CN105153159B - 一种合成1,8‑二氮杂螺[4,5]癸烷‑3‑羟基‑1‑苄基‑8‑羧酸叔丁酯的方法 - Google Patents
一种合成1,8‑二氮杂螺[4,5]癸烷‑3‑羟基‑1‑苄基‑8‑羧酸叔丁酯的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种合成双环化合物1,8‑二氮杂螺[4.5]癸烷‑3‑羟基‑1‑苄基‑8‑羧酸叔丁酯的方法。采用简单易得的起始原料N‑Boc‑4‑哌啶酮，经过连续的脱水缩合、烯丙基格氏加成、环氧化和去质子关环四步反应，得到1,8‑二氮杂螺[4.5]癸烷‑3‑羟基‑1‑苄基‑8‑羧酸叔丁酯。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成双环化合物1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羟基-1-苄基-8-羧酸叔丁酯的方法，属于有机合成领域。
背景技术
氮杂螺双环化合物可以用来合成作为预防神经和精神紊乱的阿立新受体拮抗剂以及合成抗毒蕈碱活性化合物。
双环化合物一直以来都是有机合成的难点，公开报道的文献和专利相对较少，双环化合物1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羟基-1-苄基-8-羧酸叔丁酯(CAS:1357353-34-4)的合成未见文献报道，目前市场上也仅只有三家供应商。为了更好的开发该化合物的应用，就迫切需要找到一种相对简便的路线来合成该化合物。
发明内容
为了弥补该类化合物合成方法较少的缺陷，本发明提供一种合成双环化合物1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羟基-1-苄基-8-羧酸叔丁酯的方法。采用简单易得的起始原料N-Boc-4-哌啶酮，经过连续的脱水缩合、烯丙基格氏加成、环氧化和去质子关环四个步骤后，顺利地得到了目标产物。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：一种合成1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羟基-1-苄基-8-羧酸叔丁酯的方法，其特征在于包括以下步骤：
第一步、式Ⅰ酮与1-1.2当量苄胺在脱水剂存在下甲苯或二甲苯溶剂中回流分水，当反应不再进行时，反应液或过滤掉分子筛脱水剂后的滤液旋蒸至干得到式Ⅱ苄基亚胺粗品，直接用于下步反应中；
第二步、控温-10℃-0℃下，将式Ⅱ苄基亚胺溶解在四氢呋喃中，缓慢滴加1.2-1.5当量的烯丙基格氏试剂反应，反应结束后，加入饱和氯化铵淬灭反应，分层后，有机层饱和食盐水洗，有机层旋干得到加成产物式Ⅲ粗品，直接进行下一步反应中；
第三步、控温0-20℃下,将式Ⅲ溶解在二氯甲烷中，加入1-1.5当量NBS反应，检测反应结束后，加入无机碱水溶液发生关环反应，反应结束后，分出有机层，旋干后得到式Ⅳ环氧化合物粗品；
第四步、将式Ⅳ环氧化合物溶解在无水四氢呋喃中，控温-10℃-0℃下，加入1.2-2.0当量有机去质子试剂，随后回流反应2-5小时后，检测反应完毕，加入5-10％盐酸调节PH为3-4，分出有机层，水层再加入无机碱调节PH＝9-10，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，有机层无水硫酸钠干燥，过滤蒸干溶剂后，得到式Ⅴ关环产物，四步反应总收率32-35％。
进一步地，在上述技术方案中，第一步所述脱水剂选自4A分子筛、5A分子筛、三氟化硼乙醚、对甲苯磺酸、浓硫酸。
进一步地，在上述技术方案中，第二步所述烯丙基格氏试剂选自烯丙基氯化镁或烯丙基溴化镁。
进一步地，在上述技术方案中，第三步和第四步中，所述无机碱均选自氢氧化钠或氢氧化钾。
进一步地，在上述技术方案中，第四步中，所述去质子试剂选自氢化钠或正丁基锂。
上述操作均需要在氮气或氩气氛围下进行，每步中间体尽管都可以向下直接进行连续反应，然而如果每步柱层析纯化后，再进行下步，总收率比目前会提高10-15％。
具体实施方式
实施例1
第一步、在反应瓶内，依次加入N-Boc-4-哌啶酮(8.0克，0.04摩尔)与苄胺(4.7克，0.044摩尔)和甲苯80毫升，随后加入15克4A分子筛，升温至回流分水，反应完成后，过滤掉分子筛，滤液旋蒸至干得到式Ⅱ苄基亚胺粗品11.9克，直接用于下步反应中；
第二步、控温-10℃-0℃下，将式Ⅱ苄基亚胺11.9克溶解在77毫升无水四氢呋喃中，缓慢滴加1.4当量的2M烯丙基氯化镁四氢呋喃溶液，反应结束后，加入饱和氯化铵淬灭反应至PH＝4，分层后，有机层饱和食盐水洗，有机层旋干得到加成产物式Ⅲ粗品9.8克，直接进行下一步反应中；
第三步、控温0-20℃下,将式Ⅲ粗品9.8克溶解在120毫升二氯甲烷中，加入1.2当量NBS反应，检测反应结束后，加入1M氢氧化钠水溶液调PH＝10-11，室温搅拌，反应结束后，分出有机层，旋干后得到式Ⅳ环氧化合物粗品8.6克；
第四步、将式Ⅳ环氧化合物粗品8.6克溶解在60毫升无水四氢呋喃中， 控温-10℃-0℃下，加入1.5当量2.5M正丁基锂己烷溶液，滴加完毕后，自然回升至室温，随后回流反应3小时后，检测反应完毕，小心加入10％盐酸调节PH为3-4，分出有机层，水层再加入1M氢氧化钠调节PH＝9-10，50毫升二氯甲烷萃取两次，饱和食盐水洗，有机层无水硫酸钠干燥，过滤蒸干溶剂后，得到式Ⅴ关环产物4.4克，总收率32％，HNMR(400MHz,CDCl3):7.24-7.47(m,5H),4.17-4.32(m,3H),3.82(m,1H),3.59(m,1H),2.62-2.98(m,5H),2.26(m,1H),2.01(m,1H),1.59-1.84(m,3H),1.49(s,9H)。
实施例2
第一步、在反应瓶内，依次加入N-Boc-4-哌啶酮(8.0克，0.04摩尔)与苄胺(5.1克，0.048摩尔)和甲苯80毫升，随后加入15克4A分子筛，升温至回流分水，反应完成后，过滤掉分子筛，滤液旋蒸至干,柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝15:1-10:1)后得到式Ⅱ苄基亚胺9.2克，直接用于下步反应中；
第二步、控温-10℃-0℃下，将式Ⅱ苄基亚胺9.2克溶解在100毫升无水四氢呋喃中，缓慢滴加1.2当量的1M烯丙基溴化镁四氢呋喃溶液，反应结束后，加入饱和氯化铵淬灭反应至PH＝4-5，分层后，有机层饱和食盐水洗，有机层旋干得到加成产物式Ⅲ粗品9.8克，直接进行下一步反应中；
第三步、控温0-20℃下,将式Ⅲ粗品9.8克溶解在120毫升二氯甲烷中，加入1.2当量NBS反应，检测反应结束后，加入2M氢氧化钾水溶液调PH＝10，室温搅拌，反应结束后，分出有机层，旋干后柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝15:1-10:1)后得到式Ⅳ环氧化合物8.8克；
第四步、将式Ⅳ环氧化合物8.8克溶解在60毫升无水四氢呋喃中，控温-10℃-0℃下，加入1.2当量2.5M正丁基锂己烷溶液，滴加完毕后，自然回升至室温，随后回流反应5小时后，检测反应完毕，小心加入8％盐酸调节PH为 4，分出有机层，水层再加入2M氢氧化钾调节PH＝9-10，50毫升二氯甲烷萃取两次，饱和食盐水洗，有机层无水硫酸钠干燥，过滤蒸干溶剂后，得到关环产物式Ⅴ5.8克，总收率42％，HNMR(400MHz,CDCl3):7.24-7.47(m,5H),4.17-4.32(m,3H),3.82(m,1H),3.59(m,1H),2.62-2.98(m,5H),2.26(m,1H),2.01(m,1H),1.59-1.84(m,3H),1.49(s,9H)。
以上，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种合成1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羟基-1-苄基-8-羧酸叔丁酯的方法，其特征在于包括以下步骤：
第一步、式Ⅰ酮与1-1.2当量苄胺在脱水剂存在下甲苯或二甲苯溶剂中回流分水，当反应不再进行时，反应液或过滤掉脱水剂后的滤液旋蒸至干得到式Ⅱ苄基亚胺粗品，直接用于下步反应中；
第二步、控温-10℃-0℃下，将式Ⅱ苄基亚胺溶解在四氢呋喃中，缓慢滴加1.2-1.5当量的烯丙基格氏试剂反应，反应结束后，加入饱和氯化铵淬灭反应，分层后，有机层饱和食盐水洗，有机层旋干得到加成产物式Ⅲ粗品，直接进行下一步反应中；
第三步、控温0-20℃下,将式Ⅲ溶解在二氯甲烷中，加入1-1.5当量NBS反应，检测反应结束后，加入无机碱水溶液发生关环反应，反应结束后，分出有机层，旋干后得到式Ⅳ环氧化合物粗品；
第四步、将式Ⅳ环氧化合物溶解在无水四氢呋喃中，控温-10℃-0℃下，加入1.2-2.0当量有机去质子试剂，随后回流反应2-5小时后，检测反应完毕，加入5-10％盐酸调节PH为3-4，分出有机层，水层再加入无机碱调节PH＝9-10，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，有机层无水硫酸钠干燥，过滤蒸干溶剂后，得到式Ⅴ关环产物，四步反应总收率32-35％。
2.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于：第一步中，所述脱水剂选自4A分子筛、5A分子筛、三氟化硼乙醚、对甲苯磺酸、浓硫酸。
3.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于：第二步中，所述烯丙基格氏试剂选自烯丙基氯化镁或烯丙基溴化镁。
4.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于：第三步和第四步中，所述无机碱均选自氢氧化钠或氢氧化钾。
5.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于：第四步中，所述去质子试剂选自氢化钠或正丁基锂。
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