CN105476985B - 一种二萜化合物在制备具有抗肿瘤作用的药物或保健品中的应用 - Google Patents
一种二萜化合物在制备具有抗肿瘤作用的药物或保健品中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105476985B CN105476985B CN201510944253.9A CN201510944253A CN105476985B CN 105476985 B CN105476985 B CN 105476985B CN 201510944253 A CN201510944253 A CN 201510944253A CN 105476985 B CN105476985 B CN 105476985B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- diterpene compound
- angiogenesis
- drug
- penduliflaworosin
- embryo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 229930004069 diterpene Natural products 0.000 title claims abstract description 18
- -1 diterpene compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 12
- 230000036541 health Effects 0.000 title abstract description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title abstract description 6
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 claims description 2
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 claims description 2
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 claims 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 abstract description 19
- CRSACJNXOSEYLN-GJBMWOIVSA-N methyl (1r,5r,5's,6r)-5'-(furan-3-yl)-1,6-dimethyl-2'-oxospiro[2,3,4,6,7,8-hexahydronaphthalene-5,3'-oxolane]-1-carboxylate Chemical compound C=1([C@@H]2C[C@@]3(C(O2)=O)[C@H](C)CCC2=C3CCC[C@@]2(C)C(=O)OC)C=COC=1 CRSACJNXOSEYLN-GJBMWOIVSA-N 0.000 abstract description 17
- KELOXJWCNVNKDH-UHFFFAOYSA-N penduliflaworosin Natural products COC(=O)C1(C)CCCC2=C1CCC(C)C23CC(CC3=O)c4cocc4 KELOXJWCNVNKDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 16
- 229950003647 semaxanib Drugs 0.000 abstract description 8
- WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N semaxanib Chemical compound N1C(C)=CC(C)=C1\C=C/1C2=CC=CC=C2NC\1=O WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N 0.000 abstract description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 abstract description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 6
- 239000013641 positive control Substances 0.000 abstract description 6
- 150000004141 diterpene derivatives Chemical class 0.000 abstract description 4
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 21
- 241000252212 Danio rerio Species 0.000 description 16
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 5
- 241000713311 Simian immunodeficiency virus Species 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 241001448862 Croton Species 0.000 description 4
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 3
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001529246 Platymiscium Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 2
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 108010048367 enhanced green fluorescent protein Proteins 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001648640 Croton crassifolius Species 0.000 description 1
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004624 confocal microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000010595 endothelial cell migration Effects 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000469 ethanolic extract Substances 0.000 description 1
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及药物化学领域，具体公开了一种二萜化合物在制备具有抗肿瘤作用的药物或保健品中的应用。所述的二萜化合物具有式I所示的结构：
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种二萜化合物在制备具有抗肿瘤作用的药物或保健品中的应用。
背景技术
血管生成(Angiogenesis)是指源于已存在的毛细血管和毛细血管后微静脉的新的毛细血管性血管的生长。肿瘤血管生成是一个极其复杂的过程，一般包括包括血管内皮基质降解、内皮细胞移行、内皮细胞增殖、内皮细胞管道化分支形成血管环和形成新的基底膜等步骤。由于肿瘤组织这种新生血管结构及功能异常，且血管基质不完善，这种微血管容易发生渗漏，因此肿瘤细胞不需经过复杂的侵袭过程而直接穿透到血管内进入血流并在远隔部位形成转移。越来越多的研究表明，良性肿瘤血管生成稀少，血管生长缓慢；而大多数恶性肿瘤的血管生成密集且生长迅速。因此，血管生成在肿瘤的发展转移过程中起到重要作用，抑制这一过程将能明显阻止肿瘤组织的发展和扩散转移。
综上所述，抑制血管生成是一种很有前途的抗癌治疗策略。因此，开发一种具有抑制血管生成作用的药物，在癌症治疗中具有重要的意义。
Penduliflaworosin化合物，是一种从大戟科巴豆属植物鸡骨香Crotoncrassifolius Geisel.中分离出来的二萜类化合物，现有技术并无报道其具有抑制血管生成的作用。
发明内容
为了克服现有技术中抗癌药物种类的不足，本发明的目的在于提供一种二萜化合物在制备具有抗肿瘤作用的药物或保健品中的应用。
本发明目的通过以下技术方案实现：
一种二萜化合物在制备具有抗肿瘤作用的药物或保健品中的应用，所述的二萜化合物具有式I所示的结构：
本发明在实验过程中斑马鱼(野生型)动物模型以及转基因荧光斑马鱼模型来筛选抗肿瘤药物，并通过大量的实验，对大量的候选化合物进行了实验筛选，结果发现式I所述的化合物具有非常优异的血管生成抑制作用，其活性远远优于已报道的与式I具有相同或相似母核结构的二萜化合物。式I所示结构的二萜化合物名称为penduliflaworosin，从大戟科巴豆属植物鸡骨香Croton crassifolius Geisel.中分离获得。
优选地，所述的药物含有治疗有效量的式I所示结构的二萜化合物和药学上可接受的载体。
优选地，所述的药物制成散剂、丸剂、片剂、胶囊剂、口服液、气雾剂或注射剂。
一种二萜化合物作为血管生成抑制剂的应用，所述的二萜化合物具有式I所示的结构。
优选地，所述的血管生成抑制剂为肿瘤新生血管生成抑制剂。
一种抗肿瘤药物，包含式I所示结构的二萜化合物。
与现有技术相比，本发明具有以下优点及有益效果：
本发明针对目前抗肿瘤药物种类的不足，提供一种天然来源的二萜化合物penduliflaworosin作为抗肿瘤药物的应用。实施例中的实验数据表明，本发明所述的二萜化合物penduliflaworosin对血管生成具有很好的抑制作用，其作用与阳性对照药相当；进一步可以作为抗肿瘤药物使用。
附图说明
图1为Penduliflaworosin与阳性对照物SU5416的抑制血管新生活性结果图。在同一个浓度上标志着相同字母的表示Penduliflaworosin的活性分与阳性对照物(SU5416)不存在显著性差异(p>0.05)。
图2为Penduliflaworosin对荧光斑马鱼的血管新生抑制作用。斑马鱼胚胎的体节间的血管(ISV),背动脉(DA)和腹部网状血管(SIVs)的生长情况(空白对照:A和A’；Penduliflaworosin:B和B’)。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1：利用斑马鱼(野生型)动物模型，通过定量内源性碱性磷酸酶实验来测定化合物的抑制血管新生活性
(1)斑马鱼胚胎的准备：将健康的雄性斑马鱼和雌性斑马鱼按一比一的比例放入配鱼缸中，进行配鱼。收集胚胎，胚胎放进胚胎培养液(0.2g/L的海盐水)中并培养在28.5℃中培养箱中备用。
(2)给药：胚胎培养24小时(24hpf)后，用镊子去掉胚胎的膜，然后把胚胎放进96孔板里，每孔一个胚胎，每孔加100μL的胚胎培养液。空白组：鱼卵和100μL含0.2％DMSO的培养液。药物组：鱼卵和100μL含有不同penduliflaworosin浓度的培养液。阳性对照组：鱼卵和100μL含有不同SU5416[英文名为Semaxanib，一种有效的，选择性的VEGFR(Flk-1/KDR)抑制剂]浓度的培养液。
(3)测定：加药后48小时(72hpf)，弃掉工作液，分别用75％和100％的乙醇分别洗胚胎，然后利用血管内源性碱性磷酸酶染色来显示血管，进而评价其对血管生成的作用。实验步骤按试剂盒的说明进行，在胚胎洗涤后，加入100μL血管内源性碱性磷酸酶染色剂，30分钟后加入2M的氢氧化钠停止显色反应，然后在405nm测定其吸光值(OD)。血管生成的比例用以下方法计算：％血管生成的百分比＝(OD样品第三天-OD空白第三天)/(OD空白第三天-OD空白第一天)×100％.
实验结果如图1所示，与空白组对比，在浓度为1，2和3μM时，乙醇提取物，penduliflaworosin能明显减少斑马鱼血管形成，血管形成率分别减少到空白的93.3,76.7and 63.3％；SU5416能分别减少血管形成到空白的91.3,70.2and59.9％。penduliflaworosin的抑制血管新生活性与阳性对照物SU5416相似。
实施例2：利用转基因荧光斑马鱼(Tg(fli1a:EGFP)y1型)模型观察化合物对血管生成的影响
(1)斑马鱼胚胎的准备：将健康的雄性斑马鱼和雌性斑马鱼按一比一的比例放入配鱼缸中，进行配鱼。收集胚胎，胚胎放进胚胎培养液(0.2g/L的海盐水)中并培养在28.5℃中培养箱中备用。
(2)给药：胚胎培养24小时(24hpf)后，用镊子去掉胚胎的膜，然后把胚胎放进96孔板里，每孔一个胚胎，每孔加100μL的胚胎培养液。空白组：鱼卵和100μL含0.2％DMSO的培养液。药物组：鱼卵和100μL含有不同penduliflaworosin浓度的培养液。
(3)实验结果：进一步利用有绿色荧光蛋白的转基因基因荧光斑马鱼(Tg(fli1a:EGFP)y1型)借助于共聚焦显微镜观察到血管形成全过程。从而直接观察活性penduliflaworosin对斑马鱼在不同发育阶段的抑制血管生成情况，在加药24小时(48hpf)后，与空白对照比较，penduliflaworosin(浓度为3μM)能明显抑制斑马鱼的血管新生，鱼的整体发育比空白对照组差，体节间的血管(ISV),背动脉(DA)和腹部网状血管(SIVs)发育不如对照组(图2中的A和A’)；penduliflaworosin能明显抑制体节间的血管(ISV)和背动脉(DA)的发育，也抑制了部分腹部网状血管(SIVs)形成。在加药48小时(72hpf)后，对照组的腹部网状血管(SIVs)发育完成，penduliflaworosin能明显的抑制大部分SIVs的形成(图2中的B和B’)。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (1)
1.一种二萜化合物在制备肿瘤新生血管生成抑制剂中的应用，其特征在于，所述的二萜化合物具有式I所示的结构:
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510944253.9A CN105476985B (zh) | 2015-12-16 | 2015-12-16 | 一种二萜化合物在制备具有抗肿瘤作用的药物或保健品中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510944253.9A CN105476985B (zh) | 2015-12-16 | 2015-12-16 | 一种二萜化合物在制备具有抗肿瘤作用的药物或保健品中的应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105476985A CN105476985A (zh) | 2016-04-13 |
| CN105476985B true CN105476985B (zh) | 2018-07-31 |
Family
ID=55664504
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510944253.9A Expired - Fee Related CN105476985B (zh) | 2015-12-16 | 2015-12-16 | 一种二萜化合物在制备具有抗肿瘤作用的药物或保健品中的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105476985B (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030118677A1 (en) * | 2001-12-12 | 2003-06-26 | Credere Corporation | Method of isolating extract from the euphorbaciae obesa plant and methods for using the same |
| US20060105994A1 (en) * | 2000-08-07 | 2006-05-18 | Peplin Research Pty Ltd. | Treatment of prostate cancer |
| CN101077873A (zh) * | 2006-05-23 | 2007-11-28 | 山东绿叶制药有限公司 | 新的neo－克罗烷型二萜化合物及其应用 |
-
2015
- 2015-12-16 CN CN201510944253.9A patent/CN105476985B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060105994A1 (en) * | 2000-08-07 | 2006-05-18 | Peplin Research Pty Ltd. | Treatment of prostate cancer |
| US20030118677A1 (en) * | 2001-12-12 | 2003-06-26 | Credere Corporation | Method of isolating extract from the euphorbaciae obesa plant and methods for using the same |
| CN101077873A (zh) * | 2006-05-23 | 2007-11-28 | 山东绿叶制药有限公司 | 新的neo－克罗烷型二萜化合物及其应用 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 鸡骨香化学成分研究;陈书红,等;《中国药学杂志》;20101231;第45卷(第24期);1907-1909 * |
| 鸡骨香的化学成分研究;李甲桂;《硕士学位论文》;20130507;中文摘要，表2 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105476985A (zh) | 2016-04-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6469877B2 (ja) | アルデヒド抑制剤およびビグアナイド系化合物を含む癌幹細胞の成長抑制用薬学的組成物 | |
| JP6446134B2 (ja) | 癌幹細胞治療用組成物 | |
| CN106456658A (zh) | 硒有机化合物的组合物和其使用方法 | |
| CN102209550B (zh) | 含有来自包括野山参或人参的人参类形成层的植物干细胞系为有效成分的用于预防或治疗癌症的组成物 | |
| CN106794175A (zh) | 用于治疗癌症的组合物和方法 | |
| CN105476985B (zh) | 一种二萜化合物在制备具有抗肿瘤作用的药物或保健品中的应用 | |
| CN108329381A (zh) | 一种来源于麒麟菜的十六肽及其在制备防治恶性肿瘤转移药物中的应用 | |
| CN107569485A (zh) | 一种治疗braf抑制剂耐药型黑色素瘤的复方制剂 | |
| CN102413875A (zh) | 银屑病以及其他增殖性皮肤疾病的治疗方法 | |
| CN107213145A (zh) | 细锥香茶菜乙素在制备抑制食管鳞癌细胞增殖的产品中的应用 | |
| CN106265631A (zh) | 鹰嘴豆芽素a在制备抑制乳腺癌增殖、转移药物及乳腺癌化疗增敏剂中的用途 | |
| CN110090209A (zh) | 刺芒柄花素在治疗非酒精性脂肪肝中的应用 | |
| CN105560302B (zh) | 老鹳草水提物在制备抗血管生成类药物中的应用 | |
| CN109985059A (zh) | 石斛多糖在制备癌症化疗后生殖损伤恢复药物中的应用 | |
| CN105503984B (zh) | 一种Hedgehog信号通路抑制剂及其制备方法和应用 | |
| CN104161765A (zh) | 桔梗皂苷d在制备抑制血管生成药物中的应用 | |
| CN103463643B (zh) | 人血清白蛋白-钌无机药物复合物的制备及其应用 | |
| CN102503892A (zh) | 含钴夹心杂多酸及其合成方法和应用 | |
| CN108938630A (zh) | 2-巯基吡啶-n-氧化物金盐化合物的新应用 | |
| CN104662028B (zh) | 对具有异常的脂肪生成信号的癌症进行治疗的组合物和方法 | |
| CN106512022A (zh) | 羟基红花黄色素a‑红细胞黏附硫酸软骨素a受体蛋白多肽复合物在制备抗肿瘤药物的应用 | |
| CN102058579B (zh) | 去氢木香内酯在制备抑制血管生成药物中的应用 | |
| CN103524567B (zh) | 一种抗人骨肉瘤含锌杂多化合物的应用 | |
| CN107513071B (zh) | 一种多功能鬼臼毒素衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN110420219A (zh) | 一种用于抗肿瘤的联合用药物及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20180731 |