CN105440105B - 一种具有高稳定性及抗耐药活性的组合抗菌肽的制备和应用 - Google Patents
一种具有高稳定性及抗耐药活性的组合抗菌肽的制备和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105440105B CN105440105B CN201510948651.8A CN201510948651A CN105440105B CN 105440105 B CN105440105 B CN 105440105B CN 201510948651 A CN201510948651 A CN 201510948651A CN 105440105 B CN105440105 B CN 105440105B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- peptide
- drug
- high stability
- antibacterial peptide
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 title claims abstract description 48
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 26
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 title claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 49
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims abstract description 22
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- PTXMQRGGKNVOAK-YFKPBYRVSA-N (2s)-6-amino-2-(2-diazohydrazinyl)hexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NN=[N+]=[N-] PTXMQRGGKNVOAK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 8
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 claims abstract description 8
- BXRLWGXPSRYJDZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyanoalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC#N BXRLWGXPSRYJDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- DGYHPLMPMRKMPD-UHFFFAOYSA-N L-propargyl glycine Natural products OC(=O)C(N)CC#C DGYHPLMPMRKMPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 229910052927 chalcanthite Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 claims abstract description 6
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 238000006736 Huisgen cycloaddition reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims description 2
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002398 materia medica Substances 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 abstract description 9
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 abstract description 7
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 abstract description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 abstract description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical class N1N=NC(=C1)* 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000044503 Antimicrobial Peptides Human genes 0.000 description 2
- 108700042778 Antimicrobial Peptides Proteins 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- SYOANZBNGDEJFH-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-triazole Chemical group C1NNN=C1 SYOANZBNGDEJFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFJIVOKAWHGMBH-UHFFFAOYSA-N 4-hexylbenzene-1,3-diol Chemical compound CCCCCCC1=CC=C(O)C=C1O WFJIVOKAWHGMBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 239000003150 biochemical marker Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
本发明公开了一种具有高稳定性及抗耐药活性的组合抗菌肽，属于生化技术领域。本发明以含有炔丙基甘氨酸和叠氮基赖氨酸的前体肽作为底物，以CuSO4·5H2O为催化剂，抗坏血酸钠为抗氧化剂，水‑N,N‑二甲基甲酰胺混合液为溶剂，采用点击化学的1,3‑偶极环加成反应24~28小时，产生一个1,4‑二取代‑1H‑1,2,3‑三唑结构将上述两个前体肽链接而得。通过对常见的标准菌以及临床分离耐药菌的抗菌实验，表明本发明合成的J‑RR‑1肽具有较强的抗菌活性和抗临床分离耐药菌活性，同时对胰酶具有较高的稳定性。因此，肽在制备临床治疗药物方面具有很好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于生物化学技术领域，涉及一种D型氨基酸的组合抗菌肽，尤其涉及一种具有具有高稳定性及抗耐药活性的D型氨基酸组合抗菌肽及其制备合成方法。
背景技术
感染性疾病的普遍发生严重威胁着人类健康，抗生素作为抵抗感染性疾病的一线药物被广泛使用。但是，抗生素滥用导致了耐药问题的出现，因此新型抗菌药物的研发成为近些年来的研究热点。抗菌肽（Antimicrobial peptides）是先天免疫效应中的重要成分，广泛存在于原核生物、植物、昆虫、两栖动物和哺乳动物体内，具有抗菌谱广、特异性高等生物活性特点，同时还具有调节宿主免疫的作用。抗菌肽的抗菌机制不同于普通抗生素，抗菌机制一般包括①快速破坏菌膜，使菌体内容物泄露，细菌死亡；②抗菌肽与细菌细胞内容物（如DNA或RNA）作用，干扰细菌细胞正常的合成和代谢，导致菌体死亡。因此，抗菌肽不易诱导耐药性的产生。
抗菌肽通常是由L型氨基酸构成的小分子多肽，由于体内含有多种降解酶，可与抗菌肽序列中某些位点特异性结合导致抗菌肽在体内被降解而失活，而大大限制了其的应用。有报道称抗菌肽序列中存在非对映体的D型氨基酸能使其在酶环境中稳定性增强，同时不影响其抗菌活性。研究表明，局部D型氨基酸替换膜活性肽是一种增强体内稳定性而不影响其二级结构和活性的有效方法（Hong S Y, Oh J E, Lee K H. Effect of D-aminoacid substitution on the stability, the secondary structure, and the activityof membrane-active peptide.[J]. Biochemical Pharmacology, 1999, 58(11):1775-1780）。
点击化学主要用于研发和制造可用于医学诊断和新药开发的新型生化标记物。目前，它被认为是一项非常理想的技术，已经被应用于药物开发。点击化学的代表是Cu催化的叠氮基和炔基的1,3-偶极环加成反应。产物中的1,4-二取代-1,2,3-三唑结构被认为是一种新型的药效团，有极大地潜力可以将其运用到抗癌、抗菌、HIV酶抑制剂等研究中（Agalave SG, Maujan SR, Pore VS，et al.Clickchemistry: 1,2,3-triazoles aspharmacophores[J].Chem Asian J，2011，6(10)：2696-2718）。有报道将抗菌肽以点击化学的方法进行侧链连接有助于提高抗菌肽对细胞膜的穿透能力（Christopher J, et al.Enhanced Membrane Pore Formation by Multimeric/Oligomeric AntimicrobialPeptides, Biochemistry 2007, 46, 13437-13442）。
因此，我们采用对抗菌肽局部D型氨基酸替换，同时应用点击化学，用1,2,3-三唑结构侧链链接抗菌肽，合成一种新型组合抗菌肽，以期增强抗菌活性和酶解稳定性，并具有很好的临床药用前景。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有具有高稳定性及抗耐药活性的D型氨基酸组合抗菌肽。
本发明的另一目的是提供这种上述具有高稳定性及抗耐药活性的D型氨基酸组合抗菌肽的合成方法。
一、具有高稳定性及抗耐药活性的组合抗菌肽
本发明具有高稳定性及抗耐药活性的组合抗菌肽，是由一个1,4-二取代-1H-1,2,3-三唑结构将N末端连接炔丙基甘氨酸的D型氨基酸前体肽和N末端连接叠氮基赖氨酸的D型氨基酸前体肽链接而得。记为J-RR-1。其结构式如下所示：
。
二、具有高稳定性及抗耐药活性的组合抗菌肽的制备
本发明具有高稳定性及抗耐药活性的组合抗菌肽的制备方法，是以N末端连接炔丙基甘氨酸的D型氨基酸前体肽和N末端连接叠氮基赖氨酸的D型氨基酸前体肽为底物，以CuSO4·5H2O为催化剂，以抗坏血酸钠为抗氧化剂，以水和N,N-二甲基甲酰胺的混合液为溶剂，采用点击化学的1,3-偶极环加成反应24~28小时，产生一个1,4-二取代-1H-1,2,3-三唑结构将上述两个前体肽链接而得。
所述N末端连接炔丙基甘氨酸的D型氨基酸前体肽的序列为Ac-Pra-D-Arg-Arg-Trp-Trp-D-Arg-Phe-NH2，记为Ac-Pra-RW-1。
所述N末端连接叠氮基赖氨酸的D型氨基酸前体肽的序列为Ac-Lys(N3)-D-Arg-Arg-Trp-Trp-D-Arg-Phe-NH2，记为Ac-Nle(N3)- RW-1。
N末端连接叠氮基赖氨酸的D型氨基酸前体肽与N末端连接炔丙基甘氨酸的D型氨基酸前体肽的摩尔比为1:0.1~1:10。
所述催化剂CuSO4·5H2O的用量为N末端连接叠氮基赖氨酸的D型氨基酸前体肽摩尔量的1~30倍。
所述抗氧化剂抗坏血酸钠的用量为N末端连接叠氮基赖氨酸的D型氨基酸前体肽摩尔量的2~50倍。
所述水与N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，水与N,N-二甲基甲酰胺的体积比为1000:1 ~1:1。
上述反应式如下所示：
图1为上述合成的D型氨基酸组合抗菌肽J-RR-1的质谱图。经计算为：J-RR-1的分子量为2343，等于它们各自前体肽分子量之和。与我们理论计算的结果一致。证明我们合成的产物与我们设计的抗菌肽结构一致。
图2为上述方法合成的D型氨基酸组合抗菌肽J-RR-1的纯度分析图。由图2的结果显示，本发明合成的组合抗菌肽J-RR-1的纯度为100.00%。
三、目标肽J-RR-1的体外抑菌实验
1、对标准菌株的抑菌实验
采用常见的二倍稀释法测定药物的最小抑菌浓度，即MIC值。结果重复三次以上的平行实验。结果见表1。
2. 对耐药菌株的抑菌实验
采用常见的二倍稀释法测定药物的最小抑菌浓度，即MIC值。结果重复三次以上的平行实验。结果见表2。
表1、2的结果表明，新型组合抗菌肽J-RR-1与母肽RW相比，抗菌活性显著提高，同时产生良好的对抗耐药菌的活性，对临床分离的耐药菌株均不产生耐药性。而临床上常见的抗生素作用耐药菌均出现耐药性，对其不产生抗菌作用。
3、酶解稳定性实验
为了考察本发明合成的组合抗菌肽在胰酶环境中的稳定程度，我们测定了母肽RW及抗菌肽J-RR-1与不同浓度胰酶共孵育1h、6h时对大肠杆菌的抑杀能力（见图3）。图3的结果显示，母肽RW在胰酶存在的环境中大大丧失了抗菌活性，而抗菌肽J-RR-1保持了抗菌活性。说明发明合成的组合抗菌肽在胰酶环境中具有很好的稳定性。
综上所述，本发明合成的D型氨基酸组合抗菌肽J-RR-1具有较强的抗菌活性和抗临床分离耐药菌活性，同时对胰酶具有较高的稳定性。因此，可用于制备临床抗菌药物，即以该组合抗菌肽J-RR-1为活性成分，按药物学的常规工艺和辅料制备成内服制剂或外敷制剂。
附图说明
图1为J-RR-1的质谱图。
图2为J-RR-1的纯度分析图。
图3分别为抗菌肽与不同浓度胰酶共孵育1h、6h时对大肠杆菌的抑杀能力。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明组合抗菌肽的合成作进一步说明。
实施例1、组合抗菌肽J-RR-1的合成
以H2O和DMF（100:1，V/V)为反应介质，CuSO4·5H2O为催化剂（用量是肽Ac-Nle(N3)-RW-1摩尔量的10倍），抗坏血酸钠为抗氧化剂（用量是肽Ac-Nle(N3)-RW-1摩尔量的15倍），分别将纯化的肽Ac-Pra-RW-1与肽Ac-Nle(N3)- RW-1以1:1的摩尔比，采用点击化学的1,3-偶极环加成反应24h后，将反应液经RP-HPLC纯化得到目标肽J-RR-1，产率为18.4%。纯度为100.00%。产物质谱图见图1，纯度分析图见图2。
实施例2、组合抗菌肽J-RR-1的合成
以H2O和DMF（20:1，V/V)为反应介质，CuSO4·5H2O为催化剂（用量是肽Ac-Nle(N3)-RW-1摩尔量的5倍），抗坏血酸钠为抗氧化剂（用量是肽Ac-Nle(N3)- RW-1摩尔量的20倍），分别将纯化的肽Ac-Pra-RW-1与肽Ac-Nle(N3)- RW-1以2:1的摩尔比，采用点击化学的1,3-偶极环加成反应28h后，将反应液经RP-HPLC纯化得到目标肽J-RR-1，产率为19.6%，产纯度为100.00%。物质谱图见图1，纯度分析图见图2。
实施例3、组合抗菌肽J-RR-1的合成
以H2O和DMF（10:1，V/V)为反应介质，CuSO4·5H2O为催化剂（用量是肽AC-Nle(N3)-RW-1摩尔量的15倍），抗坏血酸钠为抗氧化剂（用量是肽Ac-Nle(N3)- RW-1摩尔量的30倍），分别将纯化的肽Ac-Pra-RW-1与肽Ac-Nle(N3)- RW-1以5:1的摩尔比，采用点击化学的1,3-偶极环加成反应26h后，将反应液经RP-HPLC纯化得到目标肽J-RR-1，产率为18.2%，纯度为100.00%。产物质谱图见图1，纯度分析图见图2。
Claims (9)
1.一种具有高稳定性及抗耐药活性的组合抗菌肽，其结构式如下所示：
。
2.如权利要求1所述具有高稳定性及抗耐药活性的组合抗菌肽在制备抗菌药物中的应用，其特征在于：以该组合抗菌肽为活性成分，按药物学的常规工艺和辅料制备成内服制剂或外敷制剂。
3.如权利要求1所述具有高稳定性及抗耐药活性的组合抗菌肽的制备方法，是以N末端连接炔丙基甘氨酸的D型氨基酸前体肽和N末端连接叠氮基赖氨酸的D型氨基酸前体肽为底物，以CuSO4·5H2O为催化剂，抗坏血酸钠为抗氧化剂，以水与N,N-二甲基甲酰胺的混合溶液为溶剂，采用点击化学的1,3-偶极环加成反应24~28小时，产生一个1,4-二取代-1H-1,2,3-三唑结构将上述前体肽链接而得。
4.如权利要求3所述具有高稳定性及抗耐药活性的组合抗菌肽的制备方法，其特征在于： 所述N末端连接炔丙基甘氨酸的D型氨基酸前体肽的序列为Ac-Pra-D-Arg-Arg-Trp-Trp-D-Arg-Phe-NH2。
5.如权利要求3所述具有高稳定性及抗耐药活性的组合抗菌肽的制备方法，其特征在于：所述N末端连接叠氮基赖氨酸的D型氨基酸前体肽的序列为Ac-Lys(N3)-D-Arg-Arg-Trp-Trp-D-Arg-Phe-NH2。
6.如权利要求3所述具有高稳定性及抗耐药活性的组合抗菌肽的制备方法，其特征在于：N末端连接叠氮基赖氨酸的D型氨基酸前体肽与N末端连接炔丙基甘氨酸的D型氨基酸前体肽的摩尔比为1:0.1~1:10。
7.如权利要求3所述具有高稳定性及抗耐药活性的组合抗菌肽的制备方法，其特征在于：催化剂CuSO4·5H2O的用量为N末端连接叠氮基赖氨酸的D型氨基酸前体肽摩尔量的1~30倍。
8.如权利要求3所述具有高稳定性及抗耐药活性的组合抗菌肽的制备方法，其特征在于：抗氧化剂抗坏血酸钠的用量为N末端连接叠氮基赖氨酸的D型氨基酸前体肽摩尔量的2~50倍。
9.如权利要求3所述具有高稳定性及抗耐药活性的组合抗菌肽的制备方法，其特征在于：水与N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，水与N,N-二甲基甲酰胺的体积比为1000:1 ~1:1。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510948651.8A CN105440105B (zh) | 2015-12-17 | 2015-12-17 | 一种具有高稳定性及抗耐药活性的组合抗菌肽的制备和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510948651.8A CN105440105B (zh) | 2015-12-17 | 2015-12-17 | 一种具有高稳定性及抗耐药活性的组合抗菌肽的制备和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105440105A CN105440105A (zh) | 2016-03-30 |
| CN105440105B true CN105440105B (zh) | 2018-11-27 |
Family
ID=55550795
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510948651.8A Active CN105440105B (zh) | 2015-12-17 | 2015-12-17 | 一种具有高稳定性及抗耐药活性的组合抗菌肽的制备和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105440105B (zh) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10815276B2 (en) | 2014-05-21 | 2020-10-27 | Entrada Therapeutics, Inc. | Cell penetrating peptides and methods of making and using thereof |
| HUE045872T2 (hu) | 2014-05-21 | 2020-01-28 | Entrada Therapeutics Inc | Sejteket penetráló peptidek és ezek elõállítására és alkalmazására szolgáló eljárások |
| EP3185880B1 (en) | 2014-08-27 | 2020-02-12 | Ohio State Innovation Foundation | Improved peptidyl calcineurin inhibitors |
| US11576946B2 (en) | 2018-01-29 | 2023-02-14 | Ohio State Innovation Foundation | Peptidyl inhibitors of calcineurin-NFAT interaction |
| TW201945014A (zh) | 2018-02-22 | 2019-12-01 | 美商安卓達治療股份有限公司 | 用於治療粒線體性神經胃腸腦病變之組合物及方法 |
| WO2019217682A1 (en) | 2018-05-09 | 2019-11-14 | Ohio State Innovation Foundation | Cyclic cell-penetrating peptides with one or more hydrophobic residues |
| CN109265518A (zh) * | 2018-10-10 | 2019-01-25 | 倪京满 | 具有高酶解稳定性和强抗菌活性的n-末端脂肪酸修饰抗菌肽类似物及其合成和应用 |
| CN109485713A (zh) * | 2018-12-10 | 2019-03-19 | 倪京满 | 具有强抗菌活性和低毒性的二聚化修饰抗菌肽类似物及其合成和应用 |
| CN111518187B (zh) * | 2020-04-16 | 2022-05-10 | 中国农业科学院饲料研究所 | 抗菌肽dn6nh2及其应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103254316B (zh) * | 2013-05-09 | 2014-09-10 | 倪京满 | 具有抗耐药菌活性的抗菌肽及其合成与应用 |
| CN104892727B (zh) * | 2015-05-22 | 2018-11-27 | 兰州大学 | 具有抗耐药性的含三唑结构链接子的组合抗菌肽及其合成方法 |
-
2015
- 2015-12-17 CN CN201510948651.8A patent/CN105440105B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105440105A (zh) | 2016-03-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105440105B (zh) | 一种具有高稳定性及抗耐药活性的组合抗菌肽的制备和应用 | |
| Acharya et al. | Pursuit of next-generation glycopeptides: a journey with vancomycin | |
| KR102415725B1 (ko) | 신규한 항균 펩타이드 h123 및 이의 용도 | |
| JP2017532317A (ja) | 酵母／糸状菌によって引き起こされる感染症を治療する際のシステアミンの使用 | |
| JP4520477B2 (ja) | 抗真菌ペプチドまたはそれを含有するペプチド組成物とその製造方法 | |
| CN109503510B (zh) | 一种防龋抗菌的噻唑类化合物及其制备方法 | |
| Zhang et al. | Rational design and synthesis of Oreoch-2 analogues as efficient broad-spectrum antimicrobial peptides | |
| CN104892727B (zh) | 具有抗耐药性的含三唑结构链接子的组合抗菌肽及其合成方法 | |
| US9938321B2 (en) | Cyclic peptoid oligomers, pharmaceutical compositions and methods of using the same | |
| WO2024053836A1 (ko) | 항생제 내성균에 대한 항균 활성을 가지는 항균 펩타이드 h103b 및 이의 용도 | |
| CN107129520B (zh) | 含d型氨基酸的抗菌肽二聚体类似物及其合成与应用 | |
| WO2015065916A1 (en) | Anti microbial peptides incorporating cyclic alpha tetra-substituted unnatural amino acids | |
| JP2011510977A (ja) | ヘリコバクター・ピロリ菌のリボソームタンパク質ｌ１由来の新しい抗生ペプチド及びその使用 | |
| RU2475498C1 (ru) | Новые производные гемина с антибактериальной и противовирусной активностью | |
| KR102167324B1 (ko) | 백본-고리형 펩타이드와의 조합물 | |
| KR20190019309A (ko) | 슈도모나스 속 균주 특이적 항균펩타이드 및 이를 포함하는 항균용 조성물 | |
| KR100459808B1 (ko) | 헬리코박터 파이로리균의 리보좀 단백질 ｌ1 유래의새로운 항생 펩타이드 및 그의 용도 | |
| RU2277908C1 (ru) | Водорастворимое средство, обладающее противовирусной активностью, на основе соединения серебра с цистином и способ его получения | |
| CN110028555A (zh) | 抗菌肽fw-50及其应用 | |
| KR20130107985A (ko) | 프로피오니박테리움 아크네스에 작용하는 신규한 항생 펩타이드 및 이의 용도 | |
| CN108409833B (zh) | 一种新型杀念珠菌多肽fcp1及其制备方法 | |
| Amador et al. | N-Acylsulfonamide: a valuable moiety to design new sulfa drug analogues | |
| KR102358469B1 (ko) | 물봉선 유래 항균 펩타이드 및 이를 함유하는 항균용 조성물 | |
| WO2018217880A1 (en) | Antimicrobial peptides and methods of treating gram-negative pathogen infections: polar and non-polar face analogs | |
| CN106674335A (zh) | 一种抗菌肽 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20230903 Address after: 730000 No. 222 Tianshui South Road, Chengguan District, Gansu, Lanzhou Patentee after: LANZHOU University Address before: 730000 room 609, 680 Dingxi Road, Chengguan District, Lanzhou City, Gansu Province Patentee before: Ni Jingman Patentee before: Wang Yijie |
|
| TR01 | Transfer of patent right |