CN105348390A - 抗人pcsk9单克隆抗体 - Google Patents

抗人pcsk9单克隆抗体 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种利用噬菌体抗体库技术筛选并利用基因工程方法制备的新型抗人PCSK9的单克隆抗体或其片段，其特征在于对人PCSK9具有高亲和力。本发明抗体可以是全长抗体、基本上完整的抗体、Fab片段、F(abˊ)2片段或单链Fv片段。该单克隆抗体或其片段用于治疗由人PCSK9介导的疾病中的用途，所述的疾病包括但不局限于原发性高胆固醇血症、混合型高脂血症和家族性高胆固醇血症。

Description

抗人PCSK9单克隆抗体
技术领域
本发明为基因工程抗体药物领域，特别是抗人PCSK9的单克隆抗体领域。本发明涉及人源性功能性抗人PCSK9单克隆抗体，以及这类抗体在治疗人PCSK9介导的疾病中的用途。
背景技术
心血管疾病是目前我国首位的死亡原因，其中动脉粥样硬化引起的心脏病、脑卒中和外周动脉疾病是导致死亡的主要原因，而低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高是动脉粥样硬化性心血管疾病最大的危险因素。他汀类药物是目前降低LDL-C最有效的药物，但是仍有部分患者的血脂水平未能达标，以及有些患者不能耐受他汀类药物。因此，需要寻找他汀以外的强效降胆固醇药物，以降低动脉粥样硬化性心血管疾病的风险。
前蛋白枯草溶菌素转化酶9（proproteinconvertasesubtilisinkexin9,PCSK9），又称为神经凋亡调节转化酶1（neuralapoptosis-regulatedconvertase1,NARC-1）。PCSK9蛋白主要在肝脏中合成和分泌，PCSK9蛋白进入血液循环后，在肝脏与低密度脂蛋白受体（thelow-densitylipoproteinreceptor,LDLR）结合，介导LDLR降解，从而降低肝脏对LDL-C的清除能力，升高血浆LDL-C水平。PCSK9基因敲除的小鼠表现出血浆胆固醇水平大约降低50%，而且使他汀类药物降低血浆胆固醇的灵敏度变高（RashidS,etal2005,ProcNathAcadSci102:5374-5379）。
抗PCSK9单克隆抗体可有效阻止PCSK9与LDL-R结合，从而发挥强效降胆固醇的作用，可用于他汀治疗未达标或他汀不耐受的高胆固醇血症的患者。
目前安进研发的PCSK9抑制剂Repatha（Evolocumab）和赛诺菲/再生元研发的PCSK9抑制剂Praluent（Alirocumab）都已经获得欧洲和美国FDA的批准上市，用于治疗原发性高胆固醇血症、混合型高脂血症和家族性高胆固醇血症。但是本领域仍然需要更多适于治疗患者的改善的抗PCSK9抗体。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型抗人PCSK9的单克隆抗体或其片段。由本发明涉及的抗体基因可变区的序列，可构建全长的抗体分子作为药物用于临床上由人PCSK9介导的疾病使用。这些适应症包括但不局限于下列：原发性高胆固醇血症、混合型高脂血症和家族性高胆固醇血症。
本发明从先前构建的大容量天然人源噬菌体抗体库（抗人IL-17单克隆抗体，专利申请号201510097117.0）中筛选并优化得到了全人源抗PCSK9单克隆抗体。
本发明的抗体为全人源的单克隆抗体，拮抗至少一种与PCSK9或其部分相关的体外或体内生物活性。
在一个实施例中，本发明抗体的特征在于能够有效抑制PCSK9结合重组人LDLR胞外区EGF-AB结构域。
在一个实施例中，本发明抗体的特征在于对人PCSK9具有强结合亲和力，亲和力优于（H7B12-IgG4）或与安进公司的同类抗体Evolocumab以及赛诺菲公司的同类抗体Alirocumab相似。
在一个实施例中，本发明抗PCSK9单克隆抗体含有重链可变区多肽，该多肽含有3个HCDR，其特征在于：所述HCDR1序列为GYX1X2X3NY；所述HCDR2序列为SFYNGN；所述HCDR3序列为GYVMDX4。其中X1X2X3序列为AIY、TLN或者ALY；X4为I或者F。而且其中HCDRs序列根据Chothia定义。优选地，本发明抗PCSK9单克隆抗体包含重链可变区多肽，该多肽具有选自SEQIDNO:16-19的氨基酸序列。
在另一个实施例中，本发明抗PCSK9单克隆抗体含有轻链可变区多肽，该多肽含有3个LCDR序列，其特征在于：所述LCDR1序列为RASQSINNWLD；所述LCDR2序列为AASTRPS；所述LCDR3序列为QQDQDIPPT。而且其中LCDRs定义根据Chothia定义。优选地，本发明抗PCSK9单克隆抗体包含轻链可变区多肽，该多肽具有选自SEQIDNO:20的氨基酸序列。
在优选的实施例中，本发明抗PCSK9单克隆抗体含有（i）:含HCDR1、HCDR2、和HCDR3序列的重链可变区，其特征在于：所述HCDR1序列为GYX1X2X3NY；所述HCDR2序列为SFYNGN；所述HCDR3序列为GYVMDX4；其中X1X2X3序列为AIY、TLN或者ALY；X4为I或者F。而且其中HCDRs序列根据Chothia定义。(ii)：含LCDR1、LCDR2、和LCDR3序列的轻链可变区，其特征在于：所述LCDR1序列为RASQSINNWLD；所述LCDR2序列为AASTRPS；所述LCDR3序列为QQDQDIPPT。而且其中LCDRs定义根据Chothia定义。
在更优选的实施例中，本发明抗PCSK9单克隆抗体的重链可变区序列为SEQIDNO：16，轻链可变区序列为SEQIDNO：20；或重链可变区序列为SEQIDNO：17，轻链可变区序列为SEQIDNO：20；或重链可变区序列为SEQIDNO：18，轻链可变区序列为SEQIDNO：20；或重链可变区序列为SEQIDNO：19，轻链可变区序列为SEQIDNO：20。
本发明抗PCSK9单克隆抗体可包含或由完整的抗体（即全长）、基本上完整的抗体或其抗原结合部分，例如Fab片段、F(ab')2片段或单链Fv片段组成。
本发明抗PCSK9单克隆抗体包括可变区和恒定区，其中抗体重链恒定区可以是IgG1亚型（SeqID7）、IgG2（SeqID8）或者IgG4亚型（SeqID9），轻链恒定区可以是kappa亚型（SeqID10）或者Lambda亚型（seqID11）。
本发明所述的单克隆抗体或其片段是全人源的。
本发明抗体的亲和力可以在标准测试方法中进行证明。简言之，测量使用仪器Biacore3000，将抗人FC段的抗体偶联至芯片CM5的表面上，稀释抗体蛋白至合适浓度，保证200RU左右的抗体被抗人Fc的抗体捕获。将抗体设置一系列的浓度梯度（ex.100nm，50nm，25nm，12.5nm，6.25nm，3.125nm，1.5625nm，0nm）流经固定相表面，测定各单克隆抗体的亲和力。
在一个实施例中，分析了6种不同抗PCSK9单抗（包括4种本发明的单抗和2种对照单抗）抑制LDLR与PCSK9结合的能力，结果是均能有效抑制LDLR与PCSK9的结合。
本发明抗体在人血清中的稳定性可以在标准测试方法中进行证明。简言之，取过滤去菌的单抗样品，分别稀释于200ul无菌的正常人混合血清或PBS至终浓度30ug/ml，混匀后置37°C水浴放置12天（288小时）。12天后，利用ELISA分析血清样品（A:Ab/normalhumanserum），PBS样品(B:Ab/PBS)和冻存的单抗样品（C:Ab）与huPCSK9的结合，并分别比较各单抗样品结合huPCSK9能力的变化（A/C）。结果表明本发明中的四株抗huPCSK9单抗具有好的血清稳定性。
本发明抗体的抑制PCSK9诱导细胞表面LDLR下调的活性可以在标准测试方法中进行证明。简言之，将HEK293细胞密度调整至8*10E5cells/ml，接种于24孔板（500ul/孔）。然后在细胞中加入抗体和PCSK9，悬浮培养3h。然后分别收集各孔中细胞，用1%BSA-PBS洗涤2次，然后与FITC-anti-LDLR单抗（SinoBiologicalInc.Cat#10231-R301-F）于冰上孵育45分钟，用PBS洗涤2次后，用BD公司的AccuriC6流式细胞仪分析FITC信号。以未处理的HEK293细胞为对照，比较各种处理后细胞表面LDLR的水平。结果显示本发明的抗PCSK9单抗（20ug/ml）能够明显抑制PCSK9诱导的LDLR水平下调。
本发明抗体抑制PCSK9诱导细胞摄取LDL-C能力的活性可以在标准测试方法中进行证明。简言之，将HEK293细胞密度调整至8*10E5cells/ml，接种于24孔板（500ul/孔）。然后在细胞中加入PCSK9和抗体，悬浮培养2.5h。然后再分别在每个孔中补加BODIPYFLLDL(Invitrogen，Cat#:L3483)至终浓度6ug/ml，继续悬浮培养2.5h。然后分别收集各孔中细胞，用PBS洗涤2次后，用BD公司的AccuriC6流式细胞仪分析BODIPY信号(激发波长488nM，发射波长520)。以未处理的HEK293细胞为对照，比较各种处理后细胞摄取LDL-C的水平。结果显示本发明的多种抗PCSK9单抗（20ug/ml）能够明显抑制PCSK9诱导的HEK293细胞摄取LDL-C水平的下调。
附图说明
图1：单抗抑制PCSK9结合人LDLR胞外区EGF-AB结构域。
图2：抗人PCSK9单克隆抗体竞争LDLR结合人PCSK9。
图3：不同抗huPCSK9单抗在在人血清中的稳定性分析。
图4：抗PCSK9单抗抑制PCSK9诱导的HEK293细胞表面的LDLR下调（其中anti-IL17为一株抗IL17的单抗；Aliro为抗PCSK9的对照单抗Alirocumab；Evolo为抗PCSK9的对照抗体Evolocumab；H4H4，H7B12，H8A7，H8F4为四株抗PCSK9的单抗）。
图5：抗PCSK9单抗抑制PCSK9诱导的HEK293细胞摄取LDL-C能力的下调（其中anti-IL17为一株抗IL17的单抗；Aliro为抗PCSK9的对照单抗Alirocumab；Evolo为抗PCSK9的对照抗体Evolocumab；H4H4，H7B12，H8A7，H8F4为四株抗PCSK9的单抗）。
具体实施方式
以下实施例仅仅对本发明进行进一步的说明，不应理解为对本发明的限制。
实施例1：各种重组蛋白的制备。
制备抗PCSK9单抗的过程中需要用到多种不同的重组蛋白，包括人PCSK9(huPCSK9，SeqIDNo:1),小鼠PCSK9(moPCSK9,SeqIDNo:2)和猕猴PCSK9（mmPCSK9,SeqIDNo:3），人LDLR胞外区(EGF-AB，SeqIDNo:4)，以及重组抗体。而这些蛋白都有大量的翻译后修饰（如：糖基化或二硫键等），因而利用哺乳动物细胞表达系统将更有利于保持重组蛋白的结构和功能。此外，为了方便纯化，非抗体类的重组蛋白在C端添加了His-tag（SeqIDNo:5）或者鼠抗体的Fc段(mFc，SeqIDNo:6)。重组抗体制备时，抗体重链恒定区可以是IgG1亚型（SeqIDNo:7），IgG2亚型（SeqIDNo:8）或者IgG4亚型（SeqIDNo:9），轻链恒定区可以是kappa亚型（SeqIDNo:10）或者Lambda亚型（SeqIDNo:11）。
根据Uniprot数据库的各种目的重组蛋白的氨基酸序列，设计并合成上述各种重组蛋白的基因（包含His-tag或者mFc编码基因）。利用常规的分子生物学技术将合成的各种重组蛋白基因克隆至合适的真核表达载体（如invitrogen公司的pcDNA3.1等），然后利用脂质体（如invitrogen公司的293fectin等）或其它转染试剂（如PEI等）将制备的重组蛋白表达质粒转染入HEK293细胞（如invitrogen公司的HEK293F），在无血清悬浮培养条件下培养3-4天。然后通过离心等方式收获培养上清。
His-tag融合表达的重组蛋白利用金属螯合亲和层析柱（如GE公司的HisTrapFF等）对培养上清中的重组蛋白进行一步纯化。而mFc融合表达的重组蛋白和重组抗体用ProteinA/G亲和层析柱（如GE公司的MabselectSURE等）进行一步纯化。然后利用脱盐柱（如GE公司的Hitrapdesaulting等）将重组蛋白保存缓冲液置换为PBS(pH7.0)或者其它合适的缓冲液。必要时，可以对抗体样品进行过滤除菌，然后分装保存于-20°C。
实施例2：利用噬菌体呈现抗体库技术筛选和优化抗人PCSK9单抗。
以制备的重组huPCSK9-his(以下简写为PCSK9-His)为抗原，参照文献（抗人IL-17单克隆抗体，专利申请号201510097117.0），利用固相筛选策略筛选呈现人单链抗体库的噬菌体,获得多株序列不同但特异性结合人PCSK9的人抗体，包括克隆：S2B8（SeqIDNo:12），S2F5（SeqIDNo:13），S2G1（SeqIDNo:14），S3A12（SeqIDNo:15）。其中重组全抗体S3A12能够有效抑制PCSK9结合重组人LDLR胞外区EGF-AB结构域（图1）。
然后参照文献（抗人IL-17单克隆抗体，专利申请号201510097117.0）利用轻链置换和重链CDRs突变的策略对抗体进行体外亲和力成熟，最终获得四株亲和力提高的抗人PCSK9的单抗，具体序列信息见表1。
表1：亲和力成熟的抗人PCSK9的单抗。
单抗 H4H4 H7B12 H8A7 H8F4
重链（序列号） H4H4（seqID 16） H7B12（seqID 17） H8A7（seqID 18） H8F4（seqID 19）
轻链（序列号） L3A8（seqID 20） L3A8（seqID 20） L3A8（seqID 20） L3A8（seqID 20）
实施例3：BIacore3000测定全抗体的亲和力。
Aminecoulingkit和humanantibodycapturekit以及CM5芯片和pH7.4的10×HBS-EP均购自GEHealthcare。
根据试剂盒中的说明书，将抗人FC段的抗体偶联至芯片CM5的表面上，稀释抗体蛋白至合适浓度，保证200RU左右的抗体被抗人Fc的抗体捕获。将huPCSK9设置一系列的浓度梯度（ex.100nm，50nm，25nm，12.5nm，6.25nm，3.125nm，1.5625nm，0nm）流经固定相表面，测定各单克隆抗体的亲和力，用同样的方法测定Evolocumab（SeqIDNo:21，SeqIDNo:22）和Alirocumab（SeqIDNo:23，SeqIDNo:24）的亲和力作为对照。结果如表2所示。
表2.anti-huPCSK9mAbs亲和力常数测定数值。
Antibody Kon（1/MS） Koff(1/S) KD
H4H4-IgG4 7.14E+05 4.70E-05 65.9pM
H7B12-IgG4 1.01E+06 3.26E-05 32.3pM
H8F4-IgG4 6.63E+05 4.48E-05 67.5pM
H8A7-IgG4 7.46E+05 4.83E-05 64.8pM
Evolocumab-IgG4 2.28E+05 1.93E-05 76.4pM
Alirocumab 2.27E+06 1.54E-04 67.7pM
实施例4：抗人PCSK9单克隆抗体竞争PCSK9受体LDLR结合PCSK9。
功能性的抗PCSK9单抗应该能在蛋白水平上阻断LDLR和PCSK9之间的结合，本实施例分析了6种不同抗PCSK9单抗（H4H4,H7B12，H8A7，H8F4，Evolocumab和Alirocumab）抑制LDLR与PCSK9结合的能力。
用5.6ug/ml的PCSK9-his对各单克隆抗体进行梯度稀释，共11个稀释浓度，前6个梯度1:1稀释，后5个梯度1:2稀释，各抗体起始浓度调整为30ug/ml。利用HRP-mouse-anti-hisIgG单抗检测LDLR与PCSK9的结合信号，然后利用GraphPadPrism6进行数据分析和作图（图2）。
实施例5：抗PCSK9单抗在人血清中的稳定性分析。
为了初步分析不同抗PCSK9单抗分子的特异性及血清稳定性，进行了抗PCSK9单抗在人血清中的稳定性分析。此研究包括6种不同抗PCSK9单抗，分别为H4H4，H7B12，H8A7，H8F4，Evolocumab和Alirocumab。取过滤去菌的单抗样品，分别稀释于200ul无菌的正常人混合血清或PBS至终浓度30ug/ml，混匀后置37℃水浴放置12天（288小时）。12天后，利用ELISA分析血清样品（A:Ab/normalhumanserum），PBS样品(B:Ab/PBS)和冻存的单抗样品（C:Ab）与huPCSK9的结合（图3），并分别比较各单抗样品结合huPCSK9能力的变化（A/C）。结果（表3）表明本发明中的四株抗huPCSK9单抗具有好的血清稳定性。
表3：不同处理条件下单抗样品结合huPCSK9能力的变化。
实施例6：抗PCSK9单抗抑制PCSK9诱导HEK293细胞表面LDLR受体的下调。
本实施例研究用悬浮培养于293Freestyle培养基（Invitrogen）的HEK293细胞。将HEK293细胞密度调整至8*10E5cells/ml，接种于24孔板（500ul/孔）。然后按照表4所列方式处理细胞，悬浮培养3h。然后分别收集各孔中细胞，用1%BSA-PBS洗涤2次，然后与FITC-anti-LDLR单抗（SinoBiologicalInc.Cat#10231-R301-F）于冰上孵育45分钟，用PBS洗涤2次后，用BD公司的AccuriC6流式细胞仪分析FITC信号。以未处理的HEK293细胞为对照，比较各种处理后细胞表面LDLR的水平。结果（图4）显示：10ug/ml的PCSK9处理HEK293细胞后导致细胞表明LDLR水平明显下降，而多种抗PCSK9单抗（20ug/ml）能够明显抑制PCSK9诱导的LDLR水平下调。
表4：HEK293细胞的不同处理方式。
实施例7：抗PCSK9单抗抑制PCSK9诱导HEK293细胞摄取LDL-C能力的下调。
本实施例研究用悬浮培养于293Freestyle培养基(Invitrogen)的HEK293细胞。将HEK293细胞密度调整至8*10E5cells/ml，接种于24孔板(500ul/孔)。然后按照表5所列方式处理细胞，悬浮培养2.5h。然后再分别在每个孔中补加BODIPYFLLDL(Invitrogen，Cat#:L3483)至终浓度6ug/ml，继续悬浮培养2.5h。然后分别收集各孔中细胞，用PBS洗涤2次后，用BD公司的AccuriC6流式细胞仪分析BODIPY信号(激发波长488nM，发射波长520)。以未处理的HEK293细胞为对照，比较各种处理后细胞摄取LDL-C的水平。结果(图5)显示：10ug/ml的PCSK9处理HEK293细胞后导致细胞摄取LDL-C量明显下降，而多种抗PCSK9单抗(20ug/ml)能够明显抑制PCSK9诱导的HEK293细胞摄取LDL-C水平的下调。
表5：HEK293细胞的不同处理方式。
序列表
<110>北京智仁美博生物科技有限公司
<120>抗人PCSK9单克隆抗体
<160>24
<210>1
<211>639
<212>PRT
<213>智人（Homosapiens）
<220>
<223>huPCSK9
<400>1
GluAlaProGluHisGlyThrThrAlaThrPheHisArgCysAlaLys
151015
AspProTrpArgLeuProGlyThrTyrValValValLeuLysGluGlu
202530
ThrHisLeuSerGlnSerGluArgThrAlaArgArgLeuGlnAlaGln
354045
AlaAlaArgArgGlyTyrLeuThrLysIleLeuHisValPheHisGly
505560
LeuLeuProGlyPheLeuValLysMetSerGlyAspLeuLeuGluLeu
65707580
AlaLeuLysLeuProHisValAspTyrIleGluGluAspSerSerVal
859095
PheAlaGlnSerIleProTrpAsnLeuGluArgIleThrProProArg
100105110
TyrArgAlaAspGluTyrGlnProProAspGlyGlySerLeuValGlu
115120125
ValTyrLeuLeuAspThrSerIleGlnSerAspHisArgGluIleGlu
130135140
GlyArgValMetValThrAspPheGluAsnValProGluGluAspGly
145150155160
ThrArgPheHisArgGlnAlaSerLysCysAspSerHisGlyThrHis
165170175
LeuAlaGlyValValSerGlyArgAspAlaGlyValAlaLysGlyAla
180185190
SerMetArgSerLeuArgValLeuAsnCysGlnGlyLysGlyThrVal
195200205
SerGlyThrLeuIleGlyLeuGluPheIleArgLysSerGlnLeuVal
210215220
GlnProValGlyProLeuValValLeuLeuProLeuAlaGlyGlyTyr
225230235240
SerArgValLeuAsnAlaAlaCysGlnArgLeuAlaArgAlaGlyVal
245250255
ValLeuValThrAlaAlaGlyAsnPheArgAspAspAlaCysLeuTyr
260265270
SerProAlaSerAlaProGluValIleThrValGlyAlaThrAsnAla
275280285
GlnAspGlnProValThrLeuGlyThrLeuGlyThrAsnPheGlyArg
290295300
CysValAspLeuPheAlaProGlyGluAspIleIleGlyAlaSerSer
305310315320
AspCysSerThrCysPheValSerGlnSerGlyThrSerGlnAlaAla
325330335
AlaHisValAlaGlyIleAlaAlaMetMetLeuSerAlaGluProGlu
340345350
LeuThrLeuAlaGluLeuArgGlnArgLeuIleHisPheSerAlaLys
355360365
AspValIleAsnGluAlaTrpPheProGluAspGlnArgValLeuThr
370375380
ProAsnLeuValAlaAlaLeuProProSerThrHisGlyAlaGlyTrp
385390395400
GlnLeuPheCysArgThrValTrpSerAlaHisSerGlyProThrArg
405410415
MetAlaThrAlaIleAlaArgCysAlaProAspGluGluLeuLeuSer
420425430
CysSerSerPheSerArgSerGlyLysArgArgGlyGluArgMetGlu
435440445
AlaGlnGlyGlyLysLeuValCysArgAlaHisAsnAlaPheGlyGly
450455460
GluGlyValTyrAlaIleAlaArgCysCysLeuLeuProGlnAlaAsn
465470475480
CysSerValHisThrAlaProProAlaGluAlaSerMetGlyThrArg
485490495
ValHisCysHisGlnGlnGlyHisValLeuThrGlyCysSerSerHis
500505510
TrpGluValGluAspLeuGlyThrHisLysProProValLeuArgPro
515520525
ArgGlyGlnProAsnGlnCysValGlyHisArgGluAlaSerIleHis
530535540
AlaSerCysCysHisAlaProGlyLeuGluCysLysValLysGluHis
545550555560
GlyIleProAlaProGlnGluGlnValThrValAlaCysGluGluGly
565570575
TrpThrLeuThrGlyCysSerAlaLeuProGlyThrSerHisValLeu
580585590
GlyAlaTyrAlaValAspAsnThrCysValValArgSerArgAspVal
595600605
SerThrThrGlySerThrSerGluGluAlaValThrAlaValAlaIle
610615620
CysCysArgSerArgHisLeuAlaGlnAlaSerGlnGluLeuGln
625630635
<210>2
<211>660
<212>PRT
<213>小鼠（Musmusculus）
<220>
<223>mopcsk9
<400>2
GlnAspGluAspGlyAspTyrGluGluLeuMetLeuAlaLeuProSer
151015
GlnGluAspGlyLeuAlaAspGluAlaAlaHisValAlaThrAlaThr
202530
PheArgArgCysSerLysGluAlaTrpArgLeuProGlyThrTyrIle
354045
ValValLeuMetGluGluThrGlnArgLeuGlnIleGluGlnThrAla
505560
HisArgLeuGlnThrArgAlaAlaArgArgGlyTyrValIleLysVal
65707580
LeuHisIlePheTyrAspLeuPheProGlyPheLeuValLysMetSer
859095
SerAspLeuLeuGlyLeuAlaLeuLysLeuProHisValGluTyrIle
100105110
GluGluAspSerPheValPheAlaGlnSerIleProTrpAsnLeuGlu
115120125
ArgIleIleProAlaTrpHisGlnThrGluGluAspArgSerProAsp
130135140
GlySerSerGlnValGluValTyrLeuLeuAspThrSerIleGlnGly
145150155160
AlaHisArgGluIleGluGlyArgValThrIleThrAspPheAsnSer
165170175
ValProGluGluAspGlyThrArgPheHisArgGlnAlaSerLysCys
180185190
AspSerHisGlyThrHisLeuAlaGlyValValSerGlyArgAspAla
195200205
GlyValAlaLysGlyThrSerLeuHisSerLeuArgValLeuAsnCys
210215220
GlnGlyLysGlyThrValSerGlyThrLeuIleGlyLeuGluPheIle
225230235240
ArgLysSerGlnLeuIleGlnProSerGlyProLeuValValLeuLeu
245250255
ProLeuAlaGlyGlyTyrSerArgIleLeuAsnAlaAlaCysArgHis
260265270
LeuAlaArgThrGlyValValLeuValAlaAlaAlaGlyAsnPheArg
275280285
AspAspAlaCysLeuTyrSerProAlaSerAlaProGluValIleThr
290295300
ValGlyAlaThrAsnAlaGlnAspGlnProValThrLeuGlyThrLeu
305310315320
GlyThrAsnPheGlyArgCysValAspLeuPheAlaProGlyLysAsp
325330335
IleIleGlyAlaSerSerAspCysSerThrCysPheMetSerGlnSer
340345350
GlyThrSerGlnAlaAlaAlaHisValAlaGlyIleValAlaArgMet
355360365
LeuSerArgGluProThrLeuThrLeuAlaGluLeuArgGlnArgLeu
370375380
IleHisPheSerThrLysAspValIleAsnMetAlaTrpPheProGlu
385390395400
AspGlnGlnValLeuThrProAsnLeuValAlaThrLeuProProSer
405410415
ThrHisGluThrGlyGlyGlnLeuLeuCysArgThrValTrpSerAla
420425430
HisSerGlyProThrArgThrAlaThrAlaThrAlaArgCysAlaPro
435440445
GluGluGluLeuLeuSerCysSerSerPheSerArgSerGlyArgArg
450455460
ArgGlyAspTrpIleGluAlaIleGlyGlyGlnGlnValCysLysAla
465470475480
LeuAsnAlaPheGlyGlyGluGlyValTyrAlaValAlaArgCysCys
485490495
LeuValProArgAlaAsnCysSerIleHisAsnThrProAlaAlaArg
500505510
AlaGlyLeuGluThrHisValHisCysHisGlnLysAspHisValLeu
515520525
ThrGlyCysSerPheHisTrpGluValGluAspLeuSerValArgArg
530535540
GlnProAlaLeuArgSerArgArgGlnProGlyGlnCysValGlyHis
545550555560
GlnAlaAlaSerValTyrAlaSerCysCysHisAlaProGlyLeuGlu
565570575
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580585590
ValAlaCysGluAlaGlyTrpThrLeuThrGlyCysAsnValLeuPro
595600605
GlyAlaSerLeuThrLeuGlyAlaTyrSerValAspAsnLeuCysVal
610615620
AlaArgValHisAspThrAlaArgAlaAspArgThrSerGlyGluAla
625630635640
ThrValAlaAlaAlaIleCysCysArgSerArgProSerAlaLysAla
645650655
SerTrpValGln
660
<210>3
<211>639
<212>PRT
<213>猕猴（Macacamulatta）
<220>
<223>mmPCSK9
<400>3
AspAlaProGluHisGlyAlaThrAlaThrPheHisArgCysAlaLys
151015
AspProTrpArgLeuProGlyThrTyrValValValLeuLysGluGlu
202530
ThrHisArgSerGlnSerGluArgThrAlaArgArgLeuGlnAlaGln
354045
AlaAlaArgArgGlyTyrLeuThrLysIleLeuHisValPheHisHis
505560
LeuLeuProGlyPheLeuValLysMetSerGlyAspLeuLeuGluLeu
65707580
AlaLeuLysLeuProHisValAspTyrIleGluGluAspSerSerVal
859095
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100105110
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115120125
ValTyrLeuLeuAspThrSerIleGlnSerAspHisArgGluIleGlu
130135140
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145150155160
ThrArgPheHisArgGlnAlaSerLysCysAspSerHisGlyThrHis
165170175
LeuAlaGlyValValSerGlyArgAspAlaGlyValAlaLysGlyAla
180185190
GlyLeuArgSerLeuArgValLeuAsnCysGlnGlyLysGlyThrVal
195200205
SerGlyThrLeuIleGlyLeuGluPheIleArgLysSerGlnLeuVal
210215220
GlnProValGlyProLeuValValLeuLeuProLeuAlaGlyGlyTyr
225230235240
SerArgValPheAsnAlaAlaCysGlnArgLeuAlaArgAlaGlyVal
245250255
ValLeuValThrAlaAlaGlyAsnPheArgAspAspAlaCysLeuTyr
260265270
SerProAlaSerAlaProGluValIleThrValGlyAlaThrAsnAla
275280285
GlnAspGlnProValThrLeuGlyThrLeuGlyThrAsnPheGlyArg
290295300
CysValAspLeuPheAlaProGlyGluAspIleIleGlyAlaSerSer
305310315320
AspCysSerThrCysPheValSerArgSerGlyThrSerGlnAlaAla
325330335
AlaHisValAlaGlyIleAlaAlaMetMetLeuSerAlaGluProGlu
340345350
LeuThrLeuAlaGluLeuArgGlnArgLeuIleHisPheSerAlaLys
355360365
AspValIleAsnGluAlaTrpPheProGluAspGlnArgValLeuThr
370375380
ProAsnLeuValAlaAlaLeuProProSerThrHisArgAlaGlyTrp
385390395400
GlnLeuPheCysArgThrValTrpSerAlaHisSerGlyProThrArg
405410415
MetAlaThrAlaValAlaArgCysAlaGlnAspGluGluLeuLeuSer
420425430
CysSerSerPheSerArgSerGlyLysArgArgGlyGluArgIleGlu
435440445
AlaGlnGlyGlyLysArgValCysArgAlaHisAsnAlaPheGlyGly
450455460
GluGlyValTyrAlaIleAlaArgCysCysLeuLeuProGlnValAsn
465470475480
CysSerValHisThrAlaProProAlaGlyAlaSerMetGlyThrArg
485490495
ValHisCysHisGlnGlnGlyHisValLeuThrGlyCysSerSerHis
500505510
TrpGluValGluAspLeuGlyThrHisLysProProValLeuArgPro
515520525
ArgGlyGlnProAsnGlnCysValGlyHisArgGluAlaSerIleHis
530535540
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545550555560
GlyIleProAlaProGlnGluGlnValIleValAlaCysGluAspGly
565570575
TrpThrLeuThrGlyCysSerProLeuProGlyThrSerHisValLeu
580585590
GlyAlaTyrAlaValAspAsnThrCysValValArgSerArgAspVal
595600605
SerThrThrGlySerThrSerLysGluAlaValAlaAlaValAlaIle
610615620
CysCysArgSerArgHisLeuValGlnAlaSerGlnGluLeuGln
625630635
<210>4
<211>120
<212>PRT
<213>智人（Homosapiens）
<220>
<223>LDLR-EGFAB
<400>4
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151015
IleThrLeuAspLysValCysAsnMetAlaArgAspCysArgAspTrp
202530
SerAspGluProIleLysGluCysGlyThrAsnGluCysLeuAspAsn
354045
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505560
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65707580
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859095
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115120
<210>5
<211>11
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>his标签
<400>5
AlaSerGlyAlaAlaHisHisHisHisHisHis
1510
<210>6
<211>234
<212>PRT
<213>小鼠（Musmusculus）
<220>
<223>mFc标签
<400>6
AlaSerProArgGlyProThrIleLysProCysProProCysLysCys
151015
ProAlaProAsnLeuLeuGlyGlyProSerValPheIlePheProPro
202530
LysIleLysAspValLeuMetIleSerLeuSerProIleValThrCys
354045
ValValValAspValSerGluAspAspProAspValGlnIleSerTrp
505560
PheValAsnAsnValGluValHisThrAlaGlnThrGlnThrHisArg
65707580
GluAspTyrAsnSerThrLeuArgValValSerAlaLeuProIleGln
859095
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100105110
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115120125
SerValArgAlaProGlnValTyrValLeuProProProGluGluGlu
130135140
MetThrLysLysGlnValThrLeuThrCysMetValThrAspPheMet
145150155160
ProGluAspIleTyrValGluTrpThrAsnAsnGlyLysThrGluLeu
165170175
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180185190
MetTyrSerLysLeuArgValGluLysLysAsnTrpValGluArgAsn
195200205
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210215220
ThrLysSerPheSerArgThrProGlyLys
225230
<210>7
<211>330
<212>PRT
<213>智人（Homosapiens）
<220>
<223>IgG-C1
<400>7
AlaSerThrLysGlyProSerValPheProLeuAlaProSerSerLys
151015
SerThrSerGlyGlyThrAlaAlaLeuGlyCysLeuValLysAspTyr
202530
PheProGluProValThrValSerTrpAsnSerGlyAlaLeuThrSer
354045
GlyValHisThrPheProAlaValLeuGlnSerSerGlyLeuTyrSer
505560
LeuSerSerValValThrValProSerSerSerLeuGlyThrGlnThr
65707580
TyrIleCysAsnValAsnHisLysProSerAsnThrLysValAspLys
859095
ArgValGluProLysSerCysAspLysThrHisThrCysProProCys
100105110
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115120125
LysProLysAspThrLeuMetIleSerArgThrProGluValThrCys
130135140
ValValValAspValSerHisGluAspProGluValLysPheAsnTrp
145150155160
TyrValAspGlyValGluValHisAsnAlaLysThrLysProArgGlu
165170175
GluGlnTyrAsnSerThrTyrArgValValSerValLeuThrValLeu
180185190
HisGlnAspTrpLeuAsnGlyLysGluTyrLysCysLysValSerAsn
195200205
LysAlaLeuProAlaProIleGluLysThrIleSerLysAlaLysGly
210215220
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225230235240
MetThrLysAsnGlnValSerLeuThrCysLeuValLysGlyPheTyr
245250255
ProSerAspIleAlaValGluTrpGluSerAsnGlyGlnProGluAsn
260265270
AsnTyrLysThrThrProProValLeuAspSerAspGlySerPhePhe
275280285
LeuTyrSerLysLeuThrValAspLysSerArgTrpGlnGlnGlyAsn
290295300
ValPheSerCysSerValMetHisGluAlaLeuHisAsnHisTyrThr
305310315320
GlnLysSerLeuSerLeuSerProGlyLys
325330
<210>8
<211>326
<212>PRT
<213>智人（Homosapiens）
<220>
<223>IgG2-C
<400>8
AlaSerThrLysGlyProSerValPheProLeuAlaProCysSerArg
151015
SerThrSerGluSerThrAlaAlaLeuGlyCysLeuValLysAspTyr
202530
PheProGluProValThrValSerTrpAsnSerGlyAlaLeuThrSer
354045
GlyValHisThrPheProAlaValLeuGlnSerSerGlyLeuTyrSer
505560
LeuSerSerValValThrValProSerSerAsnPheGlyThrGlnThr
65707580
TyrThrCysAsnValAspHisLysProSerAsnThrLysValAspLys
859095
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100105110
ProValAlaGlyProSerValPheLeuPheProProLysProLysAsp
115120125
ThrLeuMetIleSerArgThrProGluValThrCysValValValAsp
130135140
ValSerHisGluAspProGluValGlnPheAsnTrpTyrValAspGly
145150155160
ValGluValHisAsnAlaLysThrLysProArgGluGluGlnPheAsn
165170175
SerThrPheArgValValSerValLeuThrValValHisGlnAspTrp
180185190
LeuAsnGlyLysGluTyrLysCysLysValSerAsnLysGlyLeuPro
195200205
AlaProIleGluLysThrIleSerLysThrLysGlyGlnProArgGlu
210215220
ProGlnValTyrThrLeuProProSerArgGluGluMetThrLysAsn
225230235240
GlnValSerLeuThrCysLeuValLysGlyPheTyrProSerAspIle
245250255
AlaValGluTrpGluSerAsnGlyGlnProGluAsnAsnTyrLysThr
260265270
ThrProProMetLeuAspSerAspGlySerPhePheLeuTyrSerLys
275280285
LeuThrValAspLysSerArgTrpGlnGlnGlyAsnValPheSerCys
290295300
SerValMetHisGluAlaLeuHisAsnHisTyrThrGlnLysSerLeu
305310315320
SerLeuSerProGlyLys
325
<210>9
<211>327
<212>PRT
<213>智人（Homosapiens）
<220>
<223>IgG4-C
<400>9
AlaSerThrLysGlyProSerValPheProLeuAlaProCysSerArg
151015
SerThrSerGluSerThrAlaAlaLeuGlyCysLeuValLysAspTyr
202530
PheProGluProValThrValSerTrpAsnSerGlyAlaLeuThrSer
354045
GlyValHisThrPheProAlaValLeuGlnSerSerGlyLeuTyrSer
505560
LeuSerSerValValThrValProSerSerSerLeuGlyThrLysThr
65707580
TyrThrCysAsnValAspHisLysProSerAsnThrLysValAspLys
859095
ArgValGluSerLysTyrGlyProProCysProProCysProAlaPro
100105110
GluPheLeuGlyGlyProSerValPheLeuPheProProLysProLys
115120125
AspThrLeuMetIleSerArgThrProGluValThrCysValValVal
130135140
AspValSerGlnGluAspProGluValGlnPheAsnTrpTyrValAsp
145150155160
GlyValGluValHisAsnAlaLysThrLysProArgGluGluGlnPhe
165170175
AsnSerThrTyrArgValValSerValLeuThrValLeuHisGlnAsp
180185190
TrpLeuAsnGlyLysGluTyrLysCysLysValSerAsnLysGlyLeu
195200205
ProSerSerIleGluLysThrIleSerLysAlaLysGlyGlnProArg
210215220
GluProGlnValTyrThrLeuProProSerGlnGluGluMetThrLys
225230235240
AsnGlnValSerLeuThrCysLeuValLysGlyPheTyrProSerAsp
245250255
IleAlaValGluTrpGluSerAsnGlyGlnProGluAsnAsnTyrLys
260265270
ThrThrProProValLeuAspSerAspGlySerPhePheLeuTyrSer
275280285
ArgLeuThrValAspLysSerArgTrpGlnGluGlyAsnValPheSer
290295300
CysSerValMetHisGluAlaLeuHisAsnHisTyrThrGlnLysSer
305310315320
LeuSerLeuSerLeuGlyLys
325
<210>10
<211>107
<212>PRT
<213>智人（Homosapiens）
<220>
<223>kappa亚型轻链恒定区
<400>10
ArgThrValAlaAlaProSerValPheIlePheProProSerAspGlu
151015
GlnLeuLysSerGlyThrAlaSerValValCysLeuLeuAsnAsnPhe
202530
TyrProArgGluAlaLysValGlnTrpLysValAspAsnAlaLeuGln
354045
SerGlyAsnSerGlnGluSerValThrGluGlnAspSerLysAspSer
505560
ThrTyrSerLeuSerSerThrLeuThrLeuSerLysAlaAspTyrGlu
65707580
LysHisLysValTyrAlaCysGluValThrHisGlnGlyLeuSerSer
859095
ProValThrLysSerPheAsnArgGlyGluCys
100105
<210>11
<211>105
<212>PRT
<213>智人（Homosapiens）
<220>
<223>lambda亚型轻链恒定区
<400>11
GlnProLysAlaAlaProSerValThrLeuPheProProSerSerGlu
151015
GluLeuGlnAlaAsnLysAlaThrLeuValCysLeuIleSerAspPhe
202530
TyrProGlyAlaValThrValAlaTrpLysAlaAspSerSerProVal
354045
LysAlaGlyValGluThrThrThrProSerLysGlnSerAsnAsnLys
505560
TyrAlaAlaSerSerTyrLeuSerLeuThrProGluGlnTrpLysSer
65707580
HisArgSerTyrSerCysGlnValThrHisGluGlySerThrValGlu
859095
LysThrValAlaProThrGluCysSer
100105
<210>12
<211>245
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>S2B8
<400>12
GlnValGlnLeuValGluSerGlyGlyGlyLeuValLysProGlyGly
151015
SerLeuArgLeuSerCysAlaValSerGlyPheThrPheSerArgHis
202530
SerMetAsnTrpValArgGlnAlaProGlyLysGlyLeuGluTrpVal
354045
SerSerIleSerSerGlySerSerAsnIleTyrTyrAlaAspSerVal
505560
LysGlyArgPheThrIleSerArgAspAsnAlaLysAsnSerLeuTyr
65707580
LeuGlnMetAsnSerLeuArgAspGluAspThrAlaValTyrTyrCys
859095
AlaArgGlyGlyLeuGlyProGluTyrLeuGlnHisTrpGlyGlnGly
100105110
ThrLeuValThrValSerSerGlyGlyGlyGlySerGlyGlyGlyGly
115120125
SerGlyGlyGlyGlySerSerSerGluLeuThrGlnProAlaSerVal
130135140
SerGlySerProGlyGlnSerIleThrIleSerCysThrGlyThrSer
145150155160
SerAspIleGlyAspAsnAsnPheValSerTrpTyrGlnGlnTyrPro
165170175
GlyLysAlaProLysLeuMetIleTyrAspValSerAsnArgProSer
180185190
GlyValSerAsnArgPheSerGlySerLysSerGlyAsnThrAlaSer
195200205
LeuThrIleSerGlyLeuGlnAlaGluAspGluAlaAspTyrTyrCys
210215220
SerSerTyrThrSerSerSerThrLeuValPheGlyGlyGlyThrLys
225230235240
ValThrValLeuGly
245
<210>13
<211>242
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>S2F5
<400>13
GlnValGlnLeuValGlnSerGlyAlaGluValLysLysProGlySer
151015
SerValLysValSerCysLysAlaSerGlyGlyThrPheThrGlyTyr
202530
SerIleHisTrpValArgGlnAlaProGlyGlnGlyLeuGluTrpMet
354045
GlyTrpIleAsnProIleSerGlySerAlaAsnTyrAlaGlnLysPhe
505560
GlnGlyArgValThrIleThrAlaAspLysSerThrSerThrAlaTyr
65707580
MetGluLeuSerSerLeuArgSerGluAspThrAlaValTyrTyrCys
859095
AlaArgThrGlnAsnAsnThrGlyTyrArgGlyThrAspTyrTrpGly
100105110
GlnGlyThrLeuValThrValSerSerGlyGlyGlyGlySerGlyGly
115120125
GlyGlySerGlyGlyGlySerAspIleGlnMetThrGlnSerProSer
130135140
SerLeuSerAlaSerValGlyAspArgValThrIleThrCysArgAla
145150155160
SerGlnSerValSerSerTyrLeuAsnTrpTyrGlnGlnLysProGly
165170175
LysAlaProLysLeuLeuIleTyrGlyAlaSerThrArgProSerGly
180185190
ValProSerArgPheSerGlySerGlySerGlyThrAspPheThrLeu
195200205
ThrIleSerSerLeuGlnProGluAspPheAlaThrTyrTyrCysGln
210215220
GlnHisAlaAspThrProThrThrPheGlyGlnGlyThrLysValGlu
225230235240
IleLys
<210>14
<211>237
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>S2G1
<400>14
GlnMetGlnLeuValGlnSerGlyAlaGluValLysLysProGlySer
151015
SerValLysValSerCysLysThrSerGlyGlyThrPheGlySerSer
202530
AlaIleHisTrpValArgGlnAlaProArgGlnGlyLeuGluTrpMet
354045
GlyArgIleAsnProValLeuGlyThrThrAsnTyrThrGlnLysPhe
505560
HisAspArgLeuThrIleThrAlaAspGluSerThrThrThrAlaTyr
65707580
MetGluLeuArgSerLeuArgSerAspAspThrAlaValTyrTyrCys
859095
AlaArgGluGlyIleProMetIleTrpGlyGlnGlyThrMetValThr
100105110
ValSerSerGlyGlyGlyGlySerGlyGlyGlyGlySerGlyGlyGly
115120125
GlySerAspIleGlnMetThrGlnSerProSerSerLeuSerAlaSer
130135140
ValGlyAspArgValThrIleThrCysArgAlaSerGlnGlyIleHis
145150155160
AsnTrpLeuAsnTrpTyrGlnGlnLysProGlyLysAlaProLysLeu
165170175
LeuIleTyrAlaAlaSerAsnArgAlaSerGlyValProSerArgPhe
180185190
SerGlySerGlySerGlyThrAspPheThrLeuThrIleSerSerLeu
195200205
GlnProGluAspPheAlaThrTyrTyrCysGlnGlnSerGlyLysGln
210215220
ProValThrPheGlyGlnGlyThrLysValGluIleLys
225230235
<210>15
<211>235
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>S3A12
<400>15
GlnValGlnLeuValGlnSerGlyAlaGluValLysLysProGlyAla
151015
SerValLysValSerCysLysAlaSerGlyTyrAlaIleTyrAsnTyr
202530
GlyIleSerTrpValArgGlnAlaProGlyGlnGlyLeuGluTrpMet
354045
GlyTrpValSerTyrPheGlyGlySerThrThrTyrAlaGlnLysLeu
505560
GlnGlyArgGlyThrMetThrThrAspProSerThrSerThrAlaTyr
65707580
MetGluLeuArgSerLeuArgSerAspAspThrAlaValTyrTyrCys
859095
AlaLysGlyTyrGlyMetGluIleTrpGlyGlnGlyThrThrValSer
100105110
SerGlyGlyGlyGlySerGlyGlyGlyGlySerGlyGlyGlyGlySer
115120125
AspIleGlnMetThrGlnSerProSerSerLeuSerAlaSerValGly
130135140
AspArgValThrIleThrCysArgAlaSerGlnAsnValAsnAsnTrp
145150155160
LeuAspTrpTyrGlnGlnLysProGlyLysAlaProLysLeuLeuIle
165170175
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180185190
SerGlySerGlyThrAspPheThrLeuThrIleSerSerLeuGlnPro
195200205
GluAspPheAlaThrTyrTyrCysGlnGlnAspArgAspValProVal
210215220
ThrPheGlyGlnGlyThrLysValGluIleLys
225230235
<210>16
<211>115
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>H4H4
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151015
SerValLysValSerCysLysAlaSerGlyTyrAlaIleTyrAsnTyr
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GlyIleSerTrpValArgGlnAlaProGlyGlnGlyLeuGluTrpMet
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GlyTrpValSerPheTyrAsnGlyAsnThrAsnTyrAlaGlnLysLeu
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GlnGlyArgGlyThrMetThrThrAspProSerThrSerThrAlaTyr
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MetGluLeuArgSerLeuArgSerAspAspThrAlaValTyrTyrCys
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AlaArgGlyTyrValMetAspIleTrpGlyGlnGlyThrThrValThr
100105110
ValSerSer
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<223>H7B12
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GlnValGlnLeuValGlnSerGlyAlaGluValLysLysProGlyAla
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SerValLysValSerCysLysAlaSerGlyTyrThrLeuAsnAsnTyr
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GlyIleSerTrpValArgGlnAlaProGlyGlnGlyLeuGluTrpMet
354045
GlyTrpValSerPheTyrAsnGlyAsnThrAsnTyrAlaGlnLysLeu
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GlnGlyArgGlyThrMetThrThrAspProSerThrSerThrAlaTyr
65707580
MetGluLeuArgSerLeuArgSerAspAspThrAlaValTyrTyrCys
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AlaArgGlyTyrValMetAspIleTrpGlyGlnGlyThrThrValThr
100105110
ValSerSer
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SerValLysValSerCysLysAlaSerGlyTyrAlaIleTyrAsnTyr
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MetGluLeuArgSerLeuArgSerAspAspThrAlaValTyrTyrCys
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100105110
ValSerSer
115
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MetGluLeuArgSerLeuArgSerAspAspThrAlaValTyrTyrCys
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AspArgValThrIleThrCysArgAlaSerGlnSerIleAsnAsnTrp
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TyrAlaAlaSerThrArgProSerGlyValProSerArgPheSerGly
505560
SerGlySerGlyThrAspPheThrLeuThrIleSerSerLeuGlnPro
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SerValLysValSerCysLysAlaSerGlyTyrThrLeuThrSerTyr
202530
GlyIleSerTrpValArgGlnAlaProGlyGlnGlyLeuGluTrpMet
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GlyTrpValSerPheTyrAsnGlyAsnThrAsnTyrAlaGlnLysLeu
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MetGluLeuArgSerLeuArgSerAspAspThrAlaValTyrTyrCys
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AlaArgGlyTyrGlyMetAspValTrpGlyGlnGlyThrThrValThr
100105110
ValSerSer
115
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<223>EvoloVL
<400>22
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151015
SerIleThrIleSerCysThrGlyThrSerSerAspValGlyGlyTyr
202530
AsnSerValSerTrpTyrGlnGlnHisProGlyLysAlaProLysLeu
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MetIleTyrGluValSerAsnArgProSerGlyValSerAsnArgPhe
505560
SerGlySerLysSerGlyAsnThrAlaSerLeuThrIleSerGlyLeu
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GlnAlaGluAspGluAlaAspTyrTyrCysAsnSerTyrThrSerThr
859095
SerMetValPheGlyGlyGlyThrLysLeuThrValLeu
100105
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<212>PRT
<213>人工序列
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<223>AliroVH
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GluValGlnLeuValGluSerGlyGlyGlyLeuValGlnProGlyGly
151015
SerLeuArgLeuSerCysAlaAlaSerGlyPheThrPheAsnAsnTyr
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AlaMetAsnTrpValArgGlnAlaProGlyLysGlyLeuAspTrpVal
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SerThrIleSerGlySerGlyGlyThrThrAsnTyrAlaAspSerVal
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LysGlyArgPheIleIleSerArgAspSerSerLysHisThrLeuTyr
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LeuGlnMetAsnSerLeuArgAlaGluAspThrAlaValTyrTyrCys
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AlaLysAspSerAsnTrpGlyAsnPheAspLeuTrpGlyArgGlyThr
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LeuValThrValSerSer
115
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AspIleValMetThrGlnSerProAspSerLeuAlaValSerLeuGly
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SerAsnAsnArgAsnPheLeuGlyTrpTyrGlnGlnLysProGlyGln
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ProProAsnLeuLeuIleTyrTrpAlaSerThrArgGluSerGlyVal
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ProAspArgPheSerGlySerGlySerGlyThrAspPheThrLeuThr
65707580
IleSerSerLeuGlnAlaGluAspValAlaValTyrTyrCysGlnGln
859095
TyrTyrThrThrProTyrThrPheGlyGlnGlyThrLysLeuGluIle
100105110
Lys

Claims (12)

1.一种特异性结合人PCSK9的单克隆抗体，其包含含HCDR1、HCDR2、和HCDR3序列的重链可变区，其特征在于：所述HCDR1序列为GYX1X2X3NY；所述HCDR2序列为SFYNGN；所述HCDR3序列为GYVMDX4；其中X1X2X3序列为AIY、TLN或者ALY；X4为I或者F；而且其中HCDRs序列根据Chothia定义。
2.根据权利要求1所述的单克隆抗体，其特征在于，所述抗体的重链可变区序列如SEQIDNO：16、17、18或19所示的氨基酸序列。
3.一种特异性结合人PCSK9的单克隆抗体，其包含含LCDR1、LCDR2、和LCDR3序列的轻链可变区，其特征在于：所述LCDR1序列为RASQSINNWLD；所述LCDR2序列为AASTRPS；所述LCDR3序列为QQDQDIPPT；而且其中LCDRs定义根据Chothia定义。
4.根据权利要求3所述的单克隆抗体，其特征在于，所述抗体的轻链可变区序列如SEQIDNO：20的氨基酸序列。
5.一种特异性结合PCSK9的单克隆抗体，其包含含HCDR1、HCDR2、和HCDR3序列的重链可变区及含LCDR1、LCDR2、和LCDR3序列的轻链可变区，其特征在于：所述HCDR1序列为GYX1X2X3NY；所述HCDR2序列为SFYNGN；所述HCDR3序列为GYVMDX4；所述LCDR1序列为RASQSINNWLD；所述LCDR2序列为AASTRPS；所述LCDR3序列为QQDQDIPPT；其中X1X2X3序列为AIY、TLN或者ALY；X4为I或者F；而且其中HCDRs和LCDRs序列根据Chothia定义。
6.根据权利要求5所述的单克隆抗体，所述抗体的重链可变区序列为SEQIDNO：16，轻链可变区序列为SEQIDNO：20；或重链可变区序列为SEQIDNO：17，轻链可变区序列为SEQIDNO：20；或重链可变区序列为SEQIDNO：18，轻链可变区序列为SEQIDNO：20；或重链可变区序列为SEQIDNO：19，轻链可变区序列为SEQIDNO：20。
7.根据权利要求1至6所述的任何一项的抗体，其中所述抗体为全长抗体、基本上完整的抗体、Fab片段、F(ab')2片段或单链Fv片段。
8.根据权利要求7所述的单克隆抗体，其特征在于，所述的抗体是全人源抗体。
9.根据权利要求1至6所述的任何一项的抗体，其中所述抗体还包含选自IgG1、IgG2或IgG4亚型的重链恒定区和包含选自kappa或Lambda亚型的轻链恒定区。
10.根据权利要求1至6所述的任何一项的抗体，其用作药物。
11.权利要求1-6中任一项的单克隆抗体在治疗由人PCSK9介导的高胆固醇血症中的用途。
12.根据权利要求10所述的用途，其特征在于，所述的高胆固醇血症为原发性高胆固醇血症、混合型高脂血症和家族性高胆固醇血症。
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