CN105503984B - 一种Hedgehog信号通路抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

一种Hedgehog信号通路抑制剂及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种Hedgehog信号通路抑制剂及其制备方法和应用，抑制剂为式I结构，R为2‑甲基丁酰基，Hedgehog信号通路抑制剂是从萝藦科植物泰山白首乌的根部中提取。该Hedgehog信号通路抑制剂能显著抑制Hedgehog通路的激活，具有优异的抗癌活性，可用于制备治疗癌症的药物，并且与其他抗癌活性成分联合，能够具有更好地治疗癌症，可用于治疗与Hedgehog信号通路异常激活的有关癌症，适用癌症范围广，具有广阔的应用前景。

Description

一种Hedgehog信号通路抑制剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及抗癌化合物领域，具体涉及一种Hedgehog信号通路抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
Hedgehog信号通路主导细胞的增殖和分化，参与胚胎形成、形态发生及发育。在成人中，除了组织器官修复和再生外，该通路通常不易激活而长期处于休眠状态。然而近10年来的研究发现，在一些癌症组织中Hedgehog通路异常激活，主导了肿瘤细胞不断的增殖、侵袭、转移，及周边间质细胞的癌变复发。这些癌症包括但不限于基底细胞癌、髓母细胞瘤、横纹肌肉瘤、胰腺癌、肺癌、肝癌、结肠癌、前列腺癌等(Amakye D,Jagani Z,DorschM.Unraveling the therapeutic potential of the Hedgehog pathway incancer.Nature Medicine,2013,19(11):1410-22)。Hedgehog信号通路抑制剂则能特异性地抑制这些肿瘤的生长，发挥治疗效果，因此是近年抗肿瘤药物研究的热点(Trinh TN,McLaughlin EA,Gordona CP,et al.Hedgehog signalling pathway inhibitors ascancer suppressing agents.Med Chem Commun,2014,5:117-33)。
申请公布号为CN102170873A(申请号为200980138645.9)的中国发明专利申请公开了一种治疗与Hedgehog通路有关的病症的SMOOTHENED拮抗，如式a所示。
式a
申请公布号为CN103040824A(申请号为201310017114.2)的中国专利申请公开了一种信号通路抑制剂及其制备方法和用途，信号通路抑制剂，结构如式b所示,通过实验证明了以上所示信号通路抑制剂对Hedgehog信号通路的IC50在30nM～10μM，可用于制备治疗与Hedgehog信号通路异常激活有关的疾病。
式b
发明内容
本发明的目的在于提供了一种Hedgehog信号通路抑制剂及其制备方法和应用，本发明采用一类新颖结构的小分子化合物作为Hedgehog信号通路抑制剂，可用于制备治疗癌症的药物。
一种Hedgehog信号通路抑制剂，为式I结构：
式I；
其中，R为2-甲基丁酰基，具体地，R为(S)-(+)-2-甲基丁酰基或(R)-(-)-2-甲基丁酰基。
该类化合物的医药用途，可用于作为Hedgehog信号通路抑制剂，用于制备治疗癌症的药物。本发明还可以以该类化合物为有效成分与药学上可接受的载体或者/其他抗癌活性成分形成药物组合物；该药物组合物在制备治疗Hedgehog信号通路的病理学和/或症状学有关的疾病的药物中的应用；以及该组合物在其制备治疗Hedgehog信号通路异常激活的相关癌症的药物中的应用。
所述的抗癌药物，其中癌症包括基底细胞癌、髓母细胞瘤、横纹肌肉瘤、胰腺癌、乳腺癌、脊膜瘤、恶性胶质瘤、黑色素瘤、胃癌、肝癌、食道癌、胆管癌、前列腺癌、结肠癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、神经胶质细胞癌、多发性骨髓瘤、泌尿生殖系统肿瘤以及白血病。即所述的癌症为基底细胞癌、髓母细胞瘤、横纹肌肉瘤、胰腺癌、乳腺癌、脊膜瘤、恶性胶质瘤、黑色素瘤、胃癌、肝癌、食道癌、胆管癌、前列腺癌、结肠癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、神经胶质细胞癌、多发性骨髓瘤、泌尿生殖系统肿瘤、白血病中的一种或两种以上。进一步优选，所述的癌症为胰腺癌、胃癌、肝癌、结肠癌中的一种或两种以上。
本发明提供的药物组合物，其中含有治疗有效量的上述结构式所示的新颖小分子化合物1、2或其药学上可接受的载体。
本发明中式I结构的Hedgehog信号通路抑制剂还可以联合一种或多种附加的疗法如放射疗法，或化疗法如顺铂、卡铂、长春新碱、紫杉醇、环磷酰胺、阿霉素化疗，或联合抗体药、外科手术和/或联合一种或多种其他药物治疗与预防hedgehog信号通路异常激活的相关癌症，也就是在制备治疗与预防hedgehog信号通路异常激活的相关癌症的药物中的应用。
所述的Hedgehog信号通路抑制剂和抗癌活性成分联合在制备治疗癌症的药物组合物中的应用，所述的抗癌活性成分为顺铂、卡铂、长春新碱、紫杉醇、环磷酰胺、阿霉素中的一种或两种以上。
本发明所述的治疗癌症的药物组合物，由该化合物与药学上可接受的载体制备的药物剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、针剂、注射用冻干剂或粉针剂等。
本发明化合物用作药物时，可以直接使用，或者以药物组合物的形式使用。该药物组合物含有0.1-99.9％，优选为0.5-90％的本发明化合物，其余为药物学上可接受的，对人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂。
一种式I结构的Hedgehog信号通路抑制剂(即新颖小分子化合物)的制备方法，包括：
将泰山白首乌的根粉碎，经提取溶剂提取，得到提取物，之后用乙酸乙酯萃取，得到乙酸乙酯萃取物，乙酸乙酯萃取物在硫酸甲醇溶液醇解，再采用碳酸氢钠中和，之后浓缩，浓缩物以乙酸乙酯萃取，得到萃取物，萃取物即总苷元；
总苷元上硅胶柱层析，以二氯甲烷-甲醇系统梯度洗脱，之后上反向硅胶柱反复柱层析，甲醇-水系统洗脱，薄层色谱检测，合并相同部分，再经高效液相色谱法制备分离，得到式I结构的Hedgehog信号通路抑制剂。
作为优选，所述的提取溶剂具体为用含水1％-90％(体积百分数，下同)的低级醇(甲醇、乙醇)，或含水1％-90％的丙酮，或水饱和的丁酮、水饱和的乙酸乙酯、水饱和的氯仿、水饱和的二氯甲烷或者水饱和的正丁醇，在室温条件下(如0℃到30℃之间)或者在加热条件下(30℃以上，最高到溶剂沸点温度)下，从植物，特别是从萝藦科植物泰山白首乌的根部中溶出并制成式I结构的Hedgehog信号通路抑制剂(即新颖小分子化合物)。即所述的提取溶剂为甲醇水溶液、乙醇水溶液、丙酮水溶液、水饱和的丁酮、水饱和的乙酸乙酯、水饱和的氯仿、水饱和的二氯甲烷或者水饱和的正丁醇。
所述的硫酸甲醇溶液由硫酸和甲醇组成，该1L硫酸甲醇溶液中含有0.1g～0.5g的硫酸，优选为1L硫酸甲醇溶液中含有0.2g的硫酸。
所述的醇解的条件为：在60℃～80℃醇解3～7小时，进一步优选为在70℃醇解5小时。
所述的硅胶柱层析和反向硅胶柱中柱子的填料为硅胶，或辛烷基烷化硅胶，或十八烷基烷化硅胶，或葡聚糖凝胶，进行分离纯化，并经过波谱解析识别和确定了结构的天然来源的小分子化合物。
所述的二氯甲烷-甲醇系统以体积比100:0→40:60进行梯度洗脱，获得体积比62.5:37.5→55:45洗脱的部分，进行下一步反应。
所述的甲醇-水系统以体积比53：100至60：100(体积比53％→60％)洗脱。即所述的甲醇-水系统中甲醇和水的体积比从53：100至60：100。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明采用一类新颖结构的小分子化合物作为Hedgehog信号通路抑制剂，可用于制备治疗癌症的药物，能显著抑制Hedgehog通路的激活，具有优异的抗癌活性，并且与其他抗癌活性成分联合，能够具有更好的治疗癌症，可用于治疗与Hedgehog信号通路异常激活的有关癌症，适用癌症范围广，具有广阔的应用前景。
具体实施方式
以下结合实例进一步对本发明实质内容进行说明，但本发明的内容并不局限于此。
实施例1：化合物1和2的制备和结构鉴定
泰山白首乌的根5kg粉碎，乙醇水溶液(体积百分数80％)渗漉，得到乙醇提取物，之后用乙酸乙酯萃取，得到乙酸乙酯萃取物。乙酸乙酯萃取物在0.2N硫酸甲醇溶液(即该溶液由硫酸和甲醇组成，该1L硫酸甲醇溶液中含有0.2g的硫酸)中，于70℃醇解5小时，再采用碳酸氢钠中和，之后浓缩，浓缩物以乙酸乙酯萃取，得到萃取物，萃取物即总苷元。
总苷元180g上硅胶柱层析，以二氯甲烷-甲醇系统(体积比100:0→40:60)梯度洗脱，得到Fr1-Fr8，Fr6是体积比62.5:37.5→55:45洗脱得到的。Fr6上Rp-18(反向十八烷基烷化硅胶)反复柱层析，甲醇-水系统洗脱(体积比53％→60％)，TLC(薄层色谱)检测，合并相同部分，得到Fr6-3部分，Fr6-3部分再经HPLC(高效液相色谱法)制备分离，体积百分数63％甲醇水溶液为流动相，得到化合物1(140mg)和2(220mg)。
化合物1:白色无定形粉末，C35H48O8,其表征数据如下：
HR-EI-MS:597.3417([C35H48O8+H]+；calc.597.3427)；619.3239([C35H48O8+Na]+；calc.619.3247)。
13C NMR(C5D5N,125MHz)：39.49(C-1),32.48(C-2),71.99(C-3),43.78(C-4),140.58(C-5),119.13(C-6),35.33(C-7),74.88(C-8),44.61(C-9),37.68(C-10),26.32(C-11),75.28(C-12),57.35(C-13),88.00(C-14),34.21(C-15),34.10(C-16),89.24(C-17),11.68(C-18),18.70(C-19),74.70(C-20),15.76(C-21),167.60(C-1′),121.06(C-2′),144.50(C-3′),136.20(C-4′),129.75(C-5′,9′),128.98(C-6′,8′),130.95(C-7′),175.50(C-1″),42.02(C-2″),26.88(C-3″),12.32(C-4″),16.84(C-5″)。
1H NMR(C5D5N，500MHz)：δ3.90(1H,m,H-3),5.40(1H,br s,H-6),5.37(1H,dd,J＝11.5,4.0Hz,H-12),2.10(3H,s,H-18),1.45(3H,s,H-19),5.17(1H,br s,H-20),1.41(3H,br s,H-21),6.88(1H,d,J＝16.0Hz,H-2′),8.14(1H,d,J＝16.0Hz,H-3′),7.50(2H,d,J＝7.0Hz，H-5′,9′),7.77(2H,d,J＝7.5Hz,H-6′,8′),7.40(1H,d,J＝7.0Hz,H-7′),2.37(1H,m,H-2″),1.44(1H,m,H-3″),1.86(1H,m,H-3″),0.91(3H,t,J＝7.5Hz,H-4″),1.15(3H,d,J＝7.0Hz,H-5″)。
化合物2:白色无定形粉末，C35H48O8,其表征数据如下：
HR-EI-MS:597.3426([C35H48O8+H]+；calc.597.3427)；619.3243([C35H48O8+Na]+；calc.619.3247)。
13C NMR(C5D5N，125MHz)：39.49(C-1),32.48(C-2),71.99(C-3),43.79(C-4),140.57(C-5),119.15(C-6),35.35(C-7),74.88(C-8),44.61(C-9),37.68(C-10),26.36(C-11),75.27(C-12),57.38(C-13),87.98(C-14),34.26(C-15),33.99(C-16),89.25(C-17),11.68(C-18),18.70(C-19),74.88(C-20),15.82(C-21),167.63(C-1′),121.06(C-2′),144.56(C-3′),136.20(C-4′),129.75(C-5′,9′),129.01(C-6′,8′),130.95(C-7′),175.50(C-1″),41.38(C-2″),27.42(C-3″),11.88(C-4″),16.69(C-5″)。
1H NMR(C5D5N,500MHz)：δ3.91(1H,m,H-3),5.40(1H,br s,H-6),5.37(1H,dd,J＝11.5,3.5Hz,H-12),2.11(3H,s,H-18),1.45(3H,s,H-19),5.15(1H,br s,H-20),1.41(3H,d,J＝6.0Hz,H-21),6.86(1H,d,J＝15.5Hz,H-2′),8.11(1H,d,J＝16.0Hz,H-3′),7.44(2H,d,J＝7.5Hz，H-5′,9′),7.78(2H,d,J＝7.5Hz，H-6′,8′),7.39(1H,d，J＝7.0Hz,H-7′),2.43(1H,m,H-2″),1.38(1H,m,H-3″),1.65(1H,m,H-3″),0.77(3H,t,J＝7.0Hz,H-4″),1.23(3H,d,J＝7.0Hz,H-5″)。
上述的表征数据证明，上述化合物1和化合物2的结构式如下所示：
实施例2：
按实施例1的方法制得化合物1、2，按常规方法制成注射液。
实施例3：
按实施例1的方法制得化合物1、2，按常规方法制得粉针剂。
实施例4：
按实施例1的方法制得化合物1、2，与赋形剂按一定比例混合，制成粉剂。
实施例5：
按实施例1的方法制得化合物1、2，与赋形剂按一定比例混合，制粒压片。
实施例6：
按实施例1的方法制得化合物1、2，按常规口服液制法制成口服液。
实施例7:
按实施例1的方法制得化合物1、2，按其与赋形剂按一定比例混合，制成胶囊或颗粒剂或冲剂。
为了更好地理解本发明的优异性，以下将用本发明的化合物1、2的药理作用结果即试验例子来说明，但并不以此来限定本发明。
实施例8：化合物1、2对Hedgehog通路的抑制作用
8.1实验方法
8.1.1细胞培养
Shh-LightⅡ细胞培养于含10％灭活胎牛血清，400μg/ml G418和0.15mg/mlZeocin(博来霉素)的DMEM培养基中；Shh-N overexpression 293细胞培养于含10％灭活胎牛血清，400μg/ml G418的DMEM培养基中；放置于37℃，5％CO2的细胞培养箱中培养。待细胞生长80％以上融合程度时，用0.25％胰酶消化传代。
8.1.2 SCM(Shh-conditioned Medium)制备
Shh-N overexpression 293细胞长约80％融合后，换成含2％胎牛血清的培养基培养24小时，取上清液，经0.22μm膜过滤，即得SCM溶液。
8.1.3化合物1、2对Hedgehog通路的抑制作用测定
取对数生长期的Shh-LightⅡ细胞，调整浓度至1×105个/mL，接种于白色96孔细胞培养板中100μL/孔。常规培养，待细胞长至80％融合时，小心移除培养液，各孔加入含0.5％胎牛血清的培养基100μL，加入20倍稀释的SCM溶液和STA稀释液各50μL，同时设溶剂对照孔和阳性药物对照孔，各复3孔。培养30小时后，收集细胞，按双荧光素酶报告基因检测试剂盒的说明测定双荧光素酶的活性。
8.2实验结果
化合物1、2在5-20μM能浓度依赖性地显著抑制Hedgehog通路的激活。阳性对照GANT-58的半数抑制浓度为7.3μM，化合物1、2的半数抑制浓度分别为2.9μM与3.9μM。
实施例9：斑马鱼模型评价化合物1、2的抗癌药效学
9.1实验方法
9.1.1实验方法
将荧光标记的人类胰腺癌PANC-1细胞移植到的野生型AB系斑马鱼体内，以此作为斑马鱼人类癌细胞移植模型；癌细胞移植之后，用化合物处理癌移植模型斑马鱼；阳性对照药：5-氟尿嘧啶(5-FU)，GANT-58(Hedgehog通路抑制剂)；阴性对照组：溶剂组；空白对照组用于证明溶剂不会对斑马鱼造成有害影响；所有实验组(除空白对照组和阳性对照组)均含有相同浓度的溶剂；每个实验组均处理30尾野生型AB品系斑马鱼；化合物处理结束后，每个实验组随机选择的10尾斑马鱼在荧光显微镜下进行观察、拍照并保存图片；利用尼康NIS-Elements D 3.10高级图像处理软件进行图像分析，计算癌细胞荧光强度(S)，定量评价化合物的药效学。统计学处理结果以表示；化合物药效学计算公式如下：
9.1.2实验结果
结果显示：1.移植的人类PANC-1胰腺癌细胞能在斑马鱼体内存活，并且在斑马鱼体内扩散；2.阳性对照药5-FU对移植的人类PANC-1胰腺癌细胞具有明显的抑制作用，肿瘤抑制率为(32±3.75)％，与溶剂组相比，具有显著性差异(p<0.01)；3.GANT-58、化合物1、2对斑马鱼PANC-1胰腺癌移植瘤均具有明显的抑制作用，并呈现明显的浓度依赖性，即随着浓度的增加，化合物对肿瘤的抑制率不断增高。在浓度为1.5μM、5μM和8μM时，GANT-58对肿瘤的抑制率分别为：(29±4.56)％、(37±4.90)％和(44±2.66)％；化合物1的抑制率分别为：(32±6.16)％、(40±4.87)％和(43±5.58)％；化合物2的抑制率分别为：(24±4.74)％、(26±4.29)％和(28±5.37)％。因此，化合物1和化合物2具有优异的抗癌活性。

Claims (6)

1.一种Hedgehog信号通路抑制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将泰山白首乌的根粉碎，经提取溶剂提取，得到提取物，之后用乙酸乙酯萃取，得到乙酸乙酯萃取物，乙酸乙酯萃取物在硫酸甲醇溶液醇解，再采用碳酸氢钠中和，之后浓缩，浓缩物以乙酸乙酯萃取，得到萃取物，萃取物即总苷元；
总苷元上硅胶柱层析，以二氯甲烷-甲醇系统梯度洗脱，之后上反向硅胶柱反复柱层析，甲醇-水系统洗脱，薄层色谱检测，合并相同部分，再经高效液相色谱法制备分离，得到式I结构的Hedgehog信号通路抑制剂；
所述的Hedgehog信号通路抑制剂，为式I结构：
其中，R为2-甲基丁酰基。
2.根据权利要求1所述的Hedgehog信号通路抑制剂的制备方法，其特征在于，所述的提取溶剂为甲醇水溶液、乙醇水溶液、丙酮水溶液、水饱和的丁酮、水饱和的乙酸乙酯、水饱和的氯仿、水饱和的二氯甲烷或者水饱和的正丁醇。
3.根据权利要求1所述的Hedgehog信号通路抑制剂的制备方法，其特征在于，所述的醇解的条件为：在60℃～80℃醇解3～7小时。
4.根据权利要求1所述的Hedgehog信号通路抑制剂的制备方法，其特征在于，所述的硅胶柱层析和反向硅胶柱中柱子的填料为辛烷基烷化硅胶、十八烷基烷化硅胶或葡聚糖凝胶。
5.根据权利要求1所述的Hedgehog信号通路抑制剂的制备方法，其特征在于，所述的二氯甲烷-甲醇系统以体积比100:0→40:60进行梯度洗脱，获得体积比62.5:37.5→55:45洗脱的部分。
6.根据权利要求1所述的Hedgehog信号通路抑制剂的制备方法，其特征在于，所述的甲醇-水系统以体积比53％→60％洗脱。
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