CN105541572B - 1‑(4‑氟苯基)‑2‑(反式‑4‑烷基环己基)‑乙酮的合成工艺 - Google Patents

1‑(4‑氟苯基)‑2‑(反式‑4‑烷基环己基)‑乙酮的合成工艺 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种新的合成1‑(4‑氟苯基)‑2‑(反式‑4‑烷基环己基)‑乙酮的工艺路线，以反式‑4‑烷基‑1‑(羟甲基)环己烷为原料，先与取代磺酰氯反应生成中间体‑反式‑4‑烷基环己烷基‑1‑亚甲基的对甲苯磺酸酯，不经分离直接加入氰化钾取代苯磺酸根生成反式‑4‑烷基‑1‑(氰基甲基)环己烷，最后与对氟苯基格氏试剂反应，再经水解制备‑1‑(4‑氟苯基)‑2‑(反式‑4‑烷基环己基)‑乙酮。本发明具有工艺路线短、副反应少、收率高、分离提纯容易、操作费用低等显著的技术经济优势。

Description

1-(4-氟苯基)-2-(反式-4-烷基环己基)-乙酮的合成工艺
技术领域
本发明的涉及化工合成技术领域，特别涉及1-(4-氟苯基)-2-(反式-4-烷基环己基)-乙酮的合成工艺。
背景技术
1-(4-氟苯基)-2-(反式-4-烷基环己基)-乙酮是向列型液晶材料的重要中间体，其成本的高低显著影响了液晶材料的经济性，为此，国内外从事液晶领域研究的相关学者给予了极大的关注。
文献，液晶材料4-[2-(反-4-丙基环己基)]乙基氟苯的全合成研究，丁晓琴等，有机化学，24(11)，1478-1481，报道了1-(4-氟苯基)-2-(反式-4-丙基环己基)-乙酮的合成路线。它是以反式-4-丙基-1-(羟甲基)环己烷为原料，经过硫酸催化的溴代反应生成反式-4-丙基-1-(溴甲基)环己烷，再经氰化钾取代反应生成反式-4-丙基-1-(氰基甲基)环己烷，接着将氰基水解成羧酸，再将羧酸制成酰氯后，与氟苯进行付克酰基化反应合成目标化合物的。该工艺过程为：
从上述工艺过程观察，不难发现其难以克服的缺陷：
第一步反应以溴化氢取代羟基的反应，是一个平衡进行的化学反应，受其平衡常数限制，转化率不会高，只能达到文献值所报道的74％。因原料本身的价值较贵，其经济性难以满足人们的期望。
第二步反应以溴代烷为原料，在进行氰基取代反应时，需要选择另一反应体系，而不能在同一溶剂体系内进行，故两步反应必须分步进行，同时要求对中间体溴化物进行提纯，因而免不了付出原料分离过程(既蒸馏过程)所带来的损失。
第三步反应是氰基水解成羧基的反应，因产物极性加大且水溶性加大，致使其回收率降低。文献中给出的67％，很难提高回收率。
第四步反应是羧酸转化成酰氯的反应，过程中有等摩尔SO2和HCl产生，吸收废气及废水处理过程又显著增加环境保护费用。
第五步反应是酰氯与氟苯的酰基化反应，不可避免地有部分邻位副产物生成。这就必然在分离过程中付出代价。
由上述五步反应的工艺特点所决定，此工艺存在着工艺路线长、总收率低(30.2％)、工艺过程复杂、操作成本高等若干缺陷。
发明内容
为克服原有工艺的缺陷，本发明提供一种新的合成1-(4-氟苯基)-2-(反式-4-烷基环己基)-乙酮的工艺，以反式-4-烷基-1-(羟甲基)环己烷为原料，先与对甲基苯磺酰氯反应生成中间体-反式-4-烷基环己烷基-1-亚甲基的对甲苯磺酸酯，不经分离直接加入氰化钾取代苯磺酸根生成反式-4-烷基-1-(氰基甲基)环己烷，最后与对氟苯基溴化镁的四氢呋喃溶液反应，经水解制备-1-(4-氟苯基)-2-(反式-4-烷基环己基)-乙酮。
1-(4-氟苯基)-2-(反式-4-烷基环己基)-乙酮的合成工艺，其特征包括两个步骤:
(1)以反式-4-烷基-1-(羟甲基)环己烷、取代磺酰氯为原料，在碱性缚酸剂存在条件下于醚类溶剂中进行磺酰化反应，再加入氰化物取代磺酸基进行氰化反应，经分离提纯(可采用常规的分离方法)得到反式-4-烷基-1-(氰基甲基)环己烷；
(2)将对氟苯基溴化镁的四氢呋喃溶液于20-50℃温度下滴入反式-4-烷基-1-(氰基甲基)环己烷的四氢呋喃无水溶液中进行氰基的加成反应；再于室温条件下加入盐酸进行水解反应，经分离(可采用常规的分离方法)提纯得到1-(4-氟苯基)-2-(反式-4-烷基环己基)-乙酮。
步骤(2)的合成路线是对氟苯基溴化镁与氰基进行的加成、水解反应。
作为优选的技术方案，所述工艺反应中，醚类溶剂的量为反式-4-烷基-1-(羟甲基)环己烷的6-10倍(体积重量比，ml/g)；所述对氟苯基溴化镁的四氢呋喃溶液的浓度为1mol/L；反式-4-烷基-1-(羟甲基)环己烷、取代磺酰氯、碱性缚酸剂、氰化物、对氟苯基溴化镁的加入量的摩尔比为12～14:13～15:13～16:15～17:14～16；所述反式-4-烷基-1-(氰基甲基)环己烷的四氢呋喃无水溶液中反式-4-烷基-1-(氰基甲基)环己烷与四氢呋喃的重量体积比(g/ml)为1：4.5-5.5；所述盐酸的浓度为10-30％，盐酸的加入量为反式-4-烷基-1-(氰基甲基)环己烷的摩尔量的3-4倍。
作为优选的技术方案，所述工艺反应中反式-4-烷基-1-(羟甲基)环己烷、取代磺酰氯、碱性缚酸剂、氰化物、对氟苯基溴化镁的加入量的摩尔比为13:14:14.5:16:15。
作为优选的技术方案，所述步骤(1)中磺酰化的反应条件为-10至50℃反应10分钟以上，优选先低温后高温的程序升温方式；所述步骤(1)中氰化物取代反应的反应条件为20-50℃反应5小时以上，同样优选先低温后高温的程序升温方式。
作为优选的技术方案，所述步骤(2)的氰基加成反应条件为0-60℃反应10分钟以上，优选30-40℃反应30-60分钟。
作为优选的技术方案，步骤⑴所述烷基为3-5个碳原子的正构烷烃。
作为优选的技术方案，步骤⑴所述取代磺酰氯为对甲基苯磺酰氯或甲基磺酰氯。
作为优选的技术方案，步骤⑴所述碱性缚酸剂为氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、二乙基异丙胺、三丁胺、吡啶中的至少一种。
作为优选的技术方案，步骤⑴所述醚类溶剂为四氢呋喃、二乙氧基甲烷、乙醚中的其中一种。
作为优选的技术方案，步骤⑴所述氰化物为氰化钾或氰化钠。
本发明提供的合成工艺路线，以烷基为丙基为例，反应过程为：
在上述反应过程中，醇与对甲基苯磺酰氯的反应及氰基与苯磺酸酯的反应是在同一反应设备中采用一锅法先后定量完成的，因而收率极高；腈基与格氏试剂的反应及其水解反应也是在同一反应设备中采用一锅法高收率完成的，既无异构体生成又无连串副产物，因而收率比较高。
在上述反应过程中，磺酸酯的生成与氰基取代是在同一反应釜内先后进行的准一步反应，腈基与格氏试剂反应生成亚胺负离子及其水解也是在同一反应釜内先后进行准一步反应，工艺过程显著地简化了。
综合如上特点，本发明具有工艺路线短、副反应少、收率高、分离提纯容易、操作费用低等显著的技术经济优势。
具体实施方式
下述非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1
反式-4-丙基-1-(氰基甲基)环己烷的制备
在装有搅拌器、温度计和氮气保护系统的250ml圆底四口烧瓶中，加入溶剂四氢呋喃100ml，反式-4-丙基-1-(羟甲基)环己烷20.5g(99.0％，130mmol)，碳酸钾20.0g(145mmol)。搅拌下冷却至0-10℃。
将对甲基苯磺酰氯26.7g(140mmol)溶于四氢呋喃50ml后置于100ml滴液漏斗中，于30～60分钟时间内滴入反应系统，在0-10℃温度下继续反应1小时，缓慢升至室温(25～30℃)，反式-4-丙基-1-(羟甲基)环己烷未转化率小于1％。
在室温(25～30℃)反应条件下，向反应烧瓶中加入固体氰化钾10.4g(160mmol)，用油浴加热反应烧瓶到30-35℃，继续搅拌5小时，氰基取代反应完成。
将反应液倒入到500ml水中，分出有机层，再用100ml的溶剂甲基叔丁基醚(MTBE)萃取1次，合并有机相后用100ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，再用100ml纯净水洗涤2次后，加入无水硫酸镁10g于室温下搅拌1小时后滤去，蒸馏出大部分溶剂MTBE后，再减压蒸馏除净溶剂，最后得到外标含量为97.0％的淡黄色液体产品20.5g。经核磁共振氢谱分析，1H-NMR(CDCl3),δ:0.98(t,3H),δ:1.15～1.76(m,14H),δ:2.50(d,2H)，符合目标中间体的结构。酯化、氰化两步反应总收率为92.7％。
实施例2
反式-4-丙基-1-(氰基甲基)环己烷的制备
参照实例1进行，以等容积的二乙氧基甲烷代替四氢呋喃，以等摩尔的碳酸钠代替碳酸钾，以等摩尔的氰化钠代替氰化钾，萃取溶剂以乙酸乙酯代替MTBE，最终得到97.4％的目标产物17.8g，收率80.8％。
实施例3
1-(4-氟苯基)-2-(反式-4-丙基环己基)-乙酮的制备
在装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的1000ml四口圆底烧瓶中，加入溶剂无水四氢呋喃(THF)100ml，搅拌下加入实施例1制备的反式-4-丙基-1-(氰基甲基)环己烷20.5g(97.0％,120.5mmol)，于30-40℃温度下于30-60分钟内滴加浓度为1M的对氟苯基溴化镁的四氢呋喃溶液(150mmol)，继续反应30分钟以完成腈基加成反应，冷却反应液至室温(20-30℃)，滴加15％的盐酸100g(410mmol)，加热回流30分钟后冷却至室温，加入含量为17％的氨水溶液28g(280mmol)中和至pH＝8～9。
停止搅拌静置分层，水相用MTBE 100ml萃取2次，合并有机相后用碱性饱和食盐水100ml洗涤2次，加入无水硫酸钠20g干燥后滤去，滤液经蒸发溶剂后得到外标含量为96.4％的淡黄色液体产物30.1g，经核磁共振氢谱分析，1H-NMR(CDCl3),δ:0.98(t,3H),δ:1.15～1.96(m,14H),δ:2.92(d,2H),δ:7.59(d,2H),δ:7.94(d,2H)，符合目标产物结构。加成、水解总收率为92.3％。
实施例4
1-(4-氟苯基)-2-(反式-4-丙基环己基)-乙酮的制备
按照实施例3的步骤进行，部分条件做了更改：腈基加成反应温度由30-40℃改成50-60℃，萃取溶剂MTBE由等量的醋酸乙酯(AcOEt)代替，干燥剂用30g无水硫酸镁代替20g的无水硫酸钠。结果得到了96.0％的目标产物25.8g，收率78.8％。

Claims (9)

1.1-(4-氟苯基)-2-(反式-4-烷基环己基)-乙酮的合成工艺，其特征包括两个步骤：(1)以反式-4-烷基-1-(羟甲基)环己烷、取代磺酰氯为原料，在碱性缚酸剂存在条件下于醚类溶剂中进行磺酰化反应，再加入氰化物取代磺酸基进行氰化反应，经分离提纯得到反式-4-烷基-1-(氰基甲基)环己烷；醚类溶剂的体积为反式-4-烷基-1-(羟甲基)环己烷重量的6-10倍；(2)将对氟苯基溴化镁的四氢呋喃溶液于20-50℃温度下滴入反式-4-烷基-1-(氰基甲基)环己烷的四氢呋喃无水溶液中进行氰基的加成反应；再于室温条件下加入盐酸进行水解反应，经分离提纯得到1-(4-氟苯基)-2-(反式-4-烷基环己基)-乙酮；对氟苯基溴化镁的四氢呋喃溶液的浓度为1mol/L；反式-4-烷基-1-(羟甲基)环己烷、取代磺酰氯、碱性缚酸剂、氰化物、对氟苯基溴化镁的加入量的摩尔比为12-14：13-15：13-16：15-17：14-16；反式-4-烷基-1-(氰基甲基)环己烷的四氢呋喃无水溶液中反式-4-烷基-1-(氰基甲基)环己烷与四氢呋喃的重量体积比为1：4.5-5.5；盐酸的浓度为10-30％，盐酸的加入量为反式-4-烷基-1-(氰基甲基)环己烷的摩尔量的3-4倍。
2.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于：所述工艺反应中反式-4-烷基-1-(羟甲基)环己烷、取代磺酰氯、碱性缚酸剂、氰化物、对氟苯基溴化镁的加入量的摩尔比为13：14：14.5：16：15。
3.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于：所述步骤(1)中磺酰化的反应条件为-10至50℃反应10分钟以上，所述步骤(1)中氰化物取代反应的反应条件为20-50℃反应5小时以上。
4.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于：所述步骤(2)的氰基加成反应条件为0-60℃反应10分钟以上。
5.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于：步骤(1)所述烷基为3-5个碳原子的正构烷烃。
6.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于：步骤(1)所述取代磺酰氯为对甲基苯磺酰氯或甲基磺酰氯。
7.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于：步骤(1)所述碱性缚酸剂为氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、二乙基异丙胺、三丁胺、吡啶中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于：步骤(1)所述醚类溶剂为四氢呋喃、二乙氧基甲烷、乙醚中的其中一种。
9.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于：步骤(1)所述氰化物为氰化钾或氰化钠。
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