CN105308162B - 用于活性分子的受控释放的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及香料业领域。更具体而言，其涉及包含至少一个β‑葡糖苷酸部分并能释放出加香醇的化合物。本发明还涉及所述化合物在香料业中的用途，以及包含本发明化合物的加香组合物或已加香物品，特别是除臭剂或止汗剂。

Description

用于活性分子的受控释放的化合物
技术领域
本发明涉及香料业领域。更具体而言，其涉及包含至少一个β- 葡糖苷酸部分的化合物，所述化合物通过皮肤微生物群落的作用 或来自环境的细菌的作用能释放出添味分子特别是醇。本发明还 涉及所述化合物在香料业中的用途，以及包含本发明化合物的加香组合物或已加香物品，特别是除臭剂或止汗剂。
背景技术
香料工业早已对那些能在一定条件下释放出活性成分如有味 化合物，由此使得活性成分的效果在一段时间内有区别和/或延长 的化合物产生很大的兴趣。这些化合物——当活性成分有味时常常 被称为“前体香料”——可用于各种用途，例如精细香料业或功能 香料业。前体香料已被描述为例如在织物洗涤方面特别有用，这 是一个很特别的领域，在该领域中，具有能使香料效果在洗涤和 干燥后的一段时间内一直有效的持续需求。
活性分子从前体香料的释放发生在所谓的分解反应阶段。导 致例如有味分子释放的所述反应已被描述为可能受pH变化、氧或 其他氧化剂的存在、酶或热的影响，但可能由其他类型的机制或 几种机制的组合引发。
最近，前体香料在除臭剂中利用通过酶途径由皮肤细菌产生 的释放的用途已成为公开信息的目标。基于有臭味挥发性酸的已 知前体，谷氨酰胺共轭物及其通过形成臭味的特定酶——即棒状杆 菌Nα-酰基-谷氨酰胺-氨基酸酰基转移酶——的靶向应用而分解从 而在除臭剂中释放芳香分子而不是臭味化合物的能力已经由 Natsch等人于Validation of a malodour-forming enzyme as a target for deodorant active:invivo testing of a glutamine conjugate targeting a cornebacterial Na-acyl-glutamine-aminoacylase,Flavour and Fragrance Journal,2013中进行了 体外描述和体内测试。
臭味控制对于香料工业来说是关键问题。尽管特定人体汗液 中的某些体味前体已在过去得到了很好的描述，但是例如由Natsch 等人描述的谷氨酰胺共轭物和半胱氨酸-S-共轭物以及由 Starkenmann等人于WO 2006/079934中描述的半胱氨酸-甘氨酸-S-共 轭物等，特别是在类固醇中，未曾在文献中被毫无疑义地鉴定出。
在本发明的化合物中，仅有几种是现有技术已知的。所述已 知的化合物为β-D-吡喃葡糖苷酸苯乙酯(phenethyl β-D-glucopyranosiduronic acid)、β-D-吡喃葡糖苷酸4-(3-氧代丁基)苯 酯、吡喃葡糖苷酸1-孟基酯、β-D-吡喃葡糖苷酸4-甲酰基-2-甲氧 基苯酯以及β-D-吡喃葡糖苷酸2-甲氧基-4-(2-丙烯-1-基)苯酯。这 些化合物要么发现于自然，要么被用于与香料业不同的环境。特 别是，在引用那些化合物的文献中，并未提及也未暗示它们作为 加香成分的潜在用途，更具体而言为所述化合物控制活性物质例 如有味分子释放的用途。
加香工业对于寻找新的更有效的前体香料仍有很高的兴趣。 另一方面，臭味控制对于该工业来说是关键问题，因此仍然需要 与那些例如来自身体汗液的臭味斗争的有效解决方案。
发明内容
现在，出乎意料地发现了包含至少一个β-葡糖苷酸部分的化 合物，所述化合物通过特定细菌特别是发现于人体汗液的皮肤细 菌以及发现于环境的细菌的作用能释放活性分子。作为“活性分 子”，在此指的是能将气味益处或效果带给周围环境的任何分子， 特别是有味分子，即加香成分，例如醇。在本发明的语境中，“加 香成分”为香料工业中目前使用的化合物，即在加香制品或组合 物中用作活性成分以赋予愉悦效果的化合物。换句话说，这种加 香成分必须被香料业领域的技术人员公认为能够以积极的或令人 愉快的方式赋予或改变组合物的气味，而不仅仅是具有气味。因 此，本发明化合物为有价值的加香成分，特别是有用于例如除臭 剂或止汗剂的应用中，在这些应用中它们将会与容易将其切断的细菌接触并释放出活性加香醇。
因此，本发明的第一个方面涉及式(I)化合物作为加香成分的 用途，
Figure RE-BDA0000879962950000031
其中：
R代表加香醇，其优选从由下列物质构成的群组中选出：4- 烯丙基-2-甲氧基苯酚(丁子香酚)、3-苄基-3-戊醇、4-环己基-2-甲 基丁-2-醇(来源：Firmenich SA，瑞士日内瓦)、2-环己基丙醇、癸 醇、9-癸烯醇(Rosalva，来源：International Flavors andFragrances， 美国纽约)、(2,4-二甲基环己-3-烯基)甲醇、(2,4-二甲基环己基)甲 醇、2-(1,1-二甲基乙基)-4-甲基环己醇、2,6-二甲基庚-2-醇、3,7- 二甲基-7-羟基辛醛、2,5-二甲基-2-茚满甲醇、3,7-二甲基-1,6-壬二 烯-3-醇、6,8-二甲基壬-2-醇、4,8-二甲基-7-壬烯-2-醇、(E)-3,7-二 甲基-2,6-辛二烯醇(香叶醇)、(Z)-3,7-二甲基-2,6-辛二烯醇(橙花醇)、3,7-二甲基-3,6-辛二烯醇、3,7-二甲基-1,6-辛二烯-3-醇(里哪 醇)、3,7-二甲基辛-1,7-二醇(羟基香茅醇)、3,7-二甲基辛醇、2,6- 二甲基辛-2-醇(四氢月桂烯醇)、3,7-二甲基辛-3-醇、3,7-二甲基辛 烯-3-醇、3,7-二甲基辛-6-烯醇(香茅醇)、3,7-二甲基辛-7-烯醇、2,6- 二甲基辛-7-烯-2-醇(二氢月桂烯醇)、(E)-3,3-二甲基-5-(2,2,3-三甲 基-3-环戊烯-1-基)-4-戊烯-2-醇(
Figure RE-BDA0000879962950000041
来源：Firmenich SA， 瑞士日内瓦)、十二烷醇、1,8-环氧-对薄荷烷(桉叶油醇)、2-乙氧 基-5-(1-丙烯基)苯酚、2-乙基-1-己醇、3-羟基己酸乙酯、4-乙基-2- 甲氧基苯酚、6-乙基-3-甲基-5-辛烯醇、5-乙基壬-2-醇、2-乙基 -4-(2,2,3-三甲基环戊-3-烯基)丁-2-烯醇、1-庚醇、正己醇、己-2- 醇、3-己烯醇、4-己烯醇、3-羟基丁-2-酮、4-羟基-3-乙氧基苯甲醛 (乙基香草醛)、4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(香草醛)、4-(4-羟基-3-甲氧 基苯基)丁-2-酮、2-(羟基甲基)壬-2-酮、4-(4-羟基-1-苯基)丁-2-酮 (覆盆子酮)、1-(N-吲哚基)-3,7-二甲基辛-1,7-二醇、4-异丙基-1-苯 甲醇、4-异丙基环己醇、1-(4-异丙基-1-环己基)乙醇、(4-异丙基-1- 环己基)甲醇、2-异丙基-5-甲基苯酚、5-异丙基-2-甲基苯酚、(4-异 丙基苯基)甲醇、7-对孟烷醇(
Figure RE-BDA0000879962950000042
来源：Firmenich SA，瑞士 日内瓦)、对孟烷-3-醇(薄荷醇)、对孟烷-8-醇、对孟烯-4-醇、对孟烯-8-醇、对孟-8-烯醇、对孟-8-烯-2-醇、对孟-8-烯-3-醇、4-甲氧 基-1-苯甲醇、7-甲氧基-3,7-二甲基辛-2-醇、2-甲氧基-4-甲基苯酚、 2-甲氧基苯酚、2-甲氧基-2-苯基乙醇、(4-甲氧基苯基)甲醇(茴香 醇)、2-甲氧基-4-(1-丙烯基)苯酚(异丁子香酚)、2-甲氧基-4-丙基-1- 环己醇(
Figure RE-BDA0000879962950000043
来源：Firmenich SA，瑞士日内瓦)、2-甲氧基 -4-丙基苯酚、2-甲氧基-4-乙烯基苯酚、3-(4-甲基环己-3-烯基)丁 醇、4-甲基-3-癸烯醇、4-甲基-3-癸烯-5-醇(来源：Givaudan SA， 瑞士日内瓦)、4-(1-甲基乙基)环己基甲醇、4-甲基苯酚、2-甲基-4- 苯基丁-2-醇、3-甲基-4-苯基丁-2-醇、1-(4-甲基苯基)乙醇、2-(2- 甲基苯基)乙醇、2-甲基-4-苯基戊醇、2-甲基-5-苯基戊醇、3-甲基 -5-苯基戊醇(苯基己醇，来源：Firmenich SA，瑞士日内瓦)、4-甲 基-1-苯基戊-2-醇、2-甲基-1-苯基丙-2-醇、2-(4-甲基苯基)丙-2-醇, 3-甲基-5-(2,2,3-三甲基-3-环戊烯-1-基)-4-戊烯-2-醇(
Figure RE-BDA0000879962950000051
来源：Givaudan SA，瑞士日内瓦)、2-(2-甲基丙基)-4-羟基-4-甲基- 四氢吡喃、2-甲基-4-(2,3,3-三甲基-2-环戊烯-1-基)-2-丁烯醇 (
Figure RE-BDA0000879962950000052
来源：International Flavorsand Fragrances，美国纽约)、 3-甲基-5-(2,2,3-三甲基-3-环戊烯-1-基)戊-2-醇、2-甲基-4-(2,2,3- 三甲基-3-环戊烯-1-基)戊-4-烯醇、3-甲基-5-(2,2,3-三甲基环戊基 -3-烯基)戊-4-烯-2-醇、2,6-壬二烯醇、1-壬醇、6-壬烯醇、 1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢-2,2,6,8-四甲基-1-萘醇、八氢-2,5,5-三甲基 -2-萘醇、正辛醇、辛-2-醇、辛-3-醇、1-辛烯-3-醇、3,4,5,6,6-五甲 基庚-2-醇(
Figure RE-BDA0000879962950000053
来源：International Flavors andFragrances， 美国纽约)、2-戊基-1-环戊醇、全氢-4,8a-二甲基-4a-萘醇、2-苯氧 基乙醇、4-苯基丁-2-醇、4-苯基-3-丁烯-2-醇、1-苯基乙醇、2-苯 基乙醇、1-苯基己-2-醇、苯基甲醇、1-苯基戊-2-醇、2-苯基丙醇、 2-苯基丙醇、3-苯基丙醇、1-苯基丙-2-醇、3-苯基-2-丙烯醇、2- 叔丁基环己醇(Verdol，来源：International Flavors and Fragrances， 美国纽约)、4-叔丁基环己醇、1-(2-叔丁基环己基氧基)丁-2-醇、2- 叔丁基-4-甲基-1-环己醇、四氢-2-异丁基-4-甲基(2H)吡喃-4-醇 (
Figure RE-BDA0000879962950000054
来源：Firmenich SA，瑞士日内瓦)、2-(四氢-5-甲基-5- 乙烯基-2-呋喃基)丙-2-醇、1-(2,2,3,6-四甲基环己-1-基)己-3-醇 (
Figure RE-BDA0000879962950000055
来源：Firmenich SA，瑞士日内瓦)、2,4,6,8-四甲基 壬-1-醇、3,6,7-四甲基壬-1-醇、2,6,10,10-四甲基-1-氧杂螺[4.5]癸 -6-醇、2,6,6,8-四甲基三环[5.3.1.0(1,5)]十一烷-8-醇(柏木烯醇)、 (+)-(1R,2R)-1,3,3-三甲基二环[2.2.1]庚-2-endo-醇(葑醇)、 (+)-(1R,2S)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-醇(冰片)、2,6,6-三甲基二 环[3.1.1]庚-3-醇、3-(5,5,6-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基)环己醇 (
Figure RE-BDA0000879962950000061
来源：Givaudan SA，瑞士日内瓦)、4-(5,5,6-三甲基二 环[2.2.1]庚-2-基)环己醇、3,3,5-三甲基环己醇、4-(2,6,6-三甲基-2- 环己烯-1-基)丁-2-醇、4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-3-丁烯-2- 醇(β-紫罗兰醇)、(E)-4-(2,6,6-三甲基-2-环己烯-1-基)-3-丁烯-2-醇(α-紫罗兰醇)、(2,4,6-三甲基环己-3-烯基)甲醇、1-(2,2,6-三甲基-1- 环己基)己-3-醇、5-(2,2,3-三甲基-3-环戊烯基)-3-甲基戊-2-醇、 4,7,9-三甲基癸-2-醇、4,6,8-三甲基癸-2-醇、3,8,9-三甲基癸-2-醇、 3,7,11-三甲基-2,6,10-金合欢醇(法呢醇)、3,7,11-三甲基-1,6,10-金 合欢-3-醇(橙花叔醇)、3,3,5-三甲基己醇、正十一烷醇和十一烷-2- 醇以及10-十一烯醇。
式(I)化合物被称为β-葡糖苷酸共轭物。
根据优选的实施方式，R是从由下列物质构成的群组中选出 的：(E)-3,7-二甲基-2,6-辛二烯醇(香叶醇)、3,7-二甲基-1,6-辛二烯 -3-醇(里哪醇)、3,7-二甲基辛-6-烯醇(香茅醇)、2,6-二甲基辛-7-烯 -2-醇(二氢月桂烯醇)、3-己烯醇、2-苯基乙醇、(E)-3,3-二甲基 -5-(2,2,3-三甲基-3-环戊烯-1-基)-4-戊烯-2-醇(
Figure RE-BDA0000879962950000062
来源：Firmenich SA，瑞士日内瓦)、7-对孟烷醇(
Figure RE-BDA0000879962950000063
来源：Firmenich SA，瑞士日内瓦)、3-甲基-5-苯基戊醇(苯基己醇，来源：Firmenich SA，瑞士日内瓦)、2,6-壬二烯醇、1-苯基己-2-醇、四氢-2-异丁基 -4-甲基(2H)吡喃-4-醇(
Figure RE-BDA0000879962950000064
来源：Firmenich SA，瑞士日内瓦)、 3-(5,5,6-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基)环己醇(
Figure RE-BDA0000879962950000065
来源： Givaudan SA，瑞士日内瓦)、3-(4-甲基环己-3-烯基)丁醇、4-环己 基-2-甲基丁-2-醇(花冠醇，coranol)、4-甲基-3-癸烯-5-醇(甲基癸烯 醇，undecavertol)、4-烯丙基-2-甲氧基苯酚(丁子香酚)、4-(4-羟基 -1-苯基)丁-2-酮(覆盆子酮)、对孟烷-3-醇(薄荷醇)、4-羟基-3-甲氧 基苯甲醛(香草醛)、3,7-二甲基-1,6-壬二烯-3-醇(乙基里哪醇)、3,7- 二甲基辛醇、1-(2,2,6-三甲基-1-环己基)己-3-醇(
Figure RE-BDA0000879962950000071
来 源：Firmenich SA，瑞士日内瓦)、2-乙基-4-(2,2,3-三甲基环戊-3- 烯基)丁-2-烯醇(
Figure RE-BDA0000879962950000072
来源：Firmenich SA，瑞士日内瓦)、 (E)-3,3-二甲基-5-(2,2,3-三甲基-3-环戊烯-1-基)-4-戊烯-2-醇 (
Figure RE-BDA0000879962950000073
来源：Firmenich SA，瑞士日内瓦)和2-(1,1-二甲基 乙基)-4-甲基环己醇。
甚至更优选R是从由下列物质构成的群组中选出的：4-烯丙 基-2-甲氧基苯酚(丁子香酚)、4-(4-羟基-1-苯基)丁-2-酮(覆盆子 酮)、对孟烷-3-醇(薄荷醇)、4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(香草醛)、2-苯 基乙醇、3,7-二甲基辛-6-烯醇(香茅醇)和2,6-二甲基辛-7-烯-2-醇 (二氢月桂烯醇)。
本发明化合物被证明能产生添味分子，特别是在与特定细菌 接触时。有利的是，本发明化合物在皮肤微生物群落的作用下被 切断。例如，这些化合物在与已从人体汗液中识别出的细菌共同 培养时容易释放出加香醇，这使得它们在除臭剂或止汗剂应用中 特别有用。
容易切断式(I)化合物的细菌为具有编码β-葡糖醛酸糖苷酶 (uidA)的基因的细菌。适合的细菌的非限制性例子包括那些属于从 肠杆菌科(Enterobacteriaceae)以及棒状杆菌属(Corynebacterium)、丙酸 杆菌属(Propionibacterium)、链球菌属(Streptococcus)、乳酸杆菌属 (Lactobacillus)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)、梭状芽孢杆菌属 (Clostridium)、拟杆菌属(Bacteroides)和棒状杆菌属(Corynebacterium)中选出的族的细菌。特别是，这种细菌已被鉴定为从痤疮丙酸杆菌 (Propionibacteriumacnes)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、大肠 杆菌(Escherichia coli)、费格森埃希氏菌(Escherichia fergusonii)、沃氏 葡萄球菌(Staphylococcus warneri)、木糖葡萄球菌(Staphylococcus xylosus)、溶血葡萄球菌(Staphyloccoccus haemolyticus)、无乳链球菌 (Streptococcus agalactiae)、大肠杆菌(Escherichia coli)、费格森埃希氏菌 (Escherichia fergusonii)、解葡萄糖苷棒状杆菌(Corynebacteriumglucuronolyticum)和齿双歧杆菌(Bifidobacterium denticum)[Hawksworth,G., B.SDrasar,and M.J.Hill.1971.Intestinal bacteria and the hydrolysis of glycosidicbounds.J.Med.Microbiol.4:451-45][Brenner,D.J.,Fanning,G.R., Skerman,F.J.,Falkow,S.,1972.Polynucleotide sequence divergence among strains ofEscherichia coli and closely related organisms.J.Bacteriol.109, 953-965]中选出的一种。
然而，其他细菌例如发现于环境中的那些也能切断本发明的 化合物。
如上定义的式(I)化合物构成本发明的另一目的，条件是不包 括β-D-吡喃葡糖苷酸苯乙酯、β-D-吡喃葡糖苷酸4-(3-氧代丁基) 苯酯、吡喃葡糖苷酸l-孟基酯、β-D-吡喃葡糖苷酸4-甲酰基-2-甲 氧基苯酯以及β-D-吡喃葡糖苷酸2-甲氧基-4-(2-丙烯-1-基)苯酯。这些化合物可由商购成分合成得到。通常来说，式(I)的葡糖苷酸 共轭物可通过相应的葡糖苷共轭物的氧化反应得到。具体的例子 描述如下。另一种可能性是使乙酰化葡糖苷酸甲基酯通过亚胺醚 (imidate)与添味醇反应。
如前所述，本发明涉及式(I)化合物作为加香成分的用途。换 句话说，其涉及一种赋予、增强、改善或改变加香组合物或已加 香物品的气味特性的方法，该方法包括将有效量的至少一种式(I) 化合物添加至所述组合物或物品中。“式(I)化合物的用途”在此也 应理解为任何含有化合物(I)并能有利地应用于香料工业中的组合 物的用途。
实际上能有利地被用作加香成分的所述组合物也是本发明的 一个目的。
因此，本发明的另一个目的是一种加香组合物，包含：
i)至少一种如上定义的本发明化合物作为加香成分；
ii)至少一种从由香料载体和至少一种加香助成分构成的一组 物质中选出的成分；和
iii)可选的至少一种香料佐剂。
“香料载体”在此指的是从香料业的角度实际上为中性的材 料，即不显著改变加香成分的感官特性的材料。所述载体可以是 液体或固体。
作为液体载体，可以列举作为非限制性例子的乳化体系，即 溶剂和表面活性剂体系，或通常用于香料业的溶剂。通常用于香 料业的溶剂的特性和类型的详细描述不能穷尽。然而，可以列举 作为非限制性例子的溶剂如最常用的一缩二丙二醇、邻苯二甲酸 二乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、苯甲酸苄酯、2-(2-乙氧基乙氧基)-1- 乙醇或柠檬酸乙酯。对于包含香料载体和香料基料这二者的组合 物，除了前述列举的香料载体外，其他适合的香料载体也可以是 水(在此场合，可能需要增溶量的表面活性剂)、乙醇、水/乙醇混 合物、柠檬烯或其他萜烯、异链烷烃如以商标
Figure RE-BDA0000879962950000091
(来源： Exxon Chemical)公知的那些，或乙二醇醚和乙二醇醚酯如以商标
Figure RE-BDA0000879962950000092
(来源：Dow Chemical Company)公知的那些。
作为固体载体，可以列举作为非限制性例子的吸收胶或聚合 物、或包封材料。此类材料的例子可包含成壁和增塑材料，如单 糖、二糖或三糖、天然或改性淀粉、水解胶体、纤维素衍生物、 聚醋酸乙烯酯、聚乙烯醇、蛋白质或果胶、或参考文献例如H. Scherz,Hydrokolloide:Stabilisatoren,Dickungs-und Geliermittel in Lebensmitteln,Band2der Schriftenreihe Lebensmittelchemie,
Figure RE-BDA0000879962950000101
Behr's VerlagGmbH&Co.,Hamburg,1996中列举的材 料。包封是本领域技术人员公知的方法，例如，可以用如喷雾干 燥、凝聚或挤出的技术实施；或由包括凝聚和复合凝聚技术的涂 层包封组成。
所述至少一种加香助成分不符合式(I)。另外，“加香助成分” 在此是指一种化合物，其被用于加香制剂或组合物中以给予愉悦 效果。换句话说，被认为是加香成分的这样的助成分必须被本领 域技术人员公认为能够以积极的或令人愉快的方式赋予或改变组合物的气味，而不仅仅是具有气味。
存在于基料中的加香助成分的特性和类型在此不保证更详细 的描述，其无论如何是不能穷尽的，本领域技术人员基于其常识 并根据预期的用途或应用以及所需的感官效果能够对其进行选 择。概括来说，这些加香助成分属于不同的化学分类，如醇类、 内酯类、醛类、酮类、酯类、醚类、醋酸酯类、腈类、萜类、含 氮或含硫杂环化合物和精油，并且所述加香助成分可以是天然的 或人工合成的。总之，这些助成分中的许多都列于参考文献如S. Arctander,Perfume and Flavor Chemicals,1969,Montclair,New Jersey,USA， 或其更新的版本或类似性质的其他著作中，以及香料业领域内大 量的专利文献中。还可理解的是，所述助成分还可以是已知以受 控方式释放各种类型加香化合物的化合物或可以是包封香料。
“香料佐剂”在此我们指的是一种成分，其能赋予附加的添加 益处如颜色、特定的抗光性、化学稳定性等。通常用于加香基料 中的佐剂的特性和类型的详细描述不能穷尽，但必须提及的是所 述成分为本领域技术人员所公知。
除了包含至少一种式(I)化合物、至少一种香料载体、至少一 种加香助成分和可选的至少一种香料佐剂的加香组合物之外，由 至少一种式(I)化合物和至少一种香料载体组成的本发明组合物也 代表本发明的一种特定的实施方式。
在此提及下列情况是有用的，即，在上述提及的组合物中包 含多于一种式(I)化合物的可能性是重要的，因其能够使香料商制 备具有本发明不同化合物的气味调子的调和物及香料，从而为他 的工作创造新的工具。
本发明的化合物能够有利地用于现代香料业的许多领域，特 别是功能香料业，以积极地赋予或改变添加有所述化合物(I)的消 费产品的气味。事实上，例如，本发明的化合物能利用存在于人 体汗液中的细菌并通过于恰当的时机释放加香分子来与相关的臭 味斗争，缓解通常在使用传统加香成分时遇到的问题，这些原样 存在于除臭剂组合物中的传统加香成分在确实需要它们的作用 时，例如当细菌正在切断臭味前体时，早已挥发掉了。
从而，包含如下成分的加香消费产品也是本发明的一个目的：
i)至少一种如上定义的式(I)化合物作为加香成分；和
ii)香料消费基料。
本发明的化合物可以原样添加或作为本发明的加香组合物的 一部分而添加。
为清楚起见，必须提及的是“加香消费产品”是指预期递送 至少一种加香效果的消费产品，换句话说，其是一种已加香的消 费产品。为清楚起见，必须提及的是“香料消费基料”是指对应 于消费产品的功能配方以及可选的附加益处剂，所述消费产品能 与加香成分相容，并预期向施覆它的表面(例如，皮肤、织物或家 庭表面)递送令人愉快的气味。换句话说，本发明的加香消费产品 包含对应于期望的消费产品(例如除臭剂或空气清新剂)的功能配 方以及可选的附加益处剂、和嗅觉有效量的至少一种本发明化合 物。
香料消费基料的组分的特性和类型在此不保证更详细的描 述，其无论如何是不能穷尽的，本领域技术人员能基于其常识并 根据所述产品的特性及期望的效果对其进行选择。
适合的香料消费基料的非限制性例子可以是织物护理产品， 例如液体或固体洗涤剂、织物柔软剂、织物清新剂、漂白剂；化 妆品制剂例如除臭剂或止汗剂，或护肤品例如香皂、浴液、或卫 生产品；空气护理产品，例如空气清新剂或“即用型”粉状空气 清新剂；或家庭护理产品，例如洗碗剂或硬表面洗涤剂。
优选的加香组合物或已加香物品是除臭剂或止汗剂。
能掺入本发明化合物的除臭剂或止汗剂组合物的典型例子描 述于例如US4822603、WO2001089464、EP0024175、EP0468564 或EP0384034。
上述消费产品中的某些对本发明的化合物来说可能是侵蚀性 介质，所以可能需要对后者进行保护以防止其过早分解，例如通 过封装加以保护或通过化学方法将其与另一种化学物质相结合， 该化学物质在适当的外在刺激(如酶、光照、加热或pH的变化)下 适于释放本发明的成分。
能够将本发明的化合物掺入至各种上述物品或组合物的比例 在一个宽的数值范围内变化。这些数值取决于待加香的物品的特 性和期望的感官效果，以及当本发明的化合物与通常用于本领域 的加香助成分、溶剂或添加剂混合时，还依赖于给定基料中助成 分的特性。
例如，在加香组合物的场合，本发明化合物的典型浓度基于 其掺入的组合物的重量，约为0.01～10重量％，优选0.1～5重量％ 或更高。当将这些化合物掺入到已加香物品中时，其浓度可以比 上述数值更低，百分比以相对于物品的重量计。
从如上定义的组合物释放加香醇的方法，其包括使式(I)化合 物与具有编码β-葡糖醛酸糖苷酶(uidA)的基因的细菌接触的步骤， 是本发明的另一个目的。根据具体的实施方式，细菌来自人类来 源，并且属于从肠杆菌科(Enterobacteriaceae)以及棒状杆菌属(Corynebacterium)、丙酸杆菌属(Propionibacterium)、链球菌属 (Streptococcus)、乳酸杆菌属(Lactobacillus)、双歧杆菌属 (Bifidobacterium)、梭状芽孢杆菌属(Clostridium)和拟杆菌属(Bacteroides) 中选出的族。优选的是，细菌被鉴定为从痤疮丙酸杆菌 (Propionibacterium acnes)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、大肠 杆菌(Escherichia coli)、费格森埃希氏菌(Escherichia fergusonii)、沃氏 葡萄球菌(Staphylococcus warneri)、木糖葡萄球菌(Staphylococcus xylosus) 和溶血葡萄球菌(Staphyloccoccus haemolyticus)中选出的一种。
具体实施方式
现在将通过下述实施例的方式进一步详细说明本发明，这些 实施例不应被理解为限制本发明。在这些实施例中，缩写具有本 领域内的通常含义，温度单位为摄氏度(℃)；NMR波谱数据是在 CDCl3中(如无其它规定)用360或400MHz仪器对1H和13C进行 记录的，化学位移δ以TMS为基准，单位为ppm，耦合常数J以 Hz表示。
实施例1
式(I)化合物的合成
实验：
UPLC-MS：用与质谱仪连接的Waters(
Figure RE-BDA0000879962950000141
Switzerland) Acquity系统进行分析。用Acquity BEH-C18柱(2.1mm内径×100mm， 1.7μm)进行分离。洗脱溶剂为含有0.1％甲酸的CH3CN(溶剂B)和 含有0.1％甲酸的水(溶剂A)。梯度图起始于10％的B，保持0.5分 钟，在7.5分钟内增至90％的B。流速为0.3mL/min。质谱仪为 Thermo Finnigan LXQ，其具有以负模式操作的ESI源(HESI-II)。喷 雾电压为4.0kV，雾化器温度为250℃，毛细管温度为350℃。鞘 气为氮，流速50(Finnigan任意单位)。辅助气同样为氮，流速20(Finnigan任意单位)。事件为全区扫描[80-800]，其与来自扫描事件 1的最强离子的依赖数据的MS/MS连接，碰撞能量35V。
核磁共振(NMR)谱：1H-和13C-NMR谱分别以500.13和 125.76MHz记录于BrukerAV-500(瑞士苏黎世)波谱仪或以600.34 和150.96MHz记录于AV-600波谱仪。化学位移以TMS为内标。 信号归属(assignments)由2D NMR(HSQC、HMBC和COSY)确认。
(i)β-D-吡喃葡糖苷酸2-苯基乙酯(葡糖苷酸苯乙醇酯)的合 成
β-吡喃葡萄糖苷是按照标准程序，由商购五乙酰基溴-D-葡萄 糖作为糖基供体以及游离醇作为相应的糖基受体起始而制备的。
将苯乙醇葡糖苷(973mg，3.42mmol)、PIPO(12mg)、KBr (41mg，0.34mmol)和四丁基氯化铵(57mg，0.2mmol)混合到二氯 甲烷(11mL)和饱和NaHCO3(6.6mL)中。于0℃冷却后，滴加 NaOCl 10％(8.6mL)与饱和NaCl(15mL)的混合物，将反应物于室 温搅拌1.5小时。将二氯甲烷通过蒸馏除去，用浓HCl将混合物 酸化至pH 2～2.5。通过快速色谱在RP-18(水9:乙醇1)上将产物纯 化，得到葡糖苷酸苯乙醇酯(581mg)，收率57％。MW:298.3 (C14H18O7)。
UPLC-MS H-ESI-(r.t.3.14min)
MS-MS:M-H＝296.9,依赖扫描:MSn:112.6(100％相对强度),156.7(42), 174.7(30％),86.6(27％),236.9(26％),192.8(25％).
13C NMR(125MHz,MeOD):δ37.2(t),72.0(t),73.7(d),74.9(d),76.2(d), 77.8(d),104.4(d),127.2(d),129.4(d),130.1(d),140.0(s),177.4(s).
(ii)(4-羟基苯基)-2-丁酮-β-D-吡喃葡糖苷酸(覆盆子酮葡糖 苷酸)的合成
将覆盆子酮葡糖苷(1000mg、3.06mmol)、PIPO(12mg)、KBr (36.5mg，0.306mmol)和四丁基氯化铵(51.1mg，0.184mmol)混合 到二氯甲烷(11mL)和饱和NaHCO3(6.6mL)中。于0℃冷却后， 滴加NaOCl 10％(7.72mL)与饱和NaCl(15mL)的混合物，将反应 物于室温搅拌2.5小时。将二氯甲烷通过蒸馏除去，用浓HCl将 混合物酸化至pH 2～2.5。通过快速色谱在SiO2(乙酸乙酯6:甲醇 4)上将产物纯化，得到覆盆子酮葡糖苷酸10(228mg)，收率22％。MW:340.3(C16H20O8).
UPLC-MS H-ESI-(r.t.2.67min)
MS-MS:M-H＝339,依赖扫描:MSn:112.6(100％相对强度),174.7(66％), 86.6(27％),162.8(7％).
13C NMR(125MHz,MeOD):δ30.0(t),30.0(q),46.0(t),73.6(d),74.7(d), 76.4(d),77.7(d),102.6(d),118.1(d),130.3(d),136.6(s),157.6(s),177.0(s), 211.1(s).
(iii)2,3,4-三-O-乙酰基-1-O-(2,2,2-三氯乙烷酰亚胺)-D-吡 喃葡糖苷酸甲酯的合成
将2,3,4-三-O-乙酰基-D-吡喃葡糖苷酸甲酯(1.5g,4.49mmol) 溶解在CH2Cl2(18mL)中，接着是三氯乙腈(4.34g,30.1mmol)和 K2CO3(4.15g,30.1mmol)。将混合物于21℃搅拌15小时。将粗 制混合物装在含SiO2的柱中(4cm高，约6g SiO2)，用Et2O(100mL) 洗脱，然后在旋转蒸发器上浓缩，得到1.79g、100％的α-异构体， 收率83％。
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ20.4(q),20.5(q),20.7(q),53.0(q),69.0(d), 69.1(d),69.5(d),70.5(d),90.5(s),92.6(d),160.6(s),167.2(s),169.5(s),169.7 (s),169.8(s).
(iv)β-D-吡喃葡糖苷酸3,7-二甲基辛-6-烯-1-基酯(葡糖苷酸 香茅醇酯)的合成
在分子筛4A的存在下，将2,3,4-三-O-乙酰基-1-O-(2,2,2-三氯 乙烷酰亚胺)-D-吡喃葡糖苷酸甲酯(190mg,0.397mmol)和香茅醇 (62mg,0.397mmol)在CH2Cl2(7mL)中搅拌1小时。将反应物 于-15℃冷却1小时。然后添加BF3Et2O(25.4mg,0.179mmol)。 用TLC(薄层色谱，SiO2)监视反应。30分钟后，所有亚胺醚都已 消耗。添加EtOAc(30mL)，先后用饱和NaHCO3水溶液和盐水冲 洗有机相。在旋转蒸发器上于真空移除溶剂。通过快速色谱在SiO2 (13g)上纯化粗产物，用2/3的戊烷/Et2O洗脱，得到85mg(收率 45％)所保护的糖，为100％的β-异构体。
将经纯化的产物(74mg,0.157mmol)稀释于MeOH(2mL)。于 0℃添加NaOH的5M(0.16mL)水溶液。将产物搅拌1小时然后于 室温恢复。真空移除MeOH，然后将残余物装在色谱柱的水溶液 中(Si＝2-RP18,2.5g)。从100％的水开始梯度洗脱该柱，产物在用 4/1的水/EtOH混合物洗脱的部分中。得到标题化合物，其为两种 非对映异构体的混合物，β立体化学的纯物质：28mg(收率54％)。 MW:332.4(C16H28O7).
UPLC-MS H-ESI-(r.t.4.93min)
MS-MS:M-H＝331.2依赖扫描:MSn:112.6(100％相对强度),156.7 (58％),128.7(39％),271.0(36％).
13C NMR(151MHz,MeOD)(*立体异构体):17.6(q)；20.0(q)；25.9(q)；26.5 (t)；30.7(t)；30.7(t)；73.6(d)；69.3,69.4*(t)；73.7,75.0*(d)；75.0,76.1*(d)；77.9 (d)；104.3,104.4*(d)；125.9,126.0(s)；177.0(s).
(v)β-D-吡喃葡糖苷酸2,6-二甲基辛-7-烯-2-基酯(葡糖苷酸 二氢月桂烯醇酯)的合成
在分子筛4A的存在下，将2,3,4-三-O-乙酰基-1-O-(2,2,2-三氯 乙烷酰亚胺)-D-吡喃葡糖苷酸甲酯(190mg,0.397mmol)和二氢月 桂烯醇(62mg,0.397mmol)搅拌1小时。将反应物于-15℃冷却(1 小时)。然后添加BF3Et2O(25.4mg,0.179mmol)。用TLC(薄层色 谱，SiO2)监视反应。30分钟后，所有亚胺醚都已消耗。添加EtOAc (30mL)，先后用饱和NaHCO3水溶液和盐水冲洗有机相。在旋转 蒸发器上于真空移除溶剂。通过快速色谱在SiO2(13g)上纯化粗 产物，用2/3的戊烷/Et2O洗脱，得到73mg(收率39％)所保护的 糖，为100％的β-异构体。
将经纯化的产物(60mg,0.127mmol)稀释于MeOH(2mL)。于 0℃添加NaOH的5M(0.13mL)水溶液。将产物搅拌1小时然后于 室温恢复。真空移除MeOH，然后将残余物装在色谱柱的水溶液 中(Si＝2-RP18,2.5g)。从100％的水开始梯度洗脱该柱，产物在用 4/1的水/EtOH混合物洗脱的部分中。得到标题化合物，其为两种 非对映异构体的混合物，β立体化学的纯物质：21mg(收率50％)。 MW:332.4(C16H28O7).
UPLC-MS H-ESI-(r.t.4.64min)
MS-MS:M-H＝331.2依赖扫描:MSn:112.6(100％相对强度),156.7 (47％),128.7(29％),174.8(7％).
13C NMR(151MHz,MeOD)(*立体异构体):20.1(q)；23.0(t)；26.8(q),38.5 (t)；39.1(d)；48.6,48.7*(t)；73.8(t)；75.0(d)；76.5(t)；78.1(d)；79.2(s)；98.5(d)； 112.9(t)；146.1(d)；177.0(s).
实施例2
式(I)化合物作为“前体香料”的表现
加香醇从本发明式(I)化合物中的释放是在用规定的皮肤菌系 培养过程中于体外测试的。
培养
1.细菌溶液的制备
a)培养基：胰胨豆胨琼脂(TSA)固体培养基购自Beckton Dickinson,Pont deClaix,France。含5％绵羊血的Schaedler琼脂 (SCH)固体培养基购自Biomerieux,Lyon,France。
b)试剂：0.9％的无菌氯化钠溶液(NaCl 0.9％)为实验室制备。 氯化钠粉末购自Carlo Erba,Val de Reuil,France。
c)细菌溶液：两种腋下细菌分离物——痤疮丙酸杆菌 (Propionibacteriumacnes)ATCC 6919和沃氏葡萄球菌(Staphylococcus warneri)DSM 20316(通过使用Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und ZellKulturen DSMZ,Germany的16S rDNA测序鉴定)——是分别在 SCH琼脂上于37℃的厌氧环境经72小时培养以及在TSA上于 37℃经24小时培养的。
将来自SCH琼脂上纯的原代培养物的痤疮丙酸杆菌的一个分 离菌落接种在新的SCH琼脂上，并于37℃的厌氧环境培养72小 时。在培养后，通过在20ml、0.9％的NaCl中震荡将所有培养物 解离，然后于室温以5000rpm离心分离10分钟。将丸粒在0.9％ 的NaCl中冲洗，并在0.9％的NaCl中浓缩两次。
同样，将来自TSA上纯的原代培养物的沃氏葡萄球菌的一个 菌落接种在新的TSA上，并于37℃培养24小时。在培养后，通 过在20ml、0.9％的NaCl中震荡将所有培养物解离，然后于4℃ 以5000rpm离心分离15分钟。将丸粒在0.9％的NaCl中冲洗，并 在0.9％的NaCl中浓缩两次。
2.培养的通用方法
将于水中含有葡糖苷酸薄荷醇酯(6mg/kg)、β-葡糖苷酸苯乙 醇酯(10.75mg/kg)和覆盆子酮β-葡糖苷酸(13mg/kg)的前体香料 葡糖酸酐混合物在如下之一中培养：
-500μL的前述细菌溶液
-10μL的商购酶——β-葡糖醛酸糖苷酶/芳基硫酸酯酶(来自 Helix pomatia(RocheDiagnostic,Indianapolis,USA))和490μL的 0.9％的NaCl作为阳性对照
-500μl的0.9％的NaCl作为用细菌进行培养的阴性对照。
每种溶液都制备双份(于玻璃小瓶中)。
将这些小瓶放在37℃的加热托座(block)上，视细菌溶液不同 而缓慢搅拌1～7天。在培养期结束时，将这些小瓶冷却至室温，取 150μL与50μL的LC-MS溶剂B混合，通过Acrodisc过滤，取1μL 注射到LC-MS中(看作为峰的区域是以SIM模式根据它们各自的 分子量而测定的)。在经培养的溶液中的葡糖苷酸(HESI-)或葡糖苷 (HESI+)区域与空白样(固定为100％)中的葡糖苷酸(HESI-)或葡糖 苷(HESI+)区域之间进行对比。
3.培养后挥发物的分析
通用方法
于2mL的玻璃小瓶中，将CH2Cl2(200μL,0.2μg)中的内标 (IS)(二十碳烷)和200μL的CH2Cl2的溶液添加到培养溶液中，充 分混合然后以3260g离心分离3分钟。用移液管取出下层，在 Na2SO4上干燥，用棉布过滤，并在氩气流下浓缩至约20μL。取1μL 注射到GC-MS中。浓缩物经由GC-MS的a-雄甾烯醇(m/z 274)峰 面积而确定，这是通过与a-雄甾烷醇(m/z276)相比较并由反应因 子值(0.3845±0.03)校正而得的。
表1.用痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)培养后残留的葡 糖苷酸共轭物(百分比)
Figure RE-BDA0000879962950000201
表2.用沃氏葡萄球菌(S.warneri)培养后残留的葡糖苷酸共轭 物(百分比)
所释放的相应醇 覆盆子酮 2‐苯基乙醇 对孟烷‐3‐醇
1天之后
培养液1 0 0 1
培养液2 0 0 0
平均 0 0 0
数据显示，在痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)的存在下， 尽管在1天之后未观察到转化，但培养5天之后释放出醇。而对 于沃氏葡萄球菌(Staphylococcuswarneri)，仅1天之后就完全转化， 并且没有起始材料残留，这显示出相应醇的更加快速的释放。
表3.用沃氏葡萄球菌(S.warneri)培养后残留的葡糖苷酸共轭 物(百分比)
所释放的相应醇 香草醛 丁子香酚 薄荷醇
1天之后
培养液1 84 130 72
培养液2 96 120 77
平均 100 100 74
5天之后
培养液1 0 0 36
培养液2 0 0 31
平均 0 0 34
结果显示出用沃氏葡萄球菌(S.warneri)培养5天之后醇从葡糖 苷共轭物中的有效释放。

Claims (1)

1.从用于止汗剂的加香组合物释放加香醇的方法，包括使式(I)化合物与具有编码β-葡糖醛酸糖苷酶(uidA)的基因的细菌接触的步骤，该细菌来自人类来源，并且为沃氏葡萄球菌(Staphylococcus warneri)，
其中该加香组合物包含：
i)至少一种式(I)化合物作为加香成分；
ii)至少一种从由香料载体和至少一种加香助成分构成的一组物质中选出的成分；和
iii)可选的至少一种香料佐剂，
Figure FDF0000017484430000011
其中：
R代表加香醇，其从由下列物质构成的群组中选出：2-苯基乙醇和4-(4-羟基-1-苯基)丁-2-酮。
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