胺键后的产物,优选为甘氨胆酸、甘氨去氧胆酸、甘氨鹅去氧胆酸、甘氨熊去氧胆酸、牛磺胆酸、牛磺去氧胆酸、牛磺鹅去氧胆酸、牛磺熊去氧胆酸;胆汁酸盐为上述游离胆汁酸或结合胆汁酸成盐后的产物,包括但不限于钾盐、钠盐、钙盐、镁盐、锌盐、硒盐、铁盐等,优选为钠盐和钾盐。
在本发明的药物组合物中,甘草醇的用量没有特别的限制,可以是在注射液中通常使用的任何剂量。“治疗有效量”是指甘草醇达到治疗效果的通常用量,医生可以根据患者的病情以及其他方面的情况作出适当的调整。一般地,本发明的组合物中甘草醇的含量为0.1-80mg/ml。
本发明的甘草醇的药用组合物可以是澄明的可注射的水溶液形式,或为注射用冻干粉针的形式。可以用注射用水、5%或10%葡萄糖溶液或0.9%氯化钠溶液直接溶解冻干粉针,得到澄明的注射液。
本发明的甘草醇组合物具有以下特点:
以上组合物不需要专用溶媒,便于临床使用,刺激性小。
粉针剂为干燥固体块状物或粉末,能防止甘草醇在溶液中氧化、水解等因素的影响,增加制品储存过程中的稳定性。
因粉针剂以固体状态存在,便于运输。
该粉针剂制备工艺简单,质量控制简便,产品稳定性好,便于工业化生产。
本发明中内容物的最低共熔点高,在-40℃的温度下预冻即可,外观较好。
该粉针剂所含水分可达1%以下,一般控制在5%以内即可。
按照《中国药典2005年版(二部)》附录IXB方法,将制备的溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中,在浊度标准液制备5分钟后,在暗室内垂直同置于伞棚灯下,照度为1000Lx,从水平方向观察、比较,制备的溶液应澄清,不深于1号浊度标准液。
本发明的甘草醇的注射液或注射用冻干粉针适合于肌肉注射、静脉注射。
另一方面,本发明提供了一种改善甘草醇溶解度的方法,包括将甘草醇和助溶剂、吐温类表面活性剂混合、搅拌的步骤。该方法还可进一步包括将以上混合物制备成注射液的步骤,具体包括在上述混合物中加入水性溶媒(水溶液、甘露醇水溶液、或含有其他任意辅剂的水溶液),混合后加入活性炭搅拌,经过0.8μm滤膜粗滤脱炭后,再用0.22μm滤膜除菌,分装。所述注射液中助溶剂的浓度为5mg~500mg/ml,吐温类表面活性剂的浓度为20mg~500mg/ml。另外该方法还可以再进一步包括将上述注射液冷冻干燥制成冻干粉针的步骤,其中的冷冻干燥采用药剂领域中冷冻干燥注射剂的常规冻干技术,本领域技术人员根据现有技术以及教科书中的技术教导不需要创造性劳动即可以完成。
在一优选的实施方式中,所述方法包括将甘草醇和助溶剂、增溶剂搅拌,再加入水性溶媒搅拌成澄清溶液的步骤。
在其中一优选的实施方式中,甘草醇与吐温类表面活性剂、助溶剂的重量比为1:5-150:2-100,优选为1:10-80:5-50,最优选为1:25-40:10-30。
本发明的第三个方面是将本发明的甘草醇组合物用于治疗自身免疫性疾病的用途;将本发明的甘草醇组合物用于治疗器官移植排斥反应性疾病的用途;将本发明的甘草醇组合物用于治疗过敏反应性疾病的用途。
本发明的各种改进和变化对本领域技术人员是显而易见的,并不违背本发明的精神和范围。以下具体优选实施方式描述了本发明,但应理解要求保护的本发明不应限制于以下具体实施方案。对于所属技术领域的技术人员来讲,是明显的实施本发明所述方式的各种改进均被本发明覆盖。
具体实施方式
实施例1
将甘草醇和聚乙二醇200、吐温80混合、搅拌,加入甘露醇水溶液,混合,用枸橼酸溶液调pH为4,溶液加入0.1%活性炭搅拌20分钟。溶液经过0.8μm滤膜粗滤脱炭后,再用0.22μm滤膜除菌,分装至西林瓶中。按照《中国药典2005年版(二部)》附录IXB方法,将制备的溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中,在浊度标准液制备5分钟后,在暗室内垂直同置于伞棚灯下,照度为1000Lx,从水平方向观察、比较,制备的溶液澄清,不深于1号浊度标准液。
实施例2
将甘草醇和聚乙二醇400、吐温80混合、搅拌,加入甘露醇水溶液,混合,用酒石酸溶液调pH为4,溶液加入0.1%活性炭搅拌20分钟。溶液经过0.8μm滤膜粗滤脱炭后,再用0.22μm滤膜除菌,分装至西林瓶中。按照《中国药典2005年版(二部)》附录IXB方法,将制备的溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中,在浊度标准液制备5分钟后,在暗室内垂直同置于伞棚灯下,照度为1000Lx,从水平方向观察、比较,制备的溶液澄清,不深于1号浊度标准液。
实施例3:
按实施例1的方法制备甘草醇注射液,按照《中国药典2005年版(二部)》附录IXB方法,将制备的溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中,在浊度标准液制备5分钟后,在暗室内垂直同置于伞棚灯下,照度为1000Lx,从水平方向观察、比较,制备的溶液澄清,不深于1号浊度标准液。
实施例4
按实施例1的方法制备甘草醇注射液,按照《中国药典2005年版(二部)》附录IXB方法,将制备的溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中,在浊度标准液制备5分钟后,在暗室内垂直同置于伞棚灯下,照度为1000Lx,从水平方向观察、比较,制备的溶液澄清,不深于1号浊度标准液。
实施例5
按实施例1的方法制备甘草醇注射液,按照《中国药典2005年版(二部)》附录IXB方法,将制备的溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中,在浊度标准液制备5分钟后,在暗室内垂直同置于伞棚灯下,照度为1000Lx,从水平方向观察、比较,制备的溶液澄清,不深于1号浊度标准液。
实施例6
按实施例1的方法制备甘草醇注射液,按照《中国药典2005年版(二部)》附录IXB方法,将制备的溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中,在浊度标准液制备5分钟后,在暗室内垂直同置于伞棚灯下,照度为1000Lx,从水平方向观察、比较,制备的溶液澄清,不深于1号浊度标准液。
实施例7
按实施例1的方法制备甘草醇注射液,按照《中国药典2005年版(二部)》附录IXB方法,将制备的溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中,在浊度标准液制备5分钟后,在暗室内垂直同置于伞棚灯下,照度为1000Lx,从水平方向观察、比较,制备的溶液澄清,不深于1号浊度标准液。
实施例8
按实施例1的方法制备甘草醇注射液,按照《中国药典2005年版(二部)》附录IXB方法,将制备的溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中,在浊度标准液制备5分钟后,在暗室内垂直同置于伞棚灯下,照度为1000Lx,从水平方向观察、比较,制备的溶液澄清,不深于1号浊度标准液。
实施例9
按实施例1的方法制备甘草醇注射液,按照《中国药典2005年版(二部)》附录IXB方法,将制备的溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中,在浊度标准液制备5分钟后,在暗室内垂直同置于伞棚灯下,照度为1000Lx,从水平方向观察、比较,制备的溶液澄清,不深于1号浊度标准液。
实施例10
按实施例1的方法制备甘草醇注射液,按照《中国药典2005年版(二部)》附录IXB方法,将制备的溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中,在浊度标准液制备5分钟后,在暗室内垂直同置于伞棚灯下,照度为1000Lx,从水平方向观察、比较,制备的溶液澄清,不深于1号浊度标准液。
实施例11
按实施例1的方法制备甘草醇注射液,按照《中国药典2005年版(二部)》附录IXB方法,将制备的溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中,在浊度标准液制备5分钟后,在暗室内垂直同置于伞棚灯下,照度为1000Lx,从水平方向观察、比较,制备的溶液澄清,不深于1号浊度标准液。
实施例12
按实施例1的方法制备甘草醇注射液,照《中国药典2005年版(二部)》附录IXB方法,将制备的溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中,在浊度标准液制备5分钟后,在暗室内垂直同置于伞棚灯下,照度为1000Lx,从水平方向观察、比较,制备的溶液澄清,不深于1号浊度标准液。
实施例13
按实施例1的方法制备甘草醇注射液,照《中国药典2005年版(二部)》附录IXB方法,将制备的溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中,在浊度标准液制备5分钟后,在暗室内垂直同置于伞棚灯下,照度为1000Lx,从水平方向观察、比较,制备的溶液澄清,不深于1号浊度标准液。
实施例14
按实施例1的方法制备甘草醇注射液,照《中国药典2005年版(二部)》附录IXB方法,将制备的溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中,在浊度标准液制备5分钟后,在暗室内垂直同置于伞棚灯下,照度为1000Lx,从水平方向观察、比较,制备的溶液澄清,不深于1号浊度标准液。
实施例15
按实施例1的方法制备甘草醇注射液,照《中国药典2005年版(二部)》附录IXB方法,将制备的溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中,在浊度标准液制备5分钟后,在暗室内垂直同置于伞棚灯下,照度为1000Lx,从水平方向观察、比较,制备的溶液澄清,不深于1号浊度标准液。
实施例16
按实施例1的方法制备甘草醇注射液,照《中国药典2005年版(二部)》附录IXB方法,将制备的溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中,在浊度标准液制备5分钟后,在暗室内垂直同置于伞棚灯下,照度为1000Lx,从水平方向观察、比较,制备的溶液澄清,不深于1号浊度标准液。
实施例17
按实施例1的方法制备甘草醇注射液,照《中国药典2005年版(二部)》附录IXB方法,将制备的溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中,在浊度标准液制备5分钟后,在暗室内垂直同置于伞棚灯下,照度为1000Lx,从水平方向观察、比较,制备的溶液澄清,不深于1号浊度标准液。
将实施例1至17制得的溶液按以下进行冷冻干燥:
预冻:制品温度下降至-45℃,保温3小时后即可以进行升华干燥;
升华干燥:升华干燥温度控制在-12℃以下;
再干燥:再干燥阶段最高温度控制在35℃,干燥失重应符合规定;
干燥结束后,箱内压胶塞,出箱锁铝盖,成品检验合格后包装即得。
冷冻干燥产品再加入3~15ml注射用水溶解,按照《中国药典2005年版(二部)》附录IXB方法,将制备的溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中,在浊度标准液制备5分钟后,在暗室内垂直同置于伞棚灯下,照度为1000Lx,从水平方向观察、比较,制备的溶液澄清,不深于1号浊度标准液。溶液室温放置8小时后,仍保持澄清状态。
对照例1
仅加甘油的处方:
甘草醇20mg
甘油800mg
注射用水4ml
甘草醇不能溶解在甘油和注射用水中,冷冻前无法形成澄明溶液,冷冻干燥后加10ml注射用水,混浊。
对照例2
仅加吐温的处方:
甘草醇20mg
吐温-80700mg
注射用水至4ml
甘草醇不能溶解在吐温-80和注射用水中,冷冻前无法形成澄明溶液,冷冻干燥后加10ml注射用水,混浊。
对照例3
仅加聚乙二醇的处方:
甘草醇20mg
聚乙二醇400400mg
注射用水4ml
甘草醇不能溶解在聚乙二醇和注射用水中,冷冻前无法形成澄明溶液,冷冻干燥后加10ml注射用水,混浊。
由此可以看出,加入吐温和助溶剂组合可明显改善甘草醇溶液的澄清度,而单加聚乙二醇、甘油或吐温均不能明显增加甘草醇在水中的溶解度。
实施例18
加速条件下稳定性实验
另外,按照实施例1-17的方法制得的冻干产物具有本发明的冻干组合物所需的特性。将各样品在加速实验条件下存放6个月,测定含量、有关物质等指标的变化,结果含量均在98~101.5%之间,有关物质含量小于0.8%,符合要求。表明所得冻干制品稳定,有效期可预测至2年。
实施例19刺激性研究
将按照实施例1、2、3、4、6、7、10、11、12、13、14、15、16、17方法制得的冻干产物进行动物血管的刺激性。方法是取健康、耳缘无损伤家兔6只,按体重随机分为两组,即注射用甘草醇试验组和氯化钠注射液对照组。以临床成人拟用剂量为依据设计家兔给药剂量,从家兔左侧耳缘静脉缓慢推注给药,对照组给予等容积氯化钠注射液,连续给予5天。试验结果表明,与氯化钠注射液组相比,静脉推注给予注射用甘草醇,给药期间及末次给药24小时后,肉眼观察未见血管及周围组织红肿,组织切片检查可见兔耳静脉结构清晰,个别血管扩张明显,管壁厚薄均匀,内壁平滑,管周无炎性渗出物。表明实验条件下注射用甘草醇对家兔耳缘静脉无明显刺激作用。
Claims (26)
1.一种甘草醇药物组合物,包含治疗有效量的甘草醇、吐温类表面活性剂以及助溶剂,其中的助溶剂选自甘油、聚乙二醇或它们的混合物。
2.根据权利要求1的药物组合物,其中甘草醇与吐温类表面活性剂和助溶剂的重量比为1:5-150:2-100。
3.根据权利要求1的药物组合物,其中所述吐温类表面活性剂选自吐温-20,吐温-40、吐温-60和吐温-80中的一种或多种。
4.根据权利要求1的药物组合物,其中所述吐温类表面活性剂选自吐温-80。
5.根据权利要求1的药物组合物,其中所述助溶剂为甘油。
6.根据权利要求1的药物组合物,其中所述助溶剂为聚乙二醇。
7.根据权利要求6的药物组合物,其中的聚乙二醇为聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇800或其混合物。
8.根据权利要求7的药物组合物,其中的聚乙二醇为聚乙二醇400。
9.根据权利要求1的药物组合物,其中在所述药物组合物中甘草醇与吐温类表面活性剂和助溶剂的重量比为1:10-80:5-50。
10.根据权利要求1的药物组合物,其中在所述药物组合物中甘草醇与吐温类表面活性剂和助溶剂的重量比为1:25-40:10-30。
11.根据权利要求1的药物组合物,其中所述药物组合物为注射液或冻干粉针剂。
12.根据权利要求11的药物组合物,组合物中还进一步包括药学上可接受的注射剂辅剂。
13.根据权利要求1~12中任一项权利要求的药物组合物,组合物中还包括胆汁酸或其盐。
14.根据权利要求13的药物组合物,其中所述胆汁酸选自游离胆汁酸、结合胆汁酸或二者的混合物;所述胆汁酸盐是胆汁酸成盐后的产物。
15.根据权利要求14的药物组合物,其中的游离胆汁酸为胆酸、石胆酸、去氧胆酸、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸、猪去氧胆酸或其混合物;结合胆汁酸为上述游离胆汁酸中的羧醛与甘氨酸或牛磺酸或其他含有氨基的化合物中的氨基形成酰胺键后的产物或其混合物。
16.根据权利要求15的药物组合物,其中的游离胆汁酸为胆酸、去氧胆酸、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸、猪去氧胆酸或其混合物;其中的结合胆汁酸为甘氨胆酸、甘氨去氧胆酸、甘氨鹅去氧胆酸、甘氨熊去氧胆酸、甘氨猪去氧胆酸、牛磺胆酸、牛磺去氧胆酸、牛磺鹅去氧胆酸、牛磺熊去氧胆酸、牛磺猪去氧胆酸或其混合物。
17.根据权利要求16的药物组合物,其中的游离胆汁酸为胆酸、去氧胆酸或其混合物;其中的结合胆汁酸为甘氨胆酸、甘氨去氧胆酸、牛磺胆酸、牛磺去氧胆酸或其混合物。
18.根据权利要求14的药物组合物,其中的胆汁酸盐为胆汁酸的钾盐、钠盐、钙盐、镁盐、锌盐、硒盐、铁盐或其混合物。
19.根据权利要求18的药物组合物,其中的胆汁酸盐为胆汁酸的钾盐、钠盐或其混合物。
20.权利1-19任一项权利要求所述的药物组合物在制备治疗自身免疫性疾病中的用途。
21.权利1-19任一项权利要求所述的药物组合物在制备治疗器官移植排斥反应性疾病中的用途。
22.权利1-19任一项权利要求所述的药物组合物在制备治疗过敏反应性疾病中的用途。
23.权利要求1~19中任一权利要求所述的药物组合物的制备方法,包括将甘草醇与助溶剂、吐温类表面活性剂混合搅拌的步骤。
24.根据权利要求23的制备方法,其中包括甘草醇与助溶剂、吐温类表面活性剂、胆汁酸或其盐混合搅拌的步骤。
25.根据权利要求23的制备方法,其中还进一步包括加入溶媒,加入活性炭、过滤、除菌的步骤。
26.根据权利要求25的制备方法,还进一步包括将所述注射液冷冻干燥制成冻干粉针的步骤。
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CN110694547A (zh) * | 2019-10-31 | 2020-01-17 | 宁夏回春生物科技有限公司 | 一种甘草表面活性剂及制作方法 |
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CN101032475A (zh) * | 2007-04-03 | 2007-09-12 | 北京世纪博康医药科技有限公司 | 一种卡莫司汀的药用组合物、制备方法及用途 |
CN101235038A (zh) * | 2007-01-31 | 2008-08-06 | 北京师范大学 | 一种新颖的免疫抑制剂甘草醇 |
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2014
- 2014-10-28 CN CN201410586872.0A patent/CN105616360A/zh not_active Withdrawn
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