CN104010696A - 具有抗皮肤衰老活性的生物活性组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物活性组合物，其包含山茶和黑叶母菊浆液组分和/或昆布和欧芹浆液组分的混合物。

Description

具有抗皮肤衰老活性的生物活性组合物
发明领域
本发明涉及向皮肤局部施用皮肤护理组合物的领域。本发明还涉及包含山茶(camellia)和黑叶母菊(feverfew)浆液组分(serum fractions)和/或昆布(kelp)和欧芹(parsley)浆液组分的混合物的皮肤护理组合物。本发明还涉及通过向皮肤的区域局部施用皮肤护理组合物刺激黑色素合成中的一个或多个步骤来增加皮肤中黑色素生成的方法。
发明背景
人体皮肤包括三个主要层：表皮、真皮和皮下脂肪层。表皮包括四层(从外至内)：角质层、颗粒层、多刺层和基底层。单独的第五层透明层可以出现在角质层和颗粒层之间。基底层产生细胞，其逐渐向外迁移形成其它的表皮层。当这些细胞向外迁移时，其失去了中央核，开始生成皮肤蛋白质(角蛋白)和脂肪(脂类)。当出现在表皮的上层时，这些细胞被鉴定为角蛋白细胞。黑素细胞是另一类位于表皮基底层的细胞。黑素细胞负责产生黑色素，其是皮肤色素沉着的主要因素。
黑色素通过黑素细胞中一套复杂的反应而产生，在基础水平，其涉及的酪氨酸酶和作为底物的L-酪氨酸。酪氨酸酶催化L-酪氨酸向DOPA(L-3,4-二羟苯丙氨酸)转化以及DOPA向多巴醌(dopaquinone)的转化。多巴醌进一步转化形成黑色素。黑色素在称为黑色素小体的细胞器聚集，黑色素小体沿着称为树突的黑色素细胞细丝转移至角蛋白细胞。黑色素小体中表达约1500个基因产物，其中600个在任何时间表达，其中100个是黑色素小体所特有的。此外，有许多调控元件，其涉及信号转导、黑色素细胞中的黑色素小体的转运以及黑色素小体向角蛋白细胞的转运。
黑色素的形成可由多种外部和内部事件触发。例如，当皮肤接受UV辐射时，黑色素细胞产生额外的黑色素。黑色素随即通过黑色素小体转运至角蛋白细胞，其随后使皮肤呈现色素沉着或“晒黑”的外观。然而，长期UV暴露可导致肤色的更多的细微变化。这些变化描述为不均匀的肤色或斑点外观。此外，炎症相关的皮肤病症例如特应性皮炎或炎症后色素沉着不足也可使皮肤呈现不均匀的肤色外观。
另一方面，黑色素能够吸收电磁辐射，尤其是紫外线辐射的波长。此外，黑色素也是自由基的清除剂。因此，黑色素通常被认为是紫外线辐射的天然皮肤过滤器。因此，有必要提供这样的组合物和处理方法，其能改善不均匀着色的皮肤外观，并提供均一的晒黑的外观，其除了提供对紫外线辐射诱导的皮肤损伤的保护以外，还具有美容的益处(例如比实际年龄更为年轻的外表)。
近年来，消费者对于“天然”美容品的需求日渐增加。因此，美容品厂商在其美容品配方中加入了更多的基于植物的材料。虽然许多植物已经被用于某些名义的适应征数百甚至数千年，直到最近仍然不可能在临床上证明所称的有效性或基于关于该植物生物活性的科学根据鉴定新的可能的用途。随着最近科学的发展，研究人员已经能够更好的评估直到最近仍然仅是民间支持的植物的效力和/或可能的新用途。由于该科学的崭新性，以及由于可被用于美容品生物活性剂的植物是如此的广泛，大多数植物仍然没有被充分研究。
从植物中提取植物成分的许多方法涉及对植物组织组合物和/或组织中含有的有关生物活性成分有害的技术。因此，传统的提取方法通常不能展现植物细胞中存在的全部的活性，因此没有实现基于植物的美容品制剂的全部效力。此外，许多传统的提取方法利用了粗糙的(harsh)化学溶剂，其不是“天然”的，因此是消费者希望避免用于其皮肤的物质。此外，这些基于溶剂的方法产生了有毒的化学废品，如果处理不当和作为危险废弃物处理则会对环境有害。
此外，仅由于材料是“天然的”不能保证其不含有不想要的物质，不能保证将使所述材料适用于皮肤。例如，许多植物含有光敏剂例如脱镁叶绿酸(pheophorbides)和/或接触性变应原，例如蛋白质。在许多常见植物中的天然水平上，脱镁叶绿酸和/或蛋白质并不会引起大多数人关注。然而，当植物材料例如通过提取浓缩至高度浓缩的形式时，这些物质可能以引起皮肤刺激和过敏反应包括疹的水平存在。甚至当这些物质以其天然水平存在时，仍然有许多敏感个体出现负面的皮肤反应。
此外，由于天然产品需求增加，保护地球的天然资源也引起关注。消费者需要的许多“天然”成分来源于当被收获用于消费品时往往被耗尽和/或破坏的生物资源。因此，消费者对于天然的、更环境友好的产品的需求相反地导致了其所意图保护的生物资源的破坏。
因此，需要这样的天然生物活性植物组合物，其能维持它们的被期望的生物活性谱，适于局部皮肤施用，而不使用粗糙的化学溶剂制备。此外，需要含有有效改善皮肤色素沉着的外观的生物活性剂的美容组合物。此外，需要此类生物活性材料，其能够以生态健康的、可持续的方式进行采集和处理。
本发明的这些和其他目的基于下文公开内容是显而易见的。
发明概述
本发明涉及皮肤护理组合物和方法，其通过局部施用所述皮肤护理组合物至皮肤区域，刺激黑色素合成中的一个或多个步骤，能够帮助增加皮肤中黑色素生成，其除了提供对紫外线辐射诱导的皮肤损伤的保护以外，还提供了美容的益处(例如比实际年龄更为年轻的外表)。
根据一个实施方案，提供了适合使哺乳动物皮肤变黑的皮肤护理组合物。所述皮肤护理组合物包含有效量的包含山茶浆液组分和黑叶母菊浆液组分的组合的第一组合物、或包含欧芹浆液组分和昆布浆液组分的组合的第二组合物；以及皮肤学可接受的载体。
根据另一个实施方案，提供了减少皮肤色素沉着不足的外观的方法。该方法包括将皮肤护理组合物局部施用至皮肤表面，其中所述皮肤护理组合物被施用足以刺激黑素生成(黑色素合成)中的一个或多个步骤的一段时间。所述皮肤护理组合物包含有效量的包含山茶浆液组分和黑叶母菊浆液组分的组合的第一组合物、或包含欧芹浆液组分和昆布浆液组分的组合的第二组合物；以及皮肤学可接受的载体。
根据另一个实施方案，提供了减少皮肤色素沉着不足的外观的方法。该方法包括将皮肤护理组合物局部施用至皮肤表面，其中所述皮肤护理组合物被施用足以刺激黑素生成(黑色素合成)中的一个或多个步骤的一段时间。所述皮肤护理组合物包含有效量的山茶浆液组分、黑叶母菊浆液组分、欧芹浆液组分和昆布浆液组分的组合；以及皮肤学可接受的载体。
根据本发明的一个方面，提供了一种方法，其包括将包含有效量的肤色调节剂的协同组合的皮肤护理组合物局部施用至皮肤表面，用于改善肤色外观。
针对背景技术中确定的技术问题，本发明可采取其他的形式。本发明的其他形式可在下文详述中进一步理解。
附图说明
据认为，通过下述的附图和说明会更好的理解本发明。所引用的附图不应认为限制本发明的范围。
图1是黑色素细胞含量测定的棒图，其显示当昆布和欧芹浆液组分单独或以各种混合被评价时，黑色素合成激活。
图2是另一幅黑色素细胞含量测定棒图，其显示当昆布和欧芹浆液组分单独或以50：50混合物被评价时，黑色素合成激活。
图3是黑色素细胞含量测定棒图，其显示当山茶和黑叶母菊浆液组分单独或以各种混合物被评价时，黑色素合成激活。
图4是另一幅黑色素细胞含量测定棒图，其显示当山茶和黑叶母菊浆液组分单独或以20：80混合物被评价时，黑色素合成激活。
图5是ADP-GloTM实验棒图，其显示当昆布和欧芹浆液组分单独或以各种混合物被评价时，白介素-1受体相关激酶(IRAK-4)的抑制。
图6是ADP-GloTM实验棒图，其显示当山茶和黑叶母菊浆液组分单独或以各种混合物被评价时，IRAK-4的抑制。
图7是本文所用的浆液组分和混合物列表。
发明详述
除非另外说明，本文所用的所有百分比和比例是基于总组合物的重量的，所有测定在25℃下进行。所有的数字范围包括了更窄范围，描述的上限和下限范围是可以交换的，以产生未明确公开的其他范围。
本发明的组合物可包含所述必需成分和本文所述任选的成分，基本上由或由所述必需成分和本文所述任选的成分组成。本文中“基本上由……组成”表示组合物或组分可包括另外的成分，但只有在所述另外的成分不实质上改变所要求保护的组合物或方法的基础和新特性的情况下才可。
涉及组合物时，本文所用术语“施用”或“应用”表示将本发明的组合物施用或涂布到哺乳动物的皮肤表面，例如表皮。
本文中的术语“皮肤学可接受的”表示所述的组合物或组分适于和人皮肤组织接触，而不会带来异常的毒性、不相容性、不稳定性、过敏反应等。
本文中的术语“有效量”表示化合物或组合物足以显著诱导阳性效果的量。
本文中的术语“炎症后色素沉着不足”是指作为暂时炎症事件的响应的急性至慢性色素沉着疾病。
本文中的术语“低色素点”是指皮肤的限定区域，其中由于局部和慢性或系统性的黑色素生成不足，色素沉着少于皮肤的邻近区域。
本文中的术语“肤色调节剂”是指调节黑色素产生信号、黑色素合成、黑色素细胞和角质化细胞之间的黑色素系统性转移和/或黑色素降解的物质。肤色调节剂可通过作为增强色素沉着的美容剂而改善不均匀肤色的外观。
本文中的术语“肤色(skin tone)”是指由系统性而非暂时性的黑色素合成导致的皮肤中黑色素的总体外观。肤色通常在大面积皮肤上确定。所述面积理想情况下可大于100mm2，但也可考虑更大的区域例如全部面部皮肤或任意面部皮肤表面。肤色可通过图像分析测定。例如，总体亮度可通过L＊a＊b＊色空间中的L＊坐标测定(国际照明委员会(InternationalCommission on Illumination))。诸如黑色素标测(mapping)的发色团标测和黑色素浓度可用作总体肤色的指标。可从发色团图数据计算平均黑色素。此外，也可通过黑色素的均匀度确定肤色均匀度，黑色素均匀度也可通过发色团图数据计算得到。下文实施例讨论了适当的发色团标测技术。
本文所用术语“面部皮肤表面”是指前额、眼周、颊、口周、下巴和鼻皮肤表面的一处或多处。
本文所用术语“外源性溶剂”表示不是固有地存在于植物材料中的任何溶剂，但和植物材料接触用于从植物材料中分离(例如提取)化合物。
本文所用术语“浆液组分(serum fraction)”表示由包括下述步骤的一般方法产生的组合物：(a)研磨和挤压干净新鲜的植物；(b)从细胞壁组分分离液体组分获得新鲜的细胞液，其中分离之前或期间不加入任何外源性液体；(c)过滤该新鲜细胞液，获得第一滤液；以及(d)分级分离该第一滤液获得浆液组分。
I.皮肤护理组合物
本发明的一个实施方案涉及多种组合物，更具体而言，涉及用于施用至皮肤表面的组合物，所述皮肤表面不包括头皮表面。所述皮肤护理组合物包含有效量的肤色调节剂(其能有效提供均匀着色的皮肤)以及皮肤学上可接受的载体。该组合物可以多种产品形式存在，包括但不限于溶液、混悬液、洗剂、乳剂、凝胶、调色剂、棒状物、色笔、喷雾剂、气雾剂、软膏、清洁液洗涤剂和固体棒、皮肤调节剂(skin conditioner)、糊剂、泡沫剂、粉末、摩丝、剃毛霜、擦拭物、条状物、贴剂、电动贴剂、伤口敷料和胶布绷带、水凝胶、形成薄膜的产品、面部和皮肤面膜(含或不含不溶性层)、补妆品例如粉底和眼影等。所述组合物的形式可能取决于所选的特定的皮肤病学可接受的载体。
A.肤色调节剂
根据本发明实施方案的皮肤护理组合物包含有效量的肤色调节剂的组合，所述肤色调节剂是浆液组分的混合物。因此，在一个实施方案中，所述皮肤护理组合物包含山茶浆液组分和黑叶母菊浆液组分的第一组合，或欧芹浆液组分和昆布浆液组分的第二组合。根据另一个实施方案，所述皮肤护理组合物包含第一和第二组合。
所述山茶、黑叶母菊或欧芹组分基本上由来自属于山茶(camelliasinensis)、小白菊(chrysanthemum parthenium)、或荷兰芹(petroselinumcrispum)的植物的花、叶和/或茎浆液组分组成，昆布浆液组分基本上由来自光合成生物巨藻(macrocystis pyrifera)的浆液组分组成，其通常被称为褐藻。这里为简化讨论，当涉及浆液组分的来源时，褐藻应当理解为包括在“植物”或“生物物质”中。本文所用的示例性的浆液组分由Akzo NobelSurface Chemistry LLC(芝加哥,伊利诺伊州)提供。示例性的浆液组分制备方法参见美国专利7,473,435(例如，对于山茶)，美国专利7,537,791(来自黑叶母菊(小白菊)的无小白菊内酯的生物活性成分)以及美国专利申请公开号2011/0110872(例如，对于昆布)，其整体引入本文作为参考。所述浆液组分可混合形成浆液组分的组合，其令人惊讶的产生协同效应，如下文所述。
制备浆液组分的一般方法包括下列步骤：研磨和挤压干净新鲜的植物；从细胞壁组分分离液体组分获得新鲜的细胞液，其中分离之前或期间不加入任何外源性液体；过滤该新鲜细胞液，获得第一滤液；以及分级分离该第一滤液，获得本文所用的浆液组分。分级分离可包括一个或多个下列步骤：调节pH，加热例如微波加热；过滤和/或离心以从所述第一滤液中除去叶绿素、色素和/或蛋白质，形成浆液组分。所述方法还可包括稳定化浆液组分。稳定化可包括添加防腐剂和温育混合物直到防腐剂完全溶解。示例性的防腐剂包括一种或多种以下成分：山梨酸钾、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯钠和/或柠檬酸。
所得的浆液组分的组合或混合物相对于传统制备的植物提取物具有更好的生物活性。与传统的提取物不同，浆液组分是从已与新鲜植物材料的其他部分机械分离的新鲜植物细胞液制备。重点是，在整个细胞液分离过程中不加入任何外源性溶剂(例如水、己烷、丙酮和乙醇)。所得细胞液含有新鲜植物材料中的所有化合物，因此所得的浆液组分含有比传统植物提取物多得多的活性化合物，后者仅含有可用特定溶剂分离的少数化合物。
此外，使用新鲜植物保留了新鲜植物中固有存在的生物活性成分的完整性。传统植物提取物并非由新鲜植物制备，而是从干燥的植物材料制备，其由于脱水而经历降解。在脱水过程中，细胞壁被破坏，引起化合物通过各种机制的降解，例如水解、氧化、聚合、美拉德反应和异构化。当干燥的叶被提取时，所得的提取物含有这些在新鲜植物中并不存在的降解产物。因此，所得干叶提取物的组成显著区别于新鲜的汁液和所得的浆液组分的组成。
山茶浆液组分的示例性制备描述于美国专利7,473,435，概述如下。来自山茶植物的该浆液组分由包括以下步骤的方法制备：(1)生物质制备；(2)研磨、浸渍和挤压植物生物质；(3)从细胞液分离膜组分而获得细胞液上清；(4)从细胞液上清分离细胞质组分；以及(5)分离浆液组分。
(1)生物质制备:收集足量的新鲜山茶属(山茶)植物生物质(仅顶部带芽的嫩叶组织)，得到约100kg干物质。新鲜生物质中的干物质水平计算为21.70重量％，产生100kg干物质需要收集约461kg新鲜植物生物质。小心地维持植物生物质的固有水分含量，避免由于水分下降而枯萎。以这种方式收集可以避免或最大程度减少折断、破碎和压碎所收集的生物质，以避免叶细胞结构的破坏，因为这种破坏可以导致酚氧化酶和过氧化物酶催化的内源性酶反应。由于这些反应随氧化时间而加剧，所有的步骤应当在最短的时间内完成。例如，收集的生物质在收割后不超过10分钟内运送用于处理。这是为了使植物生物质对阳光、高温和其他负面环境因素的暴露最小化。在进一步处理前进行清洗步骤以从植物中去除土壤颗粒和其他碎片。该清洗通过将所收集的植物在≤1kg/cm2的水压下清洗≤5分钟完成。残留的水清洗液不含有任何绿色或棕色的色素，表明水压和清洗时间是合适的。过量的水从洗过的植物生物质中除去。
(2)研磨、浸软和挤压植物生物质：收获、收集和洗涤植物生物质后，对植物进行研磨、浸渍和挤压以提取细胞内成分(即植物细胞液)，将植物细胞液从富含纤维的细胞壁组分中分离。可使用具有10HP发动机的锤磨机(Model VS35,Vincent Corporation,Fla.)和一整套的筛网来研磨生物质，在最短时间内产生适当的较小的植物组织颗粒而不显著增加生物质的温度。锤磨机可设定为在≤10秒处理内产生最大尺寸≤0.5厘米的浸渍的植物颗粒。生物质的温度仅增加≤5℃。随后立即使用水平的连续螺旋压榨机(Compact Press"CP-6",Vincent Corporation,Fla.)，从植物中提取植物细胞液。螺旋压榨机的圆锥压力维持在24kg/cm2的水平，螺旋速度为12rpm，温度仅增加≤5℃。该处理可产生约276kg植物细胞液，干物质水平约为8.5重量％。
(3)从细胞液分离膜组分：最初的细胞液含有约8.5重量％的干物质，其含有细纤维颗粒，可通过4层尼龙纤维过滤或使用低速离心生物质而除去。过滤的植物细胞液使用温度探头控制的微波处理。该处理持续直至细胞液的温度达到60℃。一旦开始凝结，处理的细胞液立即冷却至40℃。使用大于等于3,000g的速度离心大于等于20分钟，从凝固的细胞液分离膜组分。其产生膜组分(沉淀)和细胞液上清，后者含有细胞质组分和细胞浆液组分(其含有低分子量可溶性成分)。所述细胞液上清用于进一步处理以产生浆液组分。
(4)从细胞液上清分离细胞质组分：为分离细胞质组分，将细胞液上清进行等电沉淀。使用滴定法，用5.0当量的盐酸(HCl)调节细胞液上清的pH至约4，诱导细胞质组分沉淀。沉淀的细胞质组分的干物质水平约为14.5重量％，其是通过在大于等于3,000g(其中g代表相对离心力)的速度离心大于等于20分钟而从上清液中分离的。
(5)分离浆液组分:分离细胞质组分后，上清液含有悬浮的颗粒。为分离这些颗粒，将上清液以大于等于7,500g的速度离心大于等于30分钟，用0.8微米小孔的滤膜过滤透明的上清液。该滤液(山茶浆液组分)的干物质水平约为5.7重量％，这是基于所述的不采用外源提取溶剂的方法。
应当理解，所述浆液组分的干物质水平可根据多种因素而变化，例如植物生物质的水分含量，其本身随着季节和/或地理的因素而变化。因此，在一个实施方案中，所述山茶浆液组分的干物质水平范围为，例如约0.1重量％至约25重量％，约1重量％至约15重量％，约2重量％至约10重量％，或约3重量％至约9重量％。在一个实施方案中，黑叶母菊组分的干物质含量为，例如约0.1重量％至约25重量％，约1重量％至约15重量％，约2重量％至约10重量％，或约3重量％至约9重量％。在一个实施方案中，昆布组分的干物质含量为，例如约0.1重量％至约25重量％，约1重量％至约15重量％，约2重量％至约10重量％，或约3重量％至约9重量％。在一个实施方案中，欧芹组分的干物质含量为，例如约0.1重量％至约25重量％，约1重量％至约15重量％，约2重量％至约10重量％，或约3重量％至约9重量％。在另一个实施方案中，昆布和欧芹浆液组分和/或山茶和黑叶母菊浆液组分的混合物的干物质水平为，例如约0.1重量％至约25重量％，约1重量％至约15重量％，约2重量％至约10重量％，或约3重量％至约9重量％。
此外，浆液组分还可用浆液组分和/或干物质中特定化合物或特定类另的化合物的含量或缺乏其他化合物或其它类别的化合物进行定义。例如，在一个实施方案中，山茶浆液组分每克干物质的儿茶素含量为约8.0至约20.0毫克，尤其为约10.0至约18.0毫克，更特别为约12.0至约16.0毫克。在另一个实施例中，黑叶母菊浆液组分不含或基本不含α-不饱和的γ-内酯，例如小白菊内酯。
类似地，可以对黑叶母菊(参见例如美国专利7,537,791)、昆布(参见例如美国专利申请公开号2011/0110872)和欧芹浆液组分进行分析和鉴定。
在某些情况下，浆液组分由于缺乏稳定性和变色和变味，从而不能用作局部产品的活性成分。浆液组分的精制可包括下列步骤：热处理，冷却，过滤和稳定化。精制可在从细胞质组分分离浆液组分后立即进行。例如，使用温度探头控制的微波处理山茶浆液组分。该处理持续直至浆液组分的温度达到99℃(美国专利7,537,791中以前描述需要90℃，其整体引入本文作为参考)。一旦开始凝结，处理的浆液组分立即冷却至10℃。凝结的浆液组分使用0.8微米小孔的滤器真空过滤(也可使用双层Whatman2号滤纸，如美国专利7,537,791中所述)。可弃去沉淀，所得浆液组分滤液可进一步处理以稳定化。浆液组分滤液通过加入防腐剂(不需要任何外源性的抗氧化剂，如美国专利7,537,791中所述)以及温育混合物直至完全溶解来完成稳定化。用于稳定浆液组分滤液的防腐剂包括下列组分：0.1％山梨酸钾、0.1％苯甲酸钠、0.1％对羟基苯甲酸甲酯钠、和/或0.1％柠檬酸。山茶浆液组分建议的储存条件包括储存在避光保存的密闭容器中，温度介于15℃-25℃。
对小白菊(chrysanthemum parthenium)、荷兰芹(petroselinum crispum)或巨藻(macrocystis pyrifera)进行类似的处理可分别产生黑叶母菊、欧芹或昆布的浆液组分。
在某些实施方案中，所述皮肤护理组合物包含有效量的肤色调节剂，其包括山茶浆液组分和黑叶母菊浆液组分的第一组合，山茶浆液组分的量为约0.001重量％至约15重量％，或者为约0.002重量％至约10重量％，或者为约0.025重量％至约10重量％，在其他实施方案中为约0.05重量％至约10重量％，在其他中为约0.05重量％至约5重量％，在其他中为约0.1重量％至约5重量％；黑叶母菊浆液组分的量为约0.001重量％至约15重量％，约0.002重量％至约10重量％，约0.025重量％至约10重量％，约0.05重量％至约10重量％，约0.05重量％至约5重量％，或约0.1重量％至约5重量％，其中所述的重量％是基于皮肤护理组合物重量的。
根据另一个实施方案，山茶浆液组分和黑叶母菊浆液组分的重量比为约10:90至约90:10，约10:90至约50:50，约80:20至约20:80，约30:70至约70:30，约40:60至约60:40。例如，山茶浆液组分和黑叶母菊浆液组分的重量比可为约90:10，约80:20，约70:30，约60:40，约50:50，约40:60，约30:70，约20:80或约10:90。
在另一个实施方案中，皮肤护理组合物包含有效量的肤色调节剂的第二组合，其包括欧芹浆液组分和昆布浆液组分。欧芹浆液组分的量为约0.001重量％至约15重量％，约0.002重量％至约10重量％，约0.025重量％至约10重量％，约0.05重量％至约10重量％，约0.05重量％至约5重量％，或约0.1重量％至约5重量％；昆布浆液组分的量为约0.001重量％至约15重量％，约0.002重量％至约10重量％，约0.025重量％至约10重量％，约0.05重量％至约10重量％，约0.05重量％至约5重量％，或约0.1重量％至约5重量％，其中所述的重量％基于皮肤护理组合物重量。
根据另一个实施方案，欧芹浆液组分和昆布浆液组分的重量比为约10:90至约90:10，约10:90至约50:50，约80:20至约20:80，约30:70至约70:30，约40:60至约60:40。例如，欧芹浆液组分和昆布浆液组分的重量比可为约90:10，约80:20，约70:30，约60:40，约50:50，约40:60，约30:70，约20:80或约10:90。
B.皮肤病学可接受的载体
本发明的组合物还可包含用于该组合物的皮肤病学上可接受的载体(其可称为“载体”)。本文所用的短语“皮肤病学上可接受的载体”表示所述载体适于局部施用至角质组织，具有良好的美容性质，与组合物中的肤色调节剂相容，并且不会引起任何不合理的安全性或毒性影响。选择适当的载体以产生所需的产品形式。此外，成分的溶解性或分散性决定了载体的形式和特征。在一个实施方案中，所述载体以组合物重量的约50重量％至约99重量％、约60重量％至约98重量％、约70重量％至约98重量％、或者约80重量％至约95重量％的水平存在。在另一实施方案中，载体以约25wt％至约50wt％的水平存在于皮肤护理组合物中，当施用时其可以被适当的载体稀释剂稀释。
所述载体可以是各种形式的。非限制性的实例包括简单的溶液(例如水溶液、有机溶剂或油溶液)、乳剂和固体形式(例如凝胶、棒状物、可流动的固体或无定形材料)。在某些实施方案中，皮肤病学上可接受的载体是乳剂形式的。乳剂通常可以分成具有连续水相的(例如水包油和水包油包水)或连续油相的(例如油包水和油包水包油)。本发明的油相可包含硅油类、非硅油类例如烃油、酯、醚等，以及其混合物。
水相包含水，例如去矿物质水或蒸馏水。可在水性载体中使用的其他可接受的载体包括但不限于醇化合物，例如乙醇。根据一个实施方案，所述组合物包含乙醇、一缩二丙二醇和/或水。
所述皮肤护理组合物的pH范围为约3.0至约10，其可以在25℃使用该组合物的标准氢电极的直接pH测定法进行测定。因此，所述皮肤护理组合物的pH范围例如可以是约6至约9。
乳剂还可包含乳化剂。所述组合物可包含任何适当百分比的乳化剂，以使载体充分乳化。适当的重量范围包括基于组合物重量的约0.1重量％至约10重量％，或约0.2重量％至约5重量％的乳化剂。乳化剂可以是非离子的、阴离子或阳离子的。适当的乳化剂公开在例如美国专利3,755,560、美国专利4,421,769以及McCutcheon's Detergents and Emulsifiers,NorthAmerican Edition,317-324页(1986)，其整体引入本文作为参考。适当的乳剂可具有宽范围的粘度，这取决于所需的产品形式。
C.任选的成分
根据本发明的实施方案，所述皮肤护理组合物还可根据需要包含适当的任选成分。例如，组合物可任选包含其他活性或非活性成分，条件是它们不会不可接受地改变皮肤护理组合物的益处。当存在时，本发明的组合物可含有占组合物重量约0.0001％至约50％、约0.001％至约20％或者约0.01％至约10％的任选成分。本文所列的量仅用于作为指导，因为组合物中使用的任选成分的最佳量将依赖于所选的具体活性剂，因为它们的效力很不相同。因此，本发明中可用的一些任选成分的量可以在上述范围之外。
当被掺入到组合物中时，所述任选的成分应当适于接触人皮肤组织，没有过多的毒性、不相容性、不稳定性、过敏反应等。本发明的组合物可包含任选的成分，例如抗痤疮活性剂、脱屑活性剂、抗蜂窝组织剂、螯合剂、类黄酮、鞣剂、非维生素抗氧化剂和自由基清除剂、皮肤生长调节剂、抗皱活性剂、抗萎缩活性剂、矿物质、植物甾醇和/或植物激素、N-酰基氨基酸化合物、抗微生物活性剂或抗真菌活性剂、以及其他有效的皮肤护理活性剂，其详细描述于美国申请公开号US2006/0275237A1和US2004/0175347A1中。
根据另一个实施方案，所述皮肤护理组合物还可包含一种或多种另外的皮肤护理活性剂。因此，另外的皮肤护理活性剂的非限制性的实例包括类黄酮，例如芹黄素和木犀草素、吲哚化合物、黄嘌呤化合物、维生素B3化合物、泛醇化合物及其衍生物。
1.类黄酮(flavonoids)
本发明实施方案的组合物可任选含有类黄酮化合物。类黄酮在美国专利号5,686,082和5,686,367已广泛地公开，将两者均引入本文作为参考。适用于本发明实施方案的类黄酮是黄烷酮类，其选自未被取代的黄烷酮类、单取代的黄烷酮类及其混合物；查耳酮类，其选自未取代的查耳酮类、单取代的查耳酮类、双取代的查耳酮类、三取代的查耳酮类及其混合物；黄酮类(flavones)，其选自未取代的黄酮类、单取代的黄酮类、双取代的黄酮类及其混合物；一种或多种异黄酮类；香豆素类，其选自未取代的香豆素类、单取代的香豆素类、双取代的香豆素类及其混合物；色酮类，其选自未取代的色酮类、单取代的色酮类、双取代的色酮类及其混合物；一种或多种双香豆素类；一种或多种二氢色原酮类；一种或多种色原烷醇(chromanol)；其异构体(例如顺/反异构体)；及其混合物。本文所用术语“取代的”意指类黄酮，其中该类黄酮的一个或多个氢原子独立地被羟基、C1-C8烷基、C1-C4烷氧基、0-糖苷等或这些取代基的混合物所替换。
适当的类黄酮的实例包括但不限于未取代的黄烷酮、单羟基黄烷酮(例如2'-羟基黄烷酮、6-羟基黄烷酮、7-羟基黄烷酮等)、单烷氧基黄烷酮(例如5-甲氧基黄烷酮、6-甲氧基黄烷酮、7-甲氧基黄烷酮、4'-甲氧基黄烷酮等)、未取代的查耳酮(尤其是未取代的反式查耳酮)、单羟基查耳酮(例如，2'-羟基查耳酮、4'-羟基查耳酮等)、二-羟基查耳酮(例如2',4-二羟基查耳酮、2',4'-二羟基查耳酮、2,2'-二羟基查耳酮、2',3-二羟基查耳酮、2',5'-二羟基查耳酮等)、以及三羟基查耳酮(例如2',3',4'-三羟基查耳酮、4,2',4'-三羟基查耳酮、2,2',4'-三羟基查耳酮等)、未取代的黄酮、7,2'-二羟基黄酮、3',4'-二羟基萘黄酮、4'-羟基黄酮、5,6-苯并黄酮和7,8-苯并黄酮、未取代的异黄酮、黄豆苷元(7,4'-二羟基异黄酮)、5,7-二羟基-4'-甲氧基异黄酮、大豆异黄酮(大豆中提取的混合物)、未取代的香豆素、4-羟基香豆素、7-羟基香豆素、6-羟基-4-甲基香豆素、未取代的色酮、3-甲酰基色酮、3-甲酰基-6-异丙基色酮、未取代的双香豆素、未取代的二氢色原酮、未取代的色原烷醇及其混合物。
在一个实施方案中，所述类黄酮化合物是未取代的黄烷酮、甲氧基黄烷酮、未取代的查耳酮、2',4-二羟基查耳酮及其混合物。例如，在另一个实施方案中，其为未取代的黄烷酮、未取代的查耳酮(例如反式异构体)及其混合物。
类黄酮可以是合成的物质或作为天然来源(例如植物)的提取物获得。天然来源的物质可进一步衍生(例如从天然来源提取后，制备的酯或醚衍生物)。本文中可用的类黄酮化合物可以从许多来源例如Indofine ChemicalCompany,Inc.(Somerville,N.J.)、Steraloids,Inc.(Wilton,N.H.)和AldrichChemical Company,Inc.(Milwaukee,Wis.)商购获得。
也可使用上述类黄酮化合物的混合物。
当包含在皮肤护理组合物中时，本文所述类黄酮化合物可以以约0.01wt％至约20wt％、约0.1wt％至约10wt％或约0.5wt％至约5wt％的浓度存在，其中所述wt％是基于皮肤护理组合物的总重量的。
2.吲哚化合物
所述皮肤护理组合物还可包含吲哚化合物。本文所用“吲哚化合物”意指一种或多种吲哚、其衍生物、其混合物或其盐类。因此，所述组合物可包含，例如，约0.1wt％至约10wt％的吲哚化合物、约0.5wt％至约5wt％的吲哚化合物、或约1wt％至约2wt％的吲哚化合物，其中所述wt％是基于皮肤护理组合物的总重量的。
3.黄嘌呤化合物
所述皮肤护理组合物还可包含黄嘌呤化合物。本文所用“黄嘌呤化合物”意指一种或多种黄嘌呤、其衍生物和其混合物。本文中可用的黄嘌呤化合物包括但不限于咖啡因、黄嘌呤、1-甲基黄嘌呤、茶碱、可可碱、其衍生物和其混合物。因此，所述组合物可包含，例如，约0.1wt％至约10wt％的黄嘌呤化合物、约0.5wt％至约5wt％的黄嘌呤化合物、或约1wt％至约2wt％的黄嘌呤化合物，其中所述wt％是基于皮肤护理组合物的总重量的。例如，皮肤护理组合物还可包含约0.75wt％的咖啡因。
4.维生素B3化合物
所述皮肤护理组合物还可包含维生素B3化合物。如本文所用，“维生素B3化合物”意指烟酸、烟酰胺、烟醇、其衍生物及其混合物。维生素B3化合物可以作为基本上纯的物质或通过适当的物理和/或化学分离从天然来源(例如植物)得到的提取物而被包含。因此，所述组合物可包含，例如，约0.1wt％至约25wt％的维生素B3化合物、约0.5wt％至约15wt％的维生素B3化合物、或约3.5wt％至约7.5wt％的维生素B3化合物，其中所述wt％是基于皮肤护理组合物的总重量的。例如，皮肤护理组合物还可包含约2.5wt％的维生素B3。
5.泛醇化合物
所述皮肤护理组合物还可包含泛醇化合物。如本文所用，术语“泛醇化合物”包括泛醇、一种或多种泛酸衍生物及其混合物。泛醇化合物的非限制性实例包括D-泛醇([R]-2,4-二羟基-N-[3-羟基丙基)]-3,3-二甲基丁酰胺)、D,L-泛醇、泛酸及其盐(例如钙盐)、泛醇三乙酸酯、蜂乳、Panthetine、Pantotheine、泛醇乙醚(panthenyl ethyl ether)、泮加酸、泛酰乳糖、复合维生素B或其混合物。因此，所述组合物可包含，例如，约0.01wt％至约5wt％的泛醇化合物；约0.03wt％至约3wt％的泛醇化合物；约0.05wt％至约2wt％的泛醇化合物；或约0.1wt％至约1wt％的泛醇化合物，其中所述wt％是基于皮肤护理组合物的总重量的。例如，皮肤护理组合物还可包含约0.15wt％的泛醇。
6.另外的肤色调节剂(Skin Tone Agent)
在一些实施方案中，组合物中包含一种或多种另外的肤色调节剂可能是合乎需要的。可以包含所述另外的肤色调节剂以进一步改善皮肤的总体色调。当存在时，本发明组合物含有最高约50％、40％、30％、20％、10％、5％或3％组合物重量的肤色调节剂。当存在时，本发明的组合物含有至少约0.001％、0.01％、0.1％、0.2％、0.5％或1％组合物重量的另外的肤色调节剂。适当的范围包括所述下限和上限的任意组合，包括如下适当范围，约0.1％至约50％、约0.2％至约20％或约1％至约10％组合物重量的肤色调节剂。本文所列的量仅用作指导，因为肤色调节剂的最佳量依赖于所选的特定活性剂，由于它们的效力很不相同。
适当的另外的肤色调节剂包括但不限于糖胺、维生素B3化合物、熊果苷、脱氧熊果苷、1,3-二羟基-4-烷基苯例如己雷琐辛、蔗糖二月桂酸酯(sucrose dilaurante)、Bakuchoil(4-[(1E,3S)-3-乙烯基-3,7-二甲基–1,6辛二烯基]苯酚或Monterpene phenol)、Pyrenoine(可从法国Biotech Marine获得)、稷(panicum miliaceum)种子提取物、arlatone dioic acid、肉桂酸、阿魏酸、achromaxyl、甲基烟酰胺、油溶性甘草提取物、叶酸、十一烯酸(即十一碳烯酸)、十一烯酸锌、硫胺(维生素B1)及其盐酸盐、L-色氨酸、葵花(helianthus annuus)(向日葵)和葡萄(vitisvinifera)叶提取物、肌肽(即dragosine)、龙胆酸甲酯、1,2-己二醇和1,2-辛二醇(即，由德国Symrise AG作为Symdiol68销售的组合)、肌醇、十碳烯酰基苯丙氨酸(例如由法国Seppic以商品名Sepiwhite销售)、koijic acid、己脒定化合物、水杨酸和类视黄醇(retinoids)包括视黄醇和丙酸视黄酯。
在一些实施方案中，另外的肤色调节剂选自维生素B3化合物、糖胺、己脒定化合物、水杨酸、1,3-二羟基-4-烷基苯如己雷琐辛和类视黄醇。如本文所用，“维生素B3化合物”指下式化合物：
其中R为-CONH2(即烟酰胺)、-COOH(即烟酸)或-CH2OH(即烟醇)；其衍生物；及任意前述物质的盐。如本文所用，“糖胺”包括糖胺的异构体和互变异构体及其盐(例如HCl盐)和其衍生物。糖胺的实例包括葡糖胺、N-乙酰葡糖胺、甘露糖胺、N-乙酰甘露糖胺、半乳糖胺、N-乙酰半乳糖胺、其异构体(例如立体异构体)和盐(例如HCl盐)。如本文所用，“己脒定化合物”指下式化合物：
其中R1和R2是任选的或者是有机酸(例如磺酸等)。在一实施方案中，己脒定化合物是己脒定二羟乙磺酸盐。
7.另外的抗炎剂
色素沉着不足可由皮肤炎症导致。触发色素沉着不足、更特别是炎症后色素沉着不足的暂时性炎性事件包括但不限于痤疮损伤、向内生长的皮肤、抓伤、虫咬、表面活性剂损伤、变应原和短期UV暴露。炎症诱导的色素沉着不足、包括炎症后色素沉着不足可以通过文中提供的皮肤护理组合物控制，即通过山茶浆液组分和黑叶母菊浆液组分的混合物、及昆布浆液组分和欧芹浆液组分的混合物来控制，如通过白介素-1受体相关激酶(IRAK-4)的抑制所显示。然而，通过向本发明的组合物中加入另外的抗炎剂，可以实现增强或协同益处。当存在抗炎剂时，基于组合物的重量计，本发明的组合物含有至多约20、10％、5％、3％或1％的另外的抗炎剂。当存在抗炎剂时，基于组合物的重量计，本发明的实施方案的组合物含有至少约0.001％、0.01％、0.1％、0.2％、0.3％、0.5％或1％的另外的抗炎剂。适宜的范围包括所述下限和上限的任意组合。适宜的另外的抗炎剂包括但不限于非甾体抗炎剂(NSAIDS，包括但不限于布洛芬、萘普生、氟芬那酸、依托芬那酯、阿司匹林、甲芬那酸、甲氯芬那酸、吡罗昔康和联苯乙酸)、甘草酸(也称为甘草甜素、glycyrrhixinic acid和甘草亭酸糖苷)及其盐如甘草酸二钾、甘草次酸(glycyrrhetenic acid)、甘草提取物、没药醇(例如α没药醇)、manjistha(从茜草属(Rubia)植物、特别是茜草(Rubiacordifolia)中提取的)和guggal(从没药属(Commiphora)植物、特别是印度穆库尔没药(Commiphora mukul)中提取的)、Kola提取物、春黄菊(chamomile)、红三叶草(red clover)提取物和柳珊瑚(sea whip)提取物(来自柳珊瑚目(Gorgonacea)植物的提取物)、任意上述物质的衍生物及其混合物。
8.防晒活性剂
本发明的组合物可以包含一种或多种防晒活性剂(或防晒剂)和/或紫外光吸收剂。在本文中，“防晒活性剂”概总地包括防晒活性剂、防晒剂和/或紫外光吸收剂。防晒活性剂既包括防晒剂，又包括物理遮光剂。防晒活性剂可以是有机的或无机的。适宜的防晒活性剂的实例在Personal CareProduct Council’s International Cosmetic Ingredient Dictionary andHandbook(第13版)中作为“防晒剂”公开。特别适宜的防晒活性剂是2-乙基己基-对甲氧基肉桂酸酯(可作为PARSOLTMMCX购买获得)、4,4′-叔丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷(可作为PARSOLTM1789购买获得)、2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮、辛基二甲基对氨基苯甲酸、二没食子酰三油酸酯、2,2-二羟基-4-甲氧基二苯甲酮、乙基-4-(二(羟基丙基))氨基苯甲酸酯、2-乙基己基-2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸酯、2-乙基己基-水杨酸酯、甘油基-对氨基苯甲酸酯、水杨酸3,3,5-三甲基环己基酯、邻氨基苯甲酸甲酯、对二甲基-氨基苯甲酸或氨基苯甲酸酯、2-乙基己基-对二甲基-氨基-苯甲酸酯、2-苯基苯并咪唑-5-磺酸、2-(对二甲基氨基苯基)-5-磺酸基苯并恶唑酸(sulfonicbenzoxazoic acid)、奥克立林(octocrylene)、氧化锌、亚苄基樟脑及其衍生物、二氧化钛及其混合物。
在一实施方案中，基于组合物的重量计，组合物可以包含约1％至约20％或者约2％至约10％的防晒活性剂。准确量将根据所选的防晒活性剂和需要的防日光系数(SPF)而不同，这在本领域技术人员的知识范围之内。
II.处理方法
各种处理、施用、调节或改善方法可利用前述的组合物。在一个实施方案中，所述方法包括鉴定用于被所述组合物改善的低色素点的步骤。低色素点可由使用者鉴定或由第三方例如皮肤科医师、美容师或其他护理者鉴定。可基于大小和/或颜色视觉检查皮肤的需要处理的低色素斑进行鉴定。鉴定也可通过商购成像设备例如V(获自Astron Clinica,Ltd.,UK)或Complexion分析系统(获自Canfield Scientific,Inc.,Fairfield,NJ)等完成。这些设备均能够收集皮肤的图像并鉴定低色素点。在某些情况下，该方法包括鉴定用于被所述组合物处理的多个低色素点。
低色素点的鉴定可在身体的任何表面皮肤上进行。最相关的皮肤表面通常是那些不被衣物覆盖的那些，例如面部皮肤表面、手和手臂皮肤表面、脚和腿皮肤表面以及颈和胸皮肤表面。特别是，低色素点的鉴定可在面部皮肤表面包括前额、口周、下巴、眼周、鼻和/或颊皮肤表面进行。
所述方法可包括将所述组合物施用至可能已经预先鉴定的一个或多个低色素点的步骤。有许多将所述组合物施用至低色素点的方案。组合物可在处理期期间至少每天1次、每天2次或每天更频繁地施用。当每天施用2次时，第一和第二次施用间隔至少1至约12小时，通常，可在早上和/或晚上睡觉前施用所述组合物。
处理期理想地是提供低色素点的改善的足够的时间。改善可以是可检测到的低色素点尺寸的减少、低色素点变黑、低色素点的黑色素增加或皮肤色调变黑(evening)。处理期可以是至少约1周。处理期可持续约4周或约8周。在某些实施方案中，处理期将延续数月(即3-12个月)或数年。在一个实施方案中，所述组合物在至少约4周或至少约8周的处理期内至少每天1次施用于低色素点。在一个实施方案中，所述组合物在至少约4周或约8周的处理期内每天2次施用于低色素点。
在另一个实施方案中，所述方法包括按照方案施用皮肤护理组合物，其中所述方案包括：
(a)清洁皮肤形成清洁的皮肤表面；
(b)将皮肤护理组合物局部施用至该清洁的皮肤表面。
该皮肤护理组合物可每日、每周或以多种方案使用。皮肤护理组合物可每日使用超过一次，例如在晚上和早上使用。皮肤护理组合物可在某些天使用不止一次或每周仅使用几次。皮肤护理组合物可每天3次、每天2次、每天1次、每周6次、每周5次、每周4次、每周3次、每周2次或每周1次使用。在某些实施方案中，所述皮肤护理组合物每周使用4、5、6或7次。
将所述组合物施用至低色素点的步骤可通过局部施用进行。当涉及组合物施用时，术语“局部的”、“局部”或“局部地”表示将所述组合物递送到目标区域(例如低色素点)，同时最小化递送至不需要处理的皮肤表面。所述组合物可被施用并轻轻按摩至低色素点。应当理解，局部施用允许合理量的组合物被施用到邻近低色素点的区域(即，所述组合物不太可能被施用或保留在低色素点边界内而没有任何扩散)。应选择组合物的形式或皮肤学可接受的载体以利于局部施用。虽然本发明的某些实施方案涉及将组合物局部施用至低色素点，但是应当理解本发明的组合物能够被更普遍或广泛地施用至一或多处面部皮肤表面以减少那些面部皮肤区域的低色素点的外观。
在一些实施方案中，所述组合物可通过多种适于局部和一般性施用的施用器施用。所述施用器可包括滴管、施药棍、棉签或任何其他适当的装置。其他适当的施用器包括台湾Shya Hsin Plastic Works,Inc的SH-0127施药笔，和中国SwabPlus,Inc.可获得的Xpress Tip或充满液体的药签。施用器可以被配置，以易于将组合物施用至低色素点，具有约2mm至约10mm的适合的直径，并且允许约1至约50uL/cm2或约1至约5uL/cm2的组合物给药量。在另一个实施方案中，组合物施用至一个或多个低色素点，并且同时更普遍地施用至一或多处面部皮肤表面(即历经小于30分钟，或更通常小于5分钟的时段)。
虽然本文描述的一些方法考虑用施用器施用本发明的组合物，但是应当理解施用器不是必需的，并且本发明的组合物还可以用手指或以其它常规方式直接施用。
在一个实施方案中，所述方法包括向皮肤表面的一个或多个低色素点施用包含有效量的山茶浆液组分和黑叶母菊浆液组分的混合物的第一组合物的步骤。在另一个实施方案中，所述方法包括向皮肤表面的一个或多个低色素点施用包含有效量的昆布浆液组分和欧芹浆液组分的混合物的第一组合物的步骤。在另一个实施方案中，所述方法包括向皮肤表面的一个或多个低色素点施用包含有效量的山茶浆液组分和黑叶母菊浆液组分的混合物与昆布浆液组分和欧芹浆液组分的混合物的组合的第一组合物的步骤。因此，所述第一组合物可以是本文描述的任何组合物。
在另一个实施方案中，所述方法还包括施用第二组合物，其可以任选包含有效量的第一组合物中存在的浆液组分混合物。第一和/或第二组合物可包含一种或多种调色剂、防晒活性剂、抗炎剂或任选的组分。第一组合物可以局部施用至一个或多个低色素点。第二组合物可以局部施用至已施用第一组合物的一个或多个低色素点，或第二组合物可以更广泛施用于皮肤表面，该皮肤表面包含第一组合物施用到其上的低色素点。在某些实施方案中，皮肤表面是面部皮肤表面，其包括前额、口周、下巴、眼周、鼻和颊皮肤表面中的一处或多处。在另一个实施方案中，第一和第二组合物同时施用于至少颊、前额和下巴/口周皮肤表面。对于广泛(general)施用于皮肤表面，特别是面部皮肤表面，第一或第二组合物的给药量可以是每次施用(即每单次施用于皮肤表面)约1至约50uL/cm2。
适合的方法可以包括任何一个或多个上述步骤。所有上述步骤可适用于施用、处理、调节和/或改善单个低色素点和多个低色素点。类似的，下文示例性的方法适用于单个低色素点和多个低色素点。
一种改善低色素点外观的适当方法包括将包含有效量的山茶浆液组分和黑叶母菊浆液组分的混合物，和/或昆布浆液组分和欧芹浆液组分的混合物的组合物局部施用至皮肤表面的低色素点的步骤，其中所述组合物施用足够浆液组分改善低色素点的外观的一段时间。另一改善低色素点外观的适当方法包括以下步骤：鉴定皮肤表面的低色素点，将包含有效量浆液组分混合物的组合物施用至皮肤表面的低色素点，其中所述组合物施用足够浆液组分改善低色素点的外观的一段时间。
另一种适当的方法用于改善炎症后色素沉着不足。所述方法包括以下步骤：鉴定皮肤表面炎症后色素沉着不足区域，和将包含浆液组分混合物的所述皮肤护理组合物施用至所述区域，其还提供抗炎作用。有效量的所述浆液组分可至少每天施用，持续足以改善炎症后色素沉着不足区域的外观的一段时间。所述组合物还可包含防晒活性剂、另外的肤色调节剂或其组合。
配方和实施例
以下是本发明的非限制性实施例。这些实施例仅是用于解释的目的，并不被解释为对本发明的限制，因为本领域技术人员将了解，在不偏离本发明主旨和范围的情况下，其许多变化是可行的。
在实施例中，除非另外说明，所有的浓度以重量百分比列出，并且可能排除次要物质，例如稀释剂、填充剂等等。因此所列出的配方包含了列出的成分和任何与所述成分有关的次要成分。本领域技术人员清楚，这些次要物质的选择将依赖于选择用于完成文中所述的本发明的特定成分的物理和化学性质。
示例性的组合物
表1列出了本发明组合物的非限制性实例。这些实例仅用于说明的目的而不解释为对本发明的限制，因为本领域技术人员将了解，在不偏离本发明主旨和范围的情况下，其许多变化是可行的。在实施例中，除非另外说明，所有的浓度以重量百分比列出，并且可能排除次要物质，例如稀释剂、填充剂等等。因此所列出的配方包含了列出的成分和任何与所述成分有关的次要成分。本领域技术人员清楚，这些次要物质的选择将依赖于选择用于完成文中所述的本发明的特定成分的物理和化学性质。
所有的实施例可用于处理或改善一个或多个低色素点的外观。本发明还可涉及方案(regimen)，其包括用第一组合物局部处理一个或多个低色素点和/或用第二组合物处理更宽广或广泛的面部皮肤，第二组合物可在局部处理之前或之后施用，以改善整个面部的肤色。
表1
表1:示例性组合物
＊IBT是Integrated Botanical Technologies的缩写，其现在是AkzoNobel Surface Chemistry LLC,Chicago,Illinois。
根据本发明的实施方案，所述皮肤护理组合物通常用常规方法例如本领域已知的制备局部组合物的方法制备。所述方法通常包括在一个或多个步骤中混合所述成分至相对均一的状态，需要或不需要加热、冷却、使用真空等等。通常，如下制备乳剂，首先单独混合水相材料和脂肪相材料，随后适当地合并两相以产生需要的连续相。优选制备组合物以优化活性剂的稳定性(物理稳定性、化学稳定性、光稳定性)和/或递送。该优化可包括适当的pH(例如低于7)，排除能与活性剂复合从而对稳定性或递送产生负面影响的物质(例如排除污染的铁)、使用防止复合物形成的方法(例如适当的分散剂或二元间隔包装)、使用适当的耐光性方法(例如加入防晒/遮光剂，使用不透明包装)等等。
III.生物活性
尽管不希望受到理论的限制，局部施用各种肤色调节剂能够(1)刺激皮肤黑色素细胞中黑色素的形成；和/或(2)中止或抑制炎症周期。此外，局部使用可产生均一着色的皮肤，提供看上去更为年轻的皮肤外观。
预测所述浆液组分混合物影响炎症周期效果的方法是使用体外生物测定。更具体而言，通过白介素-1受体相关激酶(IRAK-4)抑制介导的白介素信号转导抑制是下文描述的预测性生物测定方法。
白介素1信号转导抑制：白介素1(IL-1)是促炎症细胞因子家族，其启动生物化学信号通路以增强炎症。在皮肤中，IL-1是诱导炎症作用的内源性因素。据信在其通路上任意节点抑制IL-1信号转导能抑制炎症。
白介素1受体相关激酶抑制：白介素1受体相关激酶(IRAK-4)是完整的IL-1信号转导的调节物，其在IL-1刺激后募集其他激酶用于随后的信号转导。IRAK-4活性的抑制通过ATP的量进行测定，其将全长人重组IRAK-4酶系统(Promega)与抑制剂一起温育30分钟后使用ADP-GloTM激酶试剂盒(Promega)测定。ADP-GloTM试剂盒根据生产商说明书使用。
黑色素合成活化:黑色素是由黑素细胞生成的色素，其负责调节皮肤的颜色。黑色素合成仅发生在生长初期。延长生长初期或许能延长黑色素合成，也提供了通过特定的激活剂来增加黑色素合成的机会。黑色素的活化在培养的B16-F1黑素细胞(ATCC)的体外模型中测定。黑素细胞与激活剂一起温育48小时，通过分光光度计读取410nm处的光密度(O.D.)，从而测定形成的黑色素。
黑色素合成激活材料：平板:96孔平透明底白色聚苯乙烯TC-处理的微量板，#3903；细胞:B16-F1(ATCC)；生长培养基:DMEM,Gibco Invitrogen,#11965-092，包括10％FBS和1％青霉素/链霉素/谷氨酰胺(GLBCO目录号15701)；浆液组分和混合物；防腐剂和对照。
黑色素合成激活方法：第1天：接种B16-F1细胞，2000/孔/100ul；第2天:通过在每孔中加入10μl稀释的化合物处理化合物；第4天：测定每孔中颜色的变化。通过显微镜检查细胞存活情况，如果细胞汇合<50％，不使用该点的数据。每孔中加入100μl1％NaOH(1ml50％NaOH+49ml H2O)后在410nM通过可见光/UV读数测定OD值(黑色素产物)。注意：由于浆液组分普遍具有颜色，不含细胞的培养基孔同样进行处理并用作颜色空白对照，以除去由于浆液颜色导致的过度评价。
统计学显著性定义：使用单因素两样品的t检验。统计学显著性定义为p<0.05。本申请中实施例提供了p<0.01的值。统计学显著的且协同的混合物定义为所述混合物的活性在统计学上显著高于两种单独的浆液组分成分的活性。
A.昆布和欧芹浆液组分
(1)昆布浆液组分、欧芹浆液组分及其组合可被评价其对于黑色素合成的作用(所有的浆液组分以分析组合物的1％(v/v)进行分析):
表1:实施例1A:昆布-欧芹10:90混合物
表2:实施例1B:昆布-欧芹20:80混合物
表3:实施例1C:昆布-欧芹30:70混合物
表4:实施例1D:昆布-欧芹40:60混合物
表5:实施例1E:昆布-欧芹50:50混合物
表6:实施例1F:昆布-欧芹70:30混合物
表7:实施例1G:昆布-欧芹50:50混合物
使用恒定的浓度直接证明相同水平的干物质含量的混合浆液组分的活性显著高于该水平的单个的浆液组分。这说明两种浆液在混合物中起协同作用，具有显著更好的生物活性。例如在表1A中，1％的单独的昆布和欧芹浆液组分分别获得了1.62和1.91的活化倍数，但1％的这些单独浆液组分的10:90混合物的活化倍数显著提高至6.36倍。
(2)昆布浆液组分和欧芹浆液组分的组合可进行IRAK-4抑制评价(所有浆液组分以分析组合物的4％(v/v)进行分析):
表8:实施例1H:昆布-欧芹50:50混合物
表9:实施例1I:昆布-欧芹60:40混合物
表10:实施例1J:昆布-欧芹70:30混合物
表11:实施例1K:昆布-欧芹80:20混合物
使用恒定的浓度直接证明相同水平的干重物质的混合浆液组分的活性显著高于该水平的单个的浆液组分。这说明两种浆液在混合物中起协同作用，具有显著更好的生物活性。例如在表11、实验1K中，4％的单独的昆布和欧芹浆液组分分别获得了67.7％和43％的抑制，但4％的这些浆液组分的50:50混合物的抑制率显著提高至76.3％。
B.山茶和黑叶母菊浆液组分
(1)山茶浆液组分、黑叶母菊浆液组分及其组合可被评价其对于黑色素合成的作用(所有的浆液组分以分析组合物的0.8％(v/v)进行分析):
表12:实施例2A:山茶-黑叶母菊50:50混合物
表13:实施例2B:山茶-黑叶母菊80:20混合物
表14:实施例2C:山茶-黑叶母菊20:80混合物
使用恒定的浓度直接证明相同水平的干重物质的混合浆液组分的活性显著高于该水平的单个的浆液组分。这说明混合物中的两种干重物质起协同作用，具有显著更好的生物活性。例如在表14、实施例2C中，1％的单独的山茶和黑叶母菊浆液组分分别获得了2.26和2.02的活化倍数，但1％的这些单独浆液组分的20:80混合物的活化倍数显著提高至5.02倍。50:50混合物(表12,实施例2A)和80:20混合物(表13,实施例2B)同样证明了这一点。
(2)山茶浆液组分、黑叶母菊浆液组分以及其组合可进行IRAK-4抑制评价(所有浆液组分以分析组合物的0.8％(v/v)进行分析):
表15:实施例2D:山茶-黑叶母菊50:50混合物
表16:实施例2E:山茶-黑叶母菊80:20混合物
使用恒定的浓度直接证明相同水平的干重物质的混合浆液组分的活性显著高于该水平的单个的浆液组分。这说明在混合物中的两种浆液起协同作用，具有显著更好的生物活性。例如在表16、实施例2E中，0.8％的单独的山茶和黑叶母菊浆液组分分别获得了8％和9％的抑制，但0.8％的这些浆液组分的80:20混合物的抑制率显著提高至54.3％。
本文公开的尺寸和值不应理解为严格限制到具体所述的数值。相反的，除非另外说明，各所述尺寸意图表示所述的值和围绕该值的功能等价的范围。例如，公开为“40mm”的尺寸表示“约40mm”。
所有本发明的实施方案详述中引用的文献在相关方面引入本文作为参考；任何文献的引用不应被解释为认可其作为本发明的现有技术。如果任何术语在本文中的含义或定义与其在作为参考引入本文的文献中有冲突，该术语的含义或定义以在本文中给出的为准。
尽管本发明已描述了特定的实施方案，但对于本领域技术人员而言，在不偏离本发明主旨和范围的情况下进行多种其他的变化和修饰是显而易见的。因此，所附的权利要求覆盖了本发明范围内的所有这些变化和修饰。

Claims (23)

1.生物活性组合物，其包含:
a.有效量的:
i.包含山茶浆液组分和黑叶母菊浆液组分的组合的第一组合物，和/或
ii.包含欧芹浆液组分和昆布浆液组分的组合的第二组合物。
2.权利要求1的生物活性组合物，其中所述第一组合物包含:
a.约0.001wt％至约15wt％的山茶浆液组分；和
b.约0.001wt％至约15wt％的黑叶母菊浆液组分，
其中wt％基于组合物的总重量。
3.权利要求2的生物活性组合物，其中山茶浆液组分与黑叶母菊浆液组分的重量比范围为约10:90至约90:10。
4.权利要求2的生物活性组合物，其中山茶浆液组分与黑叶母菊浆液组分的重量比范围为约20:80至约80:20。
5.权利要求2的生物活性组合物，其中山茶浆液组分与黑叶母菊浆液组分的重量比为约50:50至约80:20。
6.权利要求2的生物活性组合物，其还包含增稠剂。
7.权利要求1的生物活性组合物，其中所述第二组合物包含:
a.约0.001wt％至约15wt％欧芹浆液组分；和
b.约0.001wt％至约15wt％的昆布浆液组分，
其中wt％基于组合物的总重量。
8.权利要求7的生物活性组合物，其中欧芹浆液组分与昆布浆液组分的重量比范围为约10:90至约90:10。
9.权利要求7的生物活性组合物，其中欧芹浆液组分与昆布浆液组分的重量比范围为30:70至约70:30。
10.权利要求7的生物活性组合物，其中欧芹浆液组分与昆布浆液组分的重量比为约50:50。
11.权利要求7的生物活性组合物，其还包含增稠剂。
12.权利要求1的生物活性组合物，其包含第一组合物和第二组合物的组合。
13.权利要求12的生物活性组合物，其中第一组合物包含：
a.约0.001wt％至约15wt％的山茶浆液组分，和
b.约0.001wt％至约15wt％的黑叶母菊浆液组分；且
其中第二组合物包含：
c.约0.001wt％至约15wt％的欧芹浆液组分，和
d.约0.001wt％至约15wt％的昆布浆液组分，
其中wt％基于组合物的总重量。
14.权利要求1的生物活性组合物，其中所述物质具有一种或多种下列性质：抗衰老、抗氧化和/或自由基清除、抑制与皮肤衰老和环境损伤相关的酶类、皮肤保护、修复人体组织或皮肤、UV防护、中断炎症周期、使哺乳动物皮肤的区域变黑、减少皮肤色素沉着不足的外观、刺激黑色素合成中的一个或多个步骤、保护免于臭氧影响和/或保护免于渗透冲击。
15.权利要求14的生物活性组合物，其中所述生物活性组合物具有头发和/或皮肤抗衰老活性。
16.权利要求14的生物活性组合物，其中所述生物活性组合物抑制与皮肤衰老和环境损伤相关的酶类。
17.权利要求16的生物活性组合物，其中所述生物活性组合物抑制黑色素生成酶活性。
18.权利要求16的生物活性组合物，其中所述生物活性组合物抑制胰蛋白酶活性、酪氨酸酶活性或两者。
19.权利要求14的生物活性组合物，其中所述组合物增加抗氧化活性、自由基清除活性或两者。
20.权利要求1的生物活性组合物，其中所述生物活性组合物中断炎症周期。
21.权利要求14的生物活性组合物，其中所述生物活性组合物能有效使哺乳动物皮肤的区域变黑。
22.权利要求14的生物活性组合物，其中所述生物活性组合物能有效减少皮肤色素沉着不足的外观。
23.权利要求14的生物活性组合物，其中所述生物活性组合物能有效刺激黑色素合成的一个或多个步骤。
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