CN105358135A - 细干颗粒类视黄醇活性剂组合物和包括其的局部制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了适用于局部制剂的细干颗粒类视黄醇组合物及其制备方法。在干颗粒类视黄醇组合物中，类视黄醇活性剂与颗粒结合，例如，经由包埋在颗粒的孔中和/或离子键合和/或非共价键合到颗粒的表面上和/或松散地与颗粒结合。还提供了包括本发明的干颗粒类视黄醇组合物的局部制剂及其使用方法。

Description

细干颗粒类视黄醇活性剂组合物和包括其的局部制剂
相关申请的交叉引用
根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求于2013年3月15日提交的序列号为61/798,758的美国临时专利申请和于2014年2月10日提交的序列号为61/938,080的美国临时专利申请的申请日的优先权，其公开内容通过引用合并于本文。
引言
皮肤包括表层(被称为表皮)和较深的结缔组织层(被称为真皮)。表皮随着最外面的细胞脱落并被从内皮层产生的细胞代替，而经受连续的更新。真皮由各种细胞类型(包括成纤维细胞)组成。
随着真皮变得更薄且皮肤成纤维细胞的数量下降，在20岁之后人体的皮肤厚度开始下降。由于皮肤老化，或者暴露于UV线和其他的环境损害，下层的真皮变化会导致与受损皮肤相关的功能和形态学变化。成纤维细胞产品(包括胶原蛋白和蛋白多糖)的丰度和功能的下降被认为在皱纹和受损皮肤中起重要作用。
视黄醇及其衍生物在表皮生长和分化中显示出关键的调控功能。局部施用视黄醇通过皮肤吸收引起胶原产生速率增加而减少细纹和皱纹。然而，视黄醇对氧化和光解敏感，当暴露于光或氧气时，快速转化为顺式异构体并分解。类视黄醇如视黄酸是被证明会减少细纹、皱纹和皮肤老化的其它迹象的一组生化试剂。视黄醛在代谢过程中是视黄酸的直接前体，其结合了类视黄醇的有效性与较低的皮肤刺激的可能性。与其它类视黄醇一样，视黄醛具有稳定性问题，并且如果其被暴露于阳光或某些温度/湿度水平时将会分解。
发明内容
本发明提供了适用于局部制剂的细干颗粒类视黄醇组合物以及其制备方法。在干颗粒类视黄醇组合物中，类视黄醇活性剂与颗粒结合(associate)，例如，经由包埋(entrapment)在颗粒的孔中和/或离子键合和/或非共价键合至颗粒的表面和/或松散地与颗粒结合。也提供了包括本发明的干颗粒类视黄醇组合物的局部制剂及其使用方法。
详述
提供了适用于局部制剂的细干颗粒类视黄醇组合物及其制备方法。在干颗粒类视黄醇组合物中，类视黄醇活性剂与颗粒结合，如通过经由包埋在颗粒的孔中和/或离子键合和/或非共价键合至颗粒的表面和/或松散地与颗粒结合。也提供了包括本发明的干颗粒类视黄醇组合物的局部制剂及其使用方法。
在进一步描述本发明之前，应理解的是，本发明不限于所述的特定实施方案，因而可以变化。也应理解的是，本文所使用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，并不旨在起限制作用，因为本发明的范围将仅通过所附权利要求来限定。
在提供了值的范围时，应理解的是介于该范围的上限和下限之间的每个中间值(除非上下文另外明确指出，所述中间值达到下限的单位的十分之一)，和任何其它所阐述或在所述阐述范围内的中间值均包含在本发明内。这些较小范围的上限和下限可以单独地包括在更小的范围内，且也包括在本发明中，受到所阐述范围中任何明确排除的限制。在所阐述的范围包括一个限定值或两个限定值时，排除该一个或两个被包括的限定值的范围也包括在本发明中。
某些范围在本文中通过前面带有术语“大约”的数值表述。术语“大约”在本文中用于为它之后的确切数字以及接近或近似该术语之后的数字的数字提供文字支持。在确定数字是否接近或近似具体列举的数字时，接近或近似的未列举的数字可以是其中陈述它的上下文中提供具体列举的数字的基本等同的数字。
本文所列举的方法可以按照列举事件的任何逻辑上可行的顺序、以及按照所列举的事件顺序来进行。
除非另有限定，否则本文所使用的全部技术和科学术语都具有与本发明所属技术领域的普通技术人员普遍理解的相同的含义。尽管在对本发明的实践或测试中也可以使用与本文所描述的方法和材料相似或等价的任何方法和材料，但是现在仅对优选的方法和材料进行描述。
本文所提及的全部出版物均以引用的方式并入本文，从而公开和描述了与出版物所引用的内容相关的方法和/或材料。
应当注意的是，本文和所附权利要求中所使用的单数形式“一”和“所述”包括复数对象，除非在上下文中另有清楚地指示。还应当注意的是，权利要求可能撰写成排除任何可选的要素。如此，这种陈述旨在用作前提基础，用于如“单独地”、“仅”等与主张要素的陈述相关的排除式术语，或者用于“否定的”限制。
本文所讨论的出版物仅提供在本申请的申请日之前的公开内容。本文中的任何内容都不能被解释为承认本发明无权借助于在先发明的这种公开。另外，所提供的公开日期可能不同于实际的公开日期，这可能需要单独地确定。
制备细干颗粒活性物的方法及使用该方法产生的细干颗粒活性物
如上所述，本发明的方面包括制备细干颗粒类视黄醇组合物的方法，其中，所述方法包括采用足够产生干颗粒类视黄醇组合物的方式，来将一定量的纳米多孔钙颗粒(例如，磷酸钙颗粒)与一种或更多种类视黄醇活性剂结合。如上所述，在干颗粒类视黄醇组合物中，活性剂与颗粒结合，例如经由包埋在颗粒的孔中和/或离子键合和/或非共价键合至颗粒的表面和/或松散地与颗粒结合。在实践根据本发明的实施方案的方法中,在适合的溶剂体系的存在下，在足以使活性剂进入颗粒的内部空间和/或离子键合和/或共价键合和/或与颗粒的表面结合的条件下，使纳米多孔钙颗粒和一种或多种类视黄醇活性剂结合。在进一步描述方法步骤之前，更详细地讨论在本方法的某些实施方案中利用的颗粒、活性剂和溶剂体系。
纳米多孔钙颗粒
本发明方法中采用的颗粒是纳米多孔磷酸盐颗粒。术语“纳米多孔”是指按照利用在ASTMD4284-88“StandardTestMethodforDeterminingPoreVolumeDistributionofCatalystsbyMercuryIntrusionPorosimetry(通过压汞仪测定催化剂的孔体积分布的标准测试法)”中所述的压汞仪孔隙率测定方案所测定的颗粒孔隙率为30％或更大，诸如40％或更大，包括50％或更大，其中，孔隙率可以从30％至85％，诸如从40％至70％，包括从45％至55％。孔隙率也通过“孔容(ml/g)”来描述，并且在这种情况下可以从0.1ml/g至2.0ml/g。在一些情况中，颗粒具有孔隙率使得其内表面积从10m2/g至150m2/g，诸如从20m2/g至100m2/g，包括30m2/g至80m2/g，所述内表面积按照在ASTMD3663-03用于催化剂及催化剂载体表面积的标准测试法所述的，利用BET气体吸附表面积测定方法来测定。孔径可以变化，在某些情况下从2nm至100nm，诸如5nm至80nm，包括10nm至60nm。另外，颗粒可以具有从0.2g/cm3至0.5g/cm3范围的振实密度，诸如从0.25g/cm3至0.45g/cm3，包括从0.3g/cm3至0.4g/cm3。振实密度可以利用标准ASTMWK13023—通过恒定体积测量法测定金属粉末的振实密度的新方法来测量。
在一些情况中，颗粒是均匀且球形的刚性颗粒。“刚性”的意思是颗粒是硬质的，使得它们不易变形。“均匀”的意思是颗粒的形状基本不变，使得颗粒具有基本相同的球形形状。术语“球形”在常规意义上用来表示圆形体，其表面在离中心基本等距的所有点处。在某些实施方案中，所关注的是钙颗粒，其粒径为20μm或更小，诸如10μm或更小，包括5μm或更小，其中在一些情况中，中值粒径(mediumdiameter，中径)是4μm或更小，诸如3μm或更小，包括2μm或更小。在某些实施方案中，所关注的是下述钙颗粒组合物，其中组合物中的所有颗粒成员的中值粒径是20μm或更小，诸如10μm或更小，包括5μm或更小，在一些情况中，中值粒径是4μm或更小，诸如3μm或更小，包括2μm或更小。在某些实施方案中，所关注的是下述钙颗粒组合物，其中组合物中的所有颗粒的算术平均值或平均数是20μm或更小，诸如10μm或更小，包括5μm或更小，在一些情况中，中值粒径是4μm或更小，诸如3μm或更小，包括2μm或更小。在一些情况中，针对上述范围，颗粒的粒径是0.1μm或更大，诸如0.5μm或更大，包括1.0μm或更大。
在一些情况中，颗粒是化学纯的。化学纯的意思是颗粒基本由一种类型的化合物，例如钙化合物，诸如磷酸钙矿物组成。所关注的是，多孔颗粒是含钙颗粒，诸如由包括钙阳离子和适合的阴离子(例如，碳酸根、磷酸根等)的分子组成的含钙颗粒。在一些情况中，颗粒是碳酸钙颗粒，诸如但不限于在美国专利号5,292,495和7,754,176中所公开的碳酸钙颗粒。在一些情况中，磷酸钙颗粒由通过分子式Ca10(PO4)6(OH)2所述的磷酸钙组成。
在一些情况中，颗粒是陶瓷颗粒。陶瓷的意思是颗粒利用包括将颗粒经受高温条件的步骤的方法生产，其中这种条件如下所示。高温可以从200℃至1000℃，诸如300℃至900℃，并且包括300℃至800℃。在一些实施方案中，颗粒的压缩断裂强度为从20MPa至200MPa，诸如从50MPa至150MPa，且包括75MPa至90MPa，这是利用岛津(SHIMADZU)MCT-W500微压缩测试机颗粒强度测量方法确定的，颗粒经400℃至900℃的温度下烧结，如欧洲专利EP1840661中所述。在一些实施方案中，颗粒是可生物降解的，可生物降解的意思是颗粒在生理条件下随着时间的推移以某种方式(例如溶解)降解。由于这些实施方案中的颗粒在生理条件下可生物降解，所以它们在pH为5.8或更小，诸如pH为5.5或更小，例如pH为5.3或更小，包括pH为5或更小，例如pH为4.9或更小的条件下，至少以可检测的速率开始溶解。
在本方法的实施方案中利用的均匀、刚性、球形、纳米多孔的磷酸钙颗粒可以利用任何常规的方法来制备。在所关注的一种方案中，颗粒通过将包括纳米多孔磷酸钙(例如，羟磷灰石)晶体(其尺寸范围可以从2nm至100nm)的悬浮液(slurry)喷雾干燥来加工，以产生均匀、球形的纳米孔磷酸钙颗粒。然后将所得的颗粒烧结一段时间，所述时间足以得到机械和化学稳定的刚性球。在这个步骤中，烧结温度可以从100℃至1000℃，诸如200℃至1000℃，诸如300℃至900℃，且包括300℃至800℃，时段从1小时至10小时，诸如2小时至8小时，且包括3小时至6小时。
在一些情况中，可对纳米多孔钙颗粒进行预处理。预处理的颗粒可以通过一些不同的方案来制备。在一些情况中，颗粒可以利用pH调节剂(诸如，酸)来中和。可将pH调节至最佳范围，必要时可以特别针对活性剂。所关注的pH调节剂的实例包括弱酸或强酸，诸如盐酸、羟基乙酸、磷酸、乳酸和柠檬酸以及其他的。在一些情况中，颗粒可以利用磷酸盐(诸如，磷酸钠)来预处理，或者利用钙盐(诸如氯化钙)来预处理。在一些情况中，使用缓冲系统的混合物，诸如柠檬酸钠和柠檬酸或者氯化钙和乳酸。需要时，可以例如通过过滤或倾析将这种方案的过程中产生的任何盐去除。
在给定量的细干颗粒组合物中，钙颗粒的重量百分比可以变化。在一些情况中，重量百分比的范围为10-95wt％，诸如20-90wt％，例如25-90wt％、50-90wt％、50-75wt％，包括55-65wt％。
类视黄醇活性剂
术语“类视黄醇活性剂”指具有类视黄醇活性的试剂。组合物中的类视黄醇可以包括具有维生素A(视黄醇)的通用结构和有与视黄醇相似的生物和药理活性的结构的变体的天然存在的和合成的化合物。类视黄醇的实例包括但不限于：全反式视黄醇、视黄醇、视黄醛(retinal)、视黄醇乙酸酯、视黄醛(retinaldehyde)、视黄醇棕榈酸酯、视黄酸、视黄醇丙酸酯、视黄醇亚油酸酯、脱氢视黄醇、eretinate、eretrin、毛替垂尼(motretinide)、合成类视黄醇及其混合物。通过引用合并于本文中的美国专利号5,851,538公开了几种其它有用的类视黄醇。
在给定量的细干颗粒组合物中，类视黄醇活性剂的重量百分比可以变化。在一些情况中，重量百分比的范围为0.1-50wt％，诸如1-30wt％，例如2-25wt％，包括15-25wt％
抗氧化剂
在一些情况中，通过单抗氧化剂或抗氧化剂混合物来稳定类视黄醇。在这类情况中，细干颗粒活性物(actives)可通过选择所需抗氧化剂或抗氧化剂混合物并在适合的有机或水基溶剂中溶解来制得。对于有机基溶剂，将视黄醛加入溶液中，从而将其溶解。一经溶解，将例如如上所述的钙颗粒加入溶液中，并通过旋蒸、喷雾干燥或其它适合的方法将悬浮液蒸干。对于水基溶剂，将抗氧化剂溶解于水基溶液中。然后将例如如上所述的钙颗粒加入溶液中，并通过旋蒸、喷雾干燥或其它适合的方法将溶液蒸干。然后将视黄醛溶解于加入了例如如上所述的干燥的抗氧化剂－钙颗粒的有机基溶剂中。通过旋蒸、喷雾干燥或其它适合的方法将所得悬浮液蒸干。
抗氧化剂可以是来自以下列表中的许多不同的一种或多种抗氧化剂的混合物：胜利金合欢(AcaciaVictoriae)果提取物、鸡爪槭(AcerPalmatum)叶提取物、乙酰胺基己酸、乙酰基苯甲酰氧基普拉睾酮、乙酰半胱氨酸、2-乙酰基对苯二酚、欧洲龙牙草(AgrimoniaEupatoria)根提取物、羽衣草(AlchemillaVulgaris)叶提取物、大花山姜(AlpiniaUraiensis)茎/叶水、氨基乙烷亚磺酸、氨丙基穿心莲内酯(AminopropylAndrographolide)、抗坏血酸磷酸酯、氨丙基生育酚磷酸酯、鹅肌肽、芹菜素、拟南芥(ArabidopsisThaliana)提取物、熊果苷、α-熊果苷、牛蒡(ArctiumLappa)果提取物、库页细辛(AsarumHeterotropoides)根茎提取物、抗坏血酸、多肽抗坏血酸、抗坏血酸二棕榈酸酯、抗坏血酸葡糖苷、抗坏血酸亚油酸酯、抗坏血酸甲基硅烷醇果胶酸酯、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸硬脂酸酯、抗坏血酸四异棕榈酸酯、抗坏血酸生育酚马来酸酯、积雪草皂苷、燕麦仁(AvenaSativaKernel)提取物、虾青素、杆菌/米麸提取物/大豆提取物发酵滤液、苯代三聚氰胺、甜菜根提取物、BHA、BHT、双去甲氧基姜黄素、腋生醉鱼草叶提取物、丁基化二甲苯酚、4-丁基间苯二酚、咖啡酸、抗坏血酸钙、琼崖海棠(CalophyllumInophyllum)籽油、茶树(CamelliaSinensis)儿茶素、茶树(CamelliaSinensis)叶提取物、茶树(CamelliaSinensis)叶油、印度马槟榔(CapparisMoonii)果提取物、鼠尾草酸、类胡萝卜素、塔优雅(CayaponiaTayuya)根提取物、紫荆(CercisChinensis)花/叶/茎提取物、壳聚糖抗坏血酸酯、脱乙酰壳多糖甘醇酸盐(ChitosanGlycolate)、脱乙酰壳多糖水杨酸盐、绿原酸、甘菊(ChrysanthemumBoreale)花提取物、兴安升麻(CimicifugaDahurica)根提取物、香橙(CitrusJunos)籽提取物、钴DNA、三磷酸腺苷铜、黄连(CoptisChinensis)根提取物、巴豆醛、姜黄色素、瓜尔豆(瓜尔)共生体(CyamopsisTetragonoloba(Guar)Symbiosome)提取物、海岸蜜树茶(CyclopiaGenistoides)叶提取物、半胱氨酸、盐酸半胱氨酸(CysteineHCl)、埃及梅(DavidsoniaPruriens)果提取物、癸基巯甲基咪唑、去甲氧基姜黄素、二乙酰姜黄素、二戊基对苯二酚、二叔丁基对苯二酚、二鲸蜡醇硫代二丙酸酯、棓酰棓酸三油酸酯、硫代二丙酸二月桂酸酯、二甲氧基二-p-甲酚、二油基生育酚甲基硅烷醇、地奥司明(Diosmine)、抗坏血酸硫酸酯二钠、芸香亭基硫酸二钠、水杨酸磷酸酯二钠、泛醌二钠、二硬脂醇硫代二丙酸酯、没食子酸月桂酯、拜尔代维勒杜氏藻(DunaliellaBardawil)粉、鞣花酸、表没食子儿茶素没食子酸酯、三枝九叶草(EpimediumSagittatum)叶/茎提取物、麦角硫因、枇杷(EriobotryaJaponica)叶原生质体、异抗坏血酸、阿魏酸乙酯、阿魏酸乙基己酯、棓酸乙基己酯、巴西莓(EuterpeOleracea(Acaiberry))提取物、阿魏酸、茴香(FoeniculumVulgare(Fennel))籽提取物、羽纹脆杆藻(FragilariaPinnata)提取物、棕榈酸糠酯、染料木黄酮葡糖苷、银杏(Ginkgo)叶萜类化合物、葡糖基芸香苷、谷胱甘肽、野生大豆(大豆)(GlycineSoja(Soybeen))油、光果甘草(欧亚甘草)(GlycyrrhizaGlabra(Licorice))根提取物、光果甘草(欧亚甘草)根水、灰树花(GrifolaFrondosa(Maitake))菌丝体发酵滤液提取物、雨生红球藻(HaematococcusPluvialis)提取物、雨生红球藻油、雨生红球藻粉、橙皮素、橙皮素月桂酸酯、橙皮苷甲基查尔酮、和厚朴酚、水解曲霉/人参提取物发酵物、水解栀子花(GardeniaFlorida)提取物、水解原花色素、水解大豆提取物、氢醌、对羟基茴香醚、羟癸基泛醌、盐酸羟胺(HydroxylamineHCl)、硫酸羟胺、金丝桃素、肌醇六烟酸酯六抗坏血酸盐(InositolHexaniacinateHexaascorbte)、巯基乙酸异辛酯、异槲皮素、山柰酚、曲酸、曲酸葡糖苷、曲酸亚甲基二氧肉桂酸酯、小扁豆(兵豆)(LensCulinaris(Lentil))共生体提取物、具纹藁木(LigusticumStriatum)根提取物、亚麻籽油抗坏血酸酯、百脉根(LotusJaponicus)共生体提取物、叶黄素、番茄红素、羟基积雪草苷、抗坏血酸镁、抗坏血酸镁/PCA、抗坏血酸磷酸酯镁、厚朴酚、红叶金虎尾(金虎尾)(MalpighiaPunicifolia(Acerola))果提取物、三磷酸腺苷锰(ManganesseAdenosineTriphosphate)、二氧化锰、芒果苷(芒果(MangiferaIndica))、山竹果(山竹(GarciniaMangostana))、苜蓿(紫花苜蓿)(MedicagoSativa(Alfalfa))共生体提取物、互生叶白千层(茶树)(MelaleucaAlternifolia(TeaTree))叶油、褪黑激素、甲氧基PEG-7抗坏血酸、甲氧基PEG-7芸香苷琥珀酸酯、二叔丁基羟基氢化肉桂酸甲酯、甲基硅烷醇抗坏血酸盐、红曲霉/大米发酵物、烟酰胺羟基苯甲酸盐、去甲二氢愈创木酸、八烟酰基表儿茶素棓酸酯、油橄榄(橄榄)(OleaEuropaea(Olive))果非皂化物、棕榈酰茶(PalmitoylCamelliaSinensis)提取物、棕榈酰葡萄籽提取物、苯基巯基乙酸、藤黄酚、罗布斯塔红藻提取物、胡椒(PiperNegrum(Pepper))籽、豌豆(PisumSativum)共生体提取物、石榴(PunicaGranatum)、磷酸抗坏血酸酯生育酚酯钾、亚硫酸钾、没食子酸丙酯、吡哆素羟基苯甲酸酯、吡哆素羟基柠檬酸酯、槲皮素、白藜芦醇、视黄基甲酰阿斯巴甜(RetinylFormylAspartame)、迷迭香酸、迷迭香(RosmarinusOfficinalis(Rosemary))花提取物、迷迭香叶提取物、芦丁、芦丁水合物(Rutinhydrate)、抗坏血酸钠、抗坏血酸/胆甾醇磷酸酯钠、抗坏血酸磷酸酯钠、亚硫酸氢钠、异抗坏血酸钠、焦亚硫酸钠、SOD、超氧化物氧化酶、亚硫酸钠、生育酚磷酸酯钠、没食子酸十八烷基酯、四己基癸醇抗坏血酸酯、四氢姜黄素、四氢姜黄素二乙酸酯、硫辛酸(α硫辛酸)、亚硫基二羟乙酰胺(Thiodiglycolamide)、亚硫基二甘醇酸(Thiodiglycolicacid)、硫代乳酸、硫代牛磺酸、生育酚、生育酚乙酸酯、生育酚亚油酸酯、生育酚烟酸酯、生育酚视黄酸酯、生育酚琥珀酸酯、生育醌(Tocoquinone)、抗坏血酸异棕榈酸酯磷酸酯钠、泛醇(Ubiquinol)、泛醌(Ubiquinone(CoQ-10))、葡萄(VitisVinifera(Grape))汁提取物、葡萄籽提取物、葡萄籽提取物、三磷酸腺苷锌、抗坏血酸锌。
如上所述，给定抗氧化剂组分可由单一抗氧化剂或两种以上的不同抗氧化剂例如三种或更多种、四种或更多种、五种或更多种抗氧化剂组成。在一些情况中，抗氧化剂组分包括两种抗氧化剂。
在抗氧化剂组分包括两种或更多种抗氧化剂的情况下，可使用任何适宜的组合。例如，PHT加抗坏血酸棕榈酸酯、硫辛酸(α硫辛酸)加抗坏血酸钙、生育酚(例如混合的生育酚)加硫辛酸(α硫辛酸)加白藜芦醇、生育酚加硫辛酸(α硫辛酸)等。在抗氧化剂组分包括两种或以上的抗氧化剂的情况下，抗氧化剂的重量比可以变化，其中重量比可以是相等的，例如1:1，或者不相等，例如范围为0.1:5-5:0.1，诸如1:2.5-2.5:1。
在给定量的细干颗粒组合物中，总抗氧化剂组分(由诸如上面所描述的一种或更多种抗氧化剂组成)的重量百分比可以变化。在一些情况中，重量百分比的范围为1-50wt％，诸如5-30wt％，例如5-25wt％、5-20wt％、15-20wt％。
应注意上述抗氧化剂组合物不限于与例如本文所述的类视黄醇活性剂一起使用。取而代之发现当本文所述的抗氧化剂系统与钙颗粒复合时，与各种不同活性剂一起使用，包括但不限于美国专利号8,445,002中描述的那些组合物，该专利的公开内容通过引用并入本文。
溶剂体系
溶剂体系可以由单一溶剂或两种或更多种不同的溶剂组成，其中组成溶剂体系的特定的一种或多种溶剂可以基于待与颗粒复合的活性剂的性质来选择。在一些情况中，溶剂体系是水性的，并且可以是100％的水，或者是水与一种或更多种另外的溶剂的组合，该另外的溶剂包括极性和非极性溶剂，视需要可以是有机或无机的。在其他情况中，溶剂可以是非极性的。
干颗粒活性物的制备
如上所述，在根据本发明的实施方案制备干颗粒活性物时，将活性剂、纳米多孔磷酸钙颗粒和溶剂体系结合以产生磷酸钙颗粒/活性剂混合物。各种组分可以利用任何常规的方法来结合。在一些情况中，将活性剂首先溶解在溶剂体系中，然后将所得的活性剂溶液与一定量的磷酸钙颗粒结合。在其他的情况中，将磷酸钙颗粒首先与溶剂体系结合，然后添加活性剂以产生磷酸钙颗粒/活性剂混合物。
活性剂和溶剂体系可以利用足以产生所需的混合物溶液的方案来结合。在一些情况中，活性剂和溶剂体系利用搅动来结合。可以利用任何常规的方案，例如搅拌棒、搅拌叶片、螺旋桨搅拌器(propeller)等来提供搅动。活性剂与溶剂体系结合并溶解于其中的温度可以变化，并且可以是低于室温、室温或高于室温。进行活性剂和溶剂的结合的具体温度可以基于活性剂的性质(使得选择的温度不会使活性剂失活)以及溶剂体系的属性(例如，熔点、沸点等)来选择。在一些情况中，温度在从0℃以上至200℃的范围。在一些情况中，温度在4℃至25℃的范围，例如5℃至10℃。在一些情况中，温度高于室温，例如35℃至60℃、例如40℃至45℃、50℃至55℃或更高。在一些情况中，温度在65℃至150℃的范围，例如70℃至85℃、90℃至105℃、120℃至135℃或者更高。在一些情况中，温度在5℃至80℃范围，诸如5℃至75℃，例如10℃至65℃、例如20℃至60℃。
在溶剂体系中溶解的活性剂的量可以基于在溶剂体系中活性剂溶解度来选择，和/或基于要使用的磷酸钙颗粒的量来选择。在一些情况中，活性剂相对于磷酸钙颗粒的量是以重量计0.1％或更大、诸如以重量计10％或更大、诸如以重量计20％或更大、诸如以重量计30％或更大、诸如以重量计40％或更大、诸如以重量计60％或更大、诸如以重量计70％或更大、诸如以重量计80％或更大、诸如以重量计90％或更大，包括以重量计100％或更大、包括以重量计1000％或更大。在一些情况中，活性剂与磷酸钙颗粒的重量比的范围是从0.01:10、0.1:1、1:1和1:0.1。在一些情况中，活性剂与钙颗粒的重量比的范围是从0.5:1.0至5:1，其中在一些情况中，比例是1:1。
在例如如上所述地制备活性剂溶液之后，使适当量的磷酸钙颗粒(其可以经过或不经过预处理，例如按照上文所描述和参照的)与溶液结合。在一些情况中，与活性剂结合的磷酸钙颗粒是干的。在一些情况中，所述方法包括：将初始量的纳米多孔磷酸钙颗粒用溶剂体系润湿，其中溶剂体系可以与用于制备活性剂溶液(例如，如上所述)的溶剂体系相同或不同。
颗粒(如上所述的干颗粒或者润湿的颗粒)可以与在溶剂体系中存在的活性剂溶液(例如如上所述)结合，以产生包括颗粒和在溶剂体系中的活性剂的液体组合物，所述组合物在本文中可以被称作为活性剂混合物。活性剂溶液和颗粒(视需要是干的或润湿的)可以利用任何常规的方案，例如利用搅动(诸如上述)来混合，以产生包括颗粒和在溶剂体系中的活性剂二者的液体组合物。这个混合的步骤持续足够产生期望的混合物的时间，并且在一些情况中，从1分钟至600分钟的时间长度变化，诸如5分钟至300分钟。在某些情况下，纳米多孔磷酸钙颗粒和活性剂溶液在负压下结合。当在负压下结合时，所关注的压力可以变化，并且在一些情况中从0.001托(torr)至1托变化，诸如0.01托至0.1托，并且包括0.05托至0.5托。
在该混合物的制备之后，溶剂体系从活性剂混合物中干燥去除，以产生所需的细干颗粒活性物。干燥可以利用任何常规的方法来完成，其中所关注的方法包括但不限于：保持足以将溶剂蒸发的高温。所关注的干燥方法包括但不限于：通过热对流来干燥，诸如喷雾干燥、气流干燥、流化床干燥和超热蒸汽干燥，或者通过热传导干燥，诸如真空干燥、冷冻干燥、转鼓干燥和旋转真空干燥，或者通过热辐射干燥，诸如红外线热干燥和微波干燥，或利用其他电磁波的热辐射，和或其他的方法，诸如超临界干燥等。视需要，可以利用多种方法的组合。在分离出溶剂之后，所得的干燥产品还可以视需要进行进一步处理，例如，产品可以视需要被碾磨、磨碎(例如通过球磨、锤磨、喷射冲击磨、湿式冲击磨等)、过筛(例如，利用振动或不利用振动，经过气流或喷射流分类)等以产生细干颗粒活性物。
如上所述，本发明的活性组合物可具有下述特征：其具有与给定的钙颗粒结合的单一活性剂，或者具有两种或更多种活性剂(例如，三种或更多种活性剂、四种或更多种、五种或更多种)，不同的活性剂与相同的钙颗粒结合。
以上制造方案致使产生本发明的细干颗粒类视黄醇活性物。在所得的干粉末中，活性剂存在于颗粒的内部、和/或与颗粒键合(共价键合或离子键合)和/或在颗粒的表面上、和/或与颗粒紧密结合以及与颗粒松散地结合。与磷酸钙颗粒键合或结合的活性剂组分(其由一种或更多种不同的活性剂组成)的量可以根据颗粒活性剂而变化。所得的活性物颗粒具有颗粒直径的分布，其中在一些情况中，大部分颗粒(诸如，60％或更大、75％或更大、90％或更大、95％或更大)具有的直径范围为0.01μm至100μm，诸如从0.01μm至20μm，诸如从0.1μm至10μm，并且包括从0.1μm至2μm。
在一些情况中，活性剂的量相对于钙颗粒是从以重量计1％或更小至以重量计500％或更大，例如，在某些情况中，为以重量计50％或更大，诸如以重量计60％或更大、诸如以重量计70％或更大、诸如以重量计80％或更大、诸如以重量计90％或更大，包括以重量计100％或更大，诸如以重量计150％或更大，例如以重量计500％或更大，包括以重量计1000％或更大。在一些情况中，活性剂与钙颗粒的重量比从0.5:1.0至5:1变化，例如，0.1:1至1:0.1，其中在某些情况下，比例为1:1。
根据待利用的所得活性物的性质，所述方法可以或不包括对所得活性物粉末进行涂覆的步骤。所关注的涂覆材料(其可以包括一种或更多种涂覆材料)是在各种制剂(例如，被设计局部地应用于皮肤的制剂)中保护活性剂与磷酸钙颗粒结合的材料。适合的涂覆剂包括生理可接受的且在室温下呈固态以及适合应用于皮肤的试剂。涂覆材料组分可以是单一材料或两种或更多种材料的组合，例如所述组合提供一种或更多种所需的属性。用作涂覆材料的材料包括但不限于蜡、黄油等。所关注的涂覆材料及其使用方法在美国专利申请号为12/565,687以US2010-0086606A1公开的申请中进一步地描述；其全部内容通过引用合并于此。
局部制剂
本发明的方面还包括局部制剂，被配置应用于人体的局部。本发明的局部制剂应用于诸如人类受试者的哺乳动物受试者的粘膜表面或角质化皮肤表面。粘膜表面的意思是受试者的包括粘膜薄膜的位置，诸如口腔内部，鼻子内部等。角质化皮肤表面的意思是受试者的皮肤位置，即，动物体的外部覆盖或外皮的位置。因为本发明的局部制剂被配制用于递送至局部位置，所以它们被配制以便与它们被配制使用的局部位置生理上相容。因此，当与它们配制的目标角质化皮肤表面接触时，局部组合物不引起实质的(如果有的话)生理反应(诸如，炎症或刺激)，这会致使不适合局部应用的局部组合物的使用。本发明的局部制剂包括：(a)一定量的活性物(可以被稳定或可以不被稳定)；和(b)局部递送载体。
如上所述，局部组合物包括在局部递送载体中存在的一定量的细干颗粒活性物。在递送组合物中存在，且因此与递送载体结合的细干颗粒活性物的量可以变化。在一些实施方案中，在递送载体中存在的细干颗粒活性物的量从0.01mg/g至500mg/g变化，诸如0.01mg/g至250mg/g、诸如0.1mg/g至200mg/g、例如1mg/g至100mg/g，包括10mg/g至50mg/g细干颗粒活性物/克递送载体。在某些实施方案中，组合物中存在的细干颗粒活性物的量以重量计从大约0.001％或更大，诸如0.01％、或者0.05％、或者1％或更大、5％或更大、10％或更大、15％或更大、25％或更大、30％或更大、50％或更大。在某些实施方案中，细干颗粒活性物被直接添加至递送载体(即，细干颗粒活性物在与递送载体结合/混合之前未被润湿)。换言之，将细干颗粒活性物和递送载体组合以形成局部组合物。
递送载体(即，局部递送组分)表示局部组合物中的不是细干颗粒活性物的部分。所关注的递送载体包括但不限于，适用于通过口服、局部、注入、眼、耳、直肠、阴道等途径中的一种或更多种的应用的组合物。在某些实施方案中，载体被配制用于受试者的局部区域或表面，诸如角质化皮肤表面。目标组合物可以被配制成例如在水性溶剂中多种组分的稳态溶液或悬浮液。其中根据需求，各组分可以与一种或更多种载体材料结合以形成溶液、悬浮液、凝胶、洗剂、乳霜、软膏剂、气溶胶喷雾剂、滚搽式、泡绵产品、摩丝、粉剂、贴剂等，如所期望的。在某些实施方案中所关注的是水性递送载体，即，包括一定量的水的水性载体。水性载体的实例包括水凝胶载体、喷雾剂、浆液等。
局部组合物也可以包含其他的生理上可接受的赋形剂或其他的微量添加剂，特别是与感官属性相关的，如香料、染料、缓冲剂、冷却剂(例如薄荷醇)、包衣材料等。赋形剂和微量添加剂将以常规量存在，例如以重量计从大约0.001％至5％，诸如0.001％至2％，且在一些情况中，以重量计总共不超过10％。
所关注的洗剂(以及其他的局部制剂)可以包括一种或更多种以下组分：水、粘度调节剂、保湿剂、植物油和氢化植物油、润肤剂、调理剂、乳化剂、脂肪酸甘油酯、硅酮、糖的C1-C30单酯和多酯、调理剂、防腐剂等。根据局部制剂，所关注的附加成分包括：研磨剂，吸附剂，抗微生物和抗真菌剂，收敛剂，抗痤疮剂，抗皱剂，抗氧化剂，抗菌剂，粘合剂，生物活性物，缓冲活性物，填充活性物，螯合剂，化学添加剂，外部止痛剂，成膜剂，乳浊剂，pH调节剂，还原剂，着色剂，香料，美容舒缓剂，晒黑活性物和促进剂，皮肤增亮/增白剂，防晒剂，表面活性剂，皮肤调理剂，维生素等。
如上所述，在某些实施方案中所关注的是半固态递送组合物，诸如凝胶、乳霜和油膏剂。这种组合物可以是水、水可溶聚合物、防腐剂、醇、多价醇类、乳化试剂、蜡、溶剂、增稠剂、增塑剂、pH调节剂、保水剂等(除了活性剂之外)的混合物。此外，这种组合物也可以包含其他的生理上可接受的赋形剂或其他的微量添加剂，诸如香料、染料、缓冲剂、涂覆材料等。
还关注的是固态制剂，诸如局部贴剂制剂。局部贴剂制剂可以显著地变化。局部贴剂制剂可以包括活性剂层、支撑物和释放衬垫。活性剂层可以包括生理上可接受的赋形剂或其他的微量添加剂，诸如香料、染料、缓冲剂、包衣材料等。支撑物可以由能适合人体运动的柔性材料制成，并且可以包括例如塑料膜、各种无纺布、机织布、斯潘德克斯弹性纤维等。可以利用各种惰性覆盖物，包括可以用于石膏的各种材料，如下所述。可替选地，可以利用无纺布、机织布覆盖物，特别是弹性体覆盖物，其允许热和气相传输。这些覆盖物允许痛点冷却，提供较大的舒适性，同时保护凝胶以免机械去除。释放衬垫可以由任何常规的材料制成，其中代表性的离型膜包括聚酯，诸如PET或PP等。
当存在于递送载体中时，高重量百分比的初始的细干颗粒组合物活性剂可以保持与钙颗粒结合。在一些情况中，保持与钙颗粒结合(且因此在递送载体中不自由)的重量百分比为40％或更大，诸如50％或更大，包括60％或更大，例如70％或更大。在皮肤的酸性环境中，保持与钙颗粒结合的活性剂可以与颗粒一起被运载进入皮肤。
功用
本发明的局部制剂用于递送活性剂至受试者的局部位置的方法中，其中局部位置可以是皮肤表面位置或粘膜位置。在将活性剂递送至受试者的局部位置时，本发明的制剂可以将活性剂至少递送至在受试者的皮肤表面之下的表皮位置。如此，本发明的实施方案包括将活性剂/钙颗粒复合物递送至受试者的角质层的方法，其中所述方法会导致将复合物递送至受试者的深角质层和/或真皮中。“深角质层”的意思是在皮肤表面之下一个或更多个细胞层的区域，诸如在皮肤表面之下2个或更多个，例如5个或更多个细胞层，包括在皮肤表面之下10个或更多个细胞层。在一些情况下，将活性剂/钙颗粒复合物递送至在皮肤的表面之下2μm或更深的角质层区域，诸如5μm或更深，且包括15μm或更深。
在到达它们的目标真皮位置之后，随着均匀、刚性、球形、纳米多孔颗粒在酸性条件(例如，pH5.5或更低，诸如5或更低，包括4.0或更低，诸如角质层的生理酸性条件)下溶解，活性剂/钙颗粒复合物可以开始释放它们的活性剂“有效负载(payload)”并且分解(例如经由由皮肤的pH梯度引起的溶出)。颗粒在角质层中的溶出所需的时间可以变化，并且在某些实施方案中，活性剂从细颗粒干活性物释放的时段从几分钟达到几天的范围，诸如1分钟至24小时，诸如10分钟至12小时，且包括30分钟至3小时。从活性剂/钙颗粒复合物中释放的活性剂的比例可以变化，并且在某些情况下为0.01％或更大，诸如0.1％或更大，包括1％或更大，诸如10％或更大，包括50％或更大、75％或更大，包括达到100％(w/w)。
因此，本发明的方法可以使活性剂至少递送至受试者的角质层中。所关注的身体的额外的目标位置包括额外的表皮区域，诸如但是不限于透明层、颗粒层、棘层(stratumspinusom)、基底层和真皮。在某些实施方案中，活性剂被递送至真皮的区域。在某些实施方案中，活性剂被递送至真皮之下的区域，例如进入皮下组织。
在本发明的实践方法中，局部制剂被应用于受试者的局部区域，并且在局部区域保持足够长的时间，以致使如上所述的活性剂至受试者的所需递送。在某些实施方案中，局部区域是角质化皮肤区域。角质化皮肤区域，包括毛发毛囊、汗腺和皮脂腺，可以存在于多种位置，例如四肢、手臂、腿；躯干，例如，胸、背、腹；头，例如颈、面部等。在某些实施方案中，区域可以是头部区域，诸如面部区域，例如前额、枕骨区域、嘴周围等。关于面积，应用组合物的局部区域可以在某些实施方案中从1mm2至20,000cm2或更大，诸如，从1至50cm2、且包括从3至10cm2变化。
应用之后，局部制剂在应用位置保持足以出现所需治疗结果的一段时间，所需治疗结果例如，改善所关注的症状，降低干燥。所述时段可以变化，并且在某些实施方案中，从瞬间直至几天的范围，诸如1分钟至24小时或更长，诸如从30分钟至12小时，且包括从1小时至12小时或更长。
在实践本发明的方法时，可以在给定的时段对受试者施用单一剂量或两个或更多个剂量。例如，在一个月的指定治疗期，可以对受试者施用一个或更多个剂量，诸如2个或更多个剂量、3个或更多个剂量、4个或更多个剂量、5个或更多个剂量等，其中，所述剂量可以每周施用或者每天施用或者每天多次施用，它们之间具有休息时段，例如休息时段可以变化，例如4小时、6小时、12小时、1天、3天、7天等。
本发明的方法和组合物可以在各种不同类型的动物中使用，其中所述动物通常是“哺乳动物”或“哺乳类动物”，其中，这些术语被广泛地用来描述在哺乳纲内的生物，包括食肉动物目(例如，狗和猫)、啮齿目(例如，小鼠、豚鼠和大鼠)、兔形目(例如兔)以及灵长目(例如，人、黑猩猩和猴子)。在某些实施方案中，受试者或患者是人。
目标局部制剂可以用于在期望递送类视黄醇活性剂至受试者的应用中。在某些实施方案中，目标局部制剂用于皮肤病状的治疗。“治疗”的意思是实现与困扰受试者的病症相关的症状的至少一些改善，其中在广义上使用的改善是指与所治疗的病症相关的参数(例如，症状)的量级至少一定程度地减小。如此，治疗还包括如下的情形：病症或至少与其相关的症状被完全抑制，例如预防发生，或者停止，例如终止，以使得受试者不再忍受这种病症或者至少表征所述病症的症状的痛苦。在某些实施方案中，受试者可能被诊断存在疾病病症，使得将局部制剂提供至已知罹患疾病病症的受试者。
当所治疗皮肤的皱纹、粗糙、干燥、松弛、灰黄、或色斑的量显著地降低时，应用本发明的方法可以加强在皮肤改善方面的效果。测量皮肤病症的改善的方法在本领域周知(参见，例如Olsen等人，J.Amer.Acad.Dermatol.26:215-24,1992)，并且可以包括由患者或第二方(例如，治疗医生)的主观评价。客观方法可以包括皮肤形貌测定，诸如在Grove等人，J.Amer.Acad.Dermatol.21:631-37(1989)所述的方法。在皮肤形貌测定中，硅橡胶复制品由小面积的皮肤(例如，1厘米直径圆形区域)制成。硅橡胶复制品捕获皮肤上的细纹和皱纹。然后利用计算机数字图像处理来分析这些样本，以提供客观的皮肤形貌测定。根据数字图像处理产生的皮肤形貌测定可以利用在Olsen等人，J.Amer.Acad.Dermatol.37:217-26,1997中所述的值Ra和Rz来测量，其中，Ra表示在平均中心线以上和以下的皮肤表面特征的偏差面积，而Rz表示在皮肤表面轮廓的5个相等段中最大高度和最小高度之间差。与未治疗的皮肤相比，根据本发明治疗的皮肤中的Ra和Rz值统计上显著地下降(例如，P<0.05)，这表示皮肤得到改善，如通过实施本发明的方法所实现的。
本发明的组合物和方法的用途提供了很多重要的优势。在一些情况中，包括细干颗粒类视黄醇活性剂组合物的局部制剂(例如乳霜和洗剂)具有储存稳定性，使得组合物和/或活性剂的性质例如颜色、粘度、活性剂活性等，在延长的时间段(例如1周或更长，2周或更长，1个月或更长，6个月或更长，一年或更长)内在室温和高温(例如40℃或更高、包括50℃或更高)下不发生大幅的变化。在一些情况中，包括细干颗粒类视黄醇活性剂组合物的局部制剂(例如乳霜和洗剂)相比对照表现出提高的活性剂的生物利用率，其中提高幅度可以是2倍或更高，诸如5倍或更高，包括10倍或更高。在一些情况中，包括细干颗粒类视黄醇活性剂组合物的局部制剂(例如乳霜和洗剂)表现出活性剂的持续释放，其中持续释放是指治疗所需量释放6个小时或更长，诸如12小时或更长，包括18小时或更长，例如24小时或更长，包括2天或更长，例如3天或更长，4天或更长，5天或更长，6天或更长，7天或更长。在一些情况中，包括细干颗粒类视黄醇活性剂组合物的局部制剂(例如乳霜和洗剂)表现出类视黄醇和钙对皮肤健康活性的协同结果，其中治疗结果的幅度优于这两种试剂单独使用时所预期的增加活性。
以下实施例以说明方式且非限制性方式来提供。
实验
I.视黄醛-磷酸钙颗粒组合物的制备
a.由以重量计50-80％的磷酸钙颗粒(实验室护肤公司，南旧金山)和以重量计10-30％的视黄醛粉末制备视黄醛-磷酸钙颗粒组合物。通过将视黄醛溶解于200-600ml乙醇中，直至获得清澈溶液，然后加入磷酸钙颗粒来结合干组分。在室温下将混合物混合30分钟，然后干燥至没有乙醇剩余。
b.由以重量计50-80％的磷酸钙颗粒(实验室护肤公司，南旧金山)、以重量计10-30％的视黄醛粉末和以重量计5-50％，包括以重量计5-20％的由一种或多种抗氧化剂组成的抗氧化剂组分制备视黄醛-磷酸钙颗粒组合物。通过首先将抗氧化剂组分溶解于200-600ml乙醇中，直至获得清澈溶液，接着将视黄醛溶解于乙醇中，直至获得清澈溶液，然后加入磷酸钙颗粒来结合干组分。在室温下将混合物混合30分钟，然后干燥至没有乙醇剩余。使用的抗氧化剂组分包括一种或更多种的下列抗氧化剂，诸如两种或更多种下列抗氧化剂，包括3种或更多种下列抗氧化剂：生育酚、混合的生育酚(例如，2种或更多种生育酚，诸如δ-生育酚、γ-生育酚、α-生育酚、β-生育酚的组合)、α-硫辛酸、丁基化羟基甲苯和抗坏血酸棕榈酸酯。
II.视黄醛-磷酸钙颗粒组合物的表征
a.测试按上面I.a和I.b中描述的产生的组合物的保质期稳定性。如利用HPLC方法所确定的，观察到产物在室温下24个月，在40℃下3个月，在50℃下1个月是稳定的。
此外，在水基局部制剂中测试了组合物的几种制剂。使用HPLC分析，观察到在制剂中产物在50℃下1个月是稳定的，其中活性剂的量减少了不到2.5％。而且，在水基局部制剂中测试了具有抗氧化剂组分的组合物的几种制剂。结果证明具有与如上所述的抗氧化剂组分的复合物的制剂在加速的稳定性测试条件下表现出稳定性。
b.使用专有试验评价与磷酸钙颗粒组合物和各种抗氧化剂组分复合时视黄醛对氧化的抗性。结果证明具有如上所述的抗氧化剂组分的复合物在加速的稳定性测试条件下表现出稳定性。
尽管为了清楚地理解的目的已经通过说明和实例对前述发明进行了详细说明，但是鉴于本发明的教导，对于本领域的普通技术人员而言显而易见的是，在不脱离所附权利要求的精神或范围的情况下，可以对其进行某些改变和修改。
因此，前文仅说明本发明的原理。将理解的是，本领域的技术人员能够设计出各种方案，这些方案尽管在本文中未明确描述或示出，但是仍体现出本发明的原理，并且包括在本发明的精神和范围内。此外，本文中列举的所有实例和条件性语言主要旨在帮助读者理解发明人对推进现有技术做出贡献的本发明的原理和思想，并且被解释为不限于这些具体列举的实例和条件。此外，本文列举本发明的原理、方面和实施方案以及其具体实例的所有论述旨在包括其结构和功能的等同物。另外，这些等同物旨在包括当前已知的等同物和将来开发的等同物，即无论结构如何而执行相同功能所开发的任何元件。因此，本发明的范围不意欲受限于本文所示和所述的示例性实施方案。而是，本发明的范围和精神通过所附权利要求来体现。

Claims (18)

1.一种细干颗粒类视黄醇组合物，其包括类视黄醇活性剂，所述类视黄醇活性剂存在于纳米多孔钙颗粒的孔的内部和/或在所述颗粒表面上和/或与所述颗粒松散地结合。
2.根据权利要求1所述的细干颗粒类视黄醇组合物，其中，所述类视黄醇活性剂在所述组合物中的重量百分比范围是0.001直至100。
3.根据权利要求1或2所述的细干颗粒类视黄醇组合物，其中，所述纳米多孔钙颗粒是纳米多孔磷酸钙颗粒。
4.根据权利要求3所述的细干颗粒类视黄醇组合物，其中，所述纳米多孔磷酸钙颗粒是均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒，其是陶瓷的。
5.根据权利要求4所述的细干颗粒类视黄醇组合物，其中，所述均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒是陶瓷的。
6.根据前述权利要求中任一项所述的细干颗粒类视黄醇组合物，其中，所述均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒的粒径范围是1至10μm。
7.根据权利要求6所述的细干颗粒类视黄醇组合物，其中，所述均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒的粒径是2μm或更小。
8.根据前述权利要求中任一项所述的细干颗粒类视黄醇组合物，其中，所述纳米多孔磷酸钙颗粒包括2nm至100nm尺寸的孔。
9.根据前述权利要求中任一项所述的细干颗粒类视黄醇组合物，其中，所述类视黄醇活性剂是视黄醛。
10.根据前述权利要求中任一项所述的细干颗粒类视黄醇组合物，其中，所述组合物还包含抗氧化剂组分。
11.根据权利要求10所述的细干颗粒类视黄醇组合物，其中所述抗氧化剂组分包含BHT、抗坏血酸棕榈酸酯、硫辛酸(α硫辛酸)、抗坏血酸钙、生育酚、混合的生育酚组合物和白藜芦醇中的一种或更多种。
12.根据权利要求11所述的细干颗粒类视黄醇组合物，其中所述抗氧化剂组分选自：BHT和抗坏血酸棕榈酸酯、硫辛酸(α硫辛酸)和抗坏血酸钙、混合的生育酚和硫辛酸(α硫辛酸)和白藜芦醇，以及混合的生育酚和硫辛酸(α硫辛酸)。
13.一种局部制剂，包括：
根据权利要求1至12中任一项所述的细干颗粒类视黄醇组合物；以及
局部递送载体。
14.根据权利要求13所述的局部组合物，其中，所述局部递送载体是水性局部递送载体。
15.一种将类视黄醇活性剂递送至受试者的方法，所述方法包括：
将局部制剂施用至所述受试者的局部区域，以对所述受试者递送所述类视黄醇活性剂，所述局部制剂包括：
(a)根据权利要求1至12中任一项所述的细干颗粒类视黄醇组合物；和
(b)局部递送载体。
16.一种方法，包括：
(a)在溶剂的存在下，使
(i)纳米多孔钙颗粒，其包含孔结构，所述孔结构限定内部空间；和
(ii)类视黄醇活性剂
结合，以产生混合物；和
(b)从所述混合物中去除所述溶剂，以产生细干颗粒类视黄醇组合物。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述方法是制备根据权利要求1至15中任一项所述的组合物的方法。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述颗粒和所述类视黄醇活性剂在负压下结合。
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