CN105395484B - 一种复方特比萘芬喷剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于犬、猫皮肤病药物技术领域，具体公开了一种复方特比萘芬喷剂及其制备方法，旨在提供一种治疗犬、猫真菌、螨虫、细菌单独感染或者混合感染性皮肤病的喷剂及其制备方法。每100ml本发明的复方特比萘芬喷剂包括：特比萘芬0.5‑2g、赛拉菌素0.1‑0.3ｇ、氟苯尼考0.1‑0.4g、丙二醇30‑50mL、二甲基亚砜20‑40mL、氮酮0.5‑3mL和余量的纯化水。本发明采用特比萘芬、赛拉菌素、氟苯尼考作为治疗犬猫皮肤病的主要成分，具有三重优势互补的功效，提高犬、猫皮肤病的治愈率，为犬、猫皮肤病的治疗提供一个新选择。

Description

一种复方特比萘芬喷剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及犬、猫皮肤病药物技术领域，具体涉及一种复方特比萘芬喷剂及其制备方法。

背景技术

特比萘芬、布替萘芬为丙烯胺类广谱抗真菌药物，是抗真菌药物中无严重肝肾反应的药，对皮肤真菌敏感且不易产生耐药性；通过抑制真菌细胞角鲨烯环氧化酶活性，使鲨烯在细胞中蓄积而起抑菌或杀菌作用；可聚集于皮肤角质层，停药后对真菌仍有长久的抑制效果；对犬小孢子菌、石膏样小孢子菌、须毛癣菌、念珠菌、马拉色菌等引起的犬、猫真菌性皮肤病有很好的治疗效果。

赛拉菌素是最新一代的阿维菌素类驱虫药，通过干扰谷氨酸控制的氯离子通道使虫体发生快速、致死性和非痉挛性的神经肌肉麻痹，对犬、猫的螨虫(疥螨、耳螨)、跳蚤、虱子、线虫有高效的杀灭作用，而且皮肤(尤其是皮脂腺)是赛拉菌素的蓄积处，因此能保证较长时间内皮肤内的药物浓度都能杀死寄生虫。赛拉菌素对绝大数的犬、猫都是安全的(包括牧羊犬(collie)、怀孕以及哺乳犬、猫，6周龄及以上的幼犬、猫)，以10倍于推荐剂量给幼犬、猫外用，没有观察到任何副作用。

氟苯尼考阻断细菌蛋白质的合成，对广泛的革兰氏阳性、阴性菌及支原体等均有强效；且从结构上阻止了细菌乙酰转移酶的乙酰化作用，对由葡萄球菌、绿脓杆菌等引起的常见细菌性皮肤病有很好的治疗效果。

目前特比萘芬的制剂只能治疗犬猫的真菌性皮肤病，在面对真菌、螨虫、细菌混合感染性皮肤病还需要配合使用其他相应的药，存在使用不便，毒副作用大等缺点，迫切需要能治疗真菌、螨虫、细菌单独或者混合感染都有效的药，以满足临床的需要。特比萘芬对真菌有很强的杀灭作用、赛拉菌素对螨虫有很好的杀灭作用、氟苯尼考对细菌有很好的杀灭作用，而且三种药都具有毒副作用低的特点，成功研制复方特比萘芬喷剂有其重要意义，目前尚未见有相关研究报道。

发明内容

针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于提供了一种制备方法简单、高效、低毒的犬、猫用复方特比萘芬喷剂及其制备方法。

本发明将特比萘芬、赛拉菌素、氟苯尼考以适当的比例复合于溶媒中，制成稳定的复方制剂。从而达到在治疗犬猫皮肤病时，具有抗真菌、螨虫和细菌的效果，提高犬猫真菌、螨虫、细菌单独或混合感染性皮肤病的治愈率。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：

一种复方特比萘芬喷剂，每100mL该喷剂包括：特比萘芬0.5-2g、赛拉菌素0.1-0.3g、氟苯尼考0.1-0.4g、丙二醇30-50mL、二甲基亚砜20-40mL、氮酮0.5-3mL和余量的纯化水。

上述复方特比萘芬喷剂的制备方法步骤如下：

(1)称取赛拉菌素加入到二甲基亚砜中搅拌至完全溶解；

(2)接着加入丙二醇、氮酮，搅拌均匀；

(3)然后加入特比萘芬、氟苯尼考，搅拌至完全溶解；

(4)加入余量的纯化水，搅拌均匀即得复方特比萘芬喷剂。

本发明的优点和有益效果在于：

本发明巧妙地选择了特比萘芬、赛拉菌素、氟苯尼考按照一定的比例制备成复方制剂，形成同时抗真菌、螨虫、细菌的优势，提高犬猫真菌、螨虫、细菌单独或混合感染性皮肤病的治愈率。实验证明，特比萘芬、赛拉菌素、氟苯尼考的复方喷剂可以提高犬猫真菌、螨虫、细菌单独或混合感染性皮肤病的治愈率。

具体实施方式

下面结合具体的实施例对本发明方法做进一步的详细说明。

实施例1～5：

实施例1～5均制备了本发明的一种复方特比萘芬喷剂，各实施例的每100mL复方特比萘芬喷剂的原料配方见如下的表1。

表1 实施例1-5的每100mL复方特比萘芬喷剂中原料配方含量

由上述各配方的原料制得本发明的复方特比萘芬喷剂的方法步骤如下：

(1)称取赛拉菌素加入到二甲基亚砜(DMSO分子式为(CH₃)₂SO)中搅拌至完全溶解；

(2)接着加入丙二醇(C₃H₈O₂)、氮酮(C₁₈H₃₅NO)，搅拌均匀；

(3)然后加入特比萘芬、氟苯尼考，搅拌至完全溶解；

(4)加入余量的纯化水(H₂O)，搅拌均匀即得复方特比萘芬喷剂。

原料来源：

赛拉菌素(C₄₃H₆₃NO₁₁)：Selamectin，白色粉末，兽药级，苏州法姆医药科技有限公司。

特比萘芬(C₂₁H₂₅N·HCl)：Terbinafine，白色结晶性粉末，兽药级，济南健丰化工有限公司。

氟苯尼考(C₁₂H₁₄Cl₂FNO₄S)：Florfenicol，白色或类白色结晶性粉末、无臭、味苦，兽药级，山东鲁科化工集团有限公司。

检测结果见表2。

表2 各实施例所制备的产品检测结果

表2的结果证明上述实施例1～5制备的复方特比萘芬喷剂均为微黄色澄清液体，加速试验(温度为40±2℃，相对湿度为65±5％)条件下，三个月后主药特比萘芬、赛拉菌素、氟苯尼考的含量均为标示量的98％(m/m)以上，颜色稳定，无沉淀、无浑浊，符合要求；其中实施例3在五个实施例中的含量更为稳定，所以选择实施例3做后续实验。

临床实验

1材料和方法

1.1材料

1.1.1复方特比萘芬喷剂：由实施例3制备而得。

1.1.2特比萘芬喷剂：规格为每100mL含特比萘芬1.0g，批号20150501，南京金盾动物药业有限责任公司。

1.1.3赛拉菌素滴剂：规格为0.5mL含赛拉菌素60mg，批号3F07404，辉瑞国际贸易(上海)有限公司。

1.1.4氟苯尼考注射液：规格为10mL含氟苯尼考1g，批号20150501，河北地邦动物保健科技有限公司。

1.1.5试验动物：对武汉流浪狗中心的200只犬，进行皮肤病检测，并做详细记录，选出全身性真菌、螨虫、细菌混合性感染皮肤病较严重的犬25只，随机分成A、B、C、D、E五组，每组5只，做好标记，进行试验。

1.2方法

1.2.1试验犬皮肤病感染程度评估：刮片镜检确诊病原，然后从脱毛情况、瘙痒程度、红疹方面评估治疗效果。

1.2.2各组试验动物的处理：为方便治疗，先将所有试验犬剃毛；然后A组喷特比萘芬喷剂，B组喷复方特比萘芬喷剂(由实施例3制备而得)，均按2mL/kg体重喷于试验犬的全身，一天两次，注意不要喷到眼、鼻、口内；C组滴赛拉菌素滴剂，按6mg/kg体重滴于颈背部，一周一次；D组注射液氟苯尼考注射液，按30mg/kg体重皮下注射，一天一次；E组喷特比萘芬喷剂(一天两次)，滴赛拉菌素滴剂(一周一次)，皮下注射氟苯尼考注射液(一天一次)。

1.2.3治疗效果评估：用药后第7天、第14天从长毛情况、瘙痒程度的减轻、红疹情况的减轻、喷剂的刺激性、过敏、毒副作用方面评估治疗效果；用药后第30天长毛情况、瘙痒程度的减轻、红疹情况的减轻、治愈率、病原、喷剂的刺激性、过敏情况、毒副作用方面评估治疗效果。

2试验结果

试验结果见表3、表4、表5、表6。

表3 试验犬用药之前的皮肤病情况

表4 治疗后第7天的情况

表5 治疗后第14天的情况

表6 治疗后第30天的情况

从表3、表4、表5、表6中可以得出，A组试验犬的皮肤症状并没有明显减轻，只是皮肤中的真菌被杀死，皮肤症状并没有减轻；B组试验犬的皮肤病完全治愈，治愈率100％，且没有出现任何毒副反应；C组试验犬的皮肤症状并没有明显减轻，只是皮肤中的螨虫被杀死；D组试验犬的皮肤症状并没有明显减轻，只是皮肤中的细菌被杀死，注射部位出现明显的疼痛和肿胀，时间长了之后出现明显的贫血症状；E组试验犬的皮肤症状明显好转，但完全治愈需要更长的时间，虽然真菌、螨虫、细菌被杀死，但是操作过程繁琐，且注射部位出现明显的疼痛和肿胀，时间长了之后出现明显的贫血症状。

3讨论

3.1通过临床试验，证明本发明的复方特比萘芬喷剂对犬的真菌、螨虫、细菌混合感染性皮肤病有非常好的治疗作用，治愈率高，治疗时间短，且对犬无刺激，无过敏的风险，无贫血的副作用。试验数据显示，按2mL/kg体重给药，对犬的真菌、螨虫、细菌混合感染性皮肤病治愈率达到100％。该试验充分证明复方特比萘芬喷剂的配方是科学合理的，可提高对犬真菌、螨虫、细菌混合感染性皮肤病的治愈率。

3.2特比萘芬对真菌有效，当加入抗螨虫的赛拉菌素和抗细菌的氟苯尼考后，复方的喷剂可以同时对真菌、螨虫、有效，也就是说复配后可以增加特比萘芬的抗菌谱，使特比萘芬的抗真菌、赛拉菌素的抗螨虫、氟苯尼考的抗细菌形成3重优势互补的效果。

3.3多年来人们在治疗犬真菌、螨虫、细菌混合感染性皮肤病时，如果选择单方制剂，需要针对真菌、螨虫、细菌同时用不同的药，针对真菌需要用特比萘芬喷剂、针对螨虫需要用赛拉菌素滴剂或阿维菌素类注射液、针对细菌需要用抗生素注射液，操作复杂且成本高，如果选择复方特比萘芬喷剂，操作简单。该试验也证明了在疗犬真菌、螨虫、细菌混合感染性皮肤病时，如果只选用特比萘芬单方喷剂或赛拉菌素滴剂或氟苯尼考注射液，没有明显的治疗效果。通过复方特比萘芬喷剂可以治疗真菌、螨虫、细菌混合感染性皮肤病，操作简单，成本低，相比较各种单方制剂同时使用，有着更好的实用性和经济价值。

3.4特比萘芬是目前唯一没有肝肾毒性的抗真菌药，而且不影响激素或其它药物的代谢；赛拉菌素相对于其他阿维菌素类抗螨虫药，安全范围更广，而且对柯基犬安全，以10倍于推荐剂量给幼犬、猫外用，没有观察到任何副作用；氟苯尼考外用，并不会出现注射时产生的肿胀、疼痛、时间长了出现贫血等副作用，过敏率远较头孢类等药物的低；因此复配的喷剂没有任何毒副作用，实验过程中没有出现一例毒副反应。

3.5该试验证明了复方特比萘芬喷剂在治疗犬真菌、螨虫、细菌混合感染性皮肤病时具有3重优势互补的功效，有很好的治疗效果且毒副作用低。

Claims (1)

1.一种复方特比萘芬喷剂的制备方法，其特征在于每100mL喷剂包括：特比萘芬0.5-2g、赛拉菌素0.1-0.3ｇ、氟苯尼考0.1-0.4g、丙二醇30-50mL、二甲基亚砜20-40mL、氮酮0.5-3mL和余量的纯化水；

其制备步骤如下：

（1）称取赛拉菌素加入到二甲基亚砜中搅拌至完全溶解；

（2）接着加入丙二醇、氮酮，搅拌均匀；

（3）然后加入特比萘芬、氟苯尼考，搅拌至完全溶解；

（4）加入余量的纯化水，搅拌均匀即得复方特比萘芬喷剂。