CN105481833A - 一种富马酸卢帕他定的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种富马酸卢帕他定的制备方法，取富马酸水溶液，升温，滴加卢帕他定的二氯甲烷溶液，保温蒸出二氯甲烷，保温搅拌，析晶，抽滤，干燥得到富马酸卢帕他定。本发明操作简单、安全，反应条件温和，能耗低，有机溶剂种类单一，溶剂回收方便，产品收率高达98.9％，产品中二氯甲烷残留量均符合2015版《中国药典》规定。

Description

一种富马酸卢帕他定的制备方法
技术领域
本发明涉及富马酸卢帕他定制备技术领域，尤其涉及一种富马酸卢帕他定的制备方法。
背景技术
富马酸卢帕他定是8-氯-6,11-二氢-11-[1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶亚基]-5H-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶富马酸盐；其分子式为C26H26ClN3·C4H4O4；CAS号为：182349-12-8；其为白色或类白色结晶性粉末，无臭，无味。本品在冰醋酸中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇中微溶，在乙醚或水中不溶，在0.1mol/l的盐酸溶液中略溶。样品晶体结构稳定，不含结晶水。富马酸卢帕他定是一种拮抗组胺和血小板活化双重作用的抗过敏药，适用于治疗常年过敏性鼻炎和枯草热等疾病，目前广泛应用于临床使用。其结构式如下：
目前，卢帕他定和富马酸反应的溶剂主要选用的是乙酸乙酯、丙酮和甲醇的混合溶剂或者是甲醇、乙醇的单一溶剂。但混合溶剂的溶剂种类多，去除困难，不易达到各自残留溶剂的要求，不利于质量控制，且溶剂不易回收；乙酸乙酯、乙醇对富马酸和卢帕他定的溶解度均较低，影响产品质量和收率，不适合大规模工业化生产；甲醇不易去除，很难降低其溶剂残留量；甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯均为易燃液体，工业化大生产时会有一定的危险性。因此，需提供一种操作简便、安全，溶剂回收方便，收率高的制备方法。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种富马酸卢帕他定的制备方法，本发明操作简单、安全，反应条件温和，能耗低，有机溶剂种类单一，溶剂回收方便，产品收率高达98.9％，产品中二氯甲烷残留量均符合2015版《中国药典》规定。
本发明提出的一种富马酸卢帕他定的制备方法，取富马酸水溶液，升温，滴加卢帕他定的二氯甲烷溶液，保温蒸出二氯甲烷，保温搅拌，析晶，抽滤，干燥得到富马酸卢帕他定。
优选地，富马酸水溶液的摩尔浓度(mol/l)为0.5-0.7。
优选地，卢帕他定的二氯甲烷溶液的摩尔浓度(mol/l)为0.27-0.3。
优选地，富马酸和卢帕他定的摩尔比为1-2：1。
优选地，富马酸和卢帕他定的摩尔比为1-1.5：1。
优选地，取富马酸水溶液，升温至40-45℃，滴加卢帕他定的二氯甲烷溶液，保温蒸出二氯甲烷，保温搅拌30-60min，降温至5-15℃，析晶，抽滤，干燥得到富马酸卢帕他定，其中，卢帕他定的二氯甲烷溶液在0.5-1.5h内滴加完毕。
优选地，在滴加卢帕他定的二氯甲烷溶液的同时，开始收集二氯甲烷。
上述“二氯甲烷”可以回收再利用。
上述“水”均为去离子水或纯化水。
本发明选用二氯甲烷溶解卢帕他定，卢帕他定在二氯甲烷中能很好的溶解，选用水溶解富马酸，富马酸在水中能很好的溶解，两种溶液混合时，卢帕他定、富马酸能均匀分散，防止卢帕他定、富马酸被包裹，从而有利于反应顺利进行，提高产品质量，增加产品收率；二氯甲烷是不可燃溶剂，减少了工业化大生产的危险性；有机溶剂只有二氯甲烷，溶剂种类单一有利于溶剂回收；二氯甲烷沸点较低，减少了溶剂回收的耗能，节能减排；二氯甲烷容易去除，可有效降低其溶剂残留量；本发明反应条件温和，能耗低；本发明操作简单，适合工业化大生产；产品收率高达98.9％，产品中二氯甲烷残留量均符合2015版《中国药典》规定。
具体实施方式
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
一种富马酸卢帕他定的制备方法，取浓度为0.5mol/l富马酸水溶液，升温至40℃，滴加浓度为0.3mol/l卢帕他定的二氯甲烷溶液，保温蒸出二氯甲烷，保温搅拌60min，降温至5℃，析晶，抽滤，干燥得到富马酸卢帕他定，其中，卢帕他定的二氯甲烷溶液在1.5h内滴加完毕，在滴加卢帕他定的二氯甲烷溶液的同时，开始收集二氯甲烷，富马酸和卢帕他定的摩尔比为1：1。
实施例2
一种富马酸卢帕他定的制备方法，取浓度为0.7mol/l富马酸水溶液，升温至45℃，滴加浓度为0.27mol/l卢帕他定的二氯甲烷溶液，保温蒸出二氯甲烷，保温搅拌30min，降温至15℃，析晶，抽滤，干燥得到富马酸卢帕他定，其中，卢帕他定的二氯甲烷溶液在0.5h内滴加完毕，在滴加卢帕他定的二氯甲烷溶液的同时，开始收集二氯甲烷，富马酸和卢帕他定的摩尔比为2：1。
实施例3
一种富马酸卢帕他定的制备方法，取浓度为0.55mol/l富马酸水溶液，升温至41℃，滴加浓度为0.29mol/l卢帕他定的二氯甲烷溶液，保温蒸出二氯甲烷，保温搅拌50min，降温至8℃，析晶，抽滤，干燥得到富马酸卢帕他定，其中，卢帕他定的二氯甲烷溶液在1.3h内滴加完毕，在滴加卢帕他定的二氯甲烷溶液的同时，开始收集二氯甲烷，富马酸和卢帕他定的摩尔比为1.2：1。
实施例4
一种富马酸卢帕他定的制备方法，取浓度为0.65mol/l富马酸水溶液，升温至44℃，滴加浓度为0.28mol/l卢帕他定的二氯甲烷溶液，保温蒸出二氯甲烷，保温搅拌40min，降温至12℃，析晶，抽滤，干燥得到富马酸卢帕他定，其中，卢帕他定的二氯甲烷溶液在0.7h内滴加完毕，在滴加卢帕他定的二氯甲烷溶液的同时，开始收集二氯甲烷，富马酸和卢帕他定的摩尔比为1.8：1。
实施例5
一种富马酸卢帕他定的制备方法，取200ml浓度为0.61mol/l富马酸水溶液，升温至40℃，滴加400ml浓度为0.285mol/l卢帕他定的二氯甲烷溶液，保温蒸出二氯甲烷，保温搅拌30min，降温至10℃，析晶，抽滤，干燥得到60g富马酸卢帕他定，其中，卢帕他定的二氯甲烷溶液在1h内滴加完毕，在滴加卢帕他定的二氯甲烷溶液的同时，开始收集二氯甲烷，经计算富马酸卢帕他定的收率为98.9％。
实施例6
一种富马酸卢帕他定的制备方法，取浓度为0.58mol/l富马酸水溶液，升温至42℃，滴加浓度为0.288mol/l卢帕他定的二氯甲烷溶液，蒸出二氯甲烷，保温并以200r/min的速度搅拌48min，降温至9℃，搅拌析晶，抽滤得滤饼，用水洗涤5次，升温至30℃，真空干燥得到富马酸卢帕他定，其中，卢帕他定的二氯甲烷溶液在1.2h内滴加完毕，在滴加卢帕他定的二氯甲烷溶液的同时，开始收集二氯甲烷，富马酸和卢帕他定的摩尔比为1.3：1。
实施例7
一种富马酸卢帕他定的制备方法，取浓度为0.62mol/l富马酸水溶液升温至43℃，滴加浓度为0.282mol/l卢帕他定的二氯甲烷溶液，蒸出二氯甲烷，保温并以100r/min的速度搅拌42min，降温至11℃，搅拌析晶，抽滤得滤饼，用水洗涤3次，升温至60℃，真空干燥得到富马酸卢帕他定，其中，卢帕他定的二氯甲烷溶液在0.8h内滴加完毕，在滴加卢帕他定的二氯甲烷溶液的同时，开始收集二氯甲烷，富马酸和卢帕他定的摩尔比为1.5：1。
对实施例1-7进行二氯甲烷含量测定，其中，根据2015版《中国药典》规定二氯甲烷残留量≤0.06wt％，检测结果如下表：
实施例 1 2 3 4 5 6 7
二氯甲烷残留量 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出
由上表可以看出，本发明得到的富马酸卢帕他定中二氯甲烷残留量均符合2015版《中国药典》的要求。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种富马酸卢帕他定的制备方法，其特征在于，取富马酸水溶液，升温，滴加卢帕他定的二氯甲烷溶液，保温蒸出二氯甲烷，保温搅拌，析晶，抽滤，干燥得到富马酸卢帕他定。
2.根据权利要求1所述富马酸卢帕他定的制备方法，其特征在于，富马酸水溶液的摩尔浓度(mol/l)为0.5-0.7。
3.根据权利要求1或2项所述富马酸卢帕他定的制备方法，其特征在于，卢帕他定的二氯甲烷溶液的摩尔浓度(mol/l)为0.27-0.3。
4.根据权利要求1-3任一项所述富马酸卢帕他定的制备方法，其特征在于，富马酸和卢帕他定的摩尔比为1-2：1。
5.根据权利要求1-4任一项所述富马酸卢帕他定的制备方法，其特征在于，富马酸和卢帕他定的摩尔比为1-1.5：1。
6.根据权利要求1-5任一项所述富马酸卢帕他定的制备方法，其特征在于，取富马酸水溶液，升温至40-45℃，滴加卢帕他定的二氯甲烷溶液，保温蒸出二氯甲烷，保温搅拌30-60min，降温至5-15℃，析晶，抽滤，干燥得到富马酸卢帕他定，其中，卢帕他定的二氯甲烷溶液在0.5-1.5h内滴加完毕。
7.根据权利要求1-6任一项所述富马酸卢帕他定的制备方法，其特征在于，在滴加卢帕他定的二氯甲烷溶液的同时，开始收集二氯甲烷。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106188008A (zh) * 2016-07-14 2016-12-07 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 一种富马酸卢帕他定a晶型及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102030739A (zh) * 2009-09-24 2011-04-27 南京万川医药科技发展有限公司 一种富马酸卢帕他定的成盐或重结晶方法
CN103819460A (zh) * 2014-03-18 2014-05-28 南京正科制药有限公司 一种阿伐那非的精制工艺

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102030739A (zh) * 2009-09-24 2011-04-27 南京万川医药科技发展有限公司 一种富马酸卢帕他定的成盐或重结晶方法
CN103819460A (zh) * 2014-03-18 2014-05-28 南京正科制药有限公司 一种阿伐那非的精制工艺

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
刘畅等: "富马酸卢帕他定的合成研究", 《科学技术与工程》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106188008A (zh) * 2016-07-14 2016-12-07 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 一种富马酸卢帕他定a晶型及其制备方法

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