CN105440022B - 泊沙康唑主环的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种泊沙康唑主环的制备方法，包括以下步骤：1)将化合物F溶解在有机溶剂I中，然后加入氯化亚砜，反应得到化合物G；2)将化合物G加入有机溶剂II中，再加入三氮唑钠和促溶剂，反应生成化合物H；3)将化合物H加入有机溶剂III中，加入氯化锌、硼氢化钠或者硼氢化钾，反应得到化合物I；4)将化合物I加入有机溶剂IV中，加入碱、4‑二甲氨基吡啶、4‑甲基苯磺酰氯，反应得到目标化合物J。该方法选择性好、操作安全、反应稳定、产率高，解决了原合成线路中容易产生分子内关环的杂质、收率低的问题。

Description

泊沙康唑主环的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，特别涉及一种泊沙康唑主环——((3S,5R)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲基对甲苯磺酸酯的制备方法。
背景技术
泊沙康唑(posaconazole)是伊曲康唑的衍生物，于2006年在FDA上市的第二代三唑类抗真菌药物，商品名为NOXAFIL，原研厂家为先灵葆雅。先灵葆雅于1995年在US5661151A公开了泊沙康唑主环的合成路线，它以2'-氯-2,4-二氟苯乙酮为起始原料，通过Wittig反应，构型的翻转，最终得到终产品。但是该工艺线路太长，其中有四个步骤需要用NaH，并且第三步使用过氧化物，危险性太高。合成路线如下：
瑞士桑多斯股份公司于2012年公布以2'-氯-2,4-二氟苯乙酮为起始原料，通过制备格式试剂来替代wittig反应的路线。整个线路步骤短，反应条件温和，但是成品的异构体含量比较多，需要两次或两次以上纯化，损失比较大。反应路线如下：
印度MSN Laboratories Limited在US2014343285A1上于2012年公布路线：是由间二氟苯为起始原料，通过傅克酰基化，wittig，缩合酰胺，羟甲基化，卤代环合，还原，氨基烷基化，酯化得到目标产物，但是该线路容易产生分子内关环的杂质，虽然能除去，但是影响收率。合成路线如下：
发明内容
本发明的目的在于针对以上技术问题，提供一种选择性好、产率高且安全稳定的制备泊沙康唑主环——((3S,5R)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲基对甲苯磺酸酯的方法。
本发明的技术方案如下：
一种泊沙康唑主环的制备方法，包括以下步骤：1)将化合物F溶解在有机溶剂I中，然后加入氯化亚砜，反应得到化合物G；2)将化合物G加入有机溶剂II中，再加入三氮唑钠和促溶剂，反应生成化合物H；3)将化合物H加入有机溶剂III中，加入氯化锌、硼氢化钠或者硼氢化钾，反应得到化合物I；4)将化合物I加入有机溶剂IV中，加入碱、4-二甲氨基吡啶、4-甲基苯磺酰氯，反应得到目标化合物J；所述化合物F的结构式如下：
反应式如下：
作为优选地，步骤1)中所述有机溶剂I为甲醇，所述化合物F、氯化亚砜的摩尔配比为：1:3～6。
作为优选地，步骤2)中所述有机溶剂II为N,N-二甲基甲酰胺，所述促溶剂为1，3-二甲基丙撑脲，所述化合物G、三氮唑钠的摩尔配比为：1:3～8。
作为优选地，步骤3)中所述有机溶剂III为四氢呋喃，所述化合物H、氯化锌、硼氢化钠或者硼氢化钾的摩尔配比为：1:1～3:2～4。
作为优选地，步骤4)中所述有机溶剂IV为二氯甲烷，所述碱为三乙胺、吡啶、碳酸钾或碳酸钠，所述化合物I、碱、4-二甲氨基吡啶、4-甲基苯磺酰氯的摩尔配比为：1:1.2～5:0.05～0.3:1～3。
本发明的有益效果是：本发明公开了以化合物F为原料，经羟基的保护、接三氮唑、脱保护、成酯得到目标化合物J泊沙康唑主环--((3S,5R)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲基对甲苯磺酸酯的方法，该方法选择性好、操作安全、反应稳定、产率高，解决了原合成线路中容易产生分子内关环的杂质、收率低的问题。
具体实施方式
实施例1制备化合物F
参照印度MSN Laboratories Limited在US2014343285A1上公布的方法，用间二氟苯为起始原料制备化合物F，按照如下步骤操作：
一、室温将450g(1eq)间二氟苯和360g(1eq)丁二酸酐加入到10L的三口瓶中，加入4.5L二氯甲烷(DCM)，然后分批加入1200g(2.5eq)AlCl3，温度不要超过30℃，颜色缓慢变橙红。加完后，室温反应4h，反应完全。将反应液缓慢倒入到3.6L 6N HCl，并缓慢搅拌，温度不要超过30℃。分出有机相，水相再用1L*3DCM萃取，合并有机相，4.5L*2饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干。向参与物中加入450ml DCM和4500ml正庚烷保温0～10℃打浆1h，过滤，正庚烷淋洗滤饼，晾干，得614g白色固体化合物A，Y＝80％，pur＝97.4％，KF＝0.03％。
二、氮气保护下将1422g(1.7eq)Ph3PMeBr和448g(2eq)t-BuONa加入到10L的三口瓶中，加入3L甲苯,20℃到25℃，反应1.5h，黄色悬浊液，称为试剂1。将500g(1eq)化合物A加到10L反应瓶中，再加5L甲苯，分批加入269.2g(1.2eq)t-BuONa，搅拌1.5h，呈白色糊状，称为试剂2。然后将试剂2加到试剂1中，升温至60-65℃反应5h，颜色缓慢变黄到棕色。将反应液倒入到4L 1mol/L的NaOH，分离有机相，水相用DCM(2L*3)萃取杂质，水相用6N HCl调PH＝1-2。降温至10～20℃析晶，过滤，固体用水浆洗两次，45℃鼓风烘干，得化合物B398.4g。Y＝85.6％，Pur＝92.8％，KF＝0.15％。
三、室温取350g(1eq)化合物B加入到3.5LDCM(或氯仿)中，加入333.5g(2eq)三乙胺(或吡啶)，搅拌20分钟，降温到10-15℃滴加220g(1.1eq)PiV-Cl，反应呈乳白色悬浊液，15-20℃反应1.5小时，加入101g(0.5eq)DMAP，269g(1eq)(R)-4苯基-2-恶唑烷酮，175ml N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，加热回流15h小时，颜色缓慢变黑。将反应液倒入2.3L 1mol/L的HCl淬灭，分离有机相，有机相用2.3L 1mol/L的NaOH洗涤一次，饱和食盐水1L*2洗涤，Na2SO4干燥，过滤，旋干。向残余物加入1150ml异丙醇，室温搅拌0.5h，再降温至-20℃～-15℃搅拌1小时，抽滤，700L预冷异丙醇洗涤。烘干，得到土黄色固体化合物C 496.4g，Y＝84％，pur＝99.4％。
四、室温取470g(1eq)化合物C加入到4.7LDCM中，氮气保护，冷却到-10℃，控温-10～-5℃滴加273.7g(1.1eq)TiCl4、240ml DCM溶液，然后在-10～-5℃滴加220.7g(1.3eq)DIPEA，加完后，-10～-5℃搅拌40min。控温-10～-5℃将260.6g(2.2eq)三聚甲醛溶解到720ml DCM中，滴加到反应液，然后滴加273.7g(1.1eq)TiCl4、240ml DCM溶液，保持温度-10～-5℃。加完后，升温到0℃搅拌1.5h到2h，此时溶液变澄清。用3.1L 5％的NH4Cl溶液淬灭反应，分液，2L*2饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩干。加入1.7L异丙醇，20℃搅拌溶解，加入1.7L正庚烷，在10℃搅拌3h，析出固体，抽滤，得到白色固体化合物D 345g，Y＝68％，pur＝96.3％。
五、将325g(1eq)化合物D加入到的2.6L CH3CN中，降温-15℃～-10℃，加入Na2CO3(或碳酸钾，碳酸氢纳，三乙胺，吡啶)，然后加入I2，保持此温度搅拌3小时。将3L 10％Na2S2O3倒入反应体系中淬灭反应，体系用1.5L*3DCM萃取，合并DCM，依次用1.5L 10％Na2S2O3、1.5L水和1.5L饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，残余物中加入4.3L异丙醇，升温至70℃搅拌溶清，自然降至室温搅拌析晶3h，过滤，固体用异丙醇淋洗，烘干，得化合物E 362g。Y＝84％，pur＝94.3％。
六、取340g(1eq)化合物E加入到850ml四氢呋喃(THF)中，降温到0℃，将39.8g(1.5eq)NaOH(或氢氧化钾)溶解到340ml水中，缓慢滴加到反应液中，控温0℃～5℃，滴完，保温反应1小时。反应液用800ml*3DCM萃取杂质。水相用6N HCl调PH＝2-3，10～20℃搅拌析晶20min，过滤，固体用水室温打浆，过滤，滤饼用水淋洗，55℃减压干燥，得白色固体化合物F 200g，Y＝82％，pur＝97.1％。
实施例2用化合物F制备目标化合物J
按照如下步骤操作：
1)取180g(1eq)实施例1制备得到的化合物F加入1.8L甲醇中，氮气保护，降温至0～10℃，滴加175g(3eq)氯化亚砜(SOCl2)，然后回流反应12h，反应液减压浓缩干，残余物中加入900ml水，用300ml*3乙酸乙酯(EA)萃取，合并EA，300ml饱和碳酸钠洗，300ml水洗，300ml饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得化合物G 190g，Y>100％，pur＝96.2％。
2)将150g(1eq)化合物G加入到1.5L DMF，加入178.6g(5eq)三氮唑钠和38ml 1，3-二甲基丙撑脲(DMPU)，加热到100-110℃搅拌24小时。降温至室温，向反应液中加入1.5L水，用400ml*2DCM萃取杂质，有机相用300ml 6N HCl萃取，盐酸水溶液用100ml*2DCM洗涤，分出盐酸水溶液，控温30℃以下滴加50％NaOH调PH＝8-9，用500ml*2EA萃取，合并EA，300ml*5水洗，300ml饱和食盐水洗，Na2SO4干燥，浓缩，得到黄色油状物，加入200ml EA，搅拌溶解，滴加800ml正庚烷固体洗出，室温搅拌3h，抽滤，200ml正庚烷洗涤，得到白色固体化合物H86.9g，Y＝68.5％,pur＝95.2％。
3)将80g(1eq)化合物H加入到650ml THF，搅拌溶解，再加入33.7g(1.0eq)氯化锌，降温至0～10℃，分批加入18.8g(2.0eq)硼氢化钠，加完后，回流反应4h。降至室温向反应体系滴加入1N HCl溶液淬灭，然后用饱和碳酸钠调至中性，体系用300ml*3EA萃取，合并EA，300ml饱和食盐水洗，Na2SO4干燥，过滤，旋干，得到黄色油状物化合物I 69.4g，Y＝95％，pur＝94.6％，直接投下一步。
4)将60g(1eq)化合物I到600ml DCM中，再加入24.6g(1.2eq)三乙胺(TEA)和2.5g(0.1eq)4-二甲氨基吡啶(DMAP)。氮气保护，降温至0℃一次性加入44g(1eq)4-甲基苯磺酰氯(TsCl)(TEA的量需要比TsCl多一些)升至室温反应过夜，反应液用200ml 1N HCl洗涤，再用水100ml饱和碳酸氢钠洗涤，100ml饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，旋干，得到黄色油状物，加入360ml异丙醇，50～60℃搅拌溶解，滴加360ml正庚烷，降至室温析晶搅拌1.5小时，抽滤，用100ml正庚烷洗涤，得到白色固体化合物J 75.1g，Y＝82.2％，pur＝98.7％。实施例3用化合物F制备目标化合物J
按照如下步骤操作：
1)取180g(1eq)实施例1制备得到的化合物F加入1.8L甲醇中，氮气保护，降温至0～10℃，滴加350g(6eq)氯化亚砜(SOCl2)，然后回流反应8h，反应液减压浓缩干，残余物中加入900ml水，用300ml*3乙酸乙酯(EA)萃取，合并EA，300ml饱和碳酸钠洗，300ml水洗，300ml饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得化合物G 193g，Y>100％，pur＝96.7％。
2)将150g(1eq)化合物G加入到1.5L DMF，加入107.2g(3eq)三氮唑钠和30ml 1，3-二甲基丙撑脲(DMPU)，加热到100-110℃搅拌32小时。降温至室温，向反应液中加入1.5L水，用400ml*2DCM萃取杂质，有机相用300ml 6N HCl萃取，盐酸水溶液用100ml*2DCM洗涤，分出盐酸水溶液，控温30℃以下滴加50％NaOH调PH＝8-9，用500ml*2EA萃取，合并EA，300ml*5水洗，300ml饱和食盐水洗，Na2SO4干燥，浓缩，得到黄色油状物，加入200ml EA，搅拌溶解，滴加800ml正己烷固体洗出，室温搅拌3h，抽滤，200ml正己烷洗涤，得到白色固体化合物H86.4g，Y＝68.1％,pur＝95.1％。
3)将80g(1eq)化合物H加入到650ml THF，搅拌溶解，再加入101.1g(3.0eq)氯化锌，降温至0～10℃，分批加入37.6g(4.0eq)硼氢化钠，加完后，回流反应4h。降至室温向反应体系滴加入1N HCl溶液淬灭，然后用饱和碳酸钠调至中性，体系用300ml*3EA萃取，合并EA，300ml饱和食盐水洗，Na2SO4干燥，过滤，旋干，得到黄色油状物化合物I 70.1g，Y＝96％，pur＝95.2％，直接投下一步。
4)将60g(1eq)化合物I到600ml DCM中，再加入80.4g(5.0eq)吡啶和7.5g(0.3eq)4-二甲氨基吡啶(DMAP)。氮气保护，降温至0℃一次性加入132g(3eq)4-甲基苯磺酰氯(TsCl)升至室温反应过夜，反应液用200ml 1N HCl洗涤，再用水100ml饱和碳酸氢钠洗涤，100ml饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，旋干，得到黄色油状物，加入360ml异丙醇，50～60℃搅拌溶解，滴加360ml正己烷，降至室温析晶搅拌1.5小时，抽滤，用100ml正己烷洗涤，得到白色固体化合物J 76.7g，Y＝84.0％，pur＝98.9％。
实施例4用化合物F制备目标化合物J
按照如下步骤操作：
1)取180g(1eq)实施例1制备得到的化合物F加入1.8L甲醇中，氮气保护，降温至0～10℃，滴加233g(4eq)氯化亚砜(SOCl2)，然后回流反应12h，反应液减压浓缩干，残余物中加入900ml水，用300ml*3乙酸乙酯(EA)萃取，合并EA，300ml饱和碳酸钠洗，300ml水洗，300ml饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得化合物G 190g，Y>100％，pur＝97.0％。
2)将150g(1eq)化合物G加入到1.5L DMF，加入285.8g(8eq)三氮唑钠和40ml 1，3-二甲基丙撑脲(DMPU)，加热到100-110℃搅拌24小时。降温至室温，向反应液中加入1.5L水，用400ml*2DCM萃取杂质，有机相用300ml 6N HCl萃取，盐酸水溶液用100ml*2DCM洗涤，分出盐酸水溶液，控温30℃以下滴加50％NaOH调PH＝8-9，用500ml*2EA萃取，合并EA，300ml*5水洗，300ml饱和食盐水洗，Na2SO4干燥，浓缩，得到黄色油状物，加入200ml EA，搅拌溶解，滴加800ml环己烷固体洗出，室温搅拌3h，抽滤，200ml环己烷洗涤，得到白色固体化合物H86.6g，Y＝68.3％,pur＝95.5％。
3)将80g(1eq)化合物H加入到650ml THF，搅拌溶解，再加入67.4g(2.0eq)氯化锌，降温至0～10℃，分批加入40g(3.0eq)硼氢化钾，加完后，回流反应4h。降至室温向反应体系滴加入1N HCl溶液淬灭，然后用饱和碳酸钠调至中性，体系用300ml*3EA萃取，合并EA，300ml饱和食盐水洗，Na2SO4干燥，过滤，旋干，得到黄色油状物化合物I 69.8g，Y＝95.5％，pur＝94.9％，直接投下一步。
4)将60g(1eq)化合物I到600ml DCM中，再加入84.3g(3.0eq)碳酸钾和1.25g(0.05eq)4-二甲氨基吡啶(DMAP)。氮气保护，降温至0℃一次性加入88g(2eq)4-甲基苯磺酰氯(TsCl)升至室温反应过夜，反应液用200ml 1N HCl洗涤，再用水100ml饱和碳酸氢钠洗涤，100ml饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，旋干，得到黄色油状物，加入360ml异丙醇，50～60℃搅拌溶解，滴加360ml环己烷，降至室温析晶搅拌1.5小时，抽滤，用100ml环己烷洗涤，得到白色固体化合物J 77.7g，Y＝85.1％，pur＝98.2％。

Claims (7)

1.一种泊沙康唑主环的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：1)将化合物F溶解在有机溶剂I中，然后加入氯化亚砜，反应得到化合物G；2)将化合物G加入有机溶剂II中，再加入三氮唑钠和促溶剂，反应生成化合物H；3)将化合物H加入有机溶剂III中，加入氯化锌、硼氢化钠或者硼氢化钾，反应得到化合物I；4)将化合物I加入有机溶剂IV中，加入碱、4-二甲氨基吡啶、4-甲基苯磺酰氯，反应得到目标化合物J；所述化合物F的结构式如下：
反应方程式为：
所述有机溶剂I为甲醇，所述有机溶剂II为N,N-二甲基甲酰胺，所述促溶剂为1，3-二甲基丙撑脲。
2.如权利要求1所述的泊沙康唑主环的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述化合物F、氯化亚砜的摩尔配比为：1:3～6。
3.如权利要求1所述的泊沙康唑主环的制备方法，其特征在于：步骤2)中所述化合物G、三氮唑钠的摩尔配比为：1:3～8。
4.如权利要求1所述的泊沙康唑主环的制备方法，其特征在于：步骤3)中所述有机溶剂III为四氢呋喃。
5.如权利要求1或4所述的泊沙康唑主环的制备方法，其特征在于：步骤3)中所述化合物H、氯化锌、硼氢化钠或者硼氢化钾的摩尔配比为：1:1～3:2～4。
6.如权利要求1所述的泊沙康唑主环的制备方法，其特征在于：步骤4)中所述有机溶剂IV为二氯甲烷，所述碱为三乙胺、吡啶、碳酸钾或碳酸钠。
7.如权利要求1或6所述的泊沙康唑主环的制备方法，其特征在于：步骤4)中所述化合物I、碱、4-二甲氨基吡啶、4-甲基苯磺酰氯的摩尔配比为：1:1.2～5:0.05～0.3:1～3。
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