CN105362288A - 高氧水在制备用于治疗和/或预防高尿酸血症的药物的用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种高氧水在制备用于治疗和/或预防高尿酸血症的药物的用途，其中所述高氧水的含氧量不少于20ppm，且以所述高氧水的初始含氧量为100％计，将所述高氧水静置30分钟后的含氧量百分比(A)及将所述高氧水静置180分钟后的含氧量百分比(B)二者间的差异(A-B)小于24％。

Description

高氧水在制备用于治疗和/或预防高尿酸血症的药物的用途

技术领域

本发明涉及一种将高氧水用于治疗和/或预防高尿酸血症的用途，特别涉及一种含氧量相对安定且分子团较小的高氧水用于制备治疗和/或预防高尿酸血症药物的用途，前述高氧水可治疗和/或预防高尿酸血症及相关的疾病，包括高尿酸血症、痛风及其他因尿酸过高所引发的疾病。

背景技术

高尿酸血症(hyperuricemia)是指细胞外的尿酸盐呈现超饱和状态，通常由超高蛋白膳食所引起。概言之，尿酸(uricacid)是嘌呤(purine)的代谢产物，嘌呤在肝脏代谢形成尿酸，最后尿酸随尿液排出。

随着尿酸浓度在体液中增加，会过度饱和形成结晶，尿酸结晶会沉积在关节，诱发颗粒性白血球聚集，产生发炎反应，造成关节红、肿、热及疼痛，进而形成痛风性关节炎或甚至对肾脏造成损伤。

高亮等人曾于《临床军医杂志》2008年2月第36卷第1期发表“富氧水对高原移居半年青年运动后肾功的影响”一文，所述文献宣称已证实富氧水可改善低氧环境下肾组织的损害，对高原低氧环境下的肾脏有保护作用。此外，所述文献还指出，以高海拔居住六个月的健康青年作为受试者，饮用富氧水后进行运动者其尿酸值较未饮用富氧水进行运动者更低。在所述文献所提出的数据中，对照组的尿酸数值为397.7μmol/L(约6.68mg/dL)，实验组的尿酸数值为342.9μmol/L(约5.76mg/dL)。由此推算，实验组的尿酸数值下降幅度约为13.78％。

然而，前述文献有以下几处值得留意。

首先，所述文献并未充分公开如何进行溶氧活化处理以制备富氧水，所述文献所引用的专利文献(专利号：922412936)也并不存在，致使本领域技术人员并无法依照所述文献的教示内容制备富氧水。

其次，所述文献的受试对象为高海拔居住六个月的健康青年，其对照组及实验组的尿酸值均为正常值范围内(注：正常人体的尿酸值，男性约为3.4～7.2mg/dL，女性约为2.4～6.1mg/dL)，且尿酸值下降幅度仅为约13.78％，实验结果无法充分显示其富氧水确实具有医疗显著性，特别是对于一般平地居民中患有高尿酸血症、痛风或其他衍生疾病者。

据此，有需要针对现有技术所遭遇的问题提出解决方案。

发明内容

鉴于现有技术中所遭遇的问题，本发明公开一种高氧水在制备用于治疗和/或预防高尿酸血症的药物的用途，其中所述高氧水的含氧量随着时间的变化量较小且稳定度较高。此外，即使将本发明所采用的高氧水置于较严苛的条件下(例如高温)，其仍可具有较高的溶解氧值(例如高于20ppm或高于25ppm)，且经过一定时间后仍可维持相对较高的含氧量。

在一实施方式中，本发明提供一种高氧水在制备用于治疗和/或预防高尿酸血症的药物的用途，其中所述高氧水的含氧量不少于20ppm，且以所述高氧水的初始含氧量为100％计，将所述高氧水静置30分钟后的含氧量百分比(A)及将所述高氧水静置180分钟后的含氧量百分比(B)二者间的差异(A-B)小于24％。

在一优选实施方式中，前述差异(A-B)小于20％，优选小于15％，例如介于5％及20％之间。

在一实施方式中，前述高氧水以¹⁷O核磁共振法(¹⁷ONMR)测量所得的半高全宽介于40Hz及80Hz之间，优选介于50Hz及70Hz之间，例如介于60Hz及70Hz之间。

在一实施方式中，高氧水的含氧量不少于20ppm，例如介于20ppm及50ppm之间，例如介于25ppm及50ppm之间。此外，在一优选实施方式中，高氧水在静置180分钟后，含氧量仍不少于25ppm。

在一实施方式中，前述高氧水的含氧量为高氧水于0℃至40℃的状态下测量而得，例如含氧量为所述高氧水在0℃至12℃的状态下测量而得，优选所述含氧量为所述高氧水在4℃至8℃(例如6℃)的状态下测量而得。

在一优选实施方式中，将所述高氧水自10℃加热至40℃后，含氧量变化小于20％，优选小于10％。

在一优选实施方式中，将所述高氧水自10℃加热至40℃后，含氧量不少于25ppm，优选不少于30ppm。

在一优选实施方式中，将所述高氧水在30℃至40℃的条件下维持120分钟后，含氧量变化小于30％，优选小于25％。

在一优选实施方式中，将所述高氧水在30℃至40℃的条件下维持120分钟后，含氧量不少于20ppm，优选不少于25ppm。

在一优选实施方式中，前述高氧水在30℃至40℃的条件下可维持高含氧量(例如不少于20ppm、不少于25ppm或不少于30ppm)至少达60分钟。

在一优选实施方式中，前述高氧水在约37℃的条件下(例如35℃至39℃)可维持高含氧量(例如不少于20ppm、不少于25ppm或不少于30ppm)至少达60分钟、90分钟或120分钟。

在一优选实施方式中，前述高氧水在高于40℃的条件下可保持含氧量不少于25ppm。

在一优选实施方式中，将所述高氧水自5℃至10℃的初始温度加热至40℃至50℃的温度后，其含氧量变化小于20％，例如小于15％。

在一优选实施方式中，将所述高氧水自5℃至10℃的初始温度加热至50℃期间，其含氧量均保持不少于25ppm，例如不少于30ppm。

在一实施方式中，前述高氧水仅含有水、氧及非人为添加成分。

在一实施方式中，可将前述高氧水制备成一种生物相容性组成物，其包含前述高氧水以及至少一种生物相容性成分。

举例而言，前述生物相容性组成物可为医药组成物或饮料组成物，且所述生物相容性成分可以分别是静脉营养素、药物或食品添加剂。

在一实施方式中，高氧水是以医药组成物形式存在，且所述医药组成物是制作成口服、静脉注射或静脉输注剂型以提供至患有高尿酸血症的接受者。

在一实施方式中，前述医药组成物还包括至少一种治疗高尿酸血症的药物。

在一实施方式中，高氧水的制备方法包括对一水体进行供氧的步骤，其特征在于：在供氧期间，将所述水体维持在0℃至12℃的条件下，以50cc/min至1000cc/min的流量连续供应氧气至所述水体，连续供氧时间不少于30分钟。

在一实施方式中，在供氧期间，将所述水体维持在4℃至8℃的条件下，例如6℃。

在一实施方式中，前述水体的体积介于1公升及15公升的间，和/或供氧时间不少于180分钟，例如约210分钟。

在一实施方式中，在供氧期间，先以第一流量进行供氧，直至水体的含氧量到达20ppm至25ppm之间，接着，再以第二流量进行供氧，其中第二流量小于或等于第一流量。举例而言，第一流量不小于50cc/min，而第二流量不大于1000cc/min。

具体实施方式

为使本领域技术人员可了解本发明的特点及功效，以下谨就说明书及权利要求书中提及的术语及用语进行一般性的说明及定义。除非另有指明，否则文中使用的所有技术及科学上的字词，皆具有本领域技术人员对于本发明所了解的通常意义，当有冲突情形时，应以本说明书的定义为准。

在本文所提及与公开的某些理论，无论其正确与否，皆不应以任何方式来限制本发明的范畴，只要可根据本发明的公开内容而满足能够据以实现的目的，则不应考虑本发明所提出的任何特定理论或作用机制。

首先，本文某些部分是利用“一”、“一种”、“一个”或类似用语来描述本发明所述的成分和技术特征，此种描述只是为了方便表达，并对本发明的技术特征提供一般性的意义。因此，除非另有指明，否则此种描述应理解为包括一个或至少一个，且单数也同时包括复数。

在本文中，用语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其他任何类似用语均属于开放性连接词(open-endedtransitionalphrase)，其意欲涵盖非排他性的包括物。举例而言，含有复数要素的一组成物或制品并不仅限于本文所列出的此等要素而已，而是还可包括未明确列出但却是所述组成物或制品通常固有的其他要素。除此之外，除非有相反的明确说明，否则用语“或”是指涵括性的“或”，而不是指排他性的“或”。例如，以下任何一种情况均满足条件“A或B”：A为真(或存在)且B为伪(或不存在)、A为伪(或不存在)且B为真(或存在)、A和B均为真(或存在)。此外，在本文中，用语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”的解读应视为已具体公开并同时涵盖“由…所组成”及“实质上由…所组成”等封闭式或半封闭式连接词。

在本文中，温度、流量、数值、数量或各种成分的浓度、含量等参数通常以数值范围或百分比范围的形式表示，但应特别留意的是，所有以数值范围或百分比范围形式界定的特征或条件仅是为了简洁及方便。据此，数值范围或百分比范围的描述应视为已涵盖且具体公开所有可能的次范围及范围内的个别数值，特别是整数数值。举例而言，“1至8”的范围描述应视为已经具体公开如1至7、2至8、2至6、3至6、4至8、3至8等所有次范围，特别是由整数数值所界定的次范围，且应视为已经具体公开范围内如1、2、3、4、5、6、7、8等个别数值。除非另有指明，否则前述解释方法适用于本发明全文的所有内容，不论范围广泛与否。

若数量、浓度或其他数值或参数是以范围、优选范围或一系列上限与下限表示，则其应理解成是本文已特定公开了由任一对所述范围的上限或优选值与所述范围的下限或优选值构成的所有范围，不论所述等范围是否有分别公开。此外，本文中若提到数值的范围时，除非另有说明，否则所述范围应包括其端点以及范围内的所有整数与分数。

在本文中，在可达成发明目的的前提下，数值应理解成具有所述数值有效位数的精确度。举例来说，数字40.0则应理解成涵盖从39.50至40.49的范围。

在本文中，对于使用马库什群组(Markushgroup)或选项式用语以描述本发明特征或实例的情形，本领域技术人员应了解马库什群组或选项列表内所有成员的次群组或任何个别成员亦可用于描述本发明。举例而言，若X描述成“选自于由X₁、X₂及X₃所组成的群组”，亦表示已经完全描述出X为X₁的主张与X为X₁和/或X₂的主张。再者，对于使用马库什群组或选项式用语以描述本发明的特征或实例者，本领域技术人员应了解马库什群组或选项列表内所有成员的次群组或个别成员的任何组合亦可用于描述本发明。据此，举例而言，若X描述成“选自由X₁、X₂及X₃所组成的群组”，且Y描述成“选自由Y₁、Y₂及Y₃所组成的群组”，则表示已经完全描述出X为X₁或X₂或X₃而Y为Y₁或Y₂或Y₃的主张。

在本文中，若未特别指明，“水”是指H₂O，其主要以液态形式存在，但亦可包括其他物理状态，例如固态的冰。此外，在本文中，“水”是指于常温常压下主要由H₂O分子所构成的物质，其通常作为液态介质，并可包含其他成分或构成单元，例如氧、微量元素(例如钙离子、镁离子、钾离子、钠离子、氯离子等)和/或杂质等，但不限于此，前述其他成分或构成单元大多是在水生成期间因自然因素存在其中，而非人为添加。因此，在本文中，“水”不仅包括纯粹由H₂O分子所构成的纯物质，更包括以复数H₂O分子作为载体或介质且含有其他成分的组成物或混合物。

在本文中，若未特别指明，用语“组成物”与“组合物”可交替使用，是指由一种或通常多种构成单元、成分、化合物或物质所组成的物。“组成物”是人为制备的产物或产品，组成物中所包含的构成单元、成分、化合物或物质的种类、数量、物理型态通常是因为人为介入而受到限定、选择或控制。

在本文中，若未特别指明，“高氧(oxygen-enriched或oxygenated)”是作为一形容词，代表其修饰的名词(例如水)是经过人为介入而使其含氧量、含氧浓度或溶解氧值高于自然状态或未经人为介入前的状态。若未特别指明，用语“高氧水”与“富氧水”可交替使用。此外，含氧量、含氧浓度及溶解氧值统称为“氧饱和度(oxygensaturation)”，用以描述氧于一介质(例如水)中存在的数量多寡或相对含量，其计算方式为相同条件下一介质的含氧量、含氧浓度或溶解氧值除以所述介质的可达成最高含氧量、含氧浓度或溶解氧值。

在本文中，“溶解氧”、“溶解氧值”、“溶解氧度”、“溶解氧量”、“含氧量”及类似用语可交替使用，指每公升介质(例如水)的含氧程度，其单位为mg/L或ppm。溶解氧值的测量方式包括电化学法、光学法、比色法、滴定法等等，由于市面上已有许多仪器可进行溶解氧值的测量，故此处不特别赘述。

在本文中，“高尿酸血症”是指任何一种血清中尿酸含量过高(例如男性高于6.8mg/dL、女性高于6.0mg/dL)的疾病、症状或状态，包括但不限于痛风、痛风性关节炎、脑中风、缺血性心脏病、肾机能障碍、尿毒症、尿路结石、尿酸盐肾病变、慢性肾脏疾病(CKD)、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核苷转移酶(Hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase，HGPRT)缺乏、高血压及肾结石。

在本文中，用语“生物相容性”是指可用于生物体(例如人)且不会对生物体产生严重的不良影响者，用语“生物相容性组成物”是指包含本发明的高氧水的组成物，其中高氧水主要作为至少一种生物相容性成分的介质或载体。

在本文中，用语“医药组成物”是指包含本发明高氧水且用于医药用途的组成物，其通常包括另一种生物相容性成分以提供或增强医药效果，例如静脉营养素(parenteralnutrition)或药物。

在本文中，用语“饮料组成物”是指包含本发明高氧水且可食用或可饮用的组成物，其通常包括另一种生物相容性成分(即可食用成分，如食品添加剂)以利于销售，例如防腐剂、杀菌剂、抗氧化剂、营养添加剂、调味剂、酸味剂、着色剂、香料、甜味剂、增稠剂及乳化剂的至少一种，但不限于此。

在本文中，若未特别指明，物化特性是在常压(约1大气压)下进行测量而得。

在本文中，若未特别指明，物化特性是在室温或常温(约25℃至约27℃)下进行测量而得。

在本文中，若未特别指明，“静置”是指将高氧水在不存在人为介入(如扰动、振动或摇晃)的条件下放置一段时间，例如5分钟、10分钟、30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟、6小时、1天、数天、1周或数周。可将高氧水静置于一大致恒定的温度条件下以维持高氧水的温度大致固定，例如静置于绝热条件下，如静置于保温瓶或保冷瓶中，或是将高氧水静置于温度大致恒定的开放环境中，通过人为热量控制来维持环境温度。此外，亦可将高氧水静置于温度不受控制的环境下，如常温条件下而使其自初始温度(如0℃、2℃、4℃、6℃、8℃、10℃、12℃、15℃、20℃、30℃、40℃等)逐渐上升或下降至常温。

以下具体实施方式本质上仅是示例性，并不欲限制本发明及其用途。此外，本文并不受前述现有技术或发明内容或以下具体实施方式或实施例中所描述的任何理论的限制。

实施例：高氧水的制备

欲制备本发明的高氧水，可将任何一种水体在一定条件下进行供氧(或称为“加氧”)处理而得，具体条件如文后所述。

在本发明中，适用于进行供氧处理的水体可以是经处理或未经处理的水体，包括但不限于市售的各种瓶装水、自来水、矿泉水、纯净水、蒸馏水、磁化水、电解水、离子水、生态水、逆渗透水等任何一种适合饮用的水体。若未特别指明，则前述水体的范围包含主要由水所组成的水体，也包含存在其他成分的水体，例如以水为主要介质的水体，如各类饮料。

作为氧气供应来源的供氧手段，例如可以包括申请人已授权的中国台湾新型专利第M439652号“氧气制造机”一案所公开的内容(另可参见中国实用新型专利第CN202705029号)，其全文并入本文作参考。简言之，可利用公知的空气压缩机进行空气压缩，将压缩后的空气通过分子筛，吸附压缩空气中的氮气并输出高纯度的氧气。

为配合本发明的高氧水制备方法使用，供氧手段优选为连续式供氧装置，如前述的“氧气制造机”专利，以连续运转并持续进行氧气供应。此外，供氧手段也可以是定量式储氧装置，如公知的高压氧气钢瓶，其可以所需的流量持续输出氧气至少一段时间，例如30分钟、60分钟、120分钟、180分钟、210分钟等等，其中，适用于本发明的具体流量如下文所述。

具体而言，供氧手段所输出的氧气可以是纯氧，也可以是高浓度的氧气，例如浓度高于80％、85％、90％或95％者，但并不限于此。

在加氧处理进行期间，前述水体是放置于一储存容器内，由供氧装置持续由水体下方供应氧气至储存容器内的水体，此外，亦可将水体放置于一较大的储存容器内，由较大的储存容器供应水体至与其相连通的较小储存容器，而由供氧装置持续供应氧气至较小储存容器内的水体。在加氧期间，置放水体的储存容器可以是开放状态、大致密闭状态或完全密闭状态。

作为一种具体的实施方式，可参考申请人已授权的中国台湾新型专利第M438316号“高溶氧饮水机”及第M446884号“细分子高氧水开饮机”两案所公开的内容(另可参见中国实用新型专利第202820947号及第202932748号)，其全文并入本文作参考。

为了方便使用者取用经处理后的高氧水，可将供氧装置及水体储存容器制作成饮水机或开饮机的形式，其中第一水体储存容器可以是一种供水装置，其可供水至第二水体储存容器，例如饮水机的冷水胆，由供氧装置持续供应氧气至冷水胆内的水体。由此，利用本发明所述的高氧水的制备方法制得的高氧水可由使用者方便取用。

在一具体实施例中，前述开饮机包括座体及设置于座体内的供水装置及氧气制造装置，其中，座体内形成有容置空间，座体底部固设有支撑架，座体的顶部中央则朝下凹设有供储水桶倒置插入的开口。

供水装置具有位于容置空间中且定位于座体的基架，基架上方设有储水槽，储存空间上方装设的顶座中央穿设有对正且连通开口的入水通道，入水通道中央则设有朝上延伸插入储水桶中以供其内部饮用水流入储存空间的推顶头，顶座再于入水通道外侧设有贯穿上下的穿孔，基架前方设有一个以上连通储水槽以送出饮用水的出水头。

氧气制造装置设置于座体的容置空间中，氧气制造装置在支撑架上方设置有空气压缩机、电磁阀、至少一制氧槽及一储存槽，电磁阀连通空气压缩机及制氧槽，且制氧槽与储存槽连通，储存槽连接有朝上延伸通过储水槽上方伸入内部的传输管，且传输管穿过顶座的穿孔伸入储存空间中，再于传输管末端组设有曝气管。

在一实施例中，前述开饮机更包括一杀菌或消毒装置，如UV灯管，可装设于储水槽的内壁或开饮机的出水口附近，有利于确保使用者可取用无菌且安全的高氧水。视高氧水的用途而定，杀菌或消毒装置的种类和数量可以有所不同。举例而言，用于医药用途的高氧水通常具有较高等级的灭菌需求。

尽管公知技术已公开各类高氧水及其制备方法，但本案发明人意外地发现，在适当控制某些参数条件的情形下，可制得稳定度极佳的高氧水。据此，本发明公开一种高氧水的制备方法，包括对一水体进行供氧的步骤，其特征在于：在供氧期间，将所述水体维持在0℃至12℃的条件下，以50cc/min至1000cc/min的流量供应氧气至所述水体，且供氧时间不少于30分钟。

具体而言，本案发明人意外地发现若适当控制工艺中的水体温度、流量及时间，将有利于提高高氧水的稳定性。由此制得的高氧水，其含氧量在特定条件下可维持相对较小的变化量。

一般而言，在前述制备方法中，水体的体积并不特别受限。在大量制造的条件下，水体的体积可以是数百公升、数千公升或更高的体积。在家用情况下，若以开饮机形式来操作或实施前述制备方法，考虑到开饮机装置的体积大小，通常水体的体积可以是数十毫升至数公升，例如100毫升、200毫升、500毫升、1公升、2公升、3公升、5公升、8公升、10公升、15公升等等，视各类开饮机的储水槽或冷水胆容量而定。在一实施例中，水体的体积介于1公升及15公升之间。

在前述制备方法中，就处理温度而言，若在供氧期间将所述水体维持在0℃至12℃的条件下，将可获得较高的最大溶解氧值。特别是，发明人意外地发现，将温度维持在4℃至8℃的条件下可得到最佳的溶氧效果，例如最高溶解氧值可为约60ppm、55ppm或50ppm。在一优选实施例中，供氧期间是将所述水体维持在约6℃的条件下。

在前述制备方法中，就供氧流量而言，发明人意外地发现，过高的氧气流量并无助于最终高氧水的稳定性，甚至在某些条件下可能不利于高氧水的稳定性。相反地，前述制备方法是采用50cc/min至1000cc/min的流量供应氧气至水体，以获得较高稳定性的高氧水。

以一般水体的含氧量约为3ppm至5ppm为例，发明人观察后发现，采用前述制备方法在供应氧气期间，水体的含氧量在到达约20ppm至25ppm之前，每分钟增加的含氧量(ppm/min)会随着供应氧气的流量增加而提高，然而，当水体的含氧量到达约20ppm至25ppm后，每分钟增加的含氧量则不会明显受到氧气供应流量的影响，甚至在某些条件下若继续使用过高的流量(如高于1500cc/min)进行供氧，并无益于提高高氧水的稳定性。据此，本发明的制备方法是采用50cc/min至1000cc/min的流量供应氧气至水体，例如恒时或全时段均采用固定的低流量进行供氧，如50cc/min、100cc/min、150cc/min、200cc/min、250cc/min、300cc/min、400cc/min、500cc/min或1000cc/min，但不限于此。由此，本发明前述方法所制得的高氧水的含氧量是一般水体的至少4倍或5倍以上。

在一实施例中，亦可分段采用不同流量进行供氧，举例而言，在供氧期间，先以第一流量进行供氧，直至水体的含氧量到达20ppm至25ppm之间，接着，再以第二流量进行供氧，其中第二流量小于或等于第一流量。举例而言，第一流量不小于50cc/min，第二流量不大于1000cc/min。

在前述制备方法中，就供氧时间而言，发明人意外地发现，有别于公知技术采用短时间、高流量、高压的方式制备高氧水，本发明利用长时间持续供氧将有利于提高高氧水的稳定性。因此，在一实施例中，供氧时间不少于30分钟，例如供氧时间可为45分钟、60分钟、90分钟、120分钟、150分钟、180分钟、210分钟或240分钟。在一实施例中，供氧时间为60分钟至240分钟。在一实施例中，当水体每分钟增加的含氧量已小于例如0.01ppm/min，显示水体的含氧量已趋近饱和，此时完成的高氧水可直接饮用或封瓶供后续饮用。

据此，本发明的制备方法通过控制水体温度、供氧流量、供氧时间等参数，可对各种体积的水体进行供氧处理，以制备出具有绝佳稳定性的高氧水。

实施例：高氧水的性质分析

为进一步确认通过本发明的前述方法制备而得的高氧水的物化性质，将一定体积的水体(例如约3.7公升，即1加仑)倒入前述开饮机的冷水胆内，以冷却管路维持水体的温度(例如约6℃)，并以特定流量(例如约200cc/min)进行加氧处理一段时间(例如约210分钟)，待完成加氧处理后可制得本发明一实施例的高氧水。

从前述高氧水中取样品540μL，加入60μL的D₂O(重水)后置于5mm的NMR样品管而作为实验组。此外，参照前述方式，以相同来源的水体但未经加氧处理者作为对照组。

测试环境温度约为室温，相对湿度约为50％。

采用以下条件，以11.74TeslaNMR进行¹⁷O核磁共振法(¹⁷ONMR)分析：共振频率67.768MHz、取样时间0.345秒、数据点4096、图谱带宽5940.4Hz、4096次扫描、脉冲激发角度(flipangle)～67o、弛豫时间(relaxationdelay)0.2秒、探头调谐(tuneandmatch)正常、25℃预先恒温时间>20分钟、恒温气流速率>600公升/分钟，“¹⁷O”为测氧原子核而不对氢原子核做去耦合动作(即pulse-acquire脉冲程序)，“¹⁷O去氢耦合”为测氧原子核而同时对氢原子核做去耦合动作(即inverse-gated脉冲程序)。

所有NMR实验的主要数据处理参数皆为：不使用谱线宽化(linebroadening)或是任何窗口函数(windowfunction)参数、数据点8192、复数快速傅立叶变换。

结果显示，实验组的¹⁷O半高全宽为64.16Hz、¹⁷O去氢耦合半高全宽为56.5Hz；对照组的¹⁷O半高全宽为107.65Hz、¹⁷O去氢耦合半高全宽为65.42Hz。

一般而言，水分子团越小，核磁共振半高全宽值越低，通过实验数据可以得知通过本发明的方法制备而得的高氧水具有较小的水分子团大小，可利于快速渗透至饮用者体内，因此可被快速吸收且促进新陈代谢，同时提供较为柔顺细滑的饮用口感。

此外，在不受到理论限制的前提下，发明人相信，在本发明前述实施例所制得的高氧水中，大约每5至6个水分子彼此间透过氢键形成分子团，且各分子团的氢键数量约为5至10个，由此形成例如6个水分子、8个氢键的笼状(cage)分子团，或形成例如6个水分子、9个氢键的柱状(prism)分子团，而将氧气包覆于分子团的立体结构中，进而达成含氧量相对稳定的功效。

实施例：高氧水的最高含氧量测量

取市售的悦氏瓶装矿泉水及顶好瓶装矿泉水分别作为待处理水体一及待处理水体二，其加氧处理前的原始含氧量分别为3.7ppm及3.5ppm。将一定体积(约1加仑)的前述水体分别倒入前述实施例所述开饮机的冷水胆内，以冷却管路维持水体的温度(约4℃到8℃)，并以一定流量(约200cc/min)进行加氧处理，处理期间定期输出水体约200毫升并以溶氧测试仪WTWOxi3210搭配CellOx325电极于室温下测量其含氧量。实验显示，待处理水体一在加氧处理约208分钟后达到最高含氧量，约为38.5ppm，待处理水体二在加氧处理约220分钟后达到最高含氧量，约为37.8ppm。

实施例：高氧水的稳定性分析(I)

以前述实施例所述方式针对待处理水体一及待处理水体二进行加氧处理以获得高氧水一及高氧水二，并分别输出约200毫升在室温下静置在开放环境内，定期测量高氧水一及高氧水二的含氧量随着时间的变化状态，结果如下表一所示。

表一

由上表数值可以发现，高氧水在制备完成后放置30分钟内，其含氧量减少幅度较大，推测应是此段时间溶氧状态尚未达稳定所致，但之后则较为稳定，且含氧量减少幅度随着时间而下降。此外，可发现即使是在开放环境及室温下，若将高氧水一的初始含氧量(37.9ppm)及高氧水二的初始含氧量(38.6ppm)分别视为100％计，将高氧水静置30分钟后的含氧量百分比(分别为79.95％及80.31％)减去高氧水静置180分钟后的含氧量百分比(分别为67.81％及64.77％)所得的差异分别为12.14％及15.54％，且静置180分钟后的含氧量仍大于或等于25ppm，显示本发明的高氧水具有高度的稳定性。

实施例：高氧水的稳定性分析(II)

以前述实施例的方式制备高氧水一及高氧水二，并分别加热至10℃、15℃、20℃、25℃以及30℃至40℃并测量其含氧量，结果如下表二所示。

表二

在表二中，可观察到在高氧水制备完成初期至初始加温阶段(15℃至25℃)有含氧量增加的情形，推测应是由于高氧水才刚制备完成尚未达到稳定状态所致。待进入稳定状态后，可发现高氧水的含氧量变化则趋于稳定。对于高氧水一而言，可发现将其自10℃加热至40℃后，含氧量变化小于10％，且含氧量在加热期间均保持在30ppm以上；对于高氧水二而言，可发现将其自10℃加热至40℃后，含氧量变化小于20％，且含氧量均保持在30ppm左右。

实施例：高氧水的稳定性分析(III)

以前述实施例的方式制备高氧水一及高氧水二，自初始温度分别加热至37℃、35℃、30℃并大致维持在所述温度下，分别于30、60、90、120分钟后测量其含氧量，结果分别如下表三(37℃)、表四(35℃)及表五(30℃)所示。

表三

表四

表五

由表三至表五的数据可观察到，本发明所述的高氧水在30℃至40℃的条件下维持120分钟后，其含氧量变化皆小于30％，优选小于25％，最优选小于20％。此外，本发明所述的高氧水在30℃至40℃的条件下维持120分钟期间，其含氧量均不小于20ppm，优选不小于25ppm。另一方面，本发明所述的高氧水在30℃至40℃的条件下可维持含氧量不少于20ppm至少达60分钟，且优选是在约37℃的条件下可维持含氧量不少于25ppm至少达120分钟。

由于一般人体的温度约为37℃，由以上数据可知，本发明的高氧水在正常人体温条件下仍保持相对高的含氧量，可在37℃的条件下保持含氧量不少于25ppm至少达120分钟，此时间可足以让高氧水在体内循环长时间而仍具有高含氧量，有利于提高身体各部位的氧含量。

此外，将市售的自然美保健高氧水及活百HOPPERO₂高氧水分别作为比较例一及比较例二，自初始温度分别加热至37℃、35℃、30℃并大致维持在所述温度下，分别在30、60、90、120分钟后测量其含氧量，结果分别如下表六(37℃)、表七(35℃)及表八(30℃)所示。

表六

表七

表八

比较表三至表五的本发明实施例及表六至表八的比较例，可轻易发现本发明的高氧水在放置在相对高温(高于30℃)条件下，经过120分钟后，仍具有较高的含氧量，含氧量变化优选小于25％，最优选小于20％，且经过120分钟后含氧量仍高于20ppm，优选高于25ppm。另一方面，比较例的高氧水放置在相对高温(高于30℃)条件下，经过120分钟后，并无法具有较高的含氧量，且含氧量减少约35％至43％，且含氧量均低于15ppm。

实施例：高氧水的稳定性分析(IV)

以前述实施例的方式制备高氧水一及高氧水二，自约8℃的初始温度分别加热至约50℃，期间并持续观察其含氧量变化，结果如表九所示。

表九

由表九的数据可观察到，将本发明制得的高氧水自初始温度加热至高温后，其仍可具有相对高的含氧量。举例而言，将高氧水自5℃至10℃的初始温度加热至40℃至50℃的温度后，其含氧量变化小于20％，且加热期间其含氧量均保持不少于25ppm。此外，将高氧水自5℃至10℃的初始温度加热至40℃至50℃的温度后，其含氧量变化优选小于15％，且加热期间其含氧量均保持优选不少于30ppm。

由以上实施例可知，本发明的高氧水确实具有较佳的稳定性，在制备完成后具有相对高的溶解氧值，且随着时间经过和/或在相对高温(如体温37℃)条件下其含氧量变化幅度小，且含氧量数值优选仍可保持在25ppm以上，不仅适合直接饮用，且适合进一步加工制成各类组成物，以各类形式提供至人体，例如以静脉注射(intravenousinjection)、静脉输注(intravenousinfusion)、口服、涂敷等途径，且不限于此。

在一实施例中，可将本发明的前述方法制备而得的高氧水制备成一种生物相容性组成物，其包含本发明的高氧水以及至少一种生物相容性成分。

实施例：医药组成物

在此实施例中，是将本发明的前述方法制备而得的高氧水制备成一种医药组成物，且所述生物相容性成分为静脉营养素和/或药物。

举例而言，可将各类已知的静脉营养素添加至前述方法制备而得的高氧水，此类静脉营养素可为氨基酸、脂肪、糖类、电解质、维生素及矿物质中的至少一种，或其任意两种或多种的组合。举例而言，静脉营养素可以是浓度5％的右旋糖(例如葡萄糖)溶液或浓度0.9％的氯化钠溶液，由此提供一种适用于静脉输注的医药组成物。

此外，举例而言，可将至少一种各类已知的小分子或大分子药物添加至前述方法制备而得的高氧水，由此得到一种具有疾病治疗用途的医药组成物。前述药物并不特别限制，只要其适合以水溶液形式存在即可。

在一实施例中，前述小分子药物为治疗高尿酸血症的药物，如黄嘌呤氧化酶抑制剂或促尿酸排泄剂。在一实施例中，前述治疗高尿酸血症的药物选自别嘌醇(Allopurinol)、苯溴马隆(Benzbromazone)、磺吡酮(Sulfinpyrazone)、丙磺舒(Probenecid)、秋水仙碱(Colchicine)或其组合，但不限于此。在再一实施例中，可与本发明的高氧水并用的治疗高尿酸血症的药物是指任何一种可和高氧水产生加成或协同作用的药物。

实施例：饮料组成物

在此实施例中，是将本发明的前述方法制备而得的高氧水制备成一种饮料组成物，且所述生物相容性成分为任一种常用的食品添加剂，举例而言，此类食品添加剂可以是防腐剂、杀菌剂、抗氧化剂、营养添加剂、调味剂、酸味剂、着色剂、香料、甜味剂、增稠剂及乳化剂的至少一种，或其任意两种或多种的组合，且不限于此。

据此，可将含有本发明高氧水的前述饮料组成物制成瓶装或罐装形式进行销售。

实施例：高氧水对于动物尿酸代谢的影响分析

以Wistar品系雄性大鼠作为实验对象，大鼠年龄约7至8周，体重约280至300g，体重差异20％以内。

大鼠购入后，饲育观察2周，待其适应环境及正常生长后始进行实验。实验期间控制并纪录动物饲养室温度为22±3℃；相对湿度30～70％；12小时光照/黑暗交替；饲料定量、饮水不限制；给药前一晚需禁食，并于给药完毕4小时后方可再度喂食。

本实施例采用40只健康雄性大鼠(随机分为控制组8只、对照组8只、实验A组8只、实验B组8只、实验C组8只)作为实验对象。

高尿酸血症的诱发是以尿酸酶抑制剂氧嗪酸钾盐(oxonicacidpotassiumsalt，购自Sigma-Aldrich，0.6g/kg/天)及尿酸(uricacid，购自Sigma-Aldrich，0.6g/kg/天)作为诱发高尿酸血症药物，将此诱发药物悬浮在生理食盐水中(氧嗪酸钾盐及尿酸各0.18g悬浮在0.5mL生理食盐水)以腹腔注射方式进行给药，采固定剂量单次注射(2次/周)，持续4周。

本实施例的实验组别分类如下：

控制组：8只健康的雄性大鼠，并未诱发高尿酸血症，实验期间均给予灭菌蒸馏水。

对照组：8只诱发高尿酸血症的雄性大鼠，持续4周腹腔注射高尿酸血症诱发药物，实验期间均给予灭菌蒸馏水。

实验A组：8只诱发高尿酸血症的雄性大鼠，持续4周腹腔注射高尿酸血症诱发药物，诱发期间给予灭菌蒸馏水，停止诱发后的1周则给予本发明的高氧水。

实验B组：8只诱发高尿酸血症的雄性大鼠，持续4周腹腔注射高尿酸血症诱发药物，诱发期间及停止诱发后的1周给予本发明的高氧水，高氧水给予时间共计5周。

实验C组：8只诱发高尿酸血症的雄性大鼠，持续4周腹腔注射高尿酸血症诱发药物，在诱发前1周、诱发期间及停止诱发后1周给予本发明的高氧水，高氧水给予时间共计6周。

实验期间采集本实施例各组别大鼠的血液进行尿酸值测量，结果如下表十所示。其中，数据是以平均值±标准误差表示，*代表相较于控制组的p<0.001，尿酸值的单位为mg/dL。

表十

天数	控制组	对照组	实验A组	实验B组	实验C组
						诱发前7天	0.93±0.19	-	-	-	0.99±0.22
诱发第0天	0.93±0.19	1.09±0.19	1.1±0.19	1.01±0.18	1.13±0.18
						诱发第7天	0.93±0.26	3±0.32*	3.11±0.23*	2.29±0.2*	1.25±0.16
诱发第14天	1±0.2	4.13±0.39*	4.39±0.42*	2±0.28*	1.5±0.23
						诱发第21天	0.7±0.2	5.5±0.5*	5.6±0.4*	2.9±0.4*	2.5±0.3*
诱发第28天	0.8±0.16	6.93±0.69*	7.01±0.35*	3.35±0.32*	3.08±0.24*

由表十的结果可以观察到：(1)在28天诱发期后，对照组尿酸值由1.09mg/dL升高至6.93mg/dL，实验A组尿酸值由1.1mg/dL升高至7.01mg/dL，且两组在诱发第7、14、21、28天的尿酸值和控制组比较，均有明显差异；(2)在28天诱发期后，实验B组尿酸值仅由1.01mg/dL升高至3.35mg/dL，明显低于对照组；(3)在28天诱发期后，实验C组尿酸值仅由1.13mg/dL升高至3.08mg/dL，明显低于对照组；(4)实验C组在诱发第7天及第14天的尿酸值相较于控制组并无明显差异。

另一方面，根据上表十的结果计算对照组、实验B组及实验C组三者在诱发期间体内尿酸的堆积量(增加量)，并计算对照组相较于实验B组及实验C组的尿酸堆积量倍数(即对照组尿酸堆积量除以实验B组尿酸堆积量或实验C组尿酸堆积量)，结果分别如下表十一及十二所示。

表十一

天数	对照组	实验B组	实验C组
				诱发第7天	2.02±0.4	1.28±0.21	0.26±0.29
诱发第14天	3.16±0.44	1.01±0.34	0.51±0.27
				诱发第21天	4.46±0.49	1.91±0.26	1.5±0.39
诱发第28天	5.87±0.58	2.34±0.43	2.09±0.33

表十二

前述结果可证明本发明的高氧水不仅具有预防高尿酸血症的功效，且具有治疗高尿酸血症的功效。

此外，在各实验组别持续4周高尿酸血症诱发完毕后，提供控制组及对照组灭菌蒸馏水1周，提供实验A组、实验B组及实验C组本发明的高氧水1周，并持续观察其尿酸值变化，结果如下表十三所示，其中诱发第29天即停止诱发后第1天、诱发第31天即停止诱发后第3天，依此类推。

表十三

天数	控制组	对照组	实验A组	实验B组	实验C组
						诱发第28天	0.8±0.16	6.93±0.69*	7.01±0.35*	3.35±0.32*	3.08±0.24*
诱发第29天	0.9±0.2	6.2±0.4*	5.5±0.3*	2.1±0.1*	1.8±0.2*
						诱发第31天	1.1±0.2	5.4±0.3*	2.9±0.4*	1.3±0.2	1.1±0.2
诱发第33天	0.9±0.3	3.95±0.2*	1.05±0.2	0.8±0.2	0.8±0.3
						诱发第35天	1.1±0.2	2.2±0.2*	0.96±0.2	0.9±0.2	1±0.2

通过以上数据可发现：(1)对照组在停止诱发后第7天，体内尿酸值(2.2mg/dL)仍明显高于控制组；(2)所有实验组在停止诱发后第1、3、5、7天的尿酸值均明显低于对照组；(3)实验A组在停止诱发后第5天，体内尿酸值(1.05mg/dL)即回到正常范围，且之后均维持在正常范围内；(4)实验B组及实验C组在停止诱发后第3天，体内尿酸值(1.3mg/dL、1.1mg/dL)即回到正常范围，且之后均维持在正常范围内。

另一方面，根据上表十三的结果计算对照组及实验A组在停止诱发后大鼠体内尿酸的排泄量(减少量)及实验A组相较于对照组的排泄(减少)倍数，结果如表十四所示。

表十四

前述结果可证明本发明的高氧水可促进体内尿酸的排泄，对于高尿酸血症具有治疗效果。

以上实施方式本质上仅为辅助说明，且并不欲用以限制申请标的的实施例或所述实施例的应用或用途。在本文中，用语“例示性”代表“作为一实例、范例或说明”。除非另有指明，否则本文中任一种例示性的实施方式并不必然可解读为相对于其他实施方式而言为优选或较有利者。

此外，尽管已于前述实施方式中提出至少一例示性实施例，但应了解本发明仍可存在大量的变化。同样应了解的是，本文所述的实施例并不欲用以通过任何方式限制所请求的申请标的的范围、用途或组态。相反的，前述实施方式将可提供本领域技术人员一种简便的指引以实施所述的一或多种实施例。再者，本专利的范围包含已知的均等物及在本专利申请案提出申请时的所有可预见均等物。

Claims (13)

1.一种高氧水在制备用于治疗和/或预防高尿酸血症的药物的用途，其特征在于所述高氧水的含氧量不少于20ppm，且以所述高氧水的初始含氧量为100％计，将所述高氧水静置30分钟后的含氧量百分比(A)及将所述高氧水静置180分钟后的含氧量百分比(B)二者间的差异(A-B)小于24％。

2.如权利要求1所述的用途，其中所述差异小于15％。

3.如权利要求1所述的用途，其中所述高氧水以¹⁷O核磁共振法测量所得的半高全宽介于40Hz及80Hz之间。

4.如权利要求1所述的用途，其中所述高氧水的含氧量介于20ppm及50ppm之间。

5.如权利要求1所述的用途，其中，所述高氧水于静置180分钟后，含氧量不少于25ppm。

6.如权利要求1所述的用途，其中，将所述高氧水自10℃加热至40℃后，含氧量变化小于20％。

7.如权利要求1所述的用途，其中，将所述高氧水于30℃至40℃的条件下维持120分钟后，含氧量变化小于25％。

8.如权利要求1所述的用途，其中，将所述高氧水于30℃至40℃的条件下维持120分钟后，含氧量不少于20ppm。

9.如权利要求1所述的用途，其中，将所述高氧水自5℃至10℃的初始温度加热至40℃至50℃的温度后，其含氧量变化小于20％。

10.如权利要求1所述的用途，其中，所述高氧水由水、氧及非人为添加成分所组成。

11.如权利要求1所述的用途，其中，所述高氧水是通过以下方法制备而得：对一水体进行供氧，在供氧期间，将所述水体维持在4℃至8℃的条件下，以50cc/min至1000cc/min的流量供应氧气至所述水体，供氧时间不少于30分钟。

12.如权利要求1所述的用途，其中所述高氧水以医药组成物形式存在，且所述医药组成物是以口服、静脉注射或静脉输注形式提供至患有高尿酸血症的接受者。

13.如权利要求12所述的用途，其中所述医药组成物还包括至少一种治疗高尿酸血症的药物。