CN105330754A - 新型绿色反应介质下羟丙基甲基纤维素衍生物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种新型绿色反应介质下羟丙基甲基纤维素衍生物的制备方法。该方法将羟丙基甲基纤维素、绿色反应介质及酯化剂加入到反应容器中，搅拌加热进行酯化反应；反应结束后，冷至室温，加入沉淀剂，过滤并洗涤沉淀物得到羟丙基甲基纤维素衍生物，滤液经减压浓缩并真空干燥后可重复利用。本发明综合成本低，具有反应条件温和，产物后处理简单，产物收率高，副反应少，反应介质可回收并重复利用等优点。

Description

新型绿色反应介质下羟丙基甲基纤维素衍生物的制备方法

技术领域

本发明涉及纤维素醚酯的绿色制备方法，属于化学合成领域。

背景技术

药用辅料是药物制剂的基础材料和重要组成部分,在制剂成型的发展和生产中起着极为重要的作用。肠溶包衣材料是药用辅料中重要的一类口服结肠靶向给药载体，这类辅料在胃液（pH1.5-3.5）中不溶解，只在肠液（pH4.7-6.7）中溶解，可使包衣药物在肠道中定位释放，可确保对酸较不稳定的药物不至被胃液破坏，还可避免药物对胃黏膜产生强烈刺激引起恶心、呕吐等不良反应。

羟丙基甲基纤维素钛酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯等羟丙基甲基纤维素衍生物被认为是最具前景的肠溶性薄膜包衣材料，其本身具有可塑性，且成膜性能好，在小肠上段溶解性好，能够改善片剂外观，提高片剂强度等诸多优点，已广泛应用于肠溶制剂、缓控释制剂和靶向制剂，是我国亟待开发应用的辅料品种之一。

目前国内外制备羟丙基甲基纤维素钛酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯等羟丙基甲基纤维素酯化衍生物主要采用冰醋酸-醋酸钠反应体系，该工艺在工业化生产中存在许多弊端，例如反应介质对设备腐蚀性强、溶剂不可回收、环境污染严重、产物游离酸含量过高等缺点，严重影响了产品的质量及性能。针对上述缺点，近年来也发展了采用有机溶剂反应体系制备羟丙基甲基纤维素酯化衍生物的新方法，该方法主要采用二甲基甲酰胺（DMF）、二氧六环等有机溶剂为反应介质，4-二甲氨基吡啶（DMAP）为催化剂进行反应，有效克服了产品酸残留量过大的缺点，但是仍然没有解决制备工艺中存在的高毒、低稳定性、溶解能力有限及溶剂回收困难等缺点。因此，开发新型绿色反应介质成为羟丙基甲基纤维素衍生物药用辅料研发领域亟待解决的关键课题。

离子液体作为一种新型的化学反应介质，具有良好的溶解性、可溶解物质范围广、超低蒸气压、热稳定性高、分子可设计以及无毒、可循环利用等诸多优点，成为近年来化学界广泛关注的一种重要新型绿色溶剂和催化剂，其应用于纤维素及其衍生物制备工艺领域有着独特的优势。

发明内容

本发明的目的在于克服现有冰醋酸-醋酸钠或者有机溶剂反应体系技术中存在的缺点，为工业化生产提供一种简便、高效的新型绿色反应介质下羟丙基甲基纤维素酯化衍生物的制备方法。

为实现上述目的，本发明提供的技术方案如下。

新型绿色反应介质下羟丙基甲基纤维素衍生物的制备方法，包括以下合成步骤：

步骤1酯化：将羟丙基甲基纤维素、绿色反应介质、酯化剂加入到反应容器中，搅拌加热进行酯化反应；

步骤2产物提取：反应结束后，冷至室温，加入沉淀剂，过滤并洗涤沉淀物得到羟丙基甲基纤维素衍生物，滤液经减压浓缩并真空干燥后可重复利用。

优选的合成工艺，步骤（1）所述的绿色反应介质是咪唑鎓盐离子液体中的一种或者几种混配体系，所述绿色反应介质与羟丙基甲基纤维素的用量比为5-50mL/g。

优选的合成工艺，步骤（1）所述的酯化剂为邻苯二甲酸酐、乙酸酐、琥珀酸酐、四氢苯酐、4-甲基四氢苯酐、偏苯三甲酸醉、顺丁烯二甲酸酐中的一种或者几种混配体系，所述的酸酐与羟丙基甲基纤维素投料比为0.2-40g/g。

优选的合成工艺，步骤（1）所述的绿色反应介质为咪唑基离子液体，既作为合成反应溶剂，又兼具催化剂功能，其结构式如下所示：

其中R1和R3各自相互独立的为具有1-20个碳原子的有机基团，R2、R4和R5各自独立的为氢原子或者具有1-20个碳原子的有机基团,X为阴离子。

优选的合成工艺，其中所述的阴离子为卤族离子以及阴离子硫氰酸根、乙酸根、硫酸根、硝酸根、四氟硼酸根、六氟磷酸根、对甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根。

优选的合成工艺，步骤（1）所述的酯化反应温度为室温至130℃，反应时间为0.2-24h。

优选的合成工艺，步骤（2）所述的沉淀剂为乙醚、正己烷、环己烷、石油醚、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、丙酮、二氧六环、去离子水、稀盐酸、稀硫酸中的一种或者几种混配体系，沉淀剂与所述酯化产物的用量比为10-1000mL/g。

优选的合成工艺，步骤（2）所述的洗涤剂选自上述沉淀剂中的一种或者几种混配体系。

本发明选用咪唑基离子液体作为反应介质，既作为合成反应溶剂，又兼具催化剂功能。

本发明的方法比现有制备羟丙基甲基纤维素衍生物的技术方法综合成本低、符合节能减排的方向，具有反应条件温和，反应时间短，产物后处理简单，产物收率高，副反应少，反应介质可回收并重复利用等优点。

具体实施方式

实施例1

将10g羟丙基甲基纤维素溶于1-乙基-3-甲基咪唑醋酸盐（50mL），然后加入10g邻苯二甲酸酐后升温至50℃反应2h；冷至室温，在反应体系中加入适量的乙酸乙酯使产物沉淀，常压过滤，滤液回收后减压浓缩并真空干燥后可重复利用；过滤产物依次用稀盐酸及乙酸乙酯洗涤并过滤，置于真空烘箱干燥即得目标产物羟丙基甲基纤维素钛酸酯，经检测得出酰化度为29.0%，游离酸含量为0.46%。

实施例2

将10g羟丙基甲基纤维素溶于1-乙基-3-甲基咪唑醋酸盐（50mL），然后加入20g邻苯二甲酸酐后升温至60℃反应5h；冷至室温，在反应体系中加入适量的乙酸乙酯使产物沉淀，常压过滤，滤液回收后减压浓缩并真空干燥后可重复利用；过滤产物依次用稀盐酸及乙酸乙酯洗涤并过滤，置于真空烘箱干燥即得目标产物羟丙基甲基纤维素钛酸酯，经检测得出酰化度为34.86%，游离酸含量为0.57%。

实施例3

将10g羟丙基甲基纤维素溶于1-乙基-3-甲基咪唑醋酸盐（50mL），然后加入6g邻苯二甲酸酐后室温反应5h；反应完毕后，在反应体系中加入适量的乙酸乙酯使产物沉淀，常压过滤，滤液回收后减压浓缩并真空干燥后可重复利用；过滤产物依次用稀盐酸及乙酸乙酯洗涤并过滤，置于真空烘箱干燥即得目标产物羟丙基甲基纤维素钛酸酯，经检测得出酰化度为26.9%，游离酸含量为0.69%。

实施例4

将10g羟丙基甲基纤维素溶于、1-烯丙基-3-甲基咪唑氯盐（50mL），然后加入5g琥珀酸酐及30mL醋酸酐后升温至40℃反应4h；冷至室温，在反应体系中加入适量的乙酸乙酯使产物沉淀，常压过滤，滤液回收后减压浓缩并真空干燥后可重复利用；过滤产物依次用稀盐酸及乙酸乙酯洗涤并过滤，置于真空烘箱干燥即得目标产物醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯，经检测得出乙酰基含量为8.5%，琥珀酰基含量12.9%（质量分数，下同），游离酸含量为0.23%。

实施例5

将10g羟丙基甲基纤维素溶于1-乙基-3-甲基咪唑醋酸盐（50mL），然后加入10g琥珀酸酐后升温至50℃反应8h；冷至室温，在反应体系中加入适量的乙酸乙酯使产物沉淀，常压过滤，滤液回收后减压浓缩并真空干燥后可重复利用；过滤产物依次用稀盐酸及乙酸乙酯洗涤并过滤，置于真空烘箱干燥即得目标产物羟丙基甲基纤维素钛酸酯，经检测得出酰化度为24.17%，游离酸含量为0.40%。

实施例6

将10g羟丙基甲基纤维素溶于1-丁基-3-甲基咪唑氯盐（100mL），然后加入6g琥珀酸酐后升温至80℃反应5h；冷至室温，在反应体系中加入适量的乙酸乙酯使产物沉淀，常压过滤，滤液回收后减压浓缩并真空干燥后可重复利用；过滤产物依次用稀盐酸及乙酸乙酯洗涤并过滤，置于真空烘箱干燥即得目标产物羟丙基甲基纤维素钛酸酯，经检测得出酰化度为18.13%，游离酸含量为0.14%。

上述实施例为本发明较佳的实施工艺，但本发明的实施方法并不受上述实施例的限制，其它的任何符合本发明的设计思想与原理的技术方案改变、结构修饰、替代、组合、简化等均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.新型绿色反应介质下羟丙基甲基纤维素衍生物的制备方法，其特征包括以下合成工艺：

酯化：将羟丙基甲基纤维素、绿色反应介质、酯化剂加入到反应容器中，搅拌加热进行酯化反应；

产物提取：反应结束后，冷至室温，加入沉淀剂，过滤并洗涤沉淀物得到羟丙基甲基纤维素衍生物，滤液经减压浓缩并真空干燥后可重复利用；

步骤（1）所述的绿色反应介质是咪唑鎓盐离子液体中的一种或者几种混配体系，所述绿色反应介质与羟丙基甲基纤维素的用量比为5-50mL/g。

2.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤（1）所述的酯化剂为邻苯二甲酸酐、乙酸酐、琥珀酸酐、四氢苯酐、4-甲基四氢苯酐、偏苯三甲酸醉、顺丁烯二甲酸酐中的一种或者几种混配体系，所述的酸酐与羟丙基甲基纤维素投料比为0.2-40g/g。

3.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤（1）所述的绿色反应介质为咪唑基离子液体，既作为合成反应溶剂，又兼具催化剂功能，其结构式如下所示：

其中

R1和R3各自相互独立的为具有1-20个碳原子的有机基团，

R2、R4和R5各自独立的为氢原子或者具有1-20个碳原子的有机基团,

X为阴离子。

4.根据权利要求4所述的咪唑基离子液体，其中所述的阴离子为卤族离子以及阴离子硫氰酸根、乙酸根、硫酸根、硝酸根、四氟硼酸根、六氟磷酸根、对甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根。

5.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤（1）所述的酯化反应温度为室温至130℃，反应时间为0.2-24h。

6.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤（2）所述的沉淀剂为乙醚、正己烷、环己烷、石油醚、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、丙酮、二氧六环、去离子水、稀盐酸、稀硫酸中的一种或者几种混配体系，沉淀剂与所述酯化产物的用量比为10-1000mL/g。

7.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤（2）所述的洗涤剂选自权利要求7所述的沉淀剂中的一种或者几种混配体系。