CN105504098A - 一种从十二指肠中提取硫酸乙酰肝素的工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种从十二指肠中提取硫酸乙酰肝素的工艺，该方法以猪的十二指肠为原料，该工艺以生物酶与酸碱处理方法相结合，经过猪十二指肠→绞碎→酶解→加热→离心→树脂吸附→洗脱→沉淀→碱加热→酸处理→低倍沉淀→氧化→沉淀→真空干燥得到符合规定的硫酸乙酰肝素。本发明方法工艺易于操作，生产成本低，产品稳定性高，适合大规模生产；本发明的产品质量可控、制备工艺先进、化学纯度高，能有效提高收率。

Description

一种从十二指肠中提取硫酸乙酰肝素的工艺
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，尤其涉及一种从十二指肠中提取硫酸乙酰肝素的工艺。
背景技术
硫酸乙酰肝素是动物组织中的一类重要物质。硫酸乙酰肝素在结构上与肝素有一定程度相似,都属于粘多糖类物质。肝素虽在临床上获得广泛的应用,但在临床上尚存在较大的副作用如出血等,使得它的应用受到一定限制。然而,硫酸乙酰肝素在很大程度上克服了肝素应用的副作用,同时具有类似肝素的抗炎、抗血栓和降血脂等生物作用。因此,硫酸乙酰肝素是目前粘多糖中较有发展前途的新型生化药物,如国外商品和是一类含多种粘多糖的混合物,它们都可称为广义的类肝素,而硫酸乙酰肝素可认为是中的一大组成成分,国内类似的产品有冠心舒和猪十二指肠类肝素等。
发明内容
本发明的目的在于提供一种从十二指肠中提取硫酸乙酰肝素的工艺，旨在解决目前硫酸乙酰肝素产品质量不可控、制备工艺复杂、化学纯度不高，不能有效提高收率的问题。
本发明是这样实现的，一种从十二指肠中提取硫酸乙酰肝素的工艺，该工艺包括：
步骤一，将十二指肠解冻，去除多余油脂，洗净绞碎，得到肠浆。
步骤二，在搅拌状态下加入三倍量的水，调节温度52-65℃，pH9.5-10.5,加入1%的碱性蛋白酶，酶解8-12小时，得混合料液；
步骤三，将混合料液pH调至7.0，温度升至80-90℃，加热10分钟；
步骤四，将混合料液降温至室温，离心，收集离心液；
步骤五，离心液中加入10%的A98树脂，在60℃水浴中吸附3-5小时；
步骤六，将吸附完的树脂清洗干净，加入3倍量的2.5%的氯化钠溶液，分三次加入，每次搅拌30分钟，洗脱液收集，再加入3倍量的6%的氯化钠溶液，分三次加入，每次搅拌60分钟，洗脱液收集。
步骤七，将收集的6%洗脱液，加入5%的氯化钠，1.2-1.6倍药用乙醇沉淀；
步骤八，将沉淀物溶解为5%的浓度，pH调至10.0-11.0，温度80-90℃，加热30分钟，放置室温，用0.45微米的滤膜过滤，加入3%氯化钠，料液体积的1.2-1.6倍药用乙醇沉淀；
步骤九，将沉淀物溶解为10%的浓度，温度0-5℃，用3mol/L的盐酸将pH调至0.5-2.0，低温离心，收集上清液，加入3%氯化钠，1.2-1.6倍药用乙醇沉淀；
步骤十，将沉淀物溶解为10%的浓度，温度40℃-45℃，pH6.5-7.0，加入10%氯化钠，0.5-0.7倍药用乙醇沉淀；
步骤十一，将沉淀物溶解为10%的浓度，温度40℃-45℃，pH6.5-7.0，加入10%氯化钠，0.9倍药用乙醇沉淀；
步骤十二，将沉淀物溶解为15%的浓度，温度30℃-35℃，pH10.0-10.5，加入1%H2O2,氧化10小时，经0.22微米、0.1微米滤膜双重过滤；
步骤十三，将沉淀物溶解为10%的浓度，温度40℃-45℃，pH6.5-7.0，加入2%氯化钠，1.2-1.6倍药用乙醇沉淀；
步骤十四，将沉淀物研磨、真空干燥24小时。
进一步，所述步骤八的碱加热的处理方法为在温度80-90℃，在搅拌状态下将料液pH调节至10.0-11.0，该条件可将蛋白充分水解，有利于硫酸乙酰肝素充分解离，进一步纯化后得到硫酸乙酰肝素。
进一步，所述步骤九的酸处理的处理方法为在温度降至0℃-5℃时，在搅拌状态下将溶液的pH值调节至0.5-2.0，低温酸处理使蛋白变性，将糖链与蛋白进一步分离。
进一步，所述步骤十的低倍沉淀的处理方法为在温度40℃-45℃，pH6.5-7.0，加入0.5-0.7倍药用乙醇沉淀，可有效地去除杂质制得硫酸乙酰肝素。
进一步，所述从十二指肠中提取硫酸乙酰肝素的工艺经绞碎、生物酶解、树脂吸附、洗脱、碱加热、酸处理、低倍沉淀、氧化、沉淀步骤，制得符合规定的硫酸乙酰肝素。
本发明提供的积极效果：本发明的产品质量可控、制备工艺先进、化学纯度高，能有效提高收率；本发明方法工艺易于操作，生产成本低，产品稳定性高，适合大规模生产。
附图说明
图1是本发明实施例提供的从十二指肠中提取硫酸乙酰肝素的工艺流程图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
下面结合附图及具体实施例对本发明的应用原理作进一步描述。
如图1：一种从十二指肠中提取硫酸乙酰肝素的工艺，该工艺步骤为：
S101
将十二指肠解冻，去除多余油脂，洗净绞碎，得到肠浆；
S102
在搅拌状态下加入三倍量的水，调节温度52-65℃，pH9.5-10.5,加入1%的碱性蛋白酶，酶解8-12小时，得混合料液；
S103
将混合料液pH调至7.0，温度升至80-90℃，加热10分钟；
S104
将混合料液降温至室温，离心，收集离心液；
S105
离心液中加入10%的A98树脂，在60℃水浴中吸附3-5小时；
S106
将吸附完的树脂清洗干净，加入3倍量的2.5%的氯化钠溶液，分三次加入，每次搅拌30分钟，洗脱液收集，再加入3倍量的6%的氯化钠溶液，分三次加入，每次搅拌60分钟，洗脱液收集。
S107
将收集的6%洗脱液，加入5%的氯化钠，1.2-1.6倍药用乙醇沉淀；
S108
将沉淀物溶解为5%的浓度，pH调至10.0-11.0，温度80-90℃，加热30分钟，放置室温，用0.45微米的滤膜过滤，加入3%氯化钠，料液体积的1.2-1.6倍药用乙醇沉淀；
S109
将沉淀物溶解为10%的浓度，温度0-5℃，用3mol/L的盐酸将pH调至0.5-2.0，低温离心，收集上清液，加入3%氯化钠，1.2-1.6倍药用乙醇沉淀；
S1010
将沉淀物溶解为10%的浓度，温度40℃-45℃，pH6.5-7.0，加入10%氯化钠，0.5-0.7倍药用乙醇沉淀；
S1011
将沉淀物溶解为10%的浓度，温度40℃-45℃，pH6.5-7.0，加入10%氯化钠，0.9倍药用乙醇沉淀；
S1012
将沉淀物溶解为15%的浓度，温度30℃-35℃，pH10.0-10.5，加入1%H2O2,氧化10小时，经0.22微米、0.1微米滤膜双重过滤；
S1-13
将沉淀物溶解为10%的浓度，温度40℃-45℃，pH6.5-7.0，加入2%氯化钠，1.2-1.6倍药用乙醇沉淀；
S1014
将沉淀物研磨、真空干燥24小时。
所述S108的碱加热的处理方法为在温度80-90℃，在搅拌状态下将料液pH调节至10.0-11.0，该条件可将蛋白充分水解，有利于硫酸乙酰肝素充分解离，进一步纯化后得到硫酸乙酰肝素。
所述S109的酸处理的处理方法为在温度降至0℃-5℃时，在搅拌状态下将溶液的pH值调节至0.5-2.0，低温酸处理使蛋白变性，将糖链与蛋白进一步分离。
所述S1010步骤十的低倍沉淀的处理方法为在温度40℃-45℃，pH6.5-7.0，加入0.5-0.7倍药用乙醇沉淀，可有效地去除杂质制得硫酸乙酰肝素。
所述从十二指肠中提取硫酸乙酰肝素的工艺经绞碎、生物酶解、树脂吸附、洗脱、碱加热、酸处理、低倍沉淀、氧化、沉淀步骤，制得符合规定的硫酸乙酰肝素。
具体实例：
方案一：
⑴将1Kg猪的十二指肠解冻，去除多余脂肪，洗净绞碎，得到肠浆。
⑵.在搅拌状态下加入3000mL水，调节温度60℃，pH10.0,加入30g的诺维信蛋白酶，酶解8小时。
⑶将pH调至7.0，温度升至90℃，加热10分钟。
⑷.将料液降温至室温，离心，收集离心液。
⑸.加入300mL的A98树脂，在60℃水浴中吸附5小时。
⑹.将吸附完的树脂清洗干净，加入900mL的2.5%的氯化钠溶液，分三次加入，每次搅拌30分钟，洗脱液收集。再加入900mL的6%的氯化钠溶液，分三次加入，每次搅拌60分钟，洗脱液收集。
⑺.将收集的6%洗脱液，加入45g的氯化钠，加入1300mL药用乙醇沉淀。
⑻将沉淀物溶解为500mL，pH调至10.0，温度90℃，加热30分钟。放置室温，用0.45微米的滤膜过滤，加入15g氯化钠，750mL药用乙醇沉淀。
⑼.将沉淀物溶解为100mL，温度2℃，用3mol/L的盐酸将pH调至0.5，低温离心，收集上清液。加入3g氯化钠，加入150mL药用乙醇沉淀。
⑽.将沉淀物溶解为100mL，温度40℃，pH7.0，加入10g氯化钠，50mL药用乙醇沉淀。
⑾将沉淀物溶解为100mL的浓度，温度40℃，pH7.0，加入10g氯化钠，90mL药用乙醇沉淀。
⑿将沉淀物溶解为150mL，温度30℃℃，pH10.0，加入1mLH2O2,氧化10小时，经0.22微米、0.1微米滤膜双重过滤。
⒀将沉淀物溶解为100mL，温度40℃，pH7.0，加入2g氯化钠，150mL药用乙醇沉淀。
⒁将沉淀物研磨、真空干燥24小时。即得到合格的硫酸乙酰肝素。
方案二：
⑴将1Kg猪的十二指肠解冻，去除多余脂肪，洗净绞碎，得到肠浆。
⑵.在搅拌状态下加入3000mL水，调节温度60℃，pH10.0,加入30g的诺维信蛋白酶，酶解8小时。
⑶将pH调至7.0，温度升至90℃，加热10分钟。
⑷.将料液降温至室温，离心，收集离心液。
⑸.加入300mL的A98树脂，在60℃水浴中吸附5小时。
⑹.将吸附完的树脂清洗干净，加入900mL的2.5%的氯化钠溶液，分三次加入，每次搅拌30分钟，洗脱液收集。再加入900mL的6%的氯化钠溶液，分三次加入，每次搅拌60分钟，洗脱液收集。
⑺.将收集的6%洗脱液，加入45g的氯化钠，加入1300mL药用乙醇沉淀。
⑻将沉淀物溶解为500mL，pH调至10.5，温度90℃，加热30分钟。放置室温，用0.45微米的滤膜过滤，加入15g氯化钠，750mL药用乙醇沉淀。
⑼.将沉淀物溶解为100mL，温度2℃，用3mol/L的盐酸将pH调至1.0，低温离心，收集上清液。加入3g氯化钠，加入150mL药用乙醇沉淀。
⑽.将沉淀物溶解为100mL，温度40℃，pH7.0，加入10g氯化钠，60mL药用乙醇沉淀。
⑾将沉淀物溶解为100mL的浓度，温度40℃，pH7.0，加入10g氯化钠，90mL药用乙醇沉淀。
⑿将沉淀物溶解为150mL，温度30℃℃，pH10.0，加入1mLH2O2,氧化10小时，经0.22微米、0.1微米滤膜双重过滤。
⒀将沉淀物溶解为100mL，温度40℃，pH7.0，加入2g氯化钠，150mL药用乙醇沉淀。
⒁将沉淀物研磨、真空干燥24小时。即得到合格的硫酸乙酰肝素。
方案三：
⑴将1Kg猪的十二指肠解冻，去除多余脂肪，洗净绞碎，得到肠浆。
⑵.在搅拌状态下加入3000mL水，调节温度60℃，pH10.0,加入30g的诺维信蛋白酶，酶解8小时。
⑶将pH调至7.0，温度升至90℃，加热10分钟。
⑷.将料液降温至室温，离心，收集离心液。
⑸.加入300mL的A98树脂，在60℃水浴中吸附5小时。
⑹.将吸附完的树脂清洗干净，加入900mL的2.5%的氯化钠溶液，分三次加入，每次搅拌30分钟，洗脱液收集。再加入900mL的6%的氯化钠溶液，分三次加入，每次搅拌60分钟，洗脱液收集。
⑺.将收集的6%洗脱液，加入45g的氯化钠，加入1300mL药用乙醇沉淀。
⑻将沉淀物溶解为500mL，pH调至11.0，温度90℃，加热30分钟。放置室温，用0.45微米的滤膜过滤，加入15g氯化钠，750mL药用乙醇沉淀。
⑼.将沉淀物溶解为100mL，温度2℃，用3mol/L的盐酸将pH调至2.0，低温离心，收集上清液。加入3g氯化钠，加入150mL药用乙醇沉淀。
⑽.将沉淀物溶解为100mL，温度40℃，pH7.0，加入10g氯化钠，70mL药用乙醇沉淀。
⑾将沉淀物溶解为100mL的浓度，温度40℃，pH7.0，加入10g氯化钠，90mL药用乙醇沉淀。
⑿将沉淀物溶解为150mL，温度30℃℃，pH10.0，加入1mLH2O2,氧化10小时，经0.22微米、0.1微米滤膜双重过滤。
⒀将沉淀物溶解为100mL，温度40℃，pH7.0，加入2g氯化钠，150mL药用乙醇沉淀。
⒁将沉淀物研磨、真空干燥24小时。即得到合格的硫酸乙酰肝素。
方案一、方案二、方案三得到的合格的硫酸乙酰肝素各项指标如表1：
表1：方案一、方案二、方案三得到的合格的硫酸乙酰肝素各项指标
检测项目 标准 方案一 方案二 方案三
酸碱度 5.5-7.5 6.9 6.5 6.8
比旋度 +15-+50 +45 +47 +45
重金属 ≤0.0030% 0.0009% 0.0012% 0.0010%
硫酸基/羧酸基比 1.6-2.0 1.8 1.8 1.9
抗Xa 70-100IU/mg 85 IU/mg 87IU/mg 85IU/mg
酯酶活性 11-16LRU/mg 13LRU/mg 13LRU/mg 14LRU/mg
炙灼残渣 ≥25% 35% 32% 34%
本发明的产品质量可控、制备工艺先进、化学纯度高，能有效提高收率。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种从十二指肠中提取硫酸乙酰肝素的工艺，其特征在于，该工艺包括：
步骤一，将十二指肠解冻，去除多余油脂，洗净绞碎，得到肠浆；
步骤二，在搅拌状态下加入三倍量的水，调节温度52-65℃，pH9.5-10.5,加入1%的碱性蛋白酶，酶解8-12小时，得混合料液；
步骤三，将混合料液pH调至7.0，温度升至80-90℃，加热10分钟；
步骤四，将混合料液降温至室温，离心，收集离心液；
步骤五，离心液中加入10%的A98树脂，在60℃水浴中吸附3-5小时；
步骤六，将吸附完的树脂清洗干净，加入3倍量的2.5%的氯化钠溶液，分三次加入，每次搅拌30分钟，洗脱液收集，再加入3倍量的6%的氯化钠溶液，分三次加入，每次搅拌60分钟，洗脱液收集；
步骤七，将收集的6%氯化钠洗脱液，加入5%的氯化钠，1.2-1.6倍药用乙醇沉淀；
步骤八，将沉淀物溶解为5%的浓度，pH调至10.0-11.0，温度80-90℃，加热30分钟，放置室温，用0.45微米的滤膜过滤，加入3%氯化钠，料液体积的1.2-1.6倍药用乙醇沉淀；
步骤九，将沉淀物溶解为10%的浓度，温度0-5℃，用3mol/L的盐酸将pH调至0.5-2.0，低温离心，收集上清液，加入3%氯化钠，1.2-1.6倍药用乙醇沉淀；
步骤十，将沉淀物溶解为10%的浓度，温度40℃-45℃，pH6.5-7.0，加入10%氯化钠，0.5-0.7倍药用乙醇沉淀；
步骤十一，将沉淀物溶解为10%的浓度，温度40℃-45℃，pH6.5-7.0，加入10%氯化钠，0.9倍药用乙醇沉淀；
步骤十二，将沉淀物溶解为15%的浓度，温度30℃-35℃，pH10.0-10.5，加入1%H2O2,氧化10小时，经0.22微米、0.1微米滤膜双重过滤；
步骤十三，将沉淀物溶解为10%的浓度，温度40℃-45℃，pH6.5-7.0，加入2%氯化钠，1.2-1.6倍药用乙醇沉淀；
步骤十四，将沉淀物研磨、真空干燥24小时。
2.如权利要求1所述的从十二指肠中提取硫酸乙酰肝素的工艺，其特征在于，所述步骤八的碱加热的处理方法为在温度80-90℃，在搅拌状态下将料液pH调节至10.0-11.0。
3.如权利要求1所述的从十二指肠中提取硫酸乙酰肝素的工艺，其特征在于，所述步骤九的酸处理的处理方法为在温度降至0℃-5℃时，在搅拌状态下将溶液的pH值调节至0.5-2.0。
4.如权利要求1所述的从十二指肠中提取硫酸乙酰肝素的工艺，其特征在于，所述步骤十的低倍沉淀的处理方法为在温度40℃-45℃，pH6.5-7.0，加入0.5-0.7倍药用乙醇沉淀。
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