CN105238093B - 一类两亲性吲哚方酸菁染料及其长效标记溶酶体的应用 - Google Patents
一类两亲性吲哚方酸菁染料及其长效标记溶酶体的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一类两亲性吲哚方酸菁染料的合成及其在特异性溶酶体标记方面的应用。本发明使用4号位由溴、氢或甲基取代的苯肼盐酸盐为原料,制备得到带有上述三种取代基且带有羧基功能化的吲哚方酸菁染料,然后通过羧基与伯胺的缩合反应进一步将氨基引入染料分子。本发明设计合成的两亲性吲哚方酸菁染料紫外吸收和荧光发射均位于近红外区,在生物成像过程中可大大降低背景荧光的干扰;该染料具有水溶性,不依赖有机助溶剂可直接用于生物成像,有较低的生物毒性;该染料的氨基在溶酶体酸性环境下充分质子化,与溶酶体膜的静电作用更加强烈,因而可以标记活细胞的溶酶体,标记持续时间可达48小时以上。吲哚菁类染料在溶酶体标记方面的应用还属首次。
Description
技术领域
本发明属于化学合成及生物标记技术领域,特别涉及一类两亲性吲哚方酸菁染料的合成及其在特异性溶酶体标记方面的应用。
背景技术
随着人们对生命科学探索的不断深入,细胞甚至亚细胞层次上的生命活动更加引人关注。溶酶体是一种存在于真核生物细胞内的重要亚细胞器,是细胞的“消化器官”。溶酶体与生物体健康息息相关,人类的许多疾病如矽肺、肺结核等都与溶酶体有关。因此利用生物荧光成像技术,对细胞溶酶体进行观察与监测有着重要意义。
目前的能够实现溶酶体靶向物质主要分为抗体及荧光染料。其中,抗体的价格昂贵且在生物体内容易失活;荧光染料的染色稳定性差,仅可在较短时间内标记溶酶体,不能用于对溶酶体的长时间观察。
吲哚菁染料是生物荧光标记中一类重要的成像剂。与常用的罗丹明、荧光素等有机染料相比,吲哚菁的紫外吸收和荧光发射位于近红外区,这可以有效避免成像时生物体自身的背景干扰,从而提高检测的灵敏度。目前商业化的吲哚菁染料的应用范围仅限于静态的细胞膜标记且标记时间很短,并不能标记其他亚细胞器或用于长时间动态监测细胞。而且商业化染料多为油溶性,在生物体内易聚集而导致荧光猝灭。同时,对有机助溶剂的依赖也进一步增加了其生物毒性。因此为了更好的研究细胞的生命活动,开发一种能水溶、标记时间更长并且能够监测细胞动态的成像试剂具有重要意义。
发明内容
本发明提供了一类两亲性吲哚方酸菁染料及其合成方法,该类染料可用于活细胞溶酶体标记,并能够实现对活细胞长时间动态监测。
本发明使用4号位由溴、氢或甲基取代的苯肼盐酸盐为原料,制备得到带有上述三种取代基且带有羧基功能化的吲哚方酸菁染料,然后通过羧基与伯胺的缩合反应进一步将氨基引入染料分子。由于方酸基团的引入,染料具有较好的光稳定性,染料结构包含疏水部分及带有伯胺的亲水部分,具有两亲性,无需有机助溶剂即可直接用于细胞标记,因此具有较低的细胞毒性。染料的疏水部分可通过疏水作用嵌插到溶酶体膜中;亲水端的氨基质子化后带正电荷,可与细胞膜表面的负电基团静电相吸。在活细胞中,由于溶酶体内为弱酸性,氨基在此会完全质子化,静电作用更加强烈,因此染料与溶酶体膜的结合力更强。
本发明所述的两亲性吲哚方酸菁染料结构式为:
其中,R为H,Br,或CH3。
上述的两亲性吲哚方酸菁染料的合成方法为:
1).将10-20mmol 4-R基苯肼盐酸盐及10-24mmol 3-甲基-2-丁酮加入到5-20mL的冰醋酸中,回流反应8-20小时,悬蒸除去溶剂后,用二氯甲烷溶解,并用饱和NaHCO3水溶液洗涤至水相无色、pH中性,取有机相旋蒸除去溶剂,得到5-R基-2,3,3-三甲-3H-基吲哚;
2).将3-10mmol的5-R基-2,3,3-三甲-3H-基吲哚与3-12mmol的对卞溴基苯甲酸加入10-20mL乙腈中,回流反应10-20小时,旋蒸除去溶剂后用乙醚沉淀并洗涤,干燥后得到中间产物吲哚啉衍生物;
3).将1-5mmol步骤2)合成的吲哚啉衍生物与0.5-2.5mmol的3,4-二羟基-3-环丁烯-1,2-二酮加入10-20mL甲苯和正丁醇的混合溶液中,甲苯和正丁醇的体积比为1:0.8-1.5,并加入5-10mL吡啶;在氮气保护下,缓慢升温至100-120℃,15-30小时后用乙醚沉淀得到中间产物吲哚方酸菁衍生物;
4).将0.5-1mmol步骤3)合成的吲哚方酸菁衍生物、2-4mmol的2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和2-4mmol二异丙基乙胺加入5-10mmol N,N-二甲基甲酰胺中,室温下反应15-30分钟后加入N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺4-5mmol,继续室温下反应2-8小时后用乙醚沉淀得到叔丁氧羰基保护的吲哚方酸菁衍生物;
5).将0.1-1mmol叔丁氧羰基保护的吲哚方酸菁衍生物与5-10mL三氟乙酸加入至5-10mL二氯甲烷中,室温下反应2-10小时后旋蒸除去溶剂并用乙醚沉淀,得到两亲性吲哚方酸菁染料;
步骤1)和2)中的R为H,Br,或CH3。
上述的两亲性吲哚方酸菁染料在活细胞中标记溶酶体的应用。
本发明具有如下有益效果:
1.本发明设计合成的两亲性吲哚方酸菁染料紫外吸收和荧光发射均位于近红外区,在生物成像过程中可大大降低背景荧光的干扰;
2.本发明设计合成的两亲性吲哚方酸菁染料具有水溶性,不依赖有机助溶剂可直接用于生物成像,有较低的生物毒性;
3.本发明设计合成的两亲性吲哚方酸菁染料中的氨基在溶酶体酸性环境下充分质子化,与溶酶体膜的静电作用更加强烈,因而可以标记活细胞的溶酶体,标记持续时间可达48小时以上。吲哚菁类染料在溶酶体标记方面的应用还属首次。
4.本发明提供的两亲性吲哚方酸菁染料合成工艺成熟,产品稳定性好,毒性低,该两亲性吲哚方酸菁染料可长时间特异性标记活细胞的溶酶体,实现对活细胞溶酶体长时间动态监测。
附图说明
图1合成两亲性吲哚方酸菁染料的反应流程图。
图2实施例1中产物的核磁氢谱表征。
图3实施例1中产物的核磁碳谱表征。
图4实施例1中产物的质谱表征。
图5为实施例1中两亲性吲哚方酸菁染料D1的表观颜色及光谱性能。
图6为实施例1中D1标记活Cos7细胞溶酶体的荧光显微镜照片。
图7为实施例1中D1与商业化细胞膜染料DiI及溶酶体染料LysoTracker的毒性对比,可以看出在高浓度下D1仍保持较低的细胞毒性。
图8为实施例1中D1与商业化溶酶体染料LysoTracker用于活细胞溶酶体动态监测,图中可看出D1的标记时间长达48小时(A),而Lysotracker仅在两小时内有效果(B)。
图9为实施例1中D1与LysoTracker标记荧光强度随时间的变化,D1可用于长效溶酶体标记。
图10为两亲性吲哚方酸菁染料与溶酶体膜结合的示意图,染料嵌插入膜结构的磷脂分子后可用于长效标记溶酶体。
具体实施方式
下面结合具体的实施例,对本发明做进一步阐述。本发明不限于这些具体的实施例。
实施例1:
1.将2.23g(10mmol)4-溴苯肼盐酸盐及0.86g(10mmol)3-甲基-2-丁酮加入到10mL的冰醋酸中,回流反应12小时,悬蒸除去溶剂后,用二氯甲烷溶解,并用饱和NaHCO3水溶液反复洗涤至水相无色、pH中性,取有机相旋蒸除去溶剂,得到5-溴-2,3,3-三甲-3H-基吲哚1.88g(7.9mmol),产率79%;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(s,3H),2.27(s,3H),1.30(s,6H).
2.将1.19g(5mmol)5-溴-2,3,3-三甲-3H-基吲哚与1.08g(5mmol)的对卞溴基苯甲酸加入15mL乙腈,回流反应20小时,旋蒸除去溶剂后用乙醚沉淀并多次洗涤,干燥后得到中间产物吲哚啉衍生物1.72g(3.8mmol),产率76%;
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.10(s,3H),7.76(s,1H),7.67(s,1H),7.49(s,2H),5.93(s,2H),1.72(s,6H).
3.将1.35g(3mmol)吲哚啉衍生物与171mg(1.59mmol)的3,4-二羟基-3-环丁烯-1,2-二酮(方酸)加入10mL甲苯正丁醇(体积比为1:1)混合液中,并加入5mL吡啶,在氮气保护下,缓慢升温至115℃,24小时后用乙醚沉淀得到中间产物吲哚方酸菁衍生物805mg(0.98mmol),产率65%;
HRMS(ESI-TOF):Calcd for[M+H]+,821.08,Found,821.07.
4.将411mg(0.5mmol)吲哚方酸菁衍生物、1.9g(5mmol)2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)和1.65mL(10mmol)二异丙基乙胺(DIPEA)加入5mmolN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中,室温下反应15分钟后加入N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺644mg(10mmol),继续室温下反应2小时后用乙醚沉淀得到叔丁氧羰基(Boc)保护的吲哚方酸菁衍生物404mg(0.37mmol),产率73%;
HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for[M+H]+,1105.30;found,1105.3121;[M+Na]+,1127.30;found,1127.2941.
5.将331mg(0.3mmol)Boc保护的吲哚方酸菁衍生物与5mL三氟乙酸加入至5mL二氯甲烷中,室温下反应2小时后旋蒸除去溶剂并用乙醚沉淀,得到两亲性吲哚方酸菁染料D1(250mg,产率92%),结构式为:
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.89(s,2H),7.70(s,1H),7.48(s,1H),7.38(s,2H),7.15(s,1H),5.98(s,1H),5.45(s,2H),3.66(s,3H),3.16(s,2H),3.04(s,3H),1.80(s,6H).13CNMR(100MHz,MeOD,δ)178.85,172.37,170.63,145.27,143.00,140.12,134.68,132.34,129.29,127.85,127.02,118.60,113.16,105.20,88.50,64.92,50.88,43.36,41.06,40.36,38.79,27.33,18.57,15.62.HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for[M+H]+,905.2026;found,905.2025;[M+Na]+,927.1845;found,929.1827.
两亲性吲哚方酸菁染料对活细胞溶酶体的特异性标记:
将两亲性吲哚方酸菁染料D1与活Cos7细胞一起培养24小时,染料能够特异性标记出细胞的溶酶体,并具有较高的荧光强度。
两亲性吲哚方酸菁染料的毒性测试:
将不同浓度的两亲性吲哚方酸菁染料D1,商业化染料DiI及LysoTracker分别与果蝇S2细胞仪器培养24小时,检测细胞存活率,高浓度下与D1一起培养的细胞存活率仍高于80%。
两亲性吲哚方酸菁染料用于长效溶酶体动态监测:
将D1与商业化染料LysoTracker与活Cos7细胞一起培养,在0到48小时内观察二者的荧光。LysoTracker仅在2小时内有较高的荧光强度,但D1直到48小时还有很强的荧光,表明D1可用于长时间标记溶酶体,实现动态监测细胞。
实施例2:
1.将1g(4.5mmol)苯肼盐酸盐及0.54(6.3mmol)3-甲基-2-丁酮加入到10mL的冰醋酸中,回流反应12小时,悬蒸除去溶剂后,用二氯甲烷溶解,并用饱和NaHCO3水溶液反复洗涤至水相无色、pH中性,取有机相旋蒸除去溶剂,得到2,3,3-三甲-3H-基吲哚0.77g,产率71%;
2.将0.72g(3mmol)2,3,3-三甲-3H-基吲哚与0.96g(4.5mmol)的对卞溴基苯甲酸加入15mL乙腈,回流反应20小时,旋蒸除去溶剂后用乙醚沉淀并多次洗涤,干燥后得到中间产物吲哚啉衍生物0.96g,产率72%;
3.将836mg(2mmol)吲哚啉衍生物与114mg(1mmol)的3,4-二羟基-3-环丁烯-1,2-二酮(方酸)加入10mL甲苯正丁醇(体积比为1:1)混合液中,并加入5mL吡啶,在氮气保护下,缓慢升温至115℃,24小时后用乙醚沉淀得到中间产物吲哚方酸菁衍生物524mg(0.7mmol),产率70%;
4.将301mg(0.4mmol)吲哚方酸菁衍生物、1.52g(4mmol)2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)和1.32mL(8mmol)二异丙基乙胺(DIPEA)加入5mmolN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中,室温下反应15分钟后加入N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺512mg(3.2mmol),继续室温下反应2小时后用乙醚沉淀得到叔丁氧羰基(Boc)保护的吲哚方酸菁衍生物416mg,产率85%;
5.将264mg(0.2mmol)Boc保护的吲哚方酸菁衍生物与5mL三氟乙酸加入至5mL二氯甲烷中,室温下反应2小时后旋蒸除去溶剂并用乙醚沉淀,得到两亲性吲哚方酸菁染料D2(180mg,产率98%),结构式为:
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.87(d,J=7.9Hz,4H),7.52(d,J=7.3Hz,2H),7.41(d,J=8.0Hz,3H),7.37–7.30(m,2H),7.23(dd,J=19.7,7.5Hz,3H),5.97(s,2H),5.48(s,4H),3.65(m,4H),3.16(m,4H),1.80(s,12H).13C NMR(100MHz,DMSO,δ)179.77,169.57,166.49,157.82,142.39,141.23,138.72,133.43,127.99,126.11,124.00,122.45,110.32,87.02,48.82,45.96,38.64,37.04,26.61.HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for[M+H]+,749.3815;found,749.3761.两亲性吲哚方酸菁染料对活细胞溶酶体的特异性标记:
将两亲性吲哚方酸菁染料D2与活Cos7细胞一起培养24小时,染料能够特异性标记出细胞的溶酶体,并具有较高的荧光强度。
实施例3:
1.将500mg(3.2mmol)4-甲基苯肼盐酸盐及430mg(5mmol)3-甲基-2-丁酮加入到10mL的冰醋酸中,回流反应12小时,悬蒸除去溶剂后,用二氯甲烷溶解,并用饱和NaHCO3水溶液反复洗涤至水相无色、pH中性,取有机相旋蒸除去溶剂,得到5-甲基-2,3,3-三甲-3H-基吲哚450mg(2.6mmol),产率81%;
2.将340mg(1.96mmol)5-甲基-2,3,3-三甲-3H-基吲哚与422mg(1.96mmol)的对卞溴基苯甲酸加入10mL乙腈,回流反应20小时,旋蒸除去溶剂后用乙醚沉淀并多次洗涤,干燥后得到中间产物吲哚啉衍生物608mg(1.57mmol),产率80%;
3.将155mg(0.4mmol)吲哚啉衍生物与25mg(0.22mmol)的3,4-二羟基-3-环丁烯-1,2-二酮(方酸)加入6mL甲苯正丁醇(体积比为1:1)混合液中,并加入3mL吡啶,在氮气保护下,缓慢升温至115℃,24小时后用乙醚沉淀得到中间产物吲哚方酸菁衍生物191mg(0.28mmol),产率69%;
4.将90mg(0.13mmol)吲哚方酸菁衍生物、200mg(0.52mmol)2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)和136mg(1.04mmol)二异丙基乙胺(DIPEA)加入5mmol N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中,室温下反应15分钟后加入N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺104mg(0.64mmol),继续室温下反应2小时后用乙醚沉淀得到叔丁氧羰基(Boc)保护的吲哚方酸菁衍生物83mg(0.09mmol),产率73%;
5.将54mg(0.05mmol)Boc保护的吲哚方酸菁衍生物与5mL三氟乙酸加入至5mL二氯甲烷中,室温下反应2小时后旋蒸除去溶剂并用乙醚沉淀,得到两亲性吲哚方酸菁染料D3(39mg,产率93%),结构式为:
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.87(d,J=8.2Hz,4H),7.40(d,J=8.2Hz,4H),7.34(s,2H),7.16(d,J=8.0Hz,2H),7.08(d,J=8.2Hz,2H),5.92(s,2H),5.44(s,4H),3.65(m,4H),3.16(m,4H),2.41(s,6H),1.78(s,12H).13C NMR(100MHz,DMSO,δ)180.40,178.87,169.22,166.44,141.37,140.28,138.77,133.46,128.42,127.98,127.46,126.09,123.07,110.02,86.73,69.75,48.74,45.96,37.05,26.64,20.79.HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for[M+H]+,777.4128;found,777.4125.
两亲性吲哚方酸菁染料对活细胞溶酶体的特异性标记:
将两亲性吲哚方酸菁染料D3与活Cos7细胞一起培养24小时,染料能够特异性标记出细胞的溶酶体,并具有较高的荧光强度。
虽然,上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述,但在本发明基础上,可以对之作一些修改或改进,这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此,在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进,均属于本发明要求保护的范围。
Claims (2)
1.一种两亲性吲哚方酸菁染料,其特征在于,其结构式为:
其中,R为H,Br,或CH3。
2.一种两亲性吲哚方酸菁染料的合成方法,其特征在于,其具体操作步骤为:
1).将10-20mmol 4-R基苯肼盐酸盐及10-24mmol 3-甲基-2-丁酮加入到5-20mL的冰醋酸中,回流反应8-20小时,旋蒸除去溶剂后,用二氯甲烷溶解,并用饱和NaHCO3水溶液洗涤至水相无色、pH中性,取有机相旋蒸除去溶剂,得到5-R基-2,3,3-三甲基-3H-吲哚;
2).将3-10mmol的5-R基-2,3,3-三甲基-3H-吲哚与3-12mmol的对溴甲基苯甲酸加入10-20mL乙腈中,回流反应10-20小时,旋蒸除去溶剂后用乙醚沉淀并洗涤,干燥后得到中间产物吲哚啉衍生物;
3).将1-5mmol步骤2)合成的吲哚啉衍生物与0.5-2.5mmol的3,4-二羟基-3-环丁烯-1,2-二酮加入10-20mL甲苯和正丁醇的混合溶液中,甲苯和正丁醇的体积比为1:0.8-1.5,并加入5-10mL吡啶;在氮气保护下,缓慢升温至100-120℃,15-30小时后用乙醚沉淀得到中间产物吲哚方酸菁衍生物;
4).将0.5-1mmol步骤3)合成的吲哚方酸菁衍生物、2-4mmol的2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和2-4mmol二异丙基乙胺加入5-10mmol N,N-二甲基甲酰胺中,室温下反应15-30分钟后加入N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺4-5mmol,继续室温下反应2-8小时后用乙醚沉淀得到叔丁氧羰基保护的吲哚方酸菁衍生物;
5).将0.1-1mmol叔丁氧羰基保护的吲哚方酸菁衍生物与5-10mL三氟乙酸加入至5-10mL二氯甲烷中,室温下反应2-10小时后旋蒸除去溶剂并用乙醚沉淀,得到两亲性吲哚方酸菁染料;
步骤1)和2)中的R为H,Br,或CH3。
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