CN101637470B - 一种防治痤疮的外用药物组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种防治痤疮的外用药物组合物，主要含有构成该药物组合物有效药用组分的氟他胺和小檗碱，其重量份比为：氟他胺1，小檗碱0.2～5。所述防治痤疮的外用药物组合物，应用于外用型药物制剂。本发明以上述氟他胺和小檗碱共同作为有效药物成分组合后，可对痤疮的防治产生显著的协同增效作用。

Description

一种防治痤疮的外用药物组合物及其应用

技术领域

本发明涉及一种药物组合物，具体来讲涉及一种防治痤疮的外用药物组合物及该药物组合物的应用。 

寻常痤疮(vulgris acne，简称VA)是皮肤常见病，多发病。在正常人群中发病率为16.6％，而在青少年中发病率相当高，约90％均有不同程度受累。该病好发于面部，影响面容，给患者带来精神负担及痛苦，患者求医寻药愿望强烈。 

近年来，有关VA的防治问题已引起国内外学者的高度重视，研究者对寻求优良的治疗药物和方法作了大量工作，并取得了可喜结果，文献报道也较多。这也从另一方面反映了该病为皮肤界研究的热点之一。对VA的治疗，至今还没有一种令人满意的局部用药物问市。虽然临床常用硫磺制剂，甲硝唑制剂等外擦，但疗效并不显著，且有一定臭味及刺激性，1.1.1药物 

。口服红霉素、四环素抗生素，或己烯雌酚等都有不同程度的副作用。 

痤疮是毛囊皮脂腺的慢性疾病，其病因复杂，目前尚未完全明确。主要致病因素有：皮脂腺过度分泌、毛囊异常角化、痤疮丙酸杆菌的繁殖及炎症反应等。目前关于VA病因学可概括为以下两种学说：“末梢器官敏感性致病”学说认为：在皮肤器官中存在二氢睾酮受体，皮脂腺本身对雄激素敏感性增高，是决定痤疮发生、发展以及皮脂腺活性的主要原因。这就是说机体雄激素特别是皮肤组织中二氢睾酮分泌增加，皮脂腺活性加强是痤疮发病的重要因素之一。“游离脂肪酸致病”学说认为：痤疮丙酸杆菌的菌脂酶分解皮脂中的甘油三酯为游离脂肪酸(FFA)，FFA有较强的致粉刺和炎症作用，同时痤疮丙酸杆菌可产生很多胞外酶以及特异的炎症因子，使痤疮患者血中IL-1α、IL-6、IL-8和TNF-α增高。即皮肤组织中睾酮等雄性激素分泌增加，造成皮脂腺肥大，皮脂分泌增加，皮脂毛囊内微生物(主要是痤疮丙酸杆菌)繁殖，引起炎性反应；同时使皮脂毛囊口角化，导致皮脂腺导管角化栓塞，皮脂淤积于毛囊内形成粉刺，引起痤疮。因此，痤疮的发病为综合因素作用的结果，这些因素包括内分泌、皮肤反应性、细菌与寄生虫以及饮食等。 

小檗碱(Berberine)又名黄连素，是存在于小檗科、罂粟科、毛茛科等植物中的异喹啉类生物碱，最初作为清热解毒药和抗菌药应用于临床。小檗碱作为抗菌药在临床上应用多年，其疗效确切，是一种广谱抗菌药物，对多种革兰氏阳性菌、阴性菌以及真菌、霉菌、病毒等均具有较强的杀灭作用。研究表明 小檗碱还具有明显的抗炎、抗过敏、抑制炎症间质生成等作用。临床有人运用口服小檗碱防治痤疮取得较好疗效的报道，但由于小檗碱内服具有较大的毒副作用而被新加坡所禁用，因此，其临床应用受到极大的限制。 

氟他胺本品为非类固醇的雄激素拮抗剂，与雄激素竞争肿瘤部位的雄激素受体，阻滞细胞对雄激素的摄取，抑制雄激素与靶器官的结合。本品与雄激素受体结合后形成受体复合物，进入细胞核内，与核蛋白结合，从而发挥其抗雄激素的作用。动物实验证明服用3周后，大鼠前列腺和精囊重量降低，狗的前列腺上皮细胞萎缩，并降低其血清酸性磷酸酶的水平。但是由于该药内服可引起男性乳房女性化，乳房触痛，有时伴有溢乳。少数患者可有腹泻、恶心、呕吐、食欲增加、失眠和疲劳。罕见性欲减低、一过性肝功能异常及精子计数减少、增加睾丸酮和雌二醇的血浆浓度，可能发生体液潴留等毒副作用，因此，在防治痤疮的应用中受到了严重限制。 

本发明的目的在于克服上述偏见以及技术不足，提供一种具有更好疗效，用于防治痤疮的外用药物组合物。 

本发明的目的通过以下技术方案来实现的：一种防治痤疮的外用药物组合物，主要含有构成该药物组合物有效药用组分的氟他胺和小檗碱，其重量份比为：氟他胺1，小檗碱0.2～5。 

所述氟他胺和小檗碱的次优重量份比为：氟他胺1，小檗碱0.5～2。 

所述氟他胺和小檗碱的最佳重量份比为：氟他胺1，小檗碱2。 

所述氟他胺的纯度为≥80％，小檗碱的纯度为≥50％。 

所述药物组合物中还包括按常规制备方法分别制作成乳膏、凝胶或膜剂的药用辅料。 

所述制作乳膏的药用辅料以及各辅料组分按重量份比计，分别为：白凡士林15、十六醇9、液状石蜡6、十二烷基硫酸钠1、丙二醇12、氮酮1、对羟基苯甲酸乙酯0.1和纯化水加至100，按乳膏剂的制备方法，配制成含1％氟他胺和2％小檗碱的乳膏。 

所述制作凝胶的药用辅料以及各辅料组分按重量份比计，分别为：卡波姆940 1.5、三乙醇胺1.5、乙醇15、丙二醇10、聚山梨酯80 2、氮酮1、对羟基苯甲酸乙酯0.1和纯化水加至100，按凝胶剂的制备方法，配制成含1％氟他胺和2％小檗碱的凝胶。 

所述制作膜剂的药用辅料以及各辅料组分按重量份比计，分别为：聚乙烯醇(17～88)3.5、羧甲基纤维素钠1.5、乙醇15、丙二醇10、聚山梨酯802、氮 酮1、对羟基苯甲酸乙酯0.1和纯化水加至100，按膜剂的制备方法，配制成含1％氟他胺和2％小檗碱的膜剂。 

所述防治痤疮的外用药物组合物，应用于外用型药物制剂。 

所述氟他胺可来源于化工合成，小檗碱可来源于化工合成或从植物中提取分离、纯化而得。 

本发明以上述氟他胺和小檗碱共同作为有效药物成分组合后，可对痤疮的防治产生显著的协同增效作用。 

以下结合实施例的具体实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。 

实施例1 

氟他胺1、小檗碱2、白凡士林15、十六醇9、液状石蜡6、十二烷基硫酸钠1、丙二醇12、氮酮1、对羟基苯甲酸乙酯0.1和纯化水加至100，按乳膏剂的制备方法，配制成含1％氟他胺和2％小檗碱的乳膏。 

实施例2 

氟他胺1、小檗碱2、卡波姆940 1.5、三乙醇胺1.5、乙醇15、丙二醇10、聚山梨酯80 2、氮酮1、对羟基苯甲酸乙酯0.1和纯化水加至100，按凝胶剂的制备方法，配制成含1％氟他胺和2％小檗碱的凝胶。 

实施例3 

氟他胺1、小檗碱2、聚乙烯醇(17～88)3.5、羧甲基纤维素钠1.5、乙醇15、丙二醇10、聚山梨酯80 2.0、氮酮1、对羟基苯甲酸乙酯0.1和纯化水加至100，按膜剂的制备方法，配制成含1％氟他胺和2％小檗碱的膜剂。1、组合物体外抑菌实验 

1.1实验材料 

1.1.1药物 

氟他胺：为原料药，白色粉末，购自市场，批号为20060101-1。临用前精密称取10mg，加蒸馏水7.81ml，使其浓度为1280ug/ml，临用时用无菌肉汤稀释10倍，使其终浓度为128ug/ml，取此溶液0.5ml作对倍稀释，使其最小浓度为0.25μg/ml。 

小檗碱：为浅黄色粉末，购自市场，批号为20070104-2。临用前精密称取10mg，加蒸馏水7.81ml，使其浓度为1280ug/ml，临用时用无菌肉汤稀释10倍，使其终浓度为128ug/ml，取此溶液0.5ml作对倍稀释，使其最小浓度为0.25μg/ml。 

小檗碱：为浅黄色粉末，购自市场，批号为20070104-2。临用前精密称取 10mg，加无水乙醇7.81ml，使其浓度为1280μg/ml，临用时用无菌肉汤稀释，方法同上，使其最小浓度为0.25μg/ml。 

氟他胺和小檗碱混合液：取1280μg/ml氟他胺和1280μg/ml小檗碱按0.5∶1体积混合，临用前用无菌肉汤稀释，方法同上，使其最小浓度为0.25μg/ml。 

青霉素钠(注射用)：80万U/瓶，哈尔滨制药总厂生产。临用前加蒸馏水8ml溶解，然后用蒸馏水稀释使其浓度为1280U/ml。然后用肉汤作对倍稀释，使其最小浓度为0.25μg/ml。 

1.2菌株 

金黄色葡萄球菌，为ATCC6538，四川省卫生防疫站提供。 

金黄色葡萄球菌临床菌株，四川省人民医院临床分离提供。 

表皮葡萄球菌，为CMCC26069，四川省卫生防疫站提供。 

痤疮丙酸杆菌，为CMCC65102，购于NICPBP。 

1.3实验菌液的配制 

葡萄球菌种于普通琼脂平板，37℃培养24小时，刮取少量菌苔乳化于生理盐水中，比浊较正其浓度后，再取此浓度的菌液作1000倍稀释，使其终浓度为106cfu/ml肉汤。 

痤疮丙酸杆菌种于厌氧培养基中，37℃厌氧培养48小时，以后稀释同葡萄球菌，使其终浓度为106cfu/ml肉汤。 

2实验方法及结果 

MIC测定采用试管液体二倍稀释法；MBC测定采用平皿法，均按参考文献进行。 

实验结果见表1、2。 

表1消痤洁肤乳膏及其组份的MIC测定(μg/ml) 

从表1可见，氟他胺对金黄色葡萄球菌ATCC6538、金黄色葡萄球菌临床分离、表皮葡萄球菌CMCC26069、痤疮丙酸杆菌CMCC65102等的MIC分别为 32、64、16和4.0μg/ml，小檗碱对这几种菌株的MIC均小于1.0μg/ml。而小檗碱与氟他胺对上述几种细菌均有很好的抑制作用，提示二者在抑菌方面具有明显的协同增效作用。 

表2消痤洁肤乳膏及其组份的MBC测定(μg/ml) 

从表2可见，氟他胺对金黄色葡萄球菌ATCC6538、金黄色葡萄球菌临床分离、表皮葡萄球菌CMCC26069、痤疮丙酸杆菌CMCC65102等的MBC分别为32、64、16和8.0μg/ml。小檗碱对几种菌株的MBC均为2.0μg/ml；氟他胺+小檗碱对对几种菌株的MBC均为0.5μg/ml。提示Cd和消痤洁肤乳膏对这几种菌株均有很强的杀灭作用，提示二者在抑菌方面具有明显的协同增效作用。 

2.对兔耳微痤疮动物模型的影响 

2.1实验材料 

2.1.1实验药物 

小檗碱乳膏：为白色乳膏剂，自制。本实验剂量按小檗碱药物量计算。 

氟他胺乳膏：为白色乳膏剂，自制。本实验剂量按氟他胺量计算。 

乳膏基质：为白色乳膏剂，自制，不含药物。 

痤康王(复方克林霉素搽剂)：40ml/瓶，中美合资昆明滇虹药业有限公司生产。 

油酸：AR，500ml/瓶，北京益利精细化学有限公司生产，批号为2008428。临用前用液体石蜡配成50％的溶液备用。 

液体石蜡：CP，500ml/瓶，成都化学试剂厂生产，批号为20081218。 

表皮葡萄球菌液：表皮葡萄球菌系从临床痤疮病人的痤疮中经培养、分离、鉴定后而得。然后经培养增菌。用肉汤稀释使其浓度达108个/ml备用。 

2.1.2实验动物 

家兔：系日本大耳兔，一级动物，生产合格证号为川实动管质第73号，雄 性，由华西医科大学实验动物中心提供。 

2.2实验方法和结果 

取体重为2.3-2.8kg的家兔84只，雄性。除作为正常对照的动物外，每天早上将其余动物均在其双耳外耳道均匀涂布50％的油酸0.2ml/耳，一天一次，连续二十八天；在造型的第12天，皮内注射表皮葡萄球菌30ul/耳，并在注射处作标记。造型后14天根据痤疮的严重程度(肉眼观察的结果)随机将模型动物均分成6组，每天下午分别在其动物的右耳按表3所示均匀涂布药物或乳膏基质0.1g/kg。各组动物(基质组动物的左耳作为模型组，故不涂消痤洁肤乳膏基质)的左耳均涂布消痤洁肤乳膏基质0.1g/kg，每日一次，连续14天。正常组动物双耳均不作任何处理。末次给药后18小时将动物处死，取作有标记处的耳片置于福尔马林液中固定，然后作连续切片4-5张，在显微镜下观察，检测在4张片中位置相同而其结构最完整的毛囊面积和皮脂腺的直径(测量两个毛囊的面积，测量4个皮脂腺的直径)。结果进行统计处理。结果见表3。 

表3对家兔耳微痤疮动物模型的影响(x±S) 

与模型组比较：*P＜0.05。^**P＜0.01，^***P＜0.001。 

在造型后4、5天，动物的外耳道开始出现小的痤疮，后逐渐融合成片；在造型后14-15天达高峰，后一直持续到实验结束。从表3可见，模型动物的皮脂腺模型增大，毛囊面积显著增大，囊腔直径扩大，囊腔中充满淡红色的分泌物，与正常对照组，有统计学差异。基质组对动物的皮脂腺直径和毛囊面积均无明显影响，与模型组比较无统计学差异(左右自身对照)；氟他胺或小檗碱组对动物的皮脂腺直径及毛囊面积均有一定的作用，与模型组比较有统计学差异；氟他胺加用小檗碱时其作用明显增加，在氟他胺：小檗碱为1∶2时其协同作用最为显著，与模型组比较具有非常显著的差异。 

综上所述，从上述结果可见，氟他胺或小檗碱乳膏单用对家兔痤疮模型有一定的治疗作用(与基质组比较有统计学差异)；二者合用具有显著的协同作用。提示，氟他胺和小檗碱组合物有利于防治痤疮。 

对于在本申请上述药物组合物中所说的两类有效药用成分，根据其来源、方式和/或不同制剂及其过程中的不同需要，可以允许同时还含有其它无法避免的杂质、辅助性添加成分、或者不会对所说有效成分的药效作用造成不利影响和/或干扰的成分存在。我们实验结果显示，只要氟他胺的纯度应≥80％，小檗碱量纯度≥50％。对本申请所述的药物组合物的药效作用均无不利影响。 

以上述组成形式的有效药物成分及药学中可以接受的适当药用辅料或载体等辅助成分按相应的制药方法加工，可以制成为相应的外用制剂，如乳膏剂、膜剂、贴剂等。其中外用制剂中可以接受及常用的药用辅料、载体等辅助成分，可包括如透皮剂、赋形剂、乳化剂等。 

Claims (9)

1.一种防治痤疮的外用药物组合物，其特征在于：主要含有构成该药物组合物有效药用组分的氟他胺和小檗碱，其重量份比为：氟他胺1，小檗碱0.2～5。

2.根据权利要求1所述防治痤疮的外用药物组合物，其特征在于：所述氟他胺和小檗碱的重量份比为：氟他胺1，小檗碱0.5～2。

3.根据权利要求1所述防治痤疮的外用药物组合物，其特征在于：所述氟他胺和小檗碱的重量份比为：氟他胺1，小檗碱2。

4.根据权利要求1～3任一项所述防治痤疮的外用药物组合物，其特征在于：所述氟他胺的纯度为≥80％，小檗碱的纯度为≥50％。

5.根据权利要求1～3任一项所述防治痤疮的外用药物组合物，其特征在于：所述药物组合物中还包括按常规制备方法分别制作成乳膏、凝胶或膜剂的药用辅料。

6.根据权利要求5所述防治痤疮的外用药物组合物，其特征在于：所述制作乳膏的药用辅料以及各辅料组分按重量份比计，分别为：白凡士林15、十六醇9、液状石蜡6、十二烷基硫酸钠1、丙二醇12、氮酮1、对羟基苯甲酸乙酯0.1和纯化水加至100，按乳膏剂的制备方法，配制成含1％氟他胺和2％小檗碱的乳膏。

7.根据权利要求5所述防治痤疮的外用药物组合物，其特征在于：所述制作凝胶的药用辅料以及各辅料组分按重量份比计，分别为：卡波姆940 1.5、三乙醇胺1.5、乙醇15、丙二醇10、聚山梨酯802、氮酮1、对羟基苯甲酸乙酯0.1和纯化水加至100，按凝胶剂的制备方法，配制成含1％氟他胺和2％小檗碱的凝胶。

8.根据权利要求5所述防治痤疮的外用药物组合物，其特征在于：所述制作膜剂的药用辅料以及各辅料组分按重量份比计，分别为：聚乙烯醇17～88 3.5、羧甲基纤维素钠1.5、乙醇15、丙二醇10、聚山梨酯802、氮酮1、对羟基苯甲酸乙酯0.1和纯化水加至100，按膜剂的制备方法，配制成含1％氟他胺和2％小檗碱的膜剂。

9.如权利要求1所述防治痤疮的外用药物组合物，应用于外用型药物制剂。