CN107750159A - 用于消毒的饮用水的含有维生素的异噁唑啉溶液 - Google Patents

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Abstract

为了防止动物的寄生虫侵袭，可以通过饮用水途径施用异噁唑啉。然而，发明人已经发现，当例如通过使用次氯酸根消毒饮用水时，异噁唑啉发生降解。令人惊讶的是，可以通过使用维生素E防止异噁唑啉降解。现可以制备含有异噁唑啉在溶剂和助溶剂中的浓溶液与维生素E的药物组合物。所述组合物可以在饮用水中稀释，甚至消毒时，以制备用于动物的含药饮用水。这样，可以大量施用抗寄生虫治疗，导致动物及其周围环境的寄生虫侵袭高效降低。

Description

用于消毒的饮用水的含有维生素的异噁唑啉溶液
本发明涉及兽医寄生虫学和药理学领域，具体涉及治疗或预防非人动物的寄生虫侵袭(parasite infestation)。具体而言，本发明涉及包含异噁唑啉(isoxazoline)、溶剂和助溶剂的药物组合物；包含该药物组合物的含药(medicated)饮用水；制备药物组合物和含药饮用水的方法；药物组合物和含药饮用水的(医疗)用途；在包含水消毒剂(sanitizer)的含药饮用水中稳定异噁唑啉；包含药物组合物的容器；以及包含容器的套盒。
在WO 2005/085216(Nissan Chem. Ind. Ltd.)中首次描述了作为可能用于兽用杀虫剂(insecticidal)和杀螨剂(acaricidal)的杀虫剂(pesticide)的异噁唑啉取代的苯甲酰胺衍生物，随后已进一步开发其作为杀寄生虫剂(parasiticide)的用途。这些疏水化合物含有5元异噁唑环结构，其与3位和5位的其它芳基或杂芳基系统共价结合，并且其可以各自含有其他取代基或者或多或少的广泛侧链。异噁唑啉在异噁唑啉环的5位具有至少一个手性中心。虽然S-对映异构体似乎提供杀寄生虫活性，但通常使用外消旋混合物。同时，多种异噁唑啉杀虫剂的变体已经描述于例如WO 2007/079162、WO 2008/122375、WO 2009/002809、WO 2009/024541、WO 2009/080250、WO 2010/070068、WO 2010/079077、WO 2011/075591、WO 2011/124998、WO 2012/155352、WO 2012/155676、WO 2012/158396、WO 2015/048371、WO 2015/066277和EP 2865369中。描述了几种异噁唑啉杀寄生虫剂专门用于预防或治疗体外寄生虫(ectoparasite)侵袭的兽医用途。实例是：Fluralaner(CAS注册号：864731-61-3)、Afoxolaner(CAS RN：1093861-60-9)、Lotilaner(CAS RN：1369852-71-0)和Sarolaner(CAS RN：1398609-39-6)。
已知这些异噁唑啉是非常有效的杀寄生虫剂，主要是通过其阻断节肢动物(arthropod)的GABA-门控氯离子通道对神经系统的作用(参见Gassel等，2014，InsectBiochem. Mol. Biol.，第45卷，第111页；和Shoop等，2014，Vet. Paras.，第201卷，第179页)。目前市售的两种制剂是：Bravecto™ (Fluralaner-Merck/MSD Animal Health)和NexGard™(Afoxolaner-Merial)，它们都已经注册专门用于向狗口服施用以预防蚤(flea)和蜱(tick)。经由软咀嚼片口服摄取后，活性物质全身分布，并在咬一口后，体外寄生虫摄食致死剂量的杀寄生虫剂。
对于除了狗以外的动物，口服施用途径同样有效，然而对于密集农业操作中饲养的动物诸如猪、牛和家禽(poultry)，优选更适于大规模应用的施用方法，诸如通过饮用水施用。在这方面，PCT/EP2014/078634(其内容通过引用特此并入)描述了包含异噁唑啉、溶剂和表面活性剂的制剂，其提供了可以经由现有饮用水系统和水药设备有效地施用的组合物，而没有活性化合物的显著分离或沉降。
专利申请PCT/EP2014/078636(其内容通过引用特此并入)描述了这种组合物用于经由饮用水治疗家禽，特别是针对寄生节肢动物的有利用途。
许多类型的动物寄生虫是已知的；相比于内部或体内寄生虫，体外寄生虫是相关的，因为它们在受影响的动物上更容易明显，并且它们对动物的福利和经济表现的影响可能是相当大的。体外寄生虫非常多样，但最相关的害虫是节肢动物，例如：昆虫，如蝇、蚤、虱(lice)、臭虫(bug)和蚊，或蛛形纲动物，如蜱和螨。许多体外寄生虫在其发育的一个或多个阶段中，以来自宿主的组织、血液或其他体液为食。负面影响可以从简单的使人厌烦到死亡原因。这是因为寄生虫-宿主接触涉及多种机械和生物相互作用：体外寄生虫穿刺皮肤可能引起皮疹、炎症或继发感染；成千上万的体外寄生虫随着时间的推移反复血液消耗可能导致宿主发生贫血；并且寄生虫还可以是病原体(细菌、立克次氏体、病毒、原生动物或蠕虫)的载体，所述病原体可以从寄生虫的口器、唾液或其粪便感染宿主。
在PCT/EP2014/078634和PCT/EP2014/078636中描述的有利用途之一是预防或治疗家禽的螨诸如鸡皮刺螨(Dermanyssus gallinae)(家禽红螨)、林禽刺螨(Ornithonyssussylviarum)(北方禽螨)和囊禽刺螨(O. bursa)(热带禽螨)侵袭。这些螨在禽舍和家禽场生活和发育，晚上爬到坐着的禽类(bird)(或保持静止：林禽刺螨和囊禽刺螨)上并吸血。除了传播病原体的危险之外，严重的螨侵袭可能导致禽类发生贫血。这种侵袭不仅对动物造成严重的不适，而且还会导致经济生产水平诸如饲料转化率、日增重和产蛋量的降低，而且兽医护理和消毒的成本也会增加。此外，严重的螨侵袭也会影响管理禽类的人，因为他们也可能被咬伤。
传统的消灭螨侵袭的方法使用合成有机化学物质诸如拟除虫菊酯、有机磷酸酯、氨基甲酸酯或多杀菌素(spinosad)来净化禽舍或禽类自身，例如通过喷雾、雾或灰尘进行净化。但是，由于螨非常小并且隐藏在裂缝中，这种治疗只是中等有效。此外，由于寄生虫的抗性发展，以及出于对环境和职业安全的担忧，这些化学疗法正在受到越来越严格的审查。因此，需要一种替代的、更有效的方法来治疗和预防家禽养殖中的螨侵袭。
在一些国家，用于动物养殖的饮用水获自各种来源，诸如自来水，但更可能获自地下水井、湖泊或小溪。这种水的质量中等和可变，并且可能含有大量的污染物。其中，使用这些天然水源可能使动物暴露于几种潜在的致病微生物诸如病毒、细菌、寄生虫和单细胞生物。为了提供一定程度的净化，常常给予动物饮用水消毒处理。选项包括使用过滤、加热或紫外线进行物理净化，但大多数是施加化学净化。实例是加入臭氧、过氧化氢或含有卤素原子的化合物，诸如溴、碘或氯。这些化学净化剂为饮用水提供有效灭活存在的微生物的氧化自由基。这种氧化消毒剂可以加入到饮用水中，例如使用直接在主线上的计量泵，或者通过对储罐中的水进行预处理。
已经发现特别是含氯化合物是廉价且有效的，诸如次氯酸根(aq)(ClO-；CAS RN：14380-61-1)或二氧化氯(ClO2；CAS RN：10049-04-4)。由于次氯酸盐在pH和温度的影响下不稳定，因此可以以次氯酸根水溶液或漂白剂的形式商购。尽管动物饮用水的氯化水平高达百万分之100(ppm)是可行的，但用于消毒动物饮用水的典型水平为1ppm至10ppm，测量水线最远点处的残余氯水平。
一些现有技术出版物通常描述了异噁唑啉的口服施用(WO 2009/003075)或通过饮用施用(WO2009/003075、WO2010/070068、WO2013/026695、WO2013/026931)，但没有一个描述了使用含有水消毒剂的含药饮用水，或者在这种条件下提供任何免于异噁唑啉降解。
对于经由饮用水施用通过异噁唑啉杀寄生虫剂治疗动物的寄生虫侵袭，可用于制备这种含药饮用水的药物组合物应提供活性化合物的最大可用性，并且活性化合物在饮用水系统、药泵、乳头、杯子等中不分离或沉降。而且这些组合物应该允许活性化合物在饮用水中的均匀分布和容易给药。此外，这种组合物在浓药物组合物本身中时以及在所有类型的饮用水(不管是否经过消毒)中的稀释液中时都应当防止活性化合物降解。还没有描述这种药物组合物。
因此，本发明的目的是通过首次提供下列药物组合物克服现有技术中的一个或多个缺点，并且在该领域适应这种需求，所述药物组合物包含异噁唑啉溶液，其通过经由饮用水施用，甚至当该水含有水消毒剂时，可有效地用于预防或治疗动物的寄生虫侵袭。
发现通过饮用水向家禽施用异噁唑啉溶液对红螨非常有效：以0.5mg异噁唑啉/kg单次施用后，在攻击侵袭后24小时，对鸡皮刺螨可以达到高达100%的螨死亡率和螨抑制水平，甚至可以达到99%的红螨抑制水平达15天。类似地，发现北方禽螨侵袭减少了超过90%达至少19天。通过这种抑制寄生虫侵袭，可以中断这种寄生节肢动物的生命周期，并且可以防止在整个动物生产周期中在住所或养殖场中建立新的重要种群。
然而，发明人失望地得知这并非对所有类型的饮用水都起作用。经过进一步的调查后，他们发现有与饮用水中存在消毒剂相关的负面影响。事实上：当使用的饮用水含有氧化水消毒剂时，稀释在这种水中的异噁唑啉发生降解，从而导致活性丧失。在没有现有技术的指导下，则他们必须设计一种方法来防止活性化合物在稀释液中的这种降解，同时保持其完全可用性和最佳有效性。
这不是明确的，需要做出几个非显而易见的抉择和选择。从测试几种不同的亲水性和疏水性化合物对于保护作用的结果来看，这是显而易见的。尽管偶尔有一种测试的保护剂在防止消毒的饮用水中异噁唑啉降解方面表现良好，然而，接着发现该化合物在其它相关标准，例如为作为可以在饮用水中稀释以制备含药饮用水的浓缩物的药物组合物本身提供长期稳定性方面不足。实例描述于下文中。
因此，本发明人惊奇地发现维生素E能够有效地防止消毒的饮用水中的异噁唑啉降解，同时保持其他有利特征诸如在稀释液中的可用性和有效性，以及药物组合物浓缩物的长期稳定性。考虑到维生素E的脂肪性质，饮用水中的优异分散性更令人惊讶；实际上在消毒的饮用水中的稀释液中，现在异噁唑啉受到保护至少24小时。本文所述的药物组合物的浓溶液也具有至少18个月的保质期。
鉴于在密集的动物养殖中可能以潜在的大规模使用这种抗寄生虫疗法，这些效果和改善是显著的，并且代表了具有重大商业意义的令人惊讶的技术效果。因此，以这种方式实现了本发明的目的，并因此克服了现有技术的缺点。
目前还不清楚维生素E能够在消毒的饮用水中稀释时防止异噁唑啉的降解，而不会干扰化合物在稀释液中的分布或药物组合物的长保质期的确切原因。虽然本发明人不希望受可能解释这些观察的任何理论或模型束缚，但他们推测特别是异噁唑啉的侧链中的氮原子(在本文定义的异噁唑啉的基团T和Q中)对与饮用水中氧化消毒剂的反应敏感。维生素E可能防止消毒的饮用水中的氧化自由基在这些基团处攻击和降解异噁唑啉。而且，维生素E显然可以与药物组合物中的其他组分非常充分地混合，并且可以与饮用水充分地混合。
因此，在一个方面，本发明涉及包含在药学上可接受的溶剂和助溶剂中的异噁唑啉的药物组合物，所述异噁唑啉是如本文所定义的化合物，其特征在于所述组合物包含维生素E。
本发明的药物组合物是异噁唑啉在溶剂和助溶剂中的浓溶液(或溶剂化物)，所述浓缩物可通过稀释到饮用水(甚至是含有水消毒剂时)中而用于制备动物用途的含药饮用水。这将在动物摄食含药饮用水时，为它们提供有效剂量的活性杀寄生虫化合物：异噁唑啉。
如此处和全文所用，“消毒的饮用水”是指包含水消毒剂的饮用水。然而，并且如技术人员将理解的，饮用水中水消毒剂的浓度可以在实践中变化，这取决于例如从加入消毒剂开始的时间，以及饮用水装置中的取样点。
“药学上可接受的溶剂”是能够溶解实际浓度的本发明的异噁唑啉并保持其溶解的溶剂，并且另外对于兽医用途，特别是对于食用动物的口服施用是可接受的。此外，所述溶剂与本发明的药物组合物的其他成分相容，并且不会对可溶解其的饮用水的适口性产生负面影响。这种溶剂是本领域公知的，并且例如描述于手册诸如“Remington：The Scienceand Practice of Pharmacy”(第20版，2000，ISBN：0683306472)中。另外，在规范性文件和药典中描述了合适的溶剂。这些溶剂可以从大量供应商，以所需的纯度和质量商购。
“助溶剂”是另外的药学上可接受的溶剂。这种助溶剂可以帮助溶解本发明的药物组合物中的异噁唑啉。助溶剂应当与本发明的药物组合物的其他组分相容，以及对于食用动物口服使用而言是药学上可接受的。这种助溶剂是本领域公知的；实例是：乳酸乙酯、吡咯烷酮溶剂诸如2 pyrrole，或表面活性剂诸如聚山梨酯，或其混合物。
术语“维生素E”是指具有相关化学结构的脂溶性化合物的公知家族。该家族包含两组主要的化合物：生育酚和生育三烯酚。维生素E通常可以作为油性物质获得，其可以源自植物材料诸如种子、坚果、水果或叶子，源自脂肪肉类，但也可以合成产生。作为一种维生素，它提供多种健康效果，特别是对皮肤。
在维生素E的定义中包括维生素E的天然、合成或半合成形式，两种或更多种形式的混合物，以及具有连接基团诸如酯(例如乙酸酯或琥珀酸酯)、聚乙二醇、烟碱或亚油精(linolin)的衍生物。
用于本发明的“异噁唑啉”是以下化合物：
其中
R1=卤素、CF3、OCF3或CN；
n=0至3的整数并且包括3；
m = 1或2；
R2=C1-C3卤代烷基；
T=环结构：5-或6-元，或双环，其任选被一个或多个基团Y取代；
Y = 甲基、卤代甲基、卤素、CN、NO2、NH2-C=S，或两个相邻的基团Y一起形成链；
Q = X-NR3R4、NR5-NR6-X-R3、X-R3或5元N-杂芳基环，其任选被一个或多个基团取代；
X = CH2、CH(CH3)、CH(CN)、CO、CS；
R3=氢、甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、卤代乙基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基乙基、四氢呋喃基、甲基氨基羰基甲基、(N,N-二甲基氨基)-羰基甲基、丙基氨基羰基甲基、环丙基氨基羰基甲基、丙烯基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基环丙基、烷基硫烷基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、环烷基、
其中
ZA=氢、卤素、氰基或卤代甲基(CF3)；
R4=氢、乙基、甲氧基甲基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、环丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、氨基羰基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基甲基、氰基甲基氨基羰基甲基或卤代乙基氨基羰基乙基；
R5=H、烷基或卤代烷基；
R6=H、烷基或卤代烷基；
或其中R3和R4一起形成选自以下的取代基：
和。
用于本发明的异噁唑啉还包括其药学上可接受的盐、酯和/或N-氧化物。另外，提及异噁唑啉化合物同样指其任何多晶型形式或立体异构体。
关于立体特异性形式，本发明的药物组合物可以采用用于本发明的异噁唑啉的外消旋混合物，其含有等量的如上所述的这种异噁唑啉化合物的对映异构体。或者，药物组合物可以使用含有与外消旋混合物相比在本文定义的异噁唑啉的一种对映异构体方面富集的立体异构体的异噁唑啉化合物。而且，药物组合物可以使用这种异噁唑啉化合物的基本上纯的立体异构体。这种用于本发明的异噁唑啉的富集或纯化的立体异构体制剂可以通过本领域已知的方法制备。实例是利用催化不对称合成的化学过程或非对映异构盐的分离(分别参见例如：WO2009/063910和JP2011/051977)。
用于本发明的“饮用水”涉及适合动物食用的水。这种水的质量可以通过具有可接受水平的污染物诸如微生物、化学物质、固体等来使其能够饮用。当然，“可接受水平”将取决于水的可获得性和具体用途，以及有关动物(的类型)而变化。还有几个实际限制和法律要求可能决定提供给动物的饮用水的质量。
在一个实施方案中，本发明的药物组合物在水中的稀释在饮用水中进行。以这种方式，饮用水中的稀释产生含药饮用水。
用于本发明的“含药饮用水”是含有药学活性化合物和水的饮用水。
在本发明的药物组合物的一个实施方案中，维生素E是生育酚；在另一个实施方案中，生育酚是α-或γ-生育酚；更优选的是α-生育酚。α-生育酚(CAS RN：59-02-9)通常可商购。
发明人发现，α-生育酚在防止消毒饮用水中异噁唑啉的降解方面是非常有效的，同时在稀释液中化合物的分散没有负面影响，或者对浓溶液本身的稳定性没有负面影响。
因此，在本发明的药物组合物的一个实施方案中，维生素E是α-生育酚。
本发明的药物组合物中维生素E的重量含量为本发明的最终药物组合物的约1%至约20% w/w。
维生素E的优选量为本发明的最终药物组合物的约2%至约15%，更优选3%-12%、4%-10%，或者甚至约5%-约9% w/w，按此顺序优选。特别优选的量是约66mg或约82mg维生素E/克本发明的最终药物组合物。
用于本发明的被描述为“约x”的近似数值是指在该值附近具有±10%的余量的x的值。或者在该值附近±9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%。
本发明的“最终”药物组合物是以其完全组成的药物组合物，其中药物组合物准备好用于销售和商业用途，并且在其稀释之前。
在一个实施方案中，药学上可接受的溶剂是乙氧基乙醇；在优选的实施方案中，乙氧基乙醇是二乙二醇单乙醚(CAS RN：111-90-0)。这种溶剂可以例如以商品名Transcutol™(Gattefossé, St. Priest，France)和许多其他名称商购。特别优选的是产品类型：Transcutol™ V，P和HP。
该溶剂表现出异噁唑啉的优异的溶解性，在饮用水中稀释时活性化合物的非常精确的剂量和均匀分散，以及通过饮用水装置的运输。此外，该溶剂甚至对食用动物口服施用而言在安全性上也是药学上可接受的。
本发明的药物组合物中乙氧基乙醇的量为本发明的最终药物组合物的约5%至约75% w/w。
优选的乙氧基乙醇的量为本发明的最终药物组合物的约10%至约60%，更优选15%-50%，17%-40%，19%-30%，或者甚至约20%至25% w/w，按此顺序优选。特别优选的量为约227mg乙氧基乙醇/克本发明的最终药物组合物。
在本发明的药物组合物的一个实施方案中，助溶剂是表面活性剂。在这种形式下，助溶剂可以帮助浓溶液在饮用水中均匀分散。在进一步的实施方案中，表面活性剂是聚山梨酯。
在本发明的药物组合物的一个优选实施方案中，聚山梨酯是聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯(CAS RN：9005-65-6)，该化合物也被称为聚山梨酯80，或者例如作为商业产品：Tween™ 80。这可以从各种商业来源获得。
发明人推测，与水接触时，聚山梨酯表面活性剂可协助在溶解于乙氧基乙醇中的异噁唑啉化合物周围产生微观胶束。这样，表面活性剂可以帮助维持分散在本发明的含药饮用水的含水环境中的溶解的异噁唑啉化合物。
本发明的药物组合物中聚山梨酯表面活性剂的量优选为本发明的最终药物组合物的约20%至约95% w/w。
更优选的聚山梨酯表面活性剂的量为本发明的最终药物组合物的约30%至约90%，40%-90%、50%-85%、55%-80%，或者甚至约60%至约75% w/w，按此顺序优选。特别优选的量为约681mg聚山梨酯表面活性剂/克本发明的最终药物组合物。
在本发明的药物组合物的一个实施方案中，本发明的最终药物组合物中乙氧基乙醇和聚山梨酯之间的比例为约2:1至约1:6；优选比例为约1:1至约1:5；或甚至为约1:2至约1:4，按此顺序优选。
特别优选的是本发明的最终药物组合物中乙氧基乙醇和聚山梨酯之间的比例为约1:3，这意味着存在为乙氧基乙醇约3倍的聚山梨酯。已经显示该比例导致本发明的药物组合物在饮用水中的特别均匀分散。而且，在该比例下，维生素E很好地掺入本发明的药物组合物中，并与饮用水充分混合。
因此，在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含下列含量：约5%至约9%的维生素E、约20%至约25%的乙氧基乙醇和约60%至约75%的聚山梨醇酯，全部以本发明的最终药物组合物的% w/w计。
在一个实施方案中，本发明的药物组合物可以包含本领域技术人员已知的其它非活性化合物或赋形剂，例如如“Remington”(同上)所述，例如以提高便利性、稳定性或药理学有效性。
在一个实施方案中，本发明的药物组合物可以包含其它活性化合物，例如其他抗寄生虫化合物，诸如莫昔克丁、依维菌素、苯并咪唑或抗生素诸如大环内酯等。当然，所述组合应当是对于通过饮用水口服施用给食用动物而言药学上可接受的。所述组合也不应该干扰用于本发明的噁唑啉的抗寄生虫作用。
在一个实施方案中，本发明的药物组合物可以包含消泡剂，诸如西甲硅油、油酸钠、辛酸钠或其混合物。
当将药物组合物稀释并混合到饮用水中时，消泡剂以足够的浓度存在以防止泡沫形成。消泡剂可以按本发明的最终药物组合物的约0.0001% w/w至约0.1% w/w，优选约0.001% w/w至约0.01% w/w的量存在。优选的消泡剂是西甲硅油；西甲硅油是例如硅氧烷乳液，诸如Q7-2243(Dow Corning，USA)。
在一个实施方案中，本发明的药物组合物可以包含防腐剂。这种防腐剂是本领域技术人员已知的，并且可以应用以允许多次使用的剂型。防腐剂的实例是例如苄醇、对羟基苯甲酸丁酯钠盐、对羟基苯甲酸甲酯钠盐、对羟基苯甲酸丙酯钠盐或其混合物。防腐剂可以按本发明的最终药物组合物的约0.01% w/w至约3% w/w的量存在。优选的防腐剂是苄醇。
在用于本发明的异噁唑啉的一个实施方案中，T选自
其中，在T-1、T-3和T-4中，基团Y=氢、卤素、甲基、卤代甲基、乙基或卤代乙基。
在用于本发明的异噁唑啉的一个实施方案中，Q选自
其中R3、R4、X和ZA如上所定义，并且
在一个实施方案中，用于本发明的异噁唑啉如表1所示。
表1：
表1 (续)：
在一个实施方案中，用于本发明的异噁唑啉如表2所示。
表2：
在一个实施方案中，用于本发明的异噁唑啉为化合物：
其中R1a、R1b、R1c彼此独立地为：氢、Cl或CF3。
优选R1a和R1c为Cl或CF3，并且R1b为氢，
T为
其中Y为甲基、溴、Cl、F、CN或C(S)NH2；n=1或2；并且Q如上所述。
在如本文所定义的异噁唑啉的一个实施方案中，R3为H，并且R4为：-CH2-C(O)-NH-CH2-CF3、-CH2-C(O)-NH-CH2-CH3、-CH2-CH2-CF3或-CH2-CF3。
在本发明的药物组合物的优选实施方案中，异噁唑啉是选自以下的一种或多种：
- Fluralaner，
- Afoxolaner，
- Lotilaner，
- Sarolaner，
- (Z)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-N-[(甲氧基亚氨基)甲基]-2-甲基苯甲酰胺(CAS RN：928789-76-8)，
- 4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-N-(硫杂环丁-3-基)苯甲酰胺(CAS RN：1164267-94-0)，其公开在WO2009/0080250中，和
- 5-[5-(3,5-二氯苯基)-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异噁唑基]-3-甲基-N-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]- 2-噻吩甲酰胺(CAS RN：1231754-09-8)，其公开在WO2010/070068中。
可以使用标准设备和程序通过液相色谱法检测和定量异噁唑啉。
因此，在本发明的药物组合物的一个优选实施方案中，异噁唑啉是选自Fluralaner、Afoxolaner、Lotilaner和Sarolaner的一种或多种。
在本发明的药物组合物的一个实施方案中，异噁唑啉是Afoxolaner。
在本发明的药物组合物的一个实施方案中，异噁唑啉是Lotilaner。
在本发明的药物组合物的一个实施方案中，异噁唑啉是Sarolaner。
在本发明的药物组合物的一个实施方案中，异噁唑啉是(Z)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-N-[(甲氧基亚氨基)甲基]-2-甲基苯甲酰胺(CASRN：928789-76-8)。
在本发明的药物组合物的一个实施方案中，异噁唑啉是4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-N-(硫杂环丁-3-基)苯甲酰胺(CAS RN：1164267-94-0)，其公开在WO2009/0080250中。
在本发明的药物组合物的一个实施方案中，异噁唑啉是5-[5-(3,5-二氯苯基)-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异噁唑基]-3-甲基-N-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]-2-噻吩甲酰胺(CAS RN：1231754-09-8)，其公开在WO2010/070068中。
在本发明的药物组合物的一个更优选的实施方案中，异噁唑啉是Fluralaner。这显示出优越的杀寄生虫作用的效力和持续时间。
用于本发明的异噁唑啉在通过含药饮用水口服施用时以药学上有效的量存在于本发明的药物组合物中。何为“药学上有效的”当然取决于许多参数，尤其是正在治疗的动物类型和寄生虫侵袭的类型。细节在下文中描述。
用于本发明的异噁唑啉化合物以本发明的最终药物组合物的约0.1%至约10% w/w的量存在于本发明的药物组合物中。优选异噁唑啉以本发明的最终药物组合物的约0.2%至约7% w/w；0.3%至5% w/w；0.5%至3% w/w；0.6%至2% w/w、0.7%至1.5% w/w；或者甚至约0.8%至约1.1% w/w的量存在，按此顺序优选。
本发明的药物组合物中异噁唑啉的最优选的量为本发明的最终药物组合物的约0.95% w/w。
对于本发明的药物组合物，约0.95% w/w的异噁唑啉的量对应于约1% w/v的浓度。
在一个优选的实施方案中，本发明的药物组合物包含：约9.5mg的异噁唑啉、约66mg或约82mg的α-生育酚、约227mg的Transcutol和约681mg的Tween 80，全部以每克本发明的最终药物组合物计。在一个更优选的实施方案中，异噁唑啉是Fluralaner。
对于本领域技术人员而言不言而喻的是，本发明的药物组合物可通过饮用水施用诱导在不同类型的宿主动物中有效杀死许多寄生虫物种。因此，本发明的药物组合物的精确组成将取决于其在饮用水中的稀释液的预期用途。因此，当用于不同的动物时，可以相应地调整本发明的药物组合物的稀释度或组成。将本发明的药物组合物关于组分以及其相对量的细节调整和优化至这样的其他预期用途完全在本领域技术人员的常规能力范围内。
本发明的药物组合物可以使用常规方法和程序来制备；只要该方法允许异噁唑啉的完全溶解以及所有组分的完全混合，就不需要采取特别的措施。例如：将异噁唑啉溶解在溶剂中，然后加入助溶剂，最后加入维生素E，因为其是相当粘稠的。或者，可将异噁唑啉溶于溶剂和助溶剂的混合物中，然后加入维生素E。使用适用于工业规模药物制备的标准设备可以进行溶解和混合。虽然生产将在受控且非常干净的条件下，但浓缩物与饮用水混合不需要无菌。然后根据预期的使用规模将最终产品包装在合适的容器中，所述容器可以具有不同的尺寸。然后将产品储存在室温下，并且不需要特殊的储存条件。质量、数量和组成的发行测试尤其包括：颗粒的目视检查，异噁唑啉和维生素E水平的液相色谱检测，以及生物负荷检测，全部按照标准规定进行。
最后，发售商业产品：用于在饮用水中稀释的为浓溶液的药物组合物。
适用于制备药物组合物的一般技术和考虑因素是本领域公知的，并且描述于例如政府法规(药典)和手册诸如“Remington”(同上)中。
因此，在另一方面，本发明涉及一种制备本发明的药物组合物的方法，所述方法包括在药学上可接受的溶剂中溶解异噁唑啉和混合维生素E的步骤。
本发明的药物组合物的制备方法原则上可以使用标准物质和方法进行。只有几个优选条件：
- 优选地，将异噁唑啉加入到溶剂(和任选其他液体)中，而不是反过来。这有助于异噁唑啉的完全溶解；
- 优选地，制备时组合物的温度应保持在约室温，优选不超过40℃，特别是不超过60℃。这是因为维生素E对温度敏感；和
- 混合组合物，因为需要实现所有成分的完全溶解和混合。
如本文所述，异噁唑啉杀寄生虫剂可通过经动物饮用水向动物口服施用而方便地施用。这样，含药饮用水用于治疗或预防动物的寄生虫侵袭。为了适应饮用水的质量或组成的变化，维生素E有利地存在，并防止在饮用水中稀释时异噁唑啉活性化合物的降解。
因此，在另一方面，本发明涉及一种含药饮用水，其包含本发明的药物组合物或可通过本发明的制备药物组合物的方法获得的药物组合物在饮用水中的稀释液。
然后本发明的含药饮用水将含有本发明的药物组合物的成分，其量与在饮用水中施用于药物组合物的稀释水平成反比。
本发明的药物组合物的稀释水平可以基于一组动物需要被施用的期望的异噁唑啉治疗剂量，相对于它们的平均重量和预计该组在若干小时内饮用的含药饮用水的预期体积来选择。
例如：如果用约0.5mg/kg的异噁唑啉的治疗浓度治疗约1kg体重的产蛋鸡，则她应摄取总计约500µg的异噁唑啉。当选择约4小时的治疗时间时，母鸡可以食用约50ml的含药饮用水；因此含药饮用水应含有约10µg/ml的活性物质。
剂量计算的更多实例呈现在实施例部分。
对于其他治疗剂量或对于其他动物诸如猪或牛可以进行类似的计算，之后可以基于(估计的)待治疗的动物总数以及它们的平均体重确定暴露持续时间和含药饮用水中异噁唑啉的总量。
如本领域技术人员将从该非限制性实例中理解的，通过大规模施用方法，特别是当待治疗的动物的数量非常大时，用于兽医施用药物的特征在于用于治疗动物的几个参数必须基于假设和平均值。因此，尽管这些参数中有几个是本领域已知的，但动物管理者或兽医可能会根据他们的经验包括某些安全界限，例如，在治疗持续时间或要施用的含药饮用水的体积方面。可以测量某些参数，以帮助确定相关参数：例如，饮用水的消耗量可以通过在某段时间内读取水表来监测，并包括治疗动物时的天气和温度的影响。类似地，平均体重可以通过在施用之前不久测量代表性数量的动物的体重来测定。
在一个实施方案中，本发明的含药饮用水是本发明的药物组合物在饮用水中约1:10至约1:100.000的稀释液。
在另一个实施方案中，本发明的含药饮用水是本发明的药物组合物在饮用水中的约1:50至约1:50.000；1:100-1:10.000；1:200-1:5000，或者甚至约1:250至约1:2500的稀释液。
在一个优选实施方案中，本发明的含药饮用水包含约0.1至约50μg/ml，优选约0.5至约25μg/ml的溶解的异噁唑啉。
因为本发明的药物组合物允许其充分和完全分散在饮用水中，因此药物组合物在饮用水中的纯稀释液将不会显著改变药物组合物的成分的量相对于彼此的比例。
因此，在本发明的含药饮用水的一个实施方案中，异噁唑啉、溶剂、另外的溶剂和维生素E的量相对于彼此的比例与本发明的药物组合物中的比例相同。
在一个实施方案中，本发明的含药饮用水包含：约0.0008%至约0.0011%的异噁唑啉；约0.005%至约0.009%的维生素E；约0.02%至约0.025%的乙氧基乙醇；以及约0.06%至约0.075%的聚山梨酯，所有均以含药饮用水的% w/w计。
在一个优选的实施方案中，本发明的含药饮用水包含约9.5μg的异噁唑啉、约66μg或约82μg的α-生育酚、约227μg的Transcutol和约681μg的Tween 80，所有均以每克含药饮用水计。更优选地，异噁唑啉是Fluralaner。
如技术人员将理解的，本发明的含药饮用水中的成分的确切量可能不会从测试含药饮用水的单个样品中显而易见。这是因为其组成可能随着时间显示出一些变化，并且依赖于采样点，例如，与含药饮用水进入饮用水装置的点的距离，以及在含药饮用水施用时在系统内的非含药饮用水的量。
因此，用于本发明的本文所述的含药饮用水的组成是指在含药饮用水进入饮用水装置的点的下游约1米至约5米的点，并通过分析和平均在约15分钟的时间段内间歇采集的至少5个样品的测量值所测量的组成。这种采样方式可用于平衡由于正在监测的饮用水系统的水力学特性引起的组成变化。
用于检测含药水的样品中异噁唑啉或维生素E的优选方法是通过液相色谱技术。
如下所述，有几种可以制备本发明的含药饮用水和可以将其加入到饮用水装置中的方法。
当由含有水消毒剂的饮用水制备时，本发明的含药饮用水是最有利的。在这种饮用水中，异噁唑啉通常会降解并丧失其药效。然而，通过掺入维生素E，这种降解得到防止。
因此，在一个实施方案中，本发明的含药饮用水包含水消毒剂。
用于本发明的“包含水消毒剂”涵盖其中用于制备本发明的含药饮用水的饮用水含有或预先含有水消毒剂的情况。如技术人员将认识到的，在某个时间点和在饮用水的特定测试样品中是否实际存在水消毒剂，并且如果存在的话以什么量存在，取决于多个参数。例如，水消毒剂可能对自然或物理影响诸如紫外线、pH或温度敏感，并随着时间的流逝而发生降解。另外，在饮用水装置中的不同取样点采集的样品的水消毒剂的水平可能不同。另外，由于其与本发明的稀释药物组合物的相互作用；特别是由于与维生素E的相互作用，含药饮用水中存在的水消毒剂的体积量可能逐渐减少。
因此，为了确定用于本发明的饮用水中的水消毒剂的水平，应该在消毒水进入饮用水装置的点的下游约1米至约5米的点，并通过分析和平均在约15分钟的时间段内间歇采集的至少5个样品的测量值来测量。
因此，在一个实施方案中，本发明的含药饮用水优选含有或在某个时间点含有至少约0.1ppm量的水消毒剂。优选地，本发明的含药饮用水含有或已经含有至少约0.25ppm的量的水消毒剂，0.5、0.75、0.9、1、1.25、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、7、8、9，或甚至至少约10ppm的水消毒剂，按照这种顺序优选。
注意：对于次氯酸根，在水中1ppm等于2×10^-5摩尔次氯酸根/升。
用于本发明的饮用水中的水消毒剂的量可以通过任何合适的技术来确定，例如，通过化学滴定的方法。
用于本发明的“水消毒剂”是可以提供某种将可能污染饮用水的微生物消毒的方式的化合物。典型地，这种消毒通过化学方法诸如通过氧化自由基来获得，在这种情况下，水消毒剂被称为氧化消毒剂。
优选地，氧化消毒剂含有氯原子，并且优选为次氯酸根或二氧化氯。这种水消毒剂是本领域公知的并且通常是可用的。
因此，在一个实施方案中，本发明的含药饮用水中的水消毒剂是氧化消毒剂；优选地，用于本发明的氧化消毒剂含有氯原子；更优选地，氧化消毒剂是次氯酸根或二氧化氯。
尽管对于药物功效不是必需的，但出于诸如便利性、稳定性或功效的原因，本发明的含药饮用水可以包含一种或多种另外的药学上可接受的成分。当然这种另外的成分不应该干扰异噁唑啉治疗的功效。可以在任何方便的时间点，例如在制备含药饮用水时，或之后在制备含药饮用水之后，加入另外的成分。另外的成分优选掺入本发明的药物组合物中。
在一个实施方案中，用于本发明的含药饮用水的另外的成分是药学上可接受的着色剂，诸如染料或颜料。这将允许通过检测着色剂在动物口中或舌头上的颜色来目视监测动物对含药饮用水的实际摄取。这种着色剂当然应当允许对食用动物口服施用，并且应该容易地溶解在饮用水中。合适的着色剂是根据美国联邦食品、药品和化妆品法案(FD&C)诸如FD&C Blue n° 1所允许的那些，或为天然食品染料诸如叶绿酸(绿)或胭脂红(红)。
本发明的含药饮用水可以方便地通过将本发明的药物组合物溶解到饮用水中来制备。
因此，在另一方面，本发明涉及一种制备本发明的含药饮用水的方法，所述方法包括将本发明的药物组合物或可通过本发明的制备药物组合物的方法获得的药物组合物稀释到饮用水中的步骤。
在制备本发明的含药饮用水的方法的一个实施方案中，本发明的药物组合物在饮用水中的稀释度为约1:250至约1:2500的稀释度。
在大规模的动物养殖操作中，复杂的水装置是常见的，其使用高压或低压环系统进行饮用水分配，具有不同长度的终端或闭环系统，和不同的管材(例如PVC或镀锌铁)以及适合目标动物的饮水器(诸如钟式饮水器(bell drinker)、乳头式饮水器(nipple)等)。这些装置可以配备有系统以准备并向动物提供消毒的饮用水。通常还使用系统经由饮用水向动物口服施用药物和/或疫苗。
用于提供水药剂的主要系统是具有药物化合物的(预)稀释液的单独的药物罐或给药系统。药物罐可以用于加入到主水线，在这种情况下，药物罐将含有活性物质的预稀释液，在与主水线混合后，将进一步稀释到其最终期望的稀释度；或者药物罐可能已经含有期望的最终稀释度的活性物质，然后将用于在一定时期内完全替换常规饮用水流。
或者，可以通过使用计量或配料装置诸如电子计量泵(Konti-Dos™，Bürkert)或机械计量泵(来自Dosatron，USA，或者来自HydroSystems，USA)，将测定量的或多或少浓缩的活性药物化合物溶液直接注入饮用水装置中，来制备含药饮用水。此处，最终稀释度的含药水也是通过混入主水流中而形成的。取决于计量泵可以达到的稀释水平，泵必须以或多或少浓缩的活性物质溶液进料。例如，如果剂量泵可以达到5%即1:20的稀释范围，并且含药饮用水中药物组合物的期望最终稀释度是例如1:1000，则计量泵需要以药物组合物在饮用水中1:50的预稀释液进料。
在实施例部分中提供了使用剂量泵或药物罐制备本发明的含药饮用水的示例性计算。
无论哪种方式，通过下列方式制备含药饮用水：用饮用水稀释和混合一定体积的本发明的药物组合物，直至足够量的活性化合物包含在期望体积的饮用水中，所述饮用水是在某个治疗时间段内待治疗的动物数量将食用的足够体积的饮用水，以便向每只动物平均提供治疗有效剂量的活性物质。
为了确保所有的动物都将食用含药饮用水，从而食用一定剂量的活性化合物，可以在含药饮用水施用之前，通过暂时切断供水使动物短暂口渴。而且，待制备的含药饮用水的体积可以设定为小于动物在某个时间段内平均食用的体积，例如在该体积的75%或50%。这可以帮助实现所提供的含药水的体积的完全食用。在完全食用之后，恢复常规饮用水的流量。
优选地，在施用含药饮用水之前用水冲刷(flush)饮用水装置，以冲洗(rinse)装置，并去除先前处理的任何痕迹。接下来，优选将装置排空，以便接下来提供的含药水没有被无意间稀释。
当通过PVC管或PE管运输本发明的含药饮用水时，未检测到异噁唑啉对管的显著吸附。也没有观察到明显的起泡。此外，含药饮用水不会堵塞或阻塞任何管道或饮用乳头。但在停止治疗并恢复常规饮用水供应后，饮用水中的异噁唑啉水平迅速降低，并在1小时内下降到检测不到的水平。
因此，在用于制备本发明的含药饮用水的方法的一个实施方案中，本发明的药物组合物或可通过本发明的制备药物组合物的方法获得的药物组合物通过下列方式稀释：通过计量泵系统在水系统中混合，或者与来自药物罐的饮用水混合。
在用于制造含药饮用水的制备中，本发明的药物组合物的任何预稀释液的制备都完全在本领域技术人员的常规能力范围内，因此包括在本发明的方法和用途的范围内。
当用于制备本发明的含药饮用水的饮用水含有水消毒剂时获得特别有利的结果。
因此，在制备本发明的含药饮用水的方法的一个实施方案中，饮用水包含水消毒剂。
在制备本发明的含药饮用水的方法的另一个实施方案中，饮用水中的水消毒剂是氧化消毒剂；优选地，用于本发明的氧化消毒剂含有氯原子；更优选地，氧化消毒剂是次氯酸根或二氧化氯。
本发明的含药饮用水的这种制备方式代表了本发明的药物组合物的有利医学用途。
因此，在另一方面，本发明涉及本发明的药物组合物或可通过本发明的制备药物组合物的方法获得的药物组合物用于通过在消毒的饮用水中稀释该药物组合物来制备本发明的含药饮用水的用途。
如上所述，本发明的组合物、稀释液、方法和用途允许动物的寄生虫侵袭的预防(防止)和/或疗法(治疗)的多种方式。这样，可以有效地去除或减少寄生虫侵袭，和/或可以防止扩散或甚至完全防止发生。
因此，在另一方面，本发明涉及本发明的药物组合物或可通过本发明的制备药物组合物的方法获得的药物组合物，其用于治疗或预防动物的寄生虫侵袭。
而且，在另一方面，本发明涉及本发明的药物组合物或可通过本发明的制备药物组合物的方法获得的药物组合物在制备用于治疗或预防动物的寄生虫侵袭的药物中的用途。
如本文所用，“治疗(treatment)”和类似的术语诸如“治疗(treating)”或“治疗(treat)”是指向被一个或多个物种的寄生虫(严重性或多或少)侵袭的动物施用有效量的如用于本发明所述的异噁唑啉。
构成用于本发明的“有效量”的是本文所述的异噁唑啉的量、治疗剂量或数量，其是完全根除侵袭该动物的寄生虫，或至少显著减少侵袭动物的寄生虫所需要的。或者，这可以指能够有效地控制和/或减少动物的住所或其周围环境，例如笼、建筑、养殖场、田地等中寄生物的存在的量、剂量或数量。
为了确定已发生有效减少动物的侵袭或有效控制和/或减少周围环境中的寄生虫，因此：通过在施用如本文所述的异噁唑啉之前和之后，比较动物上或在动物环境中的寄生虫数目，可以容易地确定什么构成这样的有效量。检测可以通过计算动物上可见的寄生虫数量，或通过使用陷阱或其他周围环境中的检测设备计数寄生虫来完成。治疗前后进行的这种计数的数值差异表明所施用剂量的功效。为了使这样的计数在统计学上可靠，需要监测一定的最小数量的宿主动物或检测设备。
或者，可以监测对动物经济表现的影响，例如日增重、饲料转化率或产奶量或产蛋量的差异。
所以，尽管目标是减少100%或接近100%，但是约5%的寄生虫数量的减少可能已经构成显著的减少。这是因为即使这种适度的减少已经减轻了受影响动物的某些症状，并且可能使动物恢复到改善的经济生产水平。
在一个优选的实施方案中，减少对动物的侵袭或实现控制和/或减少涉及将特定类型的寄生虫的数量减少至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或甚至100%，按照这种顺序优选。
类似地，“防止”或“预防”是指通过下列方式防止寄生虫对动物的新侵袭：在侵袭宿主之前或在侵袭所保护的宿主之后直接杀死寄生虫成虫和任何能够侵袭宿主的发育或幼虫阶段的寄生虫，和/或防止或减少新寄生虫世代的全部或部分发育。
本文所述的异噁唑啉对寄生虫的用于本发明的治疗或预防效果可以例如是杀卵的、杀幼虫的和/或杀成虫的或其组合。效果可以自身直接表现出来，即立即或经过一段时间后，例如在发生蜕皮时，或通过影响叮咬的持续时间或次数，或由寄生虫每次叮咬摄取的血液或体液的量，来杀死寄生虫。或者，效果可以在寄生虫的后代数量上产生，直接或在随后的世代中，例如通过降低寄生虫的繁殖力或产卵效率，诸如产卵的大小、数量或质量；孵化率；后代的生存力；或后代的性别比例。
用于本发明的“寄生虫”是对宿主动物的健康、福祉或经济生产水平有负面影响的任何有害生物。寄生虫可以是体内寄生虫或体外寄生虫，并且可以附着在寄主动物内或寄主动物上，并以暂时或静止的方式附着。
在一个实施方案中，预防或治疗的寄生虫侵袭是体外寄生虫侵袭。
体外寄生虫的具体实例包括但不限于蚤(栉头蚤属(Ctenocephalides sp.)，例如猫栉头蚤(C. felis))、蜱(扇头蜱属(Rhipicephalus sp.)、硬蜱属(Ixodes sp.)、革蜱属(Dermacentor sp.)、钝眼蜱属(Amblyomma sp.)、血蜱属(Haemaphysalis sp.)、牛蜱属(Boophilus sp.))和螨(蠕形螨属(Demodex sp.)、疥螨属(Sarcoptes sp.)、耳螨属(Otodectes sp.)、姬螯螨属(Cheyletiella sp.)、Psorioptes sp.、皮螨属(Chorioptessp.)、皮刺螨属(Dermanyssus sp.)、禽刺螨属(Ornithonyssus sp.))、虱(牛羽虱属(Bovicola sp.)、啮毛虱属(Trichodectes sp.)、猫羽虱属(Felicola sp.)、长颚虱属(Linognathus sp.))、蚊(伊蚊属(Aedes sp.)、库蚊属(Culex sp.)、疟蚊属(Anophelessp.))和蝇(黑角蝇属(Hematobia sp.)，例如H. trisans，家蝇属(Musca sp.)，螫蝇属(Stomoxys sp.)，例如厩螫蝇(S. calcitrans)，皮蝇属(Dermatobia sp.)，锥蝇属(Cochliomyia sp.))。
如技术人员将理解的，动物或其住所或其周围环境的侵袭可能由一种或多种寄生虫的物种、类型或属组成。
在一个实施方案中，寄生虫侵袭涉及家禽或禽舍或家禽场的侵袭。因此，用于本发明的优选的寄生虫是以下的一种、多种或全部：
- 螨：家禽红螨(鸡皮刺螨)、北方禽螨(林禽刺螨)、鳞足螨(突变疙螨(Knemidokoptesmutans))、热带禽螨(囊禽刺螨)、蠕形螨(毛囊蠕形螨(Demodex folliculorum))和疥癣虫或疥螨(疥螨属、姬螯螨属、Psorioptes sp.)；
- 蜱：鸡蜱(波斯锐缘蜱(Argas persicus))；
- 虱：鸡体虱(草黄鸡体虱(Menacanthus stramineus))和鸡羽虱(鸡短角羽虱(Menopon gallinae))；
- 臭虫：普通臭虫(温带臭虫(Cimex lectularius))和家禽臭虫(鸡臭虫(Haematosiphon inodora))；和
- 蚤：吸着蚤(禽冠蚤(Echidnophaga gallinacea))和母鸡跳蚤(鸡角叶蚤(Ceratophyllus gallinae))。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及本发明的药物组合物或可通过本发明的制备药物组合物的方法获得的药物组合物，其用于治疗或预防禽类的螨、蜱、虱、臭虫或蚤侵袭。
在一个实施方案中，本发明涉及本发明的药物组合物或可通过本发明的制备药物组合物的方法获得的药物组合物在制备用于治疗或预防禽类的螨、蜱、虱、臭虫或蚤侵袭的药物中的用途。
更优选的寄生虫是螨；甚至更优选的是家禽红螨或北方禽螨。
用于本发明的“动物”是非人动物。此外，动物与兽医学相关和/或在商业畜牧业中具有经济相关性。在一个实施方案中，动物是猪、牛、山羊、绵羊、马、狗、猫或禽。
优选的动物是禽、猪或牛。
用于本发明的“牛”是普通牛(Bos taurus)、瘤牛(Bos indicus)、水牛、野牛、牦牛或欧洲野牛。
术语“猪”是指猪(Suidae)科的动物，并且优选是指猪(Sus)属的动物，其也称作猪(porcine)。实例为：野生或家养的猪、成年家猪(hog)、野猪、鹿豚(babirusa)或疣猪(warthog)。这也包括任意命名所表示的猪，例如指其性别或年龄如：成年母猪(sow)、未交配过的母猪(queen)、未阉割的公猪(boar)、阉猪(barrow)、成年家猪(hog)、小母猪(gilt)、断奶仔猪(weaner)或小猪(piglet)。
用于本发明的“禽”是与人或兽医领域有关的禽类物种，例如：鸡、火鸡、鸭、鹅、鹧鸪、孔雀、鹌鹑、鸽子、雉、珍珠鸡、雀、乌鸦、长尾鹦鹉、鹦鹉(parrot)、ara、金刚鹦鹉、凤头鹦鹉、猎鹰、鹰、鸸鹋、鹤鸵或驼鸟。
优选的动物是禽；更优选的禽选自：鸡、火鸡、鸭和鹅。甚至更优选的是：鸡。
用于本发明的禽可以是任何类型、品种(breed)或变种(variety)，诸如：蛋禽、种禽、肉禽、小母禽、组合品种和任何此类品种的替代或亲本品系。优选的类型是：肉禽(broiler)、种禽(breeder)、小母禽(pullet)和蛋禽(layer)。更优选的是蛋禽。
蛋禽生产蛋，其可能是用于人类食用的类型，或者其可能意欲用于育种。由于这种类型的禽通常在夜间坐下，这些蛋禽受来自家禽舍或家禽场的螨侵袭最为严重。
本发明的组合物和稀释液的特别有利的效果是不存在用于使用经治疗的禽类的蛋的停药期，使得可以在活跃产蛋期间施用所述治疗。这是因为针对禽类中的某些寄生虫，特别是针对螨的高效性所需的通过口服摄取的异噁唑啉剂量是非常低的。这样，蛋中的残留水平远远低于Fluralaner的MRL值，使得蛋对于人类食用是安全的，而不需要排出(discharge)蛋。肉和内脏的停药期为约7天。
类似地，在消毒的饮用水中使用的维生素E的剂量是如此之低以至于远低于人类食用的ADI，使得即使在本发明的抗寄生虫治疗期间，蛋仍然是食用安全的。
最优选的蛋禽是蛋鸡。
用于本发明的治疗或预防的动物原则上可以是任何年龄、体重、性别或免疫状态，尽管明显有利的是尽可能健康和尽可能早地治疗动物。
由于寄生虫侵袭原则上可以发生在动物的任何年龄，因此用于本发明的治疗优选从年仅1日龄起应用；优选从约1周龄应用。更优选地，从约3周龄治疗鸡。
尽管用于本发明的治疗或预防可以定期施用，或者在适当时偶然施用；但这种治疗优选地结合到现有的用其它药物或生物制剂治疗动物的时间表中。这种结合可以减少对动物的处理相关压力并降低劳动力成本。这些其他制剂可以以与其登记用途相容的方式，以及不干扰用于本发明的寄生虫侵袭的有效预防或治疗的方式，以与用于本发明的治疗同时、并行或顺序的方式施用。
用于本发明的治疗的另一个有利效果是，当动物不再遭受(严重的)寄生虫侵袭时，其一般健康状况将得到改善，从而也能够更好地抵抗其他疾病或瘟疫，或者可能会对其他治疗做出更好的反应。所有这些都有助于提高动物福祉及其经济表现。
用于本发明的治疗或预防是通过其饮用水对动物口服施用进行的。这是一种全身性的施用方式，包括通过肠道途径摄取活性化合物，然后活性物质分布到整个动物体内的组织和液体。这样，寄生虫将通过原则上在身体内或身体上的任何地方以宿主动物为食来摄食致死剂量的活性物质。
由于该化合物在非常低的剂量下非常活跃，所以起效非常快，并且螨在其进食血液之后立即开始死亡。另外发现100%杀死的持续时间在7天和15天继续。即使是耐标准抗寄生虫剂的寄生虫也表现出对异噁唑啉的高度敏感性。
通过向动物提供本发明的含药饮用水来施加通过饮用水途径的口服施用。
因此，在另一方面，本发明涉及一种用于治疗或预防动物的寄生虫侵袭的方法，包括通过含药饮用水向动物施用本发明的药物组合物或者可通过本发明的制备药物组合物的方法获得的药物组合物。
并且随后，本发明的另一方面涉及本发明的含药饮用水或可通过本发明的制备含药饮用水的方法获得的含药饮用水，其用于治疗或预防动物的寄生虫侵袭。
本发明的含药饮用水原则上可以在本发明的药物组合物的任何稀释水平下在未稀释的药物组合物和待施用给动物的最终稀释液之间制备。中间稀释度的这种含药饮用水可以用作可用于制备后续稀释步骤的预稀释液或储液。实例是与计量泵或药物罐一起使用的中间稀释液。因此，本发明的含药饮用水本身可以用于制备(进一步)含药饮用水以施用于动物。
因此，在另一方面，本发明涉及本发明的含药饮用水或可通过本发明的制备含药饮用水的方法获得的含药饮用水，其用于制造用于治疗或预防动物的寄生虫侵袭的药物。
在另一方面，本发明涉及一种用于治疗或预防动物的寄生虫侵染的方法，包括向动物施用本发明的含药饮用水或可通过本发明的制备含药饮用水的方法获得的含药饮用水。
对于本发明的治疗和预防方法非常有利的是，这些可以在正在进行的生产周期期间简单地应用，因为不需要特别的准备。例如，不需要从住所中清除饲料、动物、草垫或诸如鸡蛋的产品，节省许多时间和精力，以及对动物的潜在压力。也可以对处于生产或繁殖的任何阶段的动物进行治疗。
本发明的治疗方法涉及通过施用本发明的药物组合物(的稀释液)或本发明的含药饮用水，经由其饮用水向动物口服施用如用于本发明所述的异噁唑啉。
在所有情况下，这些治疗方法针对需要这种治疗的动物，实际上所述动物是对一种体外寄生虫类型敏感的所有类型的动物。另外，治疗涉及待施用的异噁唑啉的药学有效剂量(量)的施用。该剂量的水平取决于许多参数，诸如动物的类型和重量。通常，每千克体重的所治疗动物的药学有效量由所治疗的寄生虫侵袭的类型和严重性决定，并且是本领域已知的。
在一个实施方案中，本发明的治疗方法涉及通过饮用水以约0.01mg/kg至约100mg/kg体重的量向动物施用如本文所述的异噁唑啉。优选的量为约0.05mg/kg至约50mg/kg，0.1mg/kg-25mg/kg、0.2mg/kg-10mg/kg、0.25mg/kg-5mg/kg，和甚至约0.5mg/kg至约2.5mg/kg体重，按照这种顺序优选。
在一个实施方案中，如本文所述的异噁唑啉对鸡的量为约0.1至约1mg/kg体重，优选为约0.5至约1mg/kg体重。
用于本发明的优选的异噁唑啉是Fluralaner。
动物的“体重”被确定为其活体重。由于这将随着时间的推移而改变，并且随着动物的生长可能增加，所以稍后的治疗可能需要调整(c.q.增加)施用的活性物质的量。这可以方便地通过增加含药饮用水中活性物质的浓度(例如通过降低药物组合物的稀释水平)或通过增加所提供的含药饮用水的体积(例如通过增加含药饮用水提供给动物的时间段)来获得。
用于本发明的治疗可以在治疗期间提供给单一动物。更有利的是通过本发明的含药饮用水同时治疗一组动物，或者单个畜舍、住所或养殖场中的所有动物。
使用本发明的含药饮用水进行治疗的方便的时间段为1至24小时，优选2至20小时，或3至12小时，更优选约4至约8小时的时间段，以使治疗可以在一个工作日内完成，或在一组人员的平均工作轮班期间完成。
在治疗期间，所有动物应该不受限制地获得含药饮用水，并且优选地，应该食用提供的含药饮用水的总体积；完全食用后，应恢复获得非含药饮用水。
在一个实施方案中，通过经由含药饮用水口服施用于家禽的用于本发明的治疗优选应用于保持用于繁殖或产蛋，并因此饲养在一个笼中长于大约8周的动物。特别优选的是对蛋鸡施用。
这是因为寄生虫侵袭可能在一段时间内进展；例如，当居住于一个禽舍时，一个螨群体仅将要开始发育，然后迅速扩大几周，直到它们成为动物的真正滋扰物。
用于本发明的治疗的频率取决于治疗或预防的寄生物侵袭的类型和严重程度，以及所治疗的宿主动物的生产周期。
对于一些寄生虫，并不是所有的寄生虫阶段都可以经由含药饮用水的施用通过一次治疗起作用，因为特定的寄生虫阶段(尚)没有以动物为食。经由含药饮用水施用第二剂量的异噁唑啉，可以对寄生虫起作用，所述寄生虫已从不易感或难以起作用的寄生虫阶段发育(遵循寄生虫的生命周期)，例如，其在这段时间内从寄生虫的幼体阶段(诸如卵、若虫或蛹)成熟。
因此，在一个实施方案中，本发明的治疗通过在每个所治疗的宿主动物的生产周期施用含药饮用水至少一次或两次来应用。
在一个优选的实施方案中，当动物是蛋禽时，用于本发明的生产周期涉及一个全部的产蛋期；在蛋鸡的情况下，这是约25周。
在本发明的治疗方法的一个优选实施方案中，治疗分两个阶段进行，间隔约3天至约14天。这根据寄生虫的生命周期以及宿主动物的生产周期而方便地选择。
更优选的是治疗蛋鸡两次，间隔7天。甚至更优选的是其中异噁唑啉为Fluralaner的治疗；甚至更优选的是当施用量为每次治疗0.5mg/kg体重时。
优选地，为每次治疗制备新鲜的含药饮用水。
通过这种间隔几天施用的施用方案，可以实现对寄生节肢动物更长的效力持续时间，因为通过这种定时施用可以对寄生虫的不同生命周期阶段起作用。各种寄生节肢动物的具体时间间隔可以不同，并且可以取决于影响寄生虫生命周期的环境条件。通过第二剂量的施用，可以对寄生虫起作用，所述寄生虫已从不易感或难以起作用的寄生虫阶段发育(遵循寄生虫的生命周期)，例如，其在这段时间内从寄生虫的幼体阶段(诸如卵、若虫或蛹)成熟。
通过这样的施用方案，可将寄生虫种群显著降低到仅对动物造成最小损害和在该生产周期或甚至多于一个生产周期期间仅造成最小生产损失的水平。这种施用方案的一个具体益处是可以施用低剂量的异噁唑啉化合物，从而通过这种施用方案可以使蛋中的残留物最小化，同时保持对寄生节肢动物的有效控制。
在一个实施方案中，本发明涉及一种治疗或预​​防需要这种治疗的家禽上的家禽红螨或北方禽螨的方法，其通过经由家禽的饮用水向这些家禽口服施用如用于本发明所述的药学有效剂量的异噁唑啉进行治疗或预防。优选的异噁唑啉是Fluralaner；优选的家禽是鸡，特别是蛋鸡。
这种有效的治疗时间表也将有效地控制和/或减少动物周围环境诸如笼、建筑、养殖场或田地中的寄生虫的存在。
因此，在另一方面，本发明涉及一种用于控制和/或减少动物周围环境中的寄生节肢动物的方法，所述方法包括向动物施用本发明的含药饮用水，或可通过本发明的制备含药饮用水的方法获得的含药饮用水。
有利地，用于控制和/或减少动物周围环境中的寄生节肢动物的这种方法是综合害虫管理计划的一部分。在各种害虫控制处理类型之间进行更迭是本领域的良好实践，特别是为了防止寄生虫的抗性发展。然而，由于如本文所述的异噁唑啉治疗在以推荐剂量施用时是高度有效的，因此预期不会导致体外寄生虫抗性。因此，这种方法可以比其他类别的杀寄生虫剂应用更长的时间。
从描述和下文提供的实施例中显而易见的是，本发明人已经设计了一种通过饮用水施用显著改善用异噁唑啉治疗动物的方法。这是因为掺入维生素E提供了防止异噁唑啉在不同类型的饮用水中，尤其是在包含水消毒剂的饮用水中降解。
因此，在另一方面，本发明涉及维生素E用于防止如用于本发明所述的异噁唑啉在含药饮用水中降解的用途，其中所述饮用水包含水消毒剂。
在优选的实施方案中，这些方面中的一个、更多个或全部采用：
- 异噁唑啉是Fluralaner，
- 维生素E是α-生育酚，
- 水消毒剂是氧化消毒剂，
- 氧化消毒剂是次氯酸根或二氧化氯。
在实践中，本发明的药物组合物可以其本身商业化，包装在适当的容器中，以供顾客制备本发明的含药饮用水。
因此，在另一方面，本发明涉及包含本发明的药物组合物或可通过本发明的制备药物组合物的方法获得的药物组合物的容器。
用于本发明的适当的容器必须是实用的和能复原的以允许便利的储存、运输和使用。而且它们必须由药学上可接受的材料制成，这不会不利地影响活性物质的药物有效性或长期储存时的稳定性。
适当容器的材料的实例是玻璃、塑料或金属。优选的材料是HDPE(高密度聚乙烯)。
适当的容器形式的实例是瓶(flask)、袋(sack)、盒(box)、杰里罐(jerry can)等。容器应该用一个可拆卸的盖子，诸如可撕下或拧下的盖子，或者可刺穿的盖子，诸如橡胶或塑料塞封闭。
容器形式可以根据生产、运输和储存、处理等的要求来确定。优选的容器形式是矩形的杰里罐，其带有可拧下的盖子，以及任选的可撕下的封口。
用于本发明的容器的适当尺寸的实例是具有一定体积的容器，其允许在一个动物生产周期期间治疗相当规模的动物组一次或两次。用于本发明的容器的优选体积为0.01升至1000升，优选0.1升至100升，更优选0.5升至10升。
按照政府对兽医药品的规定，本发明的容器将与适当的标签和说明书一起商业化，其可以方便地组合在部件套盒(kit of parts)中。
因此，在另一方面，本发明涉及部件套盒，所述套盒包含本发明的容器，以及使用本发明的药物组合物或可通过本发明的制备药物组合物的方法获得的药物组合物的说明书。
包含在本发明的部件套盒中的说明书可以例如通过写在或附在容器或容纳容器的盒子上的信息来提供；可存在于与容器一起包装的传单中，诸如患者信息传单或包装插页；和/或说明书可以通过参照电子形式的说明书来提供，诸如可以在套盒的经销商的互联网网站上浏览或者下载的信息等。
用于本发明的套盒还可以是所提及的部件的报价(涉及商业销售)，例如在互联网网站上，以用于包括本发明的方法的用途。
现在将通过以下非限制性实施例进一步描述本发明。
实施例
实施例1：含药饮用水中的Fluralaner针对鸡的家禽红螨侵袭的功效
作为比较例，本实施例的结果表明了通过含药饮用水口服施用时，Fluralaner控制产蛋母鸡的用家禽红螨(鸡皮刺螨)人工诱发的侵袭的杀寄生虫功效。使用的饮用水是不包含大量氧化消毒剂的常规自来水，并且在使用的浓Fluralaner溶液中不使用维生素E。
1.1. 材料和方法
实验动物是鸡，特别是约30周龄的产蛋母鸡。将其安置在标准的禽舍。显然健康的禽类以随机方式分配到分开饲养的治疗组，并单独标记。将禽类在自然光照下饲养，并给予几天时间适应；在施用前三天测量每组的饮用水消耗量，以计算平均每日用水量。通过在常规自来水(次氯酸根<0.5ppm)中将浓Fluralaner溶液(10mg/ml)稀释至所需浓度的Fluralaner来制备含药水。
除了不存在维生素E外，使用的浓Fluralaner溶液与本发明的药物组合物相当，并且由以下组成：0.95% w/w Fluralaner、24.76% w/w Transcutol V和74.29% w/w Tween80。
A-D组(n=6)用2、1或0.5mg Fluralaner/kg BW的剂量治疗一次，或用1mgFluralaner/kg BW以0.5mg/kg BW的重复剂量分两次治疗，相隔7天。
第0天(以及D组另外在第7天)，A-D组母鸡通过含药饮用水接受Fluralaner。E组随意接受未含药饮用水。
基于治疗前一天(第-1天，第6天)测量的每个治疗组的平均体重计算要施用的剂量。将浓Fluralaner溶液在饮用水中稀释，以通过以下给药方案制备准备好用于食用的含药饮用水：
- 在第0天(D组也在第7天)每组提供的含药水量是先前在相应组中测量的计算平均每日饮水量的大约50%，以确保食用所有剂量。
- 一旦食用掉所有含药水，就以同一饮水器中的未含药自来水的形式提供平均每日饮水量的另外50%体积。
在第1、5、8、12、15、19和22天，用大约200只活的鸡皮刺螨(在侵袭前已饥饿7天的未进食的若虫和成虫)侵袭每组六只母鸡中的四只。
对于每只受侵袭的母鸡，在动物箱中存在几个小时之后，收集大约25只吸满血的螨，接下来将它们孵育大约24小时，之后观察它们的状态。使用双眼目视计数死亡的、受损的和/或活的螨。
如果确定不移动或螨以仰卧位躺着，则将螨分类为死亡。如果移动不协调，将螨分类为受损。
计算每个治疗组与未治疗的阴性对照组相比的螨死亡率和螨抑制百分比。
1.2. 结果
Fluralaner在母鸡中的耐受性良好。
在表1和表2中给出了经由饮用水口服接受Fluralaner的母鸡侵袭后大约24小时评估的红螨的死亡%和抑制%。对于所有施用剂量，证明了快速起效。
表1：侵袭后24小时评估的鸡皮刺螨的死亡%
表2：侵袭后24小时评估的鸡皮刺螨的抑制%
在每个评估时间点，从未治疗的对照组观察到的螨是活的并显示它们的正常行为。
实施例2：含药饮用水中的Fluralaner针对鸡的北方禽螨侵袭的功效
作为进一步的比较例，进行与实施例1所述相当的研究，以证明未消毒的含药饮用水中的异噁唑啉针对北方禽螨(林禽刺螨)对蛋鸡的自然侵袭也具有高效力。用于制备含药饮用水的浓Fluralaner溶液中不存在维生素E。
Fluralaner口服给药方案的效力通过以相隔7天施用的0.25、0.5或1.0mg/kg体重的2个重复剂量给产蛋母鸡施用含药饮用水(通过管饲法)进行测试，并且以经由源头禽类的北方禽螨侵袭和自然侵袭攻击他们。将禽类在单独的围栏中饲养，每个围栏11只禽。
结果的统计分析基于研究中每只禽的螨计数，使用围栏作为模型中的随机因子，对个体禽类进行螨计数并记录。
与对照组相比，治疗组的螨排泄物计数(vent count)减少是主要功效标准。证明了有效性，因为Fluralaner治疗组和对照组之间的林禽刺螨的螨排泄物计数有显著性差异(p<0.05)。
而且Fluralaner在母鸡中耐受性良好，并且当以相隔7天的0.25、0.5或1mg/kg BW的2个单次剂量口服施用时对林禽刺螨提供显著效力。
在所有剂量中均观察到起效早，所有治疗组在第1天已经开始观察到螨排泄物计数的统计学显著降低。禽血浆中Fluralaner的浓度与施用剂量成比例增加。
即使尽管在同一个围栏中存在未治疗的源头禽类，在所有治疗组中仍证明对北方禽螨(螨排泄物计数减少)≥90%的效力达至少19天。此外，在整个研究中，源头禽类(每个围栏5只)保持自然的螨侵袭压力。
疗效持续时间取决于施用的Fluralaner剂量，并且对于0.25、0.5或1.0mg/kg BW剂量组，在第一次治疗施用后分别持续高达19、22或22天。
实施例3：饮用水质量对异噁唑啉降解的影响
为了评估是什么原因造成Fluralaner在饮用水中稀释时的降解，测试了不同类型和质量的饮用水的影响。这是通过将含有1µg/g Fluralaner的样品在平均正常条件下在含有增加浓度的不同离子的水中孵育完成的。将样品混合并在2-8℃或40℃/75%相对湿度(RH)下孵育7天。在孵育之前和之后测量Fluralaner含量。
3.1. Fluralaner测量
可以使用标准设备和程序，诸如UHPLC，通过快速液相色谱法来检测和定量异噁唑啉诸如Fluralaner。用于清洗和作为载体的标准液体为例如：LC级乙腈、甲醇、甲酸并且MiliQ™水可以在室内制备。Fluralaner的特点是基于其紫外光谱和保留特性，并参考标准品的稀释度进行定量。
3.2. 测试不同的水质
LoQ = 定量限，是可靠检测分析物的最低浓度。对于通过UHPLC检测的Fluralaner，LoQ是100ng/ml。
表3：测试的不同水质对Fluralaner的影响。
(1) 软水含有30 mg CaCl2·2H2O/l；pH为6.2
(2) 硬水含有500 mg CaCl2·2H2O/l；pH为8.1。
虽然采用的这些孵育条件非常苛刻，但从这些结果可以明显看出，特别是次氯酸根与异噁唑啉诸如Fluralaner不相容。不幸的是，次氯酸根浓度超过0.5ppm，高达100ppm及以上可能实际上用于动物养殖操作中的水消毒目的。因为降解的异噁唑啉不再能作为杀寄生虫剂起作用，因此需要以某种方式防止这种降解，以允许通过使用的当地饮用水进行大量施用。
在检测到的效应中，无论是正面的还是负面的，发现只有次氯酸根的那些是可重复的。
3.3. Fluralaner的分解产物的分析
通过LC-MS和UHPLC-MS分析由次氯酸根导致的Fluralaner的分解产物。其目的是确定分解产物的分子离子峰，以推断其化学特性。
直接分析来自在不同类型饮用水中孵育的含药饮用水的样品，但发现对于大量检测来说太稀了。
为了克服这一点，将Fluralaner样品与次氯酸根一起直接孵育：将1.5mg/mlFluralaner溶解在含有四氢呋喃的水中以溶解异噁唑啉，并将它们与5ppm次氯酸根一起孵育24小时。这些样品通过UHPLC-MS进行测试。为了比较，还分析了可能是潜在分解产物的截短的Fluralaner分子的特定标准品。通过比较次氯酸根孵育的样品峰与标准品峰，可以确定实际的分解产物。
有趣的是，确定了由次氯酸根导致的原Fluralaner分子的两种主要分解产物；各自在取代的苯甲酰胺部分的侧链中的一个酰胺基团处被切割。
完整的Fluralaner分子：
检测到的次氯酸根分解产物：
2-[[4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酰基]氨基]乙酸，和
4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸
实施例4：在消毒的含药饮用水中防止异噁唑啉降解
发明人测试了几种防止异噁唑啉在不同质量的饮用水中降解的方法，特别是在含有氧化消毒剂诸如次氯酸根的饮用水中。
4.1. 样品制备
向包含异噁唑啉、溶剂和表面活性剂的如本文所述的药物组合物的基质中加入不同的化合物作为保护剂以防止在具有水消毒剂诸如次氯酸根的水中稀释时异噁唑啉的分解。
基质组合物为：在Transcutol V和Tween 80的25:75比例的混合物中的0.95% w/wFluralaner，其中Transcutol和Tween的% w/w为99.05% w/w减去使用的保护剂的% w/w。在保护剂量为零的情况下，该样品用作未受保护的对照样品。使用UHPLC确定Fluralaner水平。使用的α-生育酚是α-生育酚EP(Fluka)。
表4：测试的保护剂和量：
保护剂 MW (g/mol) 药物组合物中保护剂的量 (以% w/w计)
没食子酸月桂酯(没食子酸十二酯) 338.44 6.4
BHA(丁基羟基茴香醚) 180.25 3.4
BHT(丁基羟基甲苯) 220.35 4.2
α-生育酚(维生素E) 430.71 8.2
焦亚硫酸钠 190.10 3.6
亚硫酸钠(无水纯) 126.04 2.4
EDTA(纯酸) 292.24 5.5
为了制备测试样品，量出所需量的Transcutol和Tween，在室温下在烧杯中合并，并磁力混合。接下来，当不加入保护剂时，称量所需量的Fluralaner，加入，并以70%的速度混合直到完全溶解，这通常需要约10分钟。所制备的Fluralaner的0.95% w/w浓溶液具有清澈的黄色外观。目测证实完全溶解。接下来，用密度计在20℃下检查所得溶液的密度。
对于含有保护剂的样品，将Fluralaner加入到Transcutol V、Tween 80和保护剂的混合物中，然后混合溶解。
将为固体的BHT、BHA和没食子酸月桂酯溶解在基质组合物中，这历时长达60分钟；为粘性液体的α-生育酚开始快速混合，但需要长达30分钟才能完全混合。
4.2. 防止氧化消毒剂导致降解的试验
为了测试不同保护剂防止氧化消毒剂降解含药饮用水中的Fluralaner的能力，将如上制备的药物组合物样品稀释至不同浓度，并用不同量的次氯酸根孵育。使用的含药饮用水中Fluralaner的浓度为：1、5和10μg/ml。还包括一个阴性对照样品，其不含Fluralaner。
使用的次氯酸根来自13%次氯酸钠溶液(Acros Organics)，将其制备成次氯酸根浓度为0、0.5、2、5或10ppm的样品，其中1ppm等于20μM。不含次氯酸根的样品用作阳性对照。在纯净水中制备次氯酸根的稀释液时，在标准自来水(Angers，France)中制备5​​ppm次氯酸根的另外一个样品。在第0天测试对照样品，在40℃/75%RH下孵育7天后测试所有其它样品。
测试样品中保护剂的浓度取决于所用的浓Fluralaner组合物的稀释因子：分别为1:10,000、1:2000或1:1000。
4.3. 防止氧化消毒剂导致降解的结果
化合物焦亚硫酸钠、亚硫酸钠和EDTA不溶于基质药物组合物，因此它们不能用作加入到浓溶液中的保护剂。化合物没食子酸月桂酯是可溶的，然而这在混合后呈现橙色着色。由于这被怀疑代表某种类型的相互作用或降解，所以未进一步测试该化合物。化合物BHA和BHT是可溶的，并且没有立即显示出颜色变化，但在消毒的水中孵育几天后颜色发生变化。因此，只有α-生育酚适合作为保护剂。
表5：在消毒的含药饮用水中孵育对Fluralaner含量的影响；没有保护剂
-- = 未做
n.d. = 不可检测
LoQ = 50ng/ml。
表6：在消毒的含药饮用水中孵育对Fluralaner含量的影响；α-生育酚作为保护剂
从这些结果可以看出，在没有任何保护剂的情况下，Fluralaner在消毒的饮用水中发生降解：在40°C下7天后，在5或10ppm次氯酸根中，Fluralaner显著降解，特别是在自来水中测试时。
然而，从表6中可以看出，α-生育酚可以完全防止5或10μg/ml的Fluralaner在消毒的饮用水中降解，甚至长达7天，甚至在40℃下时，甚至在具有高达10ppm次氯酸根的情况下。只有测试的最低浓度Fluralaner和最高浓度次氯酸根(1μg/ml和10ppm)，α生育酚无法保护。然而，这不是问题，因为在实践中，含药水在7天后不会使用，而是在1天内使用。另外，消毒的含药饮用水中Fluralaner的浓度通常会较高，即高于5、10或甚至15μg/ml。
此外，使用的维生素E的浓度取决于所用的浓Fluralaner组合物的稀释因子。
实施例5：维生素E浓度的变化
在后续实验中，证明即使在降低的浓度下，维生素E仍然可以有效地防止氧化消毒剂对异噁唑啉的降解。尽管在实施例4.3中，在药物组合物中以8.2% w/w使用α-生育酚，但现在以该值的80%测试，即以6.6% w/w测试。
制备本发明的药物组合物，其含有8.2或6.6% w/w的α-生育酚。另外制备一种不含保护剂的基质组合物。将这些以1:10.000稀释以制备含有1μg/ml Fluralaner的含药饮用水。接下来，加入次氯酸根至5ppm，并将20ml样品装入50ml玻璃小瓶中，用橡胶塞密封，并在40℃/75%RH下储存7天。
使用UHPLC在t=0和t=7天测量三个样品的Fluralaner的量。
最终测试样品中维生素E的浓度是6.6或8.2% w/w的1:10,000。
表7：降低量的维生素E的效果
从表7中可以看出，不含α-生育酚的稀释液中的Fluralaner在40℃下7天后被5ppm次氯酸根大量降解：Fluralaner量的降低为81%。
然而，使用α-生育酚时，这种降低几乎减半，从81%降至46%。有趣的是，这种保护水平是用包含8.2% w/w维生素E的药物组合物制备的样品，以及来自包含6.6% w/w维生素E的药物组合物的样品获得的。这表明在本发明的药物组合物中的这些量的维生素E当在包含氧化消毒剂的饮用水中稀释时可以对Fluralaner提供同样有效的保护。
实施例6：包含保护剂的药物组合物的稳定性
类似于上述实施例3中所述的实验，其中测试了水质对含有Fluralaner的含药饮用水的影响；在此测试药物组合物的样品加入保护剂对延长储存期间稳定性的影响。
6.1. 药物组合物的加速稳定性测试结果
为了测试具有保护剂的药物组合物的长期稳定性，将一些样品在加速老化的条件下储存。将含有或不含有保护剂之一的药物组合物的样品以每份7克分装在10ml玻璃小瓶中，用橡胶塞密封，并储存在不同的条件下：2-8℃；30°C/65%RH；40°C/75%RH和50°C。在t = 0、1、2、4和8个月时取样分析；使用UHPLC确定Fluralaner水平；研究与t = 0样品相比随时间的减少。
6.2. 药物组合物的加速稳定性测试结果
安慰剂：没有检测到变化。
没食子酸月桂酯：在制备药物组合物后不久，出现类似于实施例4中所述在消毒的含药饮用水中明显的橙色着色。由于这表明某种类型的相互作用或降解，因此未进一步使用该保护剂。
BHT和BHA：当由于检测到类似于在消毒的含药饮用水测试中明显的变色而终止测试时，获得长达4个月的稳定性结果。这是商业产品不能接受的，因此未进一步使用这些。
α-生育酚： 稳定性测试长达8个月：在任何储存条件下，没有观察到Fluralaner水平或α-生育酚水平的显著降低。
目前可获得长达18个月的稳定性数据，并且这些数据显示了缺乏与本发明的药物组合物中α-生育酚相互作用的相同的积极结果。
实施例7：用于制备含药饮用水的剂量计算的实施例
提供一些制备本发明的含药饮用水的计算方式的实施例，用于通过计量泵或通过药物罐例如向一组产蛋母鸡施用。
7.1. 使用计量泵
示例性的起始值：
- 要治疗的鸡数量：3500(当不确切地知道时，最好猜数)
- 每只鸡的平均重量：1.7kg(在施用前不久对许多允许有效测量的动物进行测量)
- 药物组合物中Fluralaner的浓度：10mg/ml
- 此治疗时间段待施用的Fluralaner总剂量：0.5mg/kg BW
- 4hr治疗时间段的平均饮水量：200升(在治疗前不久测量)
- 计量泵注入速率：5%
- 药物组合物中维生素E的浓度：8.2% w/w。
计算值：
→ 要治疗的总BW：3500 x 1.7kg = 5950kg
→ 所需的Fluralaner总量：5950kg x 0.5mg/kg = 2975mg
→ 制备稀释液所需的药物组合物总量：2975mg：10mg/ml = 297.5ml
→ 计量泵所需储液的体积：200l的5% = 10升
→ 10l计量泵储液的制备：9.7025l水 + 297.5ml药物组合物(充分混合)
→ 计量泵储液中Fluralaner的浓度：2975mg于10l中 = 297.5mg/l
→ 最终含药饮用水中Fluralaner的浓度：2975 mg于200l中= 14.88mg/l
→ 最终含药饮用水中药物组合物的稀释因子：297.5ml于200l中 = 1:672
→ 最终含药饮用水中维生素E的量：8.2% w/w的1:672 = 0.0122% w/w =122μg/g。
7.2. 使用药物罐
示例性的起始值：
- 要治疗的鸡数量：3500(当不确切地知道时，最好猜数)
- 每只鸡的平均重量：1.7kg(在施用前不久对许多允许有效测量的动物进行测量)
- 药物组合物中Fluralaner的浓度：10mg/ml
- 此治疗时间段施用的Fluralaner总剂量：0.5mg/kg BW
- 4hr治疗时间段的平均饮水量：200升(在治疗前不久测量)
- 药物组合物中维生素E的浓度：8.2% w/w
- 要使用的药物罐体积：175升。
计算值：
→ 要治疗的总BW：3500 x 1.7kg = 5950kg
→ 所需的Fluralaner总量：5950kg x 0.5mg/kg = 2975mg
→ 制备稀释液所需的药物组合物总量：2975mg：10mg/ml = 297.5ml
→ 药物罐水的制备：174.7l水与297.5ml药物组合物(充分混合)
→ 药物罐水中Fluralaner的浓度：2975mg于175μl中 = 17mg/l
→ 最终含药饮用水中Fluralaner的浓度：与药物罐水相同
→ 最终含药饮用水中药物组合物的稀释因子：297.5ml于175l中 = 1:588
→ 最终含药饮用水中维生素E的量：8.2% w/w的1:588 = 0.0139% w/w =139μg/g。

Claims (18)

1.药物组合物，其包含在药学上可接受的溶剂和助溶剂中的异噁唑啉，所述异噁唑啉是化合物
其中
R1=卤素、CF3、OCF3或CN；
n = 0至3的整数并且包括3；
m = 1或2；
R2=C1-C3卤代烷基；
T = 环结构：5-或6-元，或双环，其任选被一个或多个基团Y取代；
Y = 甲基、卤代甲基、卤素、CN、NO2、NH2-C=S，或两个相邻的基团Y一起形成链；
Q = X-NR3R4、NR5-NR6-X-R3、X-R3或5元N-杂芳基环，其任选被一个或多个基团取代；
X = CH2、CH(CH3)、CH(CN)、CO、CS；
R3 =氢、甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、卤代乙基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基乙基、四氢呋喃基、甲基氨基羰基甲基、(N,N-二甲基氨基)-羰基甲基、丙基氨基羰基甲基、环丙基氨基羰基甲基、丙烯基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基环丙基、烷基硫烷基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、环烷基、
其中
ZA=氢、卤素、氰基或卤代甲基(CF3)；
R4=氢、乙基、甲氧基甲基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、环丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、氨基羰基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基甲基、氰基甲基氨基羰基甲基或卤代乙基氨基羰基乙基；
R5=H、烷基或卤代烷基；
R6=H、烷基或卤代烷基；
或其中R3和R4一起形成选自以下的取代基：
其特征在于所述药物组合物包含维生素E。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中维生素E是α-生育酚。
3. 根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述异噁唑啉是选自以下的一种或多种：Fluralaner 、Afoxolaner、Lotilaner和Sarolaner。
4.制备根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物的方法，所述方法包括在药学上可接受的溶剂中溶解异噁唑啉并混合维生素E的步骤。
5.含药饮用水，其包含根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物或可通过权利要求4所述的方法获得的药物组合物在饮用水中的稀释液。
6.根据权利要求5所述的含药饮用水，其中饮用水包含水消毒剂。
7.制备根据权利要求5或6所述的含药饮用水的方法，所述方法包括将根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物或可通过权利要求4所述的方法获得的药物组合物稀释到饮用水中的步骤。
8.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物或可通过权利要求4所述的方法获得的药物组合物用于通过在消毒饮用水中稀释所述药物组合物制备根据权利要求5或6所述的含药饮用水的用途。
9.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物或可通过权利要求4所述的方法获得的药物组合物，其用于治疗或预防动物的寄生虫侵袭。
10.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物或可通过权利要求4所述的方法获得的药物组合物在制备用于治疗或预防动物的寄生虫侵袭的药物中的用途。
11.用于治疗或预防动物的寄生虫侵袭的方法，包括经由含药饮用水向动物施用根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物或可通过权利要求4所述的方法获得的药物组合物。
12.根据权利要求5或6所述的含药饮用水或可通过根据权利要求7所述的方法获得的含药饮用水在制备用于治疗或预防动物的寄生虫侵袭的药物中的用途。
13.根据权利要求5或6所述的含药饮用水或可通过根据权利要求7所述的方法获得的含药饮用水，其用于治疗或预防动物的寄生虫侵袭。
14.用于治疗或预防动物的寄生虫侵袭的方法，包括向动物施用根据权利要求5或6所述的含药饮用水或可通过根据权利要求7所述的方法获得的含药饮用水。
15.用于在动物周围环境中控制和/或减少寄生节肢动物的方法，所述方法包括向动物施用根据权利要求5或6所述的含药饮用水或可通过根据权利要求7所述的方法获得的含药饮用水。
16.维生素E用于防止权利要求1所定义的异噁唑啉在含药饮用水中降解的用途，其中所述饮用水包含水消毒剂。
17.容器，其包含根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物或可通过权利要求4所述的方法获得的药物组合物。
18.部件套盒，所述套盒包含根据权利要求17所述的容器，以及根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物或可通过权利要求4所述的方法获得的药物组合物的使用说明书。
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