CN110734397B - 一种4-（二氟甲基）-2-羟基吡啶-5-磺酰氯的合成方法 - Google Patents

一种4-（二氟甲基）-2-羟基吡啶-5-磺酰氯的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种4‑(二氟甲基)‑2‑羟基吡啶‑5‑磺酰氯的合成方法，属于有机化学合成领域。主要包括以下步骤：化合物B与二乙胺基三氟化硫反应，得到化合物C；化合物C与碘化钠和三甲基氯硅烷反应，得到化合物D；在碱和催化剂的作用下，化合物D与苄硫醇、4,5‑双二苯基膦‑9,9‑二甲基氧杂蒽反应，得到化合物E；化合物E与N‑氯代丁二酰亚胺反应，得到最终产品化合物F。本方法选择性高，反应条件温和，合成操作简单，易于实现。在上述合成过程中，化合物B为自制合成材料，以5‑溴‑2‑甲氧基吡啶为原料，经亲核取代反应得到化合物B。

Description

一种4-（二氟甲基）-2-羟基吡啶-5-磺酰氯的合成方法
技术领域
本发明涉及有机化学合成领域，具体涉及一种4-(二氟甲基)-2-羟基吡啶-5-磺酰氯的合成方法。
背景技术
含氟吡啶类化合物是一种重要的药物中间体。目前，多种含氟化合物在农药、医药等领域得到应用。如氟啶胺是一种高效、低毒、广谱的杀菌剂，兼有杀虫活性，可杀灭蚊蝇，对人、畜、禽、鱼安全。医药方面有他尼氟酯，另外还有黄色染料中间体，还有2,6-二氟-3-硝基吡啶具有杀菌作用，作为口香糖添加剂有防龋齿作用。
以简单吡啶类化合物为原料，引入调节生物体内亲脂性的二氟甲基、强给电子的羟基或强吸电子的磺酰氯基，合成新型含氟吡啶中间体，并利用其特殊功能和生物活性开发一些化合物，不但可以缩短开发周期、减少开发费用，还可使开发出的产品更具竞争力。鉴于此，我们提出了一种制备新型含氟吡啶类中间体的合成方法，该方法目前尚无报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种4-(二氟甲基)-2-羟基吡啶-5-磺酰氯的合成方法。
为了实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
一种4-(二氟甲基)-2-羟基吡啶-5-磺酰氯的合成方法，所述合成方法为：
Figure BDA0002298001490000011
包括如下步骤：
(1)化合物B溶于二氯甲烷中，在氮气保护下，与二乙胺基三氟化硫反应，得到化合物C；
(2)化合物C溶于乙腈中，在氮气保护下，与碘化钠和三甲基氯硅烷反应，得到化合物 D；
(3)化合物D溶于甲苯中，加入苄硫醇、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、碱和催化剂，在氮气保护下反应，得到化合物E；
(4)化合物E溶于乙酸中，与N-氯代丁二酰亚胺反应，得到化合物F。
优选地，步骤(1)中先降温至-78℃再加入二乙胺基三氟化硫，反应温度为5～40℃，反应时间为3～30小时，化合物B和二乙胺基三氟化硫的摩尔比为1：4。
优选地，步骤(2)中反应温度为50～80℃，反应时间为0.5～8小时，化合物C、碘化钠和三甲基氯硅烷的摩尔比为1：3：3。
优选地，步骤(3)中反应温度为80～110℃，反应时间为5～30小时，碱为N,N-二异丙基乙胺或三乙胺，催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯，化合物D、苄硫醇、4,5-双二苯基膦-9,9- 二甲基氧杂蒽、碱、催化剂的摩尔比为1：1.1：0.1：2：0.02～0.1。
优选地，步骤(4)中反应温度0～40℃，反应时间为1～10小时，化合物E和N-氯代丁二酰亚胺的摩尔比为1：4。
优选地，步骤(1)中化合物B以5-溴-2-甲氧基吡啶为原料，经亲核取代反应制得，其合成路线为：
Figure BDA0002298001490000021
在亲核取代步骤中，将二异丙胺溶于四氢呋喃中，冷却到-5℃，在氮气保护下，加入正丁基锂，搅拌30分钟；将上述反应体系温度降至-78℃，加入化合物A的四氢呋喃溶液，搅拌1小时；加入N,N-二甲基甲酰胺，反应2小时。
优选地，化合物A、正丁基锂、二异丙胺、N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1：1.1：1.1：1.5。
本发明的中文释义：n-BuLi：正丁基锂；DIPA：二异丙胺；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；DAST：二乙胺基三氟化硫；TMSCl：三甲基氯硅烷；Xantphos:4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽；AcOH：乙酸；NCS：N-氯代丁二酰亚胺。
本发明的有益效果在于：
本发明首次提出4-(二氟甲基)-2-羟基吡啶-5-磺酰氯的合成方法，为4-(二氟甲基)-2- 羟基吡啶-5-磺酰氯的制备提供了合成路线。该合成方法选择性高，反应条件温和，合成操作简单，易于实现。在合成过程中，化合物B为自制合成材料，以5-溴-2-甲氧基吡啶为原料，经亲核取代反应制得。
具体实施方式
本发明用下列实施例来进一步说明本发明，但本发明的保护范围并不限于实施例。本领域的技术人员在不背离本发明的精神和保护范围的情况下可做出许多其他的变化和修改。具体的说，化学和结构上相关的某些试剂可以代替这里描述的试剂以获得相同或相似的结果，并且优选范围之外的条件下反应有可能也能够进行，只是效果未达到最佳。因此，这些显而易见的替代和修改仍包括在权利要求书中保护的范围内。
实施例1
(1)化合物B的合成
将5-溴-2-甲氧基吡啶(23g，120mmol，1eq.)溶于250ml无水四氢呋喃中，备用。将二异丙胺(13.6g，132mmol，1.1eq.)溶于100ml无水四氢呋喃中，冷却到-5℃，在氮气保护下，将正丁基锂(52.8ml，132mmol，1.1eq.)滴加到上述溶液中。滴加结束后，搅拌30分钟。
将上述反应体系温度降至-78℃，滴加5-溴-2-甲氧基吡啶的四氢呋喃溶液。滴加结束后，搅拌1小时。然后向上述反应体系中滴加N,N-二甲基甲酰胺(13.4g，180mmol，1.5eq.)，反应2小时。
反应结束后，向反应液中缓慢加入120ml氯化铵溶液。用正己烷萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后，进行浓缩。得到的浓缩物用正己烷打浆，抽滤，滤饼经干燥得到20.2g白色固体5-溴-2-甲氧基吡啶-4-甲醛，收率78％。
(2)化合物C的合成
将5-溴-2-甲氧基吡啶-4-甲醛(20.2g，93.6mmol，1eq.)溶于400ml二氯甲烷中，降温至 -78℃。在氮气保护下，滴加二乙胺基三氟化硫(60.4g，374.4mmol，4eq.)。滴加完后，在5℃下反应30小时。
反应结束后，将反应液滴入冰水中，用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性。用二氯甲烷萃取，有机相浓缩后经柱层析得到19g白色固体5-溴-4-(二氟甲基)-2-甲氧基吡啶，收率85％。
(3)化合物D的合成
将5-溴-4-(二氟甲基)-2-甲氧基吡啶(19g，79.6mmol，1eq.)溶于400ml乙腈中，在氮气保护下，加入碘化钠(35.8g，238.8mmol，3eq.)、三甲基氯硅烷(26g，238.8mmol，3eq.)，升温至65℃，反应30分钟。
反应结束后，进行浓缩。向浓缩剩余物中加入乙酸乙酯，饱和碳酸氢钠溶液调至碱性，分层，有机相经浓缩后得到14.3g黑色固体5-溴-4-(二氟甲基)-2-羟基吡啶，收率80％。
(4)化合物E的合成
将5-溴-4-(二氟甲基)-2-羟基吡啶(14.3g，63.7mmol，1eq.)溶于300ml甲苯中，在氮气保护下，依次加入苄硫醇(8.8g，70.1mmol，1.1eq.)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(3.7g， 6.4mmol，0.1eq.)、N,N-二异丙基乙胺(16.7g，127.4mmol，2eq.)、三(二亚苄基丙酮)二钯 (1.2g，1.3mmol，0.02eq.)，升温至95℃，反应5小时。
反应结束后，冷却。加入100ml水，用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后经柱层析得到11.9g 白色固体4-(二氟甲基)-2-羟基吡啶-5-硫醇，收率70％。
(5)化合物F的合成
将4-(二氟甲基)-2-羟基吡啶-5-硫醇(11.9g，44.6mmol，1eq.)溶于150ml乙酸中，加入40ml水，出现浑浊。在5℃下，分批加入N-氯代丁二酰亚胺(23.8g，178.4mmol，4eq.)，搅拌，反应10小时。
反应结束后，向反应液中加入300ml水。用乙酸乙酯萃取，得到的有机相用水洗涤，再用饱和碳酸氢钠溶液洗至碱性。浓缩后，用正己烷/乙酸乙酯的混合液(体积比为3：1)打浆，抽滤，滤饼经干燥得到8.6g白色固体4-(二氟甲基)-2-羟基吡啶-5-磺酰氯，收率79％。
1H NMR(d6-DMSO):13.69(s,br,1H),7.64(s,1H),7.36(t,J＝54.8Hz,1H),6.54(s,1H)。
实施例2
(1)化合物B的合成
将5-溴-2-甲氧基吡啶(28.8g，150mmol，1eq.)溶于300ml无水四氢呋喃中，备用。将二异丙胺(17g，165mmol，1.1eq.)溶于150ml无水四氢呋喃中，冷却到-5℃，在氮气保护下，将正丁基锂(66ml，165mmol，1.1eq.)滴加到上述溶液中。滴加结束后，搅拌30分钟。
将上述反应体系温度降至-78℃，滴加5-溴-2-甲氧基吡啶的四氢呋喃溶液。滴加结束后，搅拌1小时。然后向上述反应体系中滴加N,N-二甲基甲酰胺(16.8g，225mmol，1.5eq.)，反应2小时。
反应结束后，向反应液中缓慢加入150ml氯化铵溶液。用正己烷萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后，进行浓缩。得到的浓缩物用正己烷打浆，抽滤，滤饼经干燥得到25g白色固体 5-溴-2-甲氧基吡啶-4-甲醛，收率77％。
(2)化合物C的合成
将5-溴-2-甲氧基吡啶-4-甲醛(25g，115.5mmol，1eq.)溶于500ml二氯甲烷中，降温至 -78℃。在氮气保护下，滴加二乙胺基三氟化硫(74.5g，462mmol，4eq.)。滴加完后，在21℃下反应16小时。
反应结束后，将反应液滴入冰水中，用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性。用二氯甲烷萃取，有机相浓缩后经柱层析得到25.3g白色固体5-溴-4-(二氟甲基)-2-甲氧基吡啶，收率92％。
(3)化合物D的合成
将5-溴-4-(二氟甲基)-2-甲氧基吡啶(25.3g，106.3mmol，1eq.)溶于500ml乙腈中，在氮气保护下，加入碘化钠(47.8g，318.9mmol，3eq.)、三甲基氯硅烷(34.7g，318.9mmol， 3eq.)，升温至80℃，反应4小时。
反应结束后，进行浓缩。向浓缩剩余物中加入乙酸乙酯，饱和碳酸氢钠溶液调至碱性，分层，有机相经浓缩后得到23.1g黑色固体5-溴-4-(二氟甲基)-2-羟基吡啶，收率97％。
(4)化合物E的合成
将5-溴-4-(二氟甲基)-2-羟基吡啶(23.1g，103.1mmol，1eq.)溶于450ml甲苯中，在氮气保护下，依次加入苄硫醇(14.2g，113.4mmol，1.1eq.)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(6g，10.3mmol，0.1eq.)、N,N-二异丙基乙胺(26.9g，206.2mmol，2eq.)、三(二亚苄基丙酮)二钯(4.8g，5.2mmol，0.05eq.)，升温至110℃，反应15小时。
反应结束后，冷却。加入170ml水，用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后经柱层析得到25.1g 白色固体4-(二氟甲基)-2-羟基吡啶-5-硫醇，收率91％。
(5)化合物F的合成
将4-(二氟甲基)-2-羟基吡啶-5-硫醇(25.1g，93.8mmol，1eq.)溶于300ml乙酸中，加入80ml水，出现浑浊。在18℃下，分批加入N-氯代丁二酰亚胺(50.1g，375.2mmol，4eq.)，搅拌，反应3.5小时。
反应结束后，向反应液中加入600ml水。用乙酸乙酯萃取，得到的有机相用水洗涤，再用饱和碳酸氢钠溶液洗至碱性。浓缩后，用正己烷/乙酸乙酯的混合液(体积比为3：1)打浆，抽滤，滤饼经干燥得到19.9g白色固体4-(二氟甲基)-2-羟基吡啶-5-磺酰氯，收率87％。
1H NMR(d6-DMSO):13.69(s,br,1H),7.64(s,1H),7.36(t,J＝54.8Hz,1H),6.54(s,1H)。
实施例3
(1)化合物B的合成
将5-溴-2-甲氧基吡啶(17.3g，90mmol，1eq.)溶于200ml无水四氢呋喃中，备用。将二异丙胺(10.2g，99mmol，1.1eq.)溶于80ml无水四氢呋喃中，冷却到-5℃，在氮气保护下，将正丁基锂(39.6ml，99mmol，1.1eq.)滴加到上述溶液中。滴加结束后，搅拌30分钟。
将上述反应体系温度降至-78℃，滴加5-溴-2-甲氧基吡啶的四氢呋喃溶液。滴加结束后，搅拌1小时。然后向上述反应体系中滴加N,N-二甲基甲酰胺(10.1g，135mmol，1.5eq.)，反应2小时。
反应结束后，向反应液中缓慢加入100ml氯化铵溶液。用正己烷萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后，进行浓缩。得到的浓缩物用正己烷打浆，抽滤，滤饼经干燥得到15.8g白色固体5-溴-2-甲氧基吡啶-4-甲醛，收率81％。
(2)化合物C的合成
将5-溴-2-甲氧基吡啶-4-甲醛(15.8g，72.9mmol，1eq.)溶于300ml二氯甲烷中，降温至 -78℃。在氮气保护下，滴加二乙胺基三氟化硫(47g，291.6mmol，4eq.)。滴加完后，在40℃下反应3小时。
反应结束后，将反应液滴入冰水中，用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性。用二氯甲烷萃取，有机相浓缩后经柱层析得到13.5g白色固体5-溴-4-(二氟甲基)-2-甲氧基吡啶，收率78％。
(3)化合物D的合成
将5-溴-4-(二氟甲基)-2-甲氧基吡啶(13.5g，56.9mmol，1eq.)溶于280ml乙腈中，在氮气保护下，加入碘化钠(25.6g，170.7mmol，3eq.)、三甲基氯硅烷(18.5g，170.7mmol，3eq.)，升温至50℃，反应8小时。
反应结束后，进行浓缩。向浓缩剩余物中加入乙酸乙酯，饱和碳酸氢钠溶液调至碱性，分层，有机相经浓缩后得到9.4g黑色固体5-溴-4-(二氟甲基)-2-羟基吡啶，收率74％。
(4)化合物E的合成
将5-溴-4-(二氟甲基)-2-羟基吡啶(9.4g，42.1mmol，1eq.)溶于200ml甲苯中，在氮气保护下，依次加入苄硫醇(5.8g，46.3mmol，1.1eq.)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(2.5g， 4.2mmol，0.1eq.)、三乙胺(8.6g，84.2mmol，2eq.)、三(二亚苄基丙酮)二钯(3.5g，3.8mmol， 0.09eq.)，升温至82℃，反应30小时。
反应结束后，冷却。加入70ml水，用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后经柱层析得到9.3g 白色固体4-(二氟甲基)-2-羟基吡啶-5-硫醇，收率83％。
(5)化合物F的合成
将4-(二氟甲基)-2-羟基吡啶-5-硫醇(9.3g，34.9mmol，1eq.)溶于120ml乙酸中，加入30ml水，出现浑浊。在40℃下，分批加入N-氯代丁二酰亚胺(18.6g，139.6mmol，4eq.)，搅拌，反应1小时。
反应结束后，向反应液中加入250ml水。用乙酸乙酯萃取，得到的有机相用水洗涤，再用饱和碳酸氢钠溶液洗至碱性。浓缩后，用正己烷/乙酸乙酯的混合液(体积比为3：1)打浆，抽滤，滤饼经干燥得到6g白色固体4-(二氟甲基)-2-羟基吡啶-5-磺酰氯，收率71％。
1H NMR(d6-DMSO):13.69(s,br,1H),7.64(s,1H),7.36(t,J＝54.8Hz,1H),6.54(s,1H)。

Claims (7)

1.一种4-(二氟甲基)-2-羟基吡啶-5-磺酰氯的合成方法，其特征在于，所述合成方法为：
Figure FDA0002298001480000011
包括如下步骤：
(1)化合物B溶于二氯甲烷中，在氮气保护下，与二乙胺基三氟化硫反应，得到化合物C；
(2)化合物C溶于乙腈中，在氮气保护下，与碘化钠和三甲基氯硅烷反应，得到化合物D；
(3)化合物D溶于甲苯中，加入苄硫醇、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、碱和催化剂，在氮气保护下反应，得到化合物E；
(4)化合物E溶于乙酸中，与N-氯代丁二酰亚胺反应，得到化合物F。
2.根据权利要求1所述的4-(二氟甲基)-2-羟基吡啶-5-磺酰氯的合成方法，其特征在于，步骤(1)中先降温至-78℃再加入二乙胺基三氟化硫，反应温度为5～40℃，反应时间为3～30小时，化合物B和二乙胺基三氟化硫的摩尔比为1：4。
3.根据权利要求1所述的4-(二氟甲基)-2-羟基吡啶-5-磺酰氯的合成方法，其特征在于，步骤(2)中反应温度为50～80℃，反应时间为0.5～8小时，化合物C、碘化钠和三甲基氯硅烷的摩尔比为1：3：3。
4.根据权利要求1所述的4-(二氟甲基)-2-羟基吡啶-5-磺酰氯的合成方法，其特征在于，步骤(3)中反应温度为80～110℃，反应时间为5～30小时，碱为N,N-二异丙基乙胺或三乙胺，催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯，化合物D、苄硫醇、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、碱、催化剂的摩尔比为1：1.1：0.1：2：0.02～0.1。
5.根据权利要求1所述的4-(二氟甲基)-2-羟基吡啶-5-磺酰氯的合成方法，其特征在于，步骤(4)中反应温度0～40℃，反应时间为1～10小时，化合物E和N-氯代丁二酰亚胺的摩尔比为1：4。
6.根据权利要求1所述的4-(二氟甲基)-2-羟基吡啶-5-磺酰氯的合成方法，其特征在于，步骤(1)中化合物B以5-溴-2-甲氧基吡啶为原料，经亲核取代反应制得，其合成路线为：
Figure FDA0002298001480000021
在亲核取代步骤中，将二异丙胺溶于四氢呋喃中，冷却到-5℃，在氮气保护下，加入正丁基锂，搅拌30分钟；将上述反应体系温度降至-78℃，加入化合物A的四氢呋喃溶液，搅拌1小时；加入N,N-二甲基甲酰胺，反应2小时。
7.根据权利要求6所述的4-(二氟甲基)-2-羟基吡啶-5-磺酰氯的合成方法，其特征在于，化合物A、正丁基锂、二异丙胺、N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1：1.1：1.1：1.5。
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