CN105362340A - 一种治疗白血病的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及白血病药物领域，特别涉及一种治疗白血病的药物组合物及其制备方法。一种治疗白血病的药物组合物，主要由以下原料制成，按重量百分数计，雄黄2％～8％，青黛25％～42％，丹参50％～60％，太子参6％～10％。本发明对丹参的制备方法进行了改进，丹参中添加的水量减少，煎煮次数减少，煎煮的时间缩短，保证丹参的有效成分不被破坏，通过高效液相色谱仪检测控制指标的有效成分丹参酮ⅡA，提取率达75％，各有效成分的活性很好地保持，并且提取率维持在一个较高的水平。本发明根据现有技术改进的药物组合物在临床上治疗白血病，完全缓解率达92.9％，疗效有了明显的提高与改善，并且毒副作用大幅降低。

Description

一种治疗白血病的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及白血病药物领域，具体而言，涉及一种治疗白血病的药物组合物及其制备方法。

背景技术

目前正式列入现行四大中药国家标准的含雄黄的复方制剂达190多种，约含全部成方制剂的2.78％。长期服用含雄黄超量的中药制剂易引起慢性砷中毒，甚至出现死亡病例，故雄黄不宜过量、久服。雄黄《中国药典》2010年版规定的日摄取量不得大于0.1g。人体如果长期大剂量服用雄黄，可以导致砷等重金属在体内蓄积，造成严重的肝、肾功能损害，并可能损害人的血液系统和神经系统，对于雄黄的毒性，多数本草著作均有记载，古人早已禁止其单味药大剂量服用。按照现有技术，雄黄的处方量偏大，按照正常服用剂量，每天服用3次，每次3片，即每天服用最少量为9片，雄黄已大大超标，故需要对雄黄的量进行调整。

现有专利申请号为200410050453.1公开的抗白血病的中药制剂复方黄黛片及其制备方法中，复方黄黛片的成分中含有雄黄，雄黄的主要成分是二硫化二砷或四硫化四砷；雄黄中还含有杂质，主要杂质为三氧化二砷(俗称砒霜)，其有剧毒，故雄黄有毒，并被列入国家28种毒性药材，属于毒性比较大的中药。现有的复方黄黛片需要服用的剂量比较大才能达到治疗白血病的目的，但因为复方黄黛片具有较大的毒性，因此大量并且长期服用会对肝肾造成很大的伤害。

此外，现有的制备工艺在制备浸膏的过程中，往往会因为浓度过大而无法进行下一个工艺步骤，十分不便。

同时，现有的复方黄黛片与维甲酸(治疗白血病的一款药物，常常与砷剂共同使用治疗白血病)会有一定的交叉耐药性，不利于白血病的治疗。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种治疗白血病的药物组合物，所述的药物组合物在现有的复方黄黛片的基础上，大幅降低雄黄的含量，提高丹参的用量，经临床验证，惊奇地发现，疗效有了明显的提高与改善。

本发明的第二目的在于提供一种所述的治疗白血病的药物组合物的制备方法，该方法在现有的复方黄黛片制备方法基础上，对丹参的制备方法进行了改进，丹参中添加的水量减少，煎煮次数减少，煎煮的时间缩短，保证丹参的有效成分不被破坏，实验结果发现，丹参的有效成分均能很好地保持，并且提取率维持在一个较高的水平。

丹参具有祛瘀止痛、活血通经、清心除烦之功效与抗心肌缺血、抗脑缺血、抗血栓、改善微循环、促进组织的修复与再生，以及镇静镇痛等多种药理作用有关。丹参的有效成分丹参酮、丹参素是其发挥药理作用的重要物质基础。

有研究证实，丹参酮是丹参中的主要抗肿瘤活性成分。早有报道丹参可以延长Ehrich腹水癌小鼠的存活时间，对喜树碱、环磷酰胺的抗肿瘤活性有增效作用。后又报道对小鼠Ehrich腹水癌也有杀伤作用。丹参酮类有着广泛的菲醌结构是其细胞毒作用的基础，其中菲环结构与DNA分子相结合，而呋喃环、醌类结构可产生自由基引起DNA损伤，抑制肿瘤细胞DNA合成。结果表明，经无毒剂量的丹参酮ⅡA(0.5μg/ml)和ATRA(0.5μg/ml)处理后，细胞形态趋向良性分化，生长减慢，集落形成率和3H-TdR掺入率明显降低，在裸鼠上的成瘤时间延长，成瘤能力明显降低；经统计学处理，丹参酮ⅡA和ATRA对ME180细胞均具有较好的诱导分化作用，两者差异无显著意义(P＞0.05)。用无毒剂量的丹参酮ⅡA(0.5μg/ml)处理ME180细胞株后进行细胞RNA斑点杂交发现，其中c-myc、H-ras癌基因表达明显降低，推测丹参酮ⅡA对ME180细胞的诱导分化作用机制可能是对细胞增殖有关的癌基因表达的抑制。正常细胞的增殖、分化和凋亡存在一种平衡，而肿瘤细胞则无限增殖，分化受阻，凋亡被抑制。目前研究发现，许多抗癌药是通过抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞分化和(或)凋亡而发挥抗癌效应。研究发现，无毒剂量的丹参酮ⅡA(0.5μg/ml)作用于HL-6细胞，能诱导肿瘤细胞分化成熟，并伴有细胞凋亡发生。流式细胞术分析发现S期细胞明显减少，细胞被阻止于G0/G1期，细胞增殖指数降低，部分细胞发生凋亡，出现亚二倍体凋亡峰，细胞癌基因表达c-fos增高，c-myc及bcl-2降低。

因此，丹参酮抗肿瘤作用可能是诱导肿瘤细胞分化，同时诱导凋亡或诱导肿瘤细胞分化成熟，最终走向凋亡。丹参酮ⅡA对体外培养的SGC7901人胃腺癌细胞的生长有明显的抑制作用和诱导凋亡的作用，其可能的机制为丹参酮ⅡA可将细胞阻滞于G0/G1期，使其不能进入S期。

高纤维蛋白原血症加剧肿瘤血瘀证，而肿瘤血瘀证的实质是血液凝固纤溶血小板功能紊乱。丹参酮所具有的活血化瘀作用贯穿于中医治疗肿瘤的始终。

综上所述，丹参的提取物丹参酮不仅具有天然抗氧化、抗菌消炎作用、性激素作用，还在心血管、脑血管、糖尿病方面有明显的作用，更重要的是具有明显的抗肿瘤作用，可广泛用于临床内、外、妇、五官科疾病的治疗并取得了确切的效果。丹参酮制剂使用方便、安全、经济，口服由肠道吸收，快速分布至全身，作用强、排泄慢、无耐药性及副作用，值得我们广泛应用。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

一种治疗白血病的药物组合物，主要由以下原料制成，按重量百分数计，雄黄2％～8％，青黛25％～42％，丹参50％～60％，太子参6％～10％。

按照现有技术，丹参的用量偏小，丹参《中国药典》2010年版规定的日摄取量为10-15g。按照正常服用剂量，每天服用3次，每次3片，即每天服用量为9片，丹参日服用剂量不足药典规定量的一半，达不到祛瘀活血、抗肿瘤的作用，故需要对丹参的量进行调整。故在现有技术基础上，本发明将丹参的量由36％-46％提高到50％-60％，将雄黄由12％-18％降低为2％～8％，经临床试验惊奇地发现，根据现有技术改进的药物组合物在临床上治疗白血病，完全缓解率达92.9％，疗效有了明显的提高与改善，并且毒副作用大幅降低。

为了增强各原料之间的协同增强效果，优选地，按重量百分数计，雄黄3％～5％，青黛27％～35％，丹参52％～57％，太子参7％～9％。

进一步地，所述青黛为精选优级或特级青黛。在现有方法基础上，特别地选择特级青黛，特级青黛经过清洗精制，并通过灭菌而成，特级青黛自身的靛玉红含量提高，增加臣药的配伍疗效。

本发明还提供了治疗白血病的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

将雄黄、太子参和青黛粉末混匀，得到混合物，备用；

将丹参加8-9倍量水，煎煮1-2次，每次50-55min，过滤，得到滤液，在温度48-54℃条件下，浓缩得到浓缩物；

在所述浓缩物中添加所述混合物，混匀，根据需求制成相应的药物剂型即可。

丹参的有效成分如丹参酮、丹酚酸等，在长时间高热条件下不稳定，现有技术中提取时间为1-2小时，此条件下丹参的大部分有效成分均遭到了破坏。为保证丹参的有效成分不被破坏，故对丹参提取时间有严格要求。本发明提供的治疗白血病的药物组合物的制备方法，该方法在现有的复方黄黛片制备方法基础上，对丹参的制备方法进行了改进，丹参中添加的水量减少，煎煮次数减少，煎煮的时间缩短，保证丹参的有效成分不被破坏，实验结果发现，丹参的有效成分包括丹参酮ⅡA(C₁₉H₁₈O₃)，丹参酮Ⅰ(C₁₈H₁₂O₃)，丹参酮ⅡB(C₁₉H₁₈O₄)等，均能很好地被提取出来。通过高效液相色谱仪检测控制指标的有效成分丹参酮ⅡA，提取率达75％，各有效成分的活性很好地保持，并且提取率维持在一个较高的水平。

为了更好的去除杂质，减少毒性，且得到的雄黄粉更细腻，进一步地，所述雄黄制成粉末具体为：精选雄黄，经水飞后取沉淀物，干燥研细后即可。

太子参制成粉末状采用逐步破碎的方式，进一步地，所述太子参制成粉末具体为：将太子参先粉碎制成最细粉；然后超细粉碎成极细粉即可。

其中，最细粉指能全部通过六号筛，并含能通过七号筛不少于95％的粉末；极细粉指能全部通过八号筛，并含能通过九号筛不少于95％的粉末。

进一步地，所述药物剂型为片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂中的任一种。

具体地，所述药物剂型为片剂，所述浓缩为：浓缩至相对密度为1.15～1.20(50℃)的清膏；

然后将所述清膏与所述混合物混匀后，制粒，干燥，整粒，压片，包衣即得片剂。

进一步地，所述药物剂型为丸剂，所述浓缩为：浓缩至稠膏，再减压干燥成干膏，粉碎成细粉，得到干膏细粉；

将所述干膏细粉与所述混合物混匀后，置于制丸机中用水泛丸，干燥，即得丸剂。

进一步地，所述药物剂型为胶囊剂，所述浓缩为：浓缩至相对密度为1.15～1.20(50℃)的清膏；

将所述清膏与所述混合物混匀后，制粒，干燥，整粒，灌装胶囊。

另外，本发明提供的治疗白血病的药物组合物的药物剂型并不限于上述四种，还可以按照常规的药物制剂的方法制成其他剂型。

本发明提供的治疗白血病的药物组合物在临床上主要用于急性早幼粒白血病或慢性粒细胞白血病。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

(1)本发明提供的治疗白血病的药物组合物，将丹参的量由36％-46％提高到50％-60％，将雄黄由12％-18％降低为2％～8％，经临床试验惊奇地发现，根据现有技术改进的药物组合物在临床上治疗白血病，主要用于急性早幼粒白血病和慢性粒细胞白血病，疗效有了明显的提高与改善，并且毒副作用大幅降低，服用安全性有了明显保障。

(2)本发明还进一步限定了各原料之间的配比，以增强各原料之间的协同增强效果。

(3)本发明还提供了所述治疗白血病的药物组合物的制备方法，对丹参的制备方法进行了改进，丹参中添加的水量减少，煎煮次数减少，煎煮的时间缩短，保证丹参的有效成分不被破坏，实验结果发现，丹参的有效成分均能很好地保持，并且提取率维持在一个较高的水平。

(4)本发明提供的治疗白血病的药物组合物适用的剂型包含但不局限于片剂、胶囊、颗粒剂、丸剂等。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售获得的常规产品。

实施例1

以雄黄、青黛、丹参、太子参四种药物为组分，按重量百分数计，分别按雄黄2％，青黛42％，丹参50％，太子参6％的比例准备好雄黄、青黛、丹参、太子参；

精选雄黄，采取水飞法，经水飞后取沉淀物，干燥研细后备用；

将太子参先粉碎制成最细粉，然后再超细粉碎成极细粉，灭菌备用；

精选特级青黛粉，清洗精制，干燥，灭菌备用；

将上述三种药物组份的细粉混匀备用；

丹参加8倍量水，煎煮2次，每次50min，过滤，将滤液合并，在温度48-54℃条件下，浓缩至相对密度为1.15-1.24(50℃)的清膏；

在清膏中加入上述三个药物组分的混匀细粉中，制粒，干燥，整粒，压片(重量为0.25g)，包衣即得。

实施例2

以雄黄、青黛、丹参、太子参四种药物为组分，按重量百分数计，分别按雄黄8％，青黛25％，丹参60％，太子参7％的比例准备好雄黄、青黛、丹参、太子参；

精选雄黄，采取水飞法，经水飞后取沉淀物，干燥研细后备用；

将太子参先粉碎制成最细粉，然后再超细粉碎成极细粉，灭菌备用；

精选特级青黛粉，清洗精制，灭菌备用；

将上述三种药物组份的细粉混匀备用；

丹参加9倍量水，煎煮2次，每次55min，过滤，将滤液合并，在温度48-54℃条件下，浓缩至相对密度为1.15-1.24(50℃)的清膏；

在清膏中加入上述三个药物组分的混匀细粉中，制粒，干燥，整粒，压片(重量为0.25g)，包衣即得。

实施例3

以雄黄、青黛、丹参、太子参四种药物为组分，按重量百分数计，分别按雄黄5％，青黛27％，丹参58％，太子参10％的比例准备好雄黄、青黛、丹参、太子参；

精选雄黄，采取水飞法，经水飞后取沉淀物，干燥研细后备用；

将太子参先粉碎制成最细粉，然后再超细粉碎成极细粉，灭菌备用；

精选特级青黛粉，清洗精制，灭菌备用；

将上述三种药物组份的细粉混匀备用；

丹参加8倍量水，煎煮2次，每次55min，过滤，将滤液合并，在温度48-54℃条件下，浓缩至稠膏，干燥，粉碎成细粉；

将丹参细粉加入上述三个药物组分的混匀细粉中，混合均匀，置于制丸机中，用水泛丸，干燥，得到重量为0.25g的药丸，即得。

实施例4

以雄黄、青黛、丹参、太子参四种药物为组分，按重量百分数计，分别按雄黄4％，青黛35％，丹参52％，太子参9％的比例准备好雄黄、青黛、丹参、太子参；

精选雄黄，采取水飞法，经水飞后取沉淀物，干燥研细后备用；

将太子参先粉碎制成最细粉，然后再超细粉碎成极细粉，灭菌备用；

精选特级青黛，清洗精制，干燥灭菌备用；

将上述三种药物组份的细粉混匀备用；

丹参加9倍量水，煎煮2次，每次50min，过滤，将滤液合并，在温度48-54℃条件下，浓缩至相对密度为1.15-1.24(50℃)的清膏；

在清膏中加入上述三个药物组分的混匀细粉中，制粒，干燥，整粒，灌装胶囊(重量为0.25g)，即得。

实施例5

以雄黄、青黛、丹参、太子参四种药物为组分，按重量百分数计，分别按雄黄3％，青黛32％，丹参57％，太子参8％的比例准备好雄黄、青黛、丹参、太子参；

精选雄黄，采取水飞法，经水飞后取沉淀物，干燥研细后备用；

将太子参先粉碎制成最细粉，然后再超细粉碎成极细粉，灭菌备用；

精选特级青黛粉，清洗精制，灭菌备用；

将上述三种药物组份的细粉混匀备用；

丹参加9倍量水，煎煮2次，每次55min，过滤，将滤液合并，在温度48-54℃条件下，浓缩至相对密度为1.15-1.24(50℃)的清膏；

在清膏中加入上述三个药物组分的混匀细粉中，制粒，干燥，整粒，灌装胶囊(重量为0.25g)，即得。

将实施例1-5制得的不同剂型的治疗白血病的药物用于临床验证，同时以申请号为200410050453.1的实施例制得的复方黄黛片作为对照组。共选择了600名患者，每组随机均分为100名患者。考虑到患者的体质和耐受性，试验组采用逐步加大剂量的方式治疗，治疗第一天为一次3～5片或丸或粒，一日3次，到10天左右，达到30片或丸或粒/日，分3次服用。对照组按照对比文件中的服用方法服用。

疗效标准(参照1987年苏州全国白血病化学治疗讨论会标准)：

完全缓解(CR)：临床无白血病细胞浸润所致的症状、体征，生活正常或接近正常，血象：Hb≥100g/L(男)或≥90g/L(女)，中性粒细胞绝对值≥1.5×10⁹/L,血小板≥100×10⁹/L，外周血分类无白血病细胞，骨髓象：原粒+早幼粒≤5％，红细胞及巨核细胞正常；

部分缓解(PR)：骨髓中原粒+早幼粒>5％而≤20％或临床、血象中有一项未过到完全缓解标准。

完全缓解率＝每组完全缓解人数/每组总患者人数；部分缓解率＝1-完全缓解率。具体结果如表1所示。

表1服用效果

组别	完全缓解率(％)	部分缓解率(％)
			实施例1	92.9％	7.1％
实施例2	93.0％	7％
			实施例3	93.8％	6.2％
实施例4	94.1％	5.9％
			实施例5	93.6％	6.4％
对照组	82.1％	17.9％

从表1可以看出，本发明提供的治疗白血病的药物组合物，治疗效果显著高于对照组；并且，本发明提供的治疗白血病的药物组合物副作用小，更为安全有效。

尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。

Claims (10)

1.一种治疗白血病的药物组合物，其特征在于，主要由以下原料制成，按重量百分数计，雄黄2％～8％，青黛25％～42％，丹参50％～60％，太子参6％～10％。

2.根据权利要求1所述的治疗白血病的药物组合物，其特征在于，按重量百分数计，雄黄3％～5％，青黛27％～35％，丹参52％～57％，太子参7％～9％。

3.根据权利要求1或2所述的治疗白血病的药物组合物，其特征在于，所述青黛为精选优级或特级青黛。

4.权利要求1-3任一项所述的治疗白血病的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

将雄黄粉、太子参粉和青黛粉混匀，得到混合物，备用；

将丹参加8-9倍量水，煎煮1-2次，每次50-55min，过滤，得到滤液，在温度48-54℃条件下，浓缩得到浓缩物；

在所述浓缩物中添加所述混合物，混匀，根据需求制成相应的药物剂型即可。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述雄黄制成粉末状具体为：精选雄黄，经水飞后取沉淀物，干燥研细后备用。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述太子参制成粉末状，具体为：将太子参先粉碎制成最细粉；

然后将所述最细粉超细粉碎成极细粉，备用。

7.根据权利要求4-6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述药物剂型为片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂中的任一种。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述药物剂型为片剂，所述浓缩为：浓缩至50℃测定的相对密度为1.15～1.20的清膏；

然后将所述清膏与所述混合物混匀后，制粒，干燥，整粒，压片，包衣即得片剂。

9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述药物剂型为丸剂，所述浓缩为：浓缩至稠膏，再减压干燥成干膏，粉碎成细粉，得到干膏细粉；

将所述干膏细粉与所述混合物混匀后，置于制丸机中用水泛丸，干燥，即得丸剂。

10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述药物剂型为胶囊剂，所述浓缩为：浓缩至50℃测定的相对密度为1.15～1.20的清膏；

将所述清膏与所述混合物混匀后，制粒，干燥，整粒，灌装胶囊。