CN105561285A - 一种土鳖虫生物活性小肽组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于祛斑美白的土鳖虫生物活性小肽有效部位组合物，属于中药领域。该组合物是由从土鳖虫中提取的土鳖虫小肽、从熟地黄中提取的熟地黄总多糖、从当归中提取的当归总酚酸和从甘草中提取的甘草总黄酮按一定配比组成，加入药剂学常规辅料，制成各种剂型，临床可用于治疗色素斑，美白皮肤，减少色素生成。

Description

一种土鳖虫生物活性小肽组合物
技术领域
本发明涉及一种具有祛斑美白作用的中药有效部位组合物及其制备方法，具体的说从土鳖虫中提取的土鳖虫生物活性小肽，从熟地黄中提取的熟地黄总多糖、从当归中提取的当归总酚酸、从甘草中提取甘草总黄酮组成的中药有效部位组合物及其制备方法，属于中药领域。
背景技术
人类皮肤的颜色主要由黑色素细胞合成黑色素的活力决定，紫外线、废气、活性氧等环境因素，富含铜、铁、锌等金属的食物以及某些疾病例如营养不良性疾病、体内氧化与抗氧化平衡失调、内分泌失调、微生态失衡、代谢紊乱、机体微量元素含量异常等均可导致皮肤颜色加深。当黑色素过度增长或者分布不均时，就会造成局部皮肤过黑及色素沉着，形成色素斑，这严重影响了人类皮肤的美观，因此及时研究色素形成过程和减少色素沉淀具有重要的意义。
目前西医对于祛除色素斑和美白皮肤治疗主要采用维生素C、汞、砷、铅等重金属的漂白作用，是一种假性祛斑美白，停止使用后斑点会反复出现，不能达到根本的祛斑美白作用。
皮肤颜色变化及色素斑的形成在中医的角度分析是由于气血阻滞、肝气郁结、肾阴不足和劳神伤脾等原因。气血运行不畅，肝气郁结不通，使皮肤不能得以滋养，血液中的杂质沉积在皮肤表面，从而造成皮肤颜色的变化，甚至形成色素斑。目前传统中医药在祛斑美白方面采用具有补血、活血和理气作用的植物中草药，通过养血、活血和舒肝解郁来减少色素沉着，取得了显著疗效。而从我国传统中草药（中药复方或单味药）中提取得到祛斑美白的药物已经成为当前国内中医药现代化研究的重要组成部分，中草药来源广泛，品种繁多，为新的祛斑美白药物的研制开发提供了良好的基础。
现有祛斑美白的药物复方成分低，服用量大，疗效差，而采用中药有效部位组合物则能大大减少药物的服用量，祛斑美白的有效成分含量高，从而提高了药物的疗效。土鳖虫破血逐瘀，可用于治疗血瘀经闭，产后瘀阻腹痛等症。而土鳖虫小肽具有溶解静脉血栓、抑制血小板集聚抗凝血等药理活性，促进气血运行，从而可达到祛斑美白的作用。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种具有祛斑美白作用的中药有效部位组合物；
本发明的另一个目的在于提供上述中药组合物的制备方法和用途。
本发明的第一个目的：以土鳖虫小肽、熟地黄总多糖、当归总酚酸和甘草总黄酮为原料，加入适当的药用辅料，制成相关的剂型。
本发明药物的组合物的原料药的组成及配比为：土鳖虫小肽2~4重量份；熟地黄总多糖4~6重量份；当归总酚酸3~5重量份；甘草总黄酮1~5重量份。
本发明中药药物组合物优选的组成及配比为：土鳖虫小肽3重量份；熟地黄总多糖5重量份；当归总酚酸4重量份；甘草总黄酮3重量份。
上述土鳖虫小肽有效部位中小肽的含量不低于60%，总多糖有效部位中总多糖的含量不低于38%，总酚酸有效部位中总酚酸的含量不低于45%，总黄酮有效部位中总黄酮含量不低于60%。
该药物组合物可以加入相应辅料，制成软膏剂、凝胶剂中的任一种。然后可以再加入其他具有祛斑美白的有效部位、有效成分、化学合成品或者半合成品，然后再加入相应辅料，制成软膏剂、凝胶剂中的任一种。
本发明中药组合物的制备方法包括以下步骤：
①土鳖虫小肽的制备：取土鳖虫药材,粉碎过80目筛，加10倍量水煮沸15min，待冷至40℃，以稀盐酸溶液调节pH1.5～2.0，加入1%土鳖虫量的胃蛋白酶，40℃保温酶解1h,以20%氢氧化钠溶液调节pH7.5～8.0，加入1%土鳖虫量的胰蛋白酶,40℃保温酶解3h，加热煮沸15min，减压浓缩，干燥，得土鳖虫小肽；其中土鳖虫小肽的含量不低于60%。
②熟地黄总多糖的制备：取熟地黄干燥品，加入8倍量的水，于98℃中浸提2次，每次4h，溶液滤过，合并滤液，减压浓缩至相当于生药量0.5mg/mL。加95%的乙醇使醇沉浓度达到80%，静置24h。抽滤，得粗多糖，再加95%乙醇反复洗涤，脱脂和除去部分单糖。将沉淀放至无醇味，加水溶解，过滤，定容，减压浓缩，干燥，得熟地黄总多糖；其中熟地黄总多糖的含量不低于38%。
③当归总酚酸的制备：取适当粉碎的当归药材，加入12倍量70%的乙醇提取3次，每次1h，合并提取液，离心，取上清液，减压浓缩，干燥，得醇提取物干粉，加水溶解，离心，取上清液，用的稀盐酸调至pH为3，通过D-101大孔树脂柱,然后用水洗至流出液无色,再用8倍量柱体积70%的乙醇溶液以4mL/min的流速进行洗脱,收集醇洗脱液,挥干溶剂,干燥得提取物干粉,用等量的乙酸乙酯萃取3次,合并萃取液,用少量水洗涤萃取液,分取乙酸乙酯层,挥干溶剂,干燥得提取物；其中当归总酚酸的含量不低于45%。
④甘草总黄酮的制备：取适量甘草药材粗粉，用95%乙醇提取2次，乙醇第1次用量为甘草的8倍量，第2次用量为甘草的6倍量，合并提取液过滤，减压回收乙醇，浓缩物加入5倍量蒸馏水溶解，过滤，弃去沉淀；将过滤液上AB-8树脂柱，继而以蒸馏水、80%乙醇洗脱树脂柱，用量分别为4倍量树脂柱体积，收集80%乙醇洗脱部位，减压回收乙醇，浓缩物真空干燥得甘草总黄酮提取物；其中甘草总黄酮的含量不低于60%。
⑤按照比例取上述土鳖虫小肽、熟地黄总多糖、当归总酚酸、甘草总黄酮，不加辅料或加入药剂学常规辅料，制成药学上可以接受的剂型。
各树脂的型号可以是SP-700、X-5、AB-8、S-8、D-101。
土鳖虫小肽、熟地黄总多糖、当归总酚酸、甘草总黄酮的含量测定方法为：
①土鳖虫小肽的含量测定方法为：取比伐芦定对照品适量，精密称定，加水溶解并制成每1mL含15.08mg的溶液，精密量取对照品溶液0，0.2，0.4，0.6，0.8，1.0mL，分别置具塞试管中，各加水至1.0mL，再分别加入双缩脲试剂4.0mL，立即混匀，室温放置30min，照紫外-可见分光光度法，在540nm的波长处测定
吸光度(A);同时以0号管为空白。以对照品溶液浓度与其相对应的吸光度(A)计算线性回归方程。另精密取土鳖虫仿生酶解小肽0.4g，精密加水40mL，超声处理(功率250W，频率40Hz)30min，滤过，精密量取续滤液1.0mL，同法测定。从线性回归方程计算供试品溶液中蛋白浓度，并乘以稀释倍数，计算，即得。
②熟地黄总多糖的含量测定方法为：精密称取干燥至恒重的葡萄糖标准25.02mg，加水溶解定容，配制成0.10008mg/mL对照溶液备用。精密吸取葡萄糖对照溶液0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7mL置于10mL的干燥具塞刻度试管中，依次加水使体积均为1.0mL，另取1.0mL蒸馏水作空白对照，再分别加入5%苯酚溶液1.0mL，摇匀，迅速用酸式滴定管滴加浓H2SO45.0mL,充分摇匀,室温放置30min,在最大吸收波长488nm处测定吸光度值，数据处理得回归方程。将定容好的多糖溶液按同法操作，测得吸光度，带入回归方程，计算多糖含量。
③当归总酚酸的含量测定方法为：精密称取阿魏酸对照品3.70mg,置于50mL棕色容量瓶中,加入无水甲醇溶解并稀释至刻度,摇匀,即得浓度为74μg/mL的对照品溶液。分别精密吸取对照品溶液0.4mL,0.6mL,0.8mL,1.0mL,1.2mL,1.4mL,置于25mL容量瓶中，752nm处测定吸光度值，计算标准曲线的回归方程；精密称取总酚酸供试品按同法操作，测得吸光度，带入回归方程，计算总酚酸含量。
④甘草总黄酮的含量测定方法:精密称取柚皮苷标准品2.5mg，用甲醇溶解并定容至5mL，分别吸取0.05mL，0.10mL，0.15mL，0.20mL，0.25mL，0.30mL，0.35mL，0.40mL至比色管中，并用甲醇分别定容至10mL，将各管溶液至于分光光度计，在276nm处进行扫描，绘制标准曲线，得回归方程。精密称取甘草总黄酮供试品适量，按同法操作，计算总黄酮含量。
经过发明人的对比优选后，确定了上述有效部位的最佳重量配比为：土鳖虫小肽3重量份、熟地黄总多糖5重量份、当归总酚酸4重量份、甘草总黄酮3重量份。按照比例取上述土鳖虫小肽、熟地黄总多糖、当归总酚酸、甘草总黄酮，不加辅料或加入药剂学常规辅料，制成药学上可接受的剂型。
本发明药物组合物可制成的剂型为软膏剂或凝胶剂。
以上所说的药剂学常规辅料包括但不限于基质，如油脂性基质、乳剂型基质、水溶性基质、水性凝胶基质；乳化剂，如一价皂、多价皂、十二烷基硫酸钠、硬脂酸甘油酯、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯；抗氧剂，如没食子酸烷酯、丁羟基茴香醚、抗坏血酸、亚硫酸盐、枸橼酸、酒石酸；防腐剂，如乙醇、异丙醇、苯甲酸、山梨酸、肉桂酸、苯酚、水杨酸、对羟基苯基酸酯、苯扎氯铵等。
本发明有效部位组合物用于治疗色素斑、美白皮肤、减少色素生成。
有益成果
本发明中药组合物，是按传统中医药理论同时结合现代医学研究成果组方而成，具备中医学特色，同时符合现代医学的治疗原则。
现代研究证明，人的皮肤颜色主要由黑色素细胞合成黑色素的活力决定的，皮肤黑色素的形成受多种因素的影响造成皮肤黑色素生成的原因有多种,如紫外线、废气、活性氧等环境因素。某些食物也是皮肤变黑的祸根,如富含铜、铁、锌等金属的食物易使人的皮肤变黑,这是因为这些金属可直接或间接地增加与黑色素生成有关的酪氨酸酶及多巴醌等物质的数量与活性。不少药物也会改变正常肤色,如氯喹对黑色素的亲和力特别强,会加重肤色变黑。不少疾病也会改变正常肤色,使其变黑,如营养不良性疾病,体内氧化与抗氧化平衡失调;内分泌失调;微生态失衡;代谢紊乱;机体微量元素含量异常等。皮肤颜色的深浅与黑色素形成的量以及转移到角质细胞中的黑色素的量是成正比的。
当黑色素过速增长和分布不均时,就会造成局部皮肤过黑及色素沉着。另外,黑色素细胞接受到存在于细胞外部一种称之为“内皮素”的物质,就得到了加速制造黑色素的信息,而且酪氨酸酶也被激活,皮肤就变黑了。皮肤不同区域产生的内皮素多少不同,皮肤就会产生颜色深浅不一,从而产生色斑。另外，日晒或紫外线辐射也促进皮肤黑色素形成，若生成的黑色素不能及时代谢而聚集、沉积或对称分布于表皮，则使皮肤出现雀斑、黄褐斑等色素斑。
本发明以传统中医理论为指导思想，同时结合国内外的相关研究成果，在治疗色素斑，美白皮肤，减少色素生成方面效果显著。方中土鳖虫性咸，寒，有小毒，归肝经，功效破血逐淤，入肝经血分，消积通经，治干血成劳，现代药理研究证明，土鳖虫小肽具有降低血液粘度，抗凝血的作用，为本发明中主要成分；熟地黄性甘，微温，归肝、肾经，功效补血养阴，填精益髓，可用于血虚诸症，补阴益精以生血，为养血补虚、补肾阴之要药，现代药理研究证明熟地黄具有补血、抗衰老的作用；当归性甘、辛，温，归肝心脾经，功效补血调经，活血止痛，用于血虚诸症，长于补血，为补血之圣药，长以本品补血活血，调经止痛，现代药理研究证明当归具有调节免疫、补血抗凝血的功效；甘草性甘、平，归心肺脾胃经，功效补脾益气，清热解毒，调和诸药，善入中焦，可用于脾气虚症，现代药理研究证明甘草具有增强免疫、降血脂的作用，其甜味浓郁，可矫正方中药味。
本发明产品成分明确，疗效稳定，服用量小，安全性高，符合传统中医对于色素斑，皮肤暗沉采用补血、活血、养气的治疗原则，而且符合现代中医药的发展原则，对推动医药产业从仿制向自主创新转变以及对推动我国中药国际化具有重要意义。经查阅相关文献和专利，未检索到以土鳖虫小肽，熟地黄多糖，当归总酚酸，甘草总黄酮做为原料，生产加工并制成适宜药物制剂用于祛斑美白的治疗或辅助治疗的报道。
为进一步验证本发明的药理作用，用本发明软膏剂进行人体药效学实验。
试验内容：对人体色素斑，皮肤暗沉的防治。
1样品和受试对象
1.1供试样品
样品1：（本发明软膏剂）
取土鳖虫药材6kg,粉碎过80目筛，加10倍量水煮沸15min，待冷至40℃，以稀盐酸溶液调节pH1.5～2.0，加入1%土鳖虫量的胃蛋白酶，40℃保温酶解1h,以20%氢氧化钠溶液调节pH7.5～8.0，加入1%土鳖虫量的胰蛋白酶,40℃保温酶解3h，加热煮沸15min，减压浓缩，干燥，得土鳖虫小肽（含量60%）；取熟地黄干燥品9kg，加入8倍量的水，于98℃中浸提2次，每次4h，溶液滤过，合并滤液，减压浓缩至相当于生药量0.5mg/mL。加95%的乙醇使醇沉浓度达到80%，静置24h。抽滤，得粗多糖，再加95%乙醇反复洗涤，脱脂和除去部分单糖。将沉淀放至无醇味，加水溶解，过滤，定容，减压浓缩，干燥，得熟地黄总多糖（含量38%）；取适当粉碎的当归药材9kg，加入12倍量70%的乙醇提取3次，每次1h，合并提取液，离心，取上清液，减压浓缩，干燥，得醇提物干粉，加水溶解，离心，取上清液，用稀盐酸调至pH为3，通过D-101大孔树脂柱,然后用水洗至流出液无色,再用8倍量柱体积70%的乙醇溶液以4mL/min的流速进行洗脱，收集醇洗脱液,挥干溶剂,干燥得提取物干粉,用等量的乙酸乙酯萃取3次,合并萃取液,用少量水洗涤萃取液,分取乙酸乙酯层,挥干溶剂,干燥得当归总酚酸提取物（含量45%）；取甘草药材粗粉7kg，用95%乙醇提取2次，乙醇第1次用量为甘草的8倍量，第2次用量为甘草的6倍量，合并提取液过滤，减压回收乙醇，浓缩物加入5倍量蒸馏水溶解，过滤，弃去沉淀；将过滤液上AB-8树脂柱，继而以蒸馏水、80%乙醇洗脱树脂柱，用量分别为4倍量树脂柱体积，收集80%乙醇洗脱部位，减压回收乙醇，浓缩物真空干燥得甘草总黄酮提取物（含量60%）。
取土鳖虫小肽30g、熟地黄总多糖50g、当归总酚酸40g、甘草总黄酮30g研细过60目筛，备用；取硬脂酸甘油酯210g、硬脂酸300g、白凡士林360g和液状石蜡300g加热融化至90℃为油相，另将甘油360g和1500mL蒸馏水加热至90℃，再加入十二烷基硫酸钠30g及羟苯乙酯3g溶解为水相，然后在相同温度下将水相缓缓加入油相中，边加边搅，直至冷凝，即得乳剂型基质，将过筛的有效部位加入上述基质中，搅拌均匀，制成软膏剂。
样品2：（本发明凝胶剂）
采用样品1制备的有效部位原料。
取土鳖虫小肽60g、熟地黄总多糖100g、当归总酚酸80g、甘草总黄酮60g，备用；再取卡波普94040g、聚山梨酯808g加入1200mL蒸馏水混合，氢氧化钠16g溶于400mL蒸馏水后加入上液搅匀，再将4g羟苯乙酯溶于乙醇后搅匀，得透明凝胶；将上述有效部位用少量水研细，分散，混于透明凝胶中搅拌均匀，制成凝胶剂。
样品3：
采用样品1制备的有效部位原料。
取土鳖虫小肽10g、熟地黄总多糖30g、当归总酚酸20g、甘草总黄酮15g，备用；再取卡波普94010g、聚山梨酯802g加入300mL蒸馏水中混合，氢氧化钠4g溶于100mL蒸馏水后加入上液搅匀，再将1g羟苯乙酯用于乙醇后搅匀，得透明凝胶；将上述有效部位用少量水研细，分散，混于透明凝胶中搅拌均匀，制成凝胶剂。
样品4：
采用样品1制备的有效部位原料。
取土鳖虫小肽30g、熟地黄总多糖50g、芍药总苷40g、甘草总黄酮30g研细过60目筛，备用；取硬脂酸甘油酯210g、硬脂酸300g、白凡士林360g和液状石蜡300g加热融化至90℃为油相，另将甘油360g和1500mL蒸馏水加热至90℃，再加入十二烷基硫酸钠30g及羟苯乙酯3g溶解为水相，然后在相同温度下将水相缓缓加入油相中，边加边搅，直至冷凝，即得乳剂型基质，将过筛的有效部位加入上述基质中，搅拌均匀，制成软膏剂。
1.2受试对象
斑贴试验均为阴性的成年男性40人，成年女性80人。
2试验方法
将斑贴试验为阴性的受试对象120人随机分为4组，每组30人。将上述样品1、样品2、样品3、样品4分别作用于组1、组2、组3、组4，持续给药至15天，观察受试对象皮肤颜色及色素斑的变化。
实验结果见表1。
表1对人体皮肤暗沉、色素斑的试验结果
疗效 组1 组2 组3 组4
效果显著 23 21 18 15
明显好转 4 5 8 75 -->
无显著变化 3 4 4 8
说明本发明（①②）对于皮肤暗沉，色素斑有治疗作用。
具体实施方式
以下通过具体实施例来进一步阐明本发明的技术方案，但是本发明申请所要保护的内容不仅仅如此。实际生产中的用量不仅限于实例中的药物用量，可以用吨、千克、克等计量单位，但是各原料药物的用量配比仍依据本方明的技术方案。
实施例1
处方：土鳖虫小肽30g熟地黄总多糖50g当归总酚酸40g甘草总黄酮30g
制法：土鳖虫小肽的制备：取土鳖虫药材,粉碎过80目筛，加10倍量水煮沸15min，待冷至40℃，以稀盐酸溶液调节pH1.5～2.0，加入1%土鳖虫量的胃蛋白酶，40℃保温酶解1h,以20%氢氧化钠溶液调节pH7.5～8.0，加入1%土鳖虫量的胰蛋白酶,40℃保温酶解3h，加热煮沸15min，减压浓缩，干燥，得土鳖虫小肽；其中土鳖虫小肽的含量不低于60%。
熟地黄总多糖的制备：取熟地黄干燥品，加入8倍量的水，于98~100℃中浸提2次，每次4h，溶液滤过，合并滤液，减压浓缩至相当于生药量0.5mg/mL。加95%的乙醇使醇沉浓度达到80%，静置24h。抽滤，得粗多糖，再加95%乙醇反复洗涤，脱脂和除去部分单糖。将沉淀放至无醇味，加水溶解，过滤，定容，减压浓缩，干燥，得熟地黄总多糖；其中熟地黄总多糖的含量不低于38%。
当归总酚酸的制备：取适当粉碎的当归药材，加入12倍量70%的乙醇提取3次，每次1h，合并提取液，离心，取上清液，减压浓缩，干燥，得醇提取物干粉，加水溶解，离心，取上清液，用稀盐酸调至pH为3，通过D-101大孔树脂柱,然后用水洗至流出液无色,再用8倍量柱体积70%的乙醇溶液以4mL/min的流速进行洗脱，收集醇洗脱液,挥干溶剂,干燥得提取物干粉,用等量的乙酸乙酯萃取3次,合并萃取液,用少量水洗涤萃取液,分取乙酸乙酯层,挥干溶剂,干燥得提取物；其中当归总酚酸的含量不低于45%。
甘草总黄酮的制备：取适量甘草药材粗粉，用95%乙醇提取2次，乙醇第1次用量为甘草的8倍量，第2次用量为甘草的6倍量，合并提取液过滤，减压回收乙醇，浓缩物加入5倍量蒸馏水溶解，过滤，弃去沉淀；将过滤液上AB-8树脂柱，继而以蒸馏水、80%乙醇洗脱树脂柱，用量分别为4倍量树脂柱体积，收集80%乙醇洗脱部位，减压回收乙醇，浓缩物真空干燥得甘草总黄酮提取物；其中甘草总黄酮的含量不低于60%。
取上述各有效部位研细过60目筛，备用；取硬脂酸甘油酯210g、硬脂酸300g、白凡士林360g和液状石蜡300g加热融化至90℃为油相，另将甘油360g和1500mL蒸馏水加热至90℃，再加入十二烷基硫酸钠30g及羟苯乙酯3g溶解为水相，然后在相同温度下将水相缓缓加入油相中，边加边搅，直至冷凝，即得乳剂型基质，将过筛的有效部位加入上述基质中，搅拌均匀，制成软膏剂。
实施例2：
处方：土鳖虫小肽200g熟地黄总多糖400g当归总酚酸300g甘草总黄酮100g
制法：土鳖虫小肽的制备：取土鳖虫药材,粉碎过80目筛，加10倍量水煮沸15min，待冷至40℃，以稀盐酸溶液调节pH1.5～2.0，加入1%土鳖虫量的胃蛋白酶，40℃保温酶解1h,以20%氢氧化钠溶液调节pH7.5～8.0，加入1%土鳖虫量的胰蛋白酶,40℃保温酶解3h，加热煮沸15min，减压浓缩，干燥，得土鳖虫小肽；其中土鳖虫小肽的含量不低于60%。
熟地黄总多糖的制备：取熟地黄干燥品，加入8倍量的水，于98~100℃中浸提2次，每次4h，溶液滤过，合并滤液，减压浓缩至相当于生药量0.5mg/mL。加95%的乙醇使醇沉浓度达到80%，静置24h。抽滤，得粗多糖，再加95%乙醇反复洗涤，脱脂和除去部分单糖。将沉淀放至无醇味，加水溶解，过滤，定容，减压浓缩，干燥，得熟地黄总多糖；其中熟地黄总多糖的含量不低于38%。
当归总酚酸的制备：取适当粉碎的当归药材，加入12倍量70%的乙醇提取3次，每次1h，合并提取液，离心，取上清液，减压浓缩，干燥，得醇提取物干粉，加水溶解，离心，取上清液，用稀盐酸调至pH为3，通过D-101大孔树脂柱,然后用水洗至流出液无色,再用8倍量柱体积70%的乙醇溶液以4mL/min的流速进行洗脱，收集醇洗脱液,挥干溶剂,干燥得提取物干粉,用等量的乙酸乙酯萃取3次,合并萃取液,用少量水洗涤萃取液,分取乙酸乙酯层,挥干溶剂,干燥得提取物；其中当归总酚酸的含量不低于45%。
甘草总黄酮的制备：取适量甘草药材粗粉，用95%乙醇提取2次，乙醇第1次用量为甘草的8倍量，第2次用量为甘草的6倍量，合并提取液过滤，减压回收乙醇，浓缩物加入5倍量蒸馏水溶解，过滤，弃去沉淀；将过滤液上AB-8树脂柱，继而以蒸馏水、80%乙醇洗脱树脂柱，用量分别为4倍量树脂柱体积，收集80%乙醇洗脱部位，减压回收乙醇，浓缩物真空干燥得甘草总黄酮提取物；其中甘草总黄酮的含量不低于60%。
取上述各有效部位备用；再取卡波普940100g、聚山梨酯2080g加入3000mL蒸馏水混合，氢氧化钠40g溶于1000mL蒸馏水后加入上液搅匀，再将10g羟苯乙酯溶于乙醇后搅匀，得透明凝胶；将上述有效部位用少量水研细，分散，混于透明凝胶中搅拌均匀，制成凝胶剂。
实施例3：
处方：土鳖虫小肽4kg熟地黄总多糖6kg当归总酚酸5kg甘草总黄酮5kg
制法：土鳖虫小肽的制备：取土鳖虫药材,粉碎过80目筛，加10倍量水煮沸15min，待冷至40℃，以稀盐酸溶液调节pH1.5～2.0，加入1%土鳖虫量的胃蛋白酶，40℃保温酶解1h,以20%氢氧化钠溶液调节pH7.5～8.0，加入1%土鳖虫量的胰蛋白酶,40℃保温酶解3h，加热煮沸15min，减压浓缩，干燥，得土鳖虫小肽；其中土鳖虫小肽的含量不低于60%。
熟地黄总多糖的制备：取熟地黄干燥品，加入8倍量的水，于98~100℃中浸提2次，每次4h，溶液滤过，合并滤液，减压浓缩至相当于生药量0.5mg/mL。加95%的乙醇使醇沉浓度达到80%，静置24h。抽滤，得粗多糖，再加95%乙醇反复洗涤，脱脂和除去部分单糖。将沉淀放至无醇味，加水溶解，过滤，定容，减压浓缩，干燥，得熟地黄总多糖；其中熟地黄总多糖的含量不低于38%。
当归总酚酸的制备：取适当粉碎的当归药材，加入12倍量70%的乙醇提取3次，每次1h，合并提取液，离心，取上清液，减压浓缩，干燥，得醇提取物干粉，加水溶解，离心，取上清液，用稀盐酸调至pH为3，通过D-101大孔树脂柱,然后用水洗至流出液无色,再用8倍量柱体积70%的乙醇溶液以4mL/min的流速进行洗脱，收集醇洗脱液,挥干溶剂,干燥得提取物干粉,用等量的乙酸乙酯萃取3次,合并萃取液,用少量水洗涤萃取液,分取乙酸乙酯层,挥干溶剂,干燥得提取物；其中当归总酚酸的含量不低于45%。
甘草总黄酮的制备：取适量甘草药材粗粉，用95%乙醇提取2次，乙醇第1次用量为甘草的8倍量，第2次用量为甘草的6倍量，合并提取液过滤，减压回收乙醇，浓缩物加入5倍量蒸馏水溶解，过滤，弃去沉淀；将过滤液上AB-8树脂柱，继而以蒸馏水、80%乙醇洗脱树脂柱，用量分别为4倍量树脂柱体积，收集80%乙醇洗脱部位，减压回收乙醇，浓缩物真空干燥得甘草总黄酮提取物；其中甘草总黄酮的含量不低于60%。
取上述各有效部位研细过60目筛，备用；取硬脂酸甘油酯26.7kg、硬脂酸38kg、白凡士林45.7kg和液状石蜡38kg加热融化至90℃为油相，另将甘油45.7kg和200L蒸馏水加热至90℃，再加入十二烷基硫酸钠3.8kg及羟苯乙酯0.4kg溶解为水相，然后在相同温度下将水相缓缓加入油相中，边加边搅，直至冷凝，即得乳剂型基质，将过筛的有效部位加入上述基质中，搅拌均匀，制成软膏剂。
实施例4：
处方：土鳖虫小肽30g熟地黄总多糖40g当归总酚酸30g甘草总黄酮20g
制法：土鳖虫小肽的制备：取土鳖虫药材,粉碎过80目筛，加10倍量水煮沸15min，待冷至40℃，以稀盐酸溶液调节pH1.5～2.0，加入1%土鳖虫量的胃蛋白酶，40℃保温酶解1h,以20%氢氧化钠溶液调节pH7.5～8.0，加入1%土鳖虫量的胰蛋白酶,40℃保温酶解3h，加热煮沸15min，减压浓缩，干燥，得土鳖虫小肽；其中土鳖虫小肽的含量不低于60%。
熟地黄总多糖的制备：取熟地黄干燥品，加入8倍量的水，于98~100℃中浸提2次，每次4h，溶液滤过，合并滤液，减压浓缩至相当于生药量0.5mg/mL。加95%的乙醇使醇沉浓度达到80%，静置24h。抽滤，得粗多糖，再加95%乙醇反复洗涤，脱脂和除去部分单糖。将沉淀放至无醇味，加水溶解，过滤，定容，减压浓缩，干燥，得熟地黄总多糖；其中熟地黄总多糖的含量不低于38%。
当归总酚酸的制备：取适当粉碎的当归药材，加入12倍量70%的乙醇提取3次，每次1h，合并提取液，离心，取上清液，减压浓缩，干燥，得醇提取物干粉，加水溶解，离心，取上清液，用稀盐酸调至pH为3，通过D-101大孔树脂柱,然后用水洗至流出液无色,再用8倍量柱体积70%的乙醇溶液以4mL/min的流速进行洗脱，收集醇洗脱液,挥干溶剂,干燥得提取物干粉,用等量的乙酸乙酯萃取3次,合并萃取液,用少量水洗涤萃取液,分取乙酸乙酯层,挥干溶剂,干燥得提取物；其中当归总酚酸的含量不低于45%。
甘草总黄酮的制备：取适量甘草药材粗粉，用95%乙醇提取2次，乙醇第1次用量为甘草的8倍量，第2次用量为甘草的6倍量，合并提取液过滤，减压回收乙醇，浓缩物加入5倍量蒸馏水溶解，过滤，弃去沉淀；将过滤液上AB-8树脂柱，继而以蒸馏水、80%乙醇洗脱树脂柱，用量分别为4倍量树脂柱体积，收集80%乙醇洗脱部位，减压回收乙醇，浓缩物真空干燥得甘草总黄酮提取物；其中甘草总黄酮的含量不低于60%。
取上述各有效部位研细过60目筛，备用；取硬脂酸甘油酯210g、硬脂酸300g、白凡士林360g和液状石蜡300g加热融化至90℃为油相，另将甘油360g和1500mL蒸馏水加热至90℃，再加入十二烷基硫酸钠30g及羟苯乙酯3g溶解为水相，然后在相同温度下将水相缓缓加入油相中，边加边搅，直至冷凝，即得乳剂型基质，将过筛的有效部位加入上述基质中，搅拌均匀，制成软膏剂。
实施例5：
取实施例1所制的软膏剂治疗80例斑贴试验阴性的患者。治疗方案：外用，根据患者情况一次取适量均匀涂抹于受试部位，一天三次，15天为一疗程。2个疗程后观察治疗前后色素斑的颜色深浅变化以及皮肤美白情况。结果：效果显著60例，明显好转12例，无显著变化8例，总有效率90%。

Claims (4)

1.一种用于祛斑美白的土鳖虫小肽有效部位组合物，其特征在于是由从土鳖虫提取的土鳖虫小肽、从熟地黄中提取的熟地黄总多糖、从当归中提取的当归总酚酸和从甘草中提取的甘草总黄酮组成的，其中，各有效部位的重量配比为：
土鳖虫小肽2～4重量份
熟地黄总多糖4～6重量份
当归总酚酸3～5重量份
甘草总黄酮1～5重量份。
2.如权利要求1所述的土鳖虫小肽有效部位组合物，其特征在于各有限部位的重量配比为：土鳖虫小肽土鳖虫小肽3重量份、熟地黄总多糖5重量份、当归总酚酸4重量份、甘草总黄酮3重量份。
3.如权利要求1或2所述的土鳖虫小肽有效部位组合物，其特征在于其制备方法包含以下步骤：
①土鳖虫小肽的制备：取土鳖虫药材,适当粉碎，加5～20倍量水煮沸5～30min，待冷至30℃~50℃，以稀盐酸溶液调节pH1.5～2.0，加入0.5%～5%土鳖虫量的胃蛋白酶，30℃~50℃保温酶解0.5～2h,以15%~25%氢氧化钠溶液调节pH7.5～8.0，加入0.5%～5%土鳖虫量的胰蛋白酶,40℃保温酶解1～5h，加热煮沸5～30min，减压浓缩，干燥，得土鳖虫小肽；其中土鳖虫小肽的含量不低于50%～90%；
②熟地黄总多糖的制备：取熟地黄干燥品，加入5～10倍量的水，于85～100℃中浸提1~3次，每次2～5h，溶液滤过，合并滤液，减压浓缩至相当于生药量0.1～2mg/mL，加80~95%的乙醇使醇沉浓度达到60%～90%，静置12～48h，抽滤，得粗多糖，再加80~95%乙醇反复洗涤，脱脂和除去部分单糖，将沉淀放至无醇味，加水溶解，过滤，定容，减压浓缩，干燥，得熟地黄总多糖；其中熟地黄总多糖的含量不低于30%～50%；
③当归总酚酸的制备：取适当粉碎的当归药材，加入5～20倍量70%的乙醇提取1～5次，每次0.5～3h，合并提取液，离心，取上清液，减压浓缩，干燥，得醇提物干粉，加水溶解，离心，取上清液，用稀盐酸调至pH2~4，通过D-101大孔树脂柱，然后用水洗至流出液无色，再用浓度为60%～80%的乙醇溶液以2～5mL/min的流速进行洗脱，每次用量为6~10倍量树脂柱体积，收集醇洗液,挥干溶剂,干燥得提取物干粉，用等量的乙酸乙酯萃取1～4次，合并萃取液，用少量水洗涤萃取液，分取乙酸乙酯层，挥干溶剂，干燥得提取物；其中当归总酚酸的含量不低于30%～60%；
④甘草总黄酮的制备：取适量甘草药材粗粉，用95%乙醇提取1～3次，每次乙醇的用量为3~10倍量，合并提取液过滤，减压回收乙醇，浓缩物加入3～8倍量蒸馏水溶解，过滤，弃去沉淀；将过滤液上AB-8树脂柱，继而以蒸馏水、80%乙醇洗脱树脂柱，用量分别为2～5倍量树脂柱体积，收集80%乙醇洗脱部位，减压回收乙醇，浓缩物真空干燥得甘草总黄酮提取物；其中甘草总黄酮的含量不低于50%～70%；
⑤按照各有效部位的重量配比取上述四份有效部位，不加辅料或加入药剂学常规辅料，制成药学上可以接受的剂型。
4.权利要求1或2所述的土鳖虫小肽有效部位组合物用于治疗色素斑，美白皮肤，减少色素生成。
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