CN105237567A

CN105237567A - 一种含芳甲基膦酸酯的制备方法

Info

Publication number: CN105237567A
Application number: CN201510757027.XA
Authority: CN
Inventors: 王家喜; 张明明; 周宏勇; 李云庆
Original assignee: Hebei University of Technology
Current assignee: Hebei University of Technology
Priority date: 2015-11-09
Filing date: 2015-11-09
Publication date: 2016-01-13
Anticipated expiration: 2035-11-09
Also published as: CN105237567B

Abstract

本发明为一种含芳甲基膦酸酯的制备方法，包括以下步骤：将芳甲基醇、亚磷酸三乙酯、催化剂依次加入反应器中，充分搅拌后于100℃~200℃反应5~8h，减压蒸出过量的亚磷酸三乙酯后，继续在100℃~200℃反应3~7h，然后冷却至室温，用混合溶剂将产物萃取出，除去混合溶剂后得到芳甲基膦酸酯；所述的催化剂为四甲基溴化铵、四乙基溴化铵、四丁基溴化铵、苄基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基氯化铵、氯化铵、碘化钠和碘化钾中的一种或多种。本发明采用一步法合成芳甲基膦酸酯，不加入其它溶剂，操作简单，产品收率较高，最高为85.3%。

Description

一种含芳甲基膦酸酯的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，涉及一种医药中间体的制备，具体为含芳甲基膦酸酯的制备方法。

背景技术

芳甲基膦酸酯是一种重要的医药中间体，可与芳醛发生Wittig-Horner反应形成二苯乙烯骨架，广泛用于白藜芦醇及其衍生物等药物中间体的合成及共轭大分子等功能材料的制备。

目前，芳甲基膦酸酯主要是由芳甲基卤与亚磷酸三乙酯反应得到，而芳甲基卤由醇的卤代反应制备。卤化试剂主要是三溴化磷(ChineseJournalofSyntheticChemistry,2008,16(2):170-172)、二氯亚砜(FineChemicalIntermediates,2011,41(6):37-40)、氢溴酸(ChineseJournalofPharmaceuticals,2003,34(9):428-429)以及浓盐酸(CentralSouthPharmacyFebruary,2015,13(2):154-157)。这些卤代试剂毒性较大，环境污染严重；由于芳甲基卤反应活性高，很容易与苯环发生烷基化反应，导致卤化反应收率低，反应条件苛刻，生产成本高。

为了改进芳甲基膦酸酯的制备过程，专利CN102718799A中公开以二氯甲烷为反应溶剂，甲基磺酸为催化剂，以芳甲基醇和亚磷酸三乙酯反应来制备芳甲基膦酸酯。这种方法在一定程度上简化了操作步骤，但其收率偏低；反应过程中芳甲基醇与亚磷酸三乙酯的摩尔比为1:20～60，亚磷酸三乙酯的使用量较大。

发明内容

本发明的目的为针对上述芳甲基膦酸酯制备过程中所用试剂毒性大、污染环境、成本高等问题，我们开发了一条工艺简单，工业化生产易于实现的含芳甲基膦酸酯的制备方法。该方法在不另加溶剂的情况下，直接由芳甲基醇与亚磷酸三乙酯一步合成芳甲基膦酸酯，在复合季铵盐的催化下，芳甲基醇与亚磷酸三乙酯一步合成芳甲基膦酸酯。避免了毒性大、腐蚀性强卤化试剂的使用。该路线操作简便、生产成本低、收率高。

本发明的技术方案为：

一种含芳甲基膦酸酯的制备方法，包括以下步骤：

将芳甲基醇、亚磷酸三乙酯、催化剂依次加入反应器中，充分搅拌后于100℃～200℃反应5～8h，减压蒸出过量的亚磷酸三乙酯后，继续在100℃～200℃反应3～7h，然后冷却至室温，用混合溶剂将产物萃取出，除去混合溶剂后得到芳甲基膦酸酯；

其中，物料配比为摩尔比芳甲基醇：亚磷酸三乙酯：催化剂＝10：30～80：0.7～1.7；

所述的催化剂为四甲基溴化铵、四乙基溴化铵、四丁基溴化铵、苄基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基氯化铵、氯化铵、碘化钠和碘化钾中的一种或多种。

所述的芳甲基醇优选为3,5-二苄氧基苯甲醇、对甲氧基苯甲醇、邻甲基苯甲醇、对氨基苯甲醇、对硝基苯甲醇、对氯苯甲醇、3-硝基苯甲醇或对氰基苯甲醇。

所述的混合溶剂为乙酸乙酯与石油醚的混合物，优选配比为体积比乙酸乙酯：石油醚＝1:3。

本发明的有益效果为：

本发明采用一步法合成芳甲基膦酸酯，不仅产品收率高，而且避免了以往卤代反应过程中，毒性大、腐蚀性大、价格昂贵等试剂的使用，操作简便；过量的亚磷酸三乙酯可回收利用，降低了反应成本，减少了环境污染；产品质量较高，易于实现大规模生产。具体体现在：

1.本发明采用一步法合成芳甲基膦酸酯，不加入其它溶剂，操作简便，产品收率较高，最高为85.3％(如实施例3中3,5-二苄氧基苯甲基膦酸二乙酯的收率为85.3％，比同为一步法制备的专利CN102718799A中3,5-二甲氧基苯甲基膦酸二乙酯的收率高14.3％；实例9中对氨基苯甲基膦酸二乙酯的收率为82.3％，比专利CN102718799A中对二乙胺基苯甲基膦酸二乙酯的收率高12.3％)。

2.合成过程中，与当前制备方法多采用的两步反应相比，(当前方法是先由芳甲基醇制备芳甲基卤，再与亚磷酸三乙酯反应制备芳甲基膦酸酯，制备芳甲基卤的过程中会用到很多毒性或者危害性较大的试剂，如三溴化磷、二氯亚砜、氢溴酸等；而且芳甲基卤活性较高，很容易与苯环发生烷基化反应，导致卤化反应收率较低)，避免了以往卤代反应过程中毒性大、腐蚀性大、价格昂贵等试剂的使用，减少了环境污染。

3.本发明在制备芳甲基膦酸酯过程中，亚磷酸三乙酯的使用量仅为芳甲基醇摩尔量的3～8倍(专利CN102718799A中亚磷酸三乙酯的使用量为芳甲基醇摩尔量的20～60倍)；且反应最后对过量的亚磷酸三乙酯进行回收，降低了反应成本。

附图说明

图1为实施例1中得到的3,5-二苄氧基苯甲基膦酸二乙酯(含有部分亚磷酸三乙酯)的氢核磁谱图。

具体实施方案

实施例1

将6.40g(0.02mol)3,5-二苄氧基苯甲醇，9.96g(0.06mol)亚磷酸三乙酯，1.09g(3.0mmol)十六烷基三甲基溴化铵及0.07g(0.4mmol)KI加入到三口瓶中，充分搅拌后于140℃反应6h，然后减压(压力为10mmHg，以下实施例同)蒸出过量的亚磷酸三乙酯，继续在140℃下反应4h。降至室温后用乙酸乙酯与石油醚(沸程为60～90℃，以下实施例同)体积比为1:3的混合溶剂萃取，减压浓缩得产物7.95g，其中3,5-二苄氧基苯甲基膦酸二乙酯的收率为60.3％。¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ:1.23～1.26(t,J＝7.0Hz,6H,Ar-P-O-CH₂-CH₃),1.32～1.35(t,J＝7.2Hz,9H,P-O-CH₂-CH₃),3.09(d,2H,J＝21.6Hz,Ar-CH₂-P),3.96～4.05(m,4H,Ar-P-O-CH₂),4.08～4.15(m,6H,P-O-CH₂),5.04(s,4H,PhCH₂),6.52～6.57(m,3H,C₆H₃),7.26～7.42(m,10H,Ph-H)。

(图1中核磁数据为3,5-二苄氧基苯甲基膦酸二乙酯与亚磷酸三乙酯两者的核磁数据，其中3,5-二苄氧基苯甲基膦酸二乙酯的收率是根据所得产物质量与产物氢核磁谱图中物质的积分面积比计算出的。以下实施例同)

实施例2

将12.80g(0.04mol)3,5-二苄氧基苯甲醇，33.20g(0.20mol)亚磷酸三乙酯，1.92g(6.0mmol)十六烷基三甲基氯化铵及0.13g(0.8mmol)KI加入到三口瓶中，充分搅拌后于185℃反应5.5h，蒸出过量的亚磷酸三乙酯，继续在185℃下反应4h。降至室温后用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:3的混合溶剂萃取，减压浓缩得产物20.03g，其中3,5-二苄氧基苯甲基膦酸二乙酯的收率为75.8％。

实施例3

将6.40g(0.02mol)3,5-二苄氧基苯甲醇，26.56g(0.16mol)亚磷酸三乙酯，0.32g(1.0mmol)四丁基溴化铵及0.06g(0.4mmol)NaI加入到三口瓶中，充分搅拌后于162℃反应6h，蒸出过量的亚磷酸三乙酯，继续在162℃下反应4h。降至室温后用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:3的混合溶剂萃取，减压浓缩得产物11.25g，其中3,5-二苄氧基苯甲基膦酸二乙酯的收率为85.3％。

实施例4

将6.40g(0.02mol)3,5-二苄氧基苯甲醇，16.60g(0.10mol)亚磷酸三乙酯，0.05g(1.0mmol)氯化铵及0.07g(0.4mmol)KI加入到三口瓶中，充分搅拌后于143℃反应8h，蒸出过量的亚磷酸三乙酯，继续在143℃下反应7h。降至室温后用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:3的混合溶剂萃取，减压浓缩得产物9.04g，其中3,5-二苄氧基苯甲基膦酸二乙酯的收率为68.5％。

实施例5

将16.00g(0.05mol)3,5-二苄氧基苯甲醇，41.50g(0.25mol)亚磷酸三乙酯，1.05g(5.0mmol)四乙基溴化铵加入到三口瓶中，充分搅拌后于100℃反应5h，蒸出过量的亚磷酸三乙酯，继续在100℃下反应5h。降至室温后用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:3的混合溶剂萃取，减压浓缩得产物21.51g，其中3,5-二苄氧基苯甲基膦酸二乙酯的收率为65.2％。

实施例6

将16.00g(0.05mol)3,5-二苄氧基苯甲醇，41.50g(0.25mol)亚磷酸三乙酯，1.15g(5.0mmol)苄基三甲基溴化铵加入到三口瓶中，充分搅拌后于200℃反应6h，蒸出过量的亚磷酸三乙酯，继续在200℃下反应3h。降至室温后用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:3的混合溶剂萃取，减压浓缩得产物26.78g，其中3,5-二苄氧基苯甲基膦酸二乙酯的收率为81.2％。

实施例7

将6.90g(0.05mol)对甲氧基苯甲醇，37.35g(0.23mol)亚磷酸三乙酯，0.77g(5.0mmol)四甲基溴化铵及0.15g(1.0mmol)NaI加入到三口瓶中，充分搅拌后于160℃反应6h，蒸出过量的亚磷酸三乙酯，继续在160℃下反应4h。降至室温后用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:3的混合溶剂萃取，减压浓缩得产物15.13g，其中对甲氧基苯甲基膦酸二乙酯的收率为78.2％。¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ:1.28～1.30(t,J＝6.8Hz,6H,Ar-P-O-CH₂-CH₃),1.32～1.35(t,J＝7.2Hz,9H,P-O-CH₂-CH₃),3.03(d,J＝21.6Hz,2H,Ar-CH₂-P),3.83(s,3H,OCH₃),3.93～4.02(m,4H,Ar-P-O-CH₂),4.08～4.15(m,6H,P-O-CH₂),6.87～7.12(m,4H,C₆H₄)。

实施例8

将6.10g(0.05mol)邻甲基苯甲醇，44.82g(0.27mol)亚磷酸三乙酯，1.82g(5.0mmol)十六烷基三甲基溴化铵及0.17g(1.0mmol)KI加入到三口瓶中，充分搅拌后于160℃反应5h，蒸出过量的亚磷酸三乙酯，继续在160℃下反应4h。降至室温后用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:3的混合溶剂萃取，减压浓缩得产物13.84g，其中邻甲基苯甲基膦酸二乙酯的收率为76.3％。¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ:1.27～1.29(t,J＝7.0Hz,6H,Ar-P-O-CH₂-CH₃),1.32～1.35(t,J＝7.2Hz,9H,P-O-CH₂-CH₃),2.34(s,3H,Ar-CH₃),3.09(d,J＝21.6Hz,2H,Ar-CH₂-P),3.96～4.05(m,4H,Ar-P-O-CH₂),4.08～4.15(m,6H,P-O-CH₂),7.14～7.31(m,4H,C₆H₄)。

实施例9

将6.15g(0.05mol)对氨基苯甲醇，41.50g(0.25mol)亚磷酸三乙酯，0.62g(4.0mmol)四甲基溴化铵加入到三口瓶中，充分搅拌后于155℃反应6h，蒸出过量的亚磷酸三乙酯，继续在155℃下反应3h。降至室温后用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:3的混合溶剂萃取，减压浓缩得产物14.99g，其中对氨基苯甲基膦酸二乙酯的收率为82.3％。¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ:1.25～1.28(t,J＝7.0Hz,6H,Ar-P-O-CH₂-CH₃),1.32～1.35(t,J＝7.2Hz,9H,P-O-CH₂-CH₃),3.08(d,2H,J＝21.6Hz,Ar-CH₂-P),3.92～4.01(m,4H,Ar-P-O-CH₂),4.08～4.15(m,6H,P-O-CH₂),6.27(s,2H,NH₂),6.51～6.98(m,4H,C₆H₄)。

实施例10

将7.65g(0.05mol)对硝基苯甲醇，33.20g(0.20mol)亚磷酸三乙酯，1.61g(5.0mmol)四丁基溴化铵及0.17g(1.0mmol)KI加入到三口瓶中，充分搅拌后于165℃反应4h，蒸出过量的亚磷酸三乙酯，继续在165℃下反应4.5h。降至室温后用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:3的混合溶剂萃取，减压浓缩得产物16.35g，其中对硝基苯甲基膦酸二乙酯的收率为79.9％。¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ:1.29～1.31(t,J＝7.0Hz,6H,Ar-P-O-CH₂-CH₃),1.32～1.35(t,J＝7.2Hz,9H,P-O-CH₂-CH₃),3.10(d,J＝21.6Hz,2H,Ar-CH₂-P),3.98～4.08(m,4H,Ar-P-O-CH₂),4.09～4.15(m,6H,P-O-CH₂),7.49～8.14(m,4H,C₆H₄)。

实施例11

将7.10g(0.05mol)对氯苯甲醇，41.50g(0.25mol)亚磷酸三乙酯，1.61g(5.0mmol)四丁基溴化铵及0.15g(1.0mmol)NaI加入到三口瓶中，充分搅拌后于172℃反应5h，蒸出过量的亚磷酸三乙酯，继续在172℃下反应4h。降至室温后用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:3的混合溶剂萃取，减压浓缩得产物14.98g，其中对氯苯甲基膦酸二乙酯的收率为76.3％。¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ:1.27～1.29(t,J＝7.0Hz,6H,Ar-P-O-CH₂-CH₃),1.32～1.35(t,J＝7.2Hz,9H,P-O-CH₂-CH₃),3.07(d,J＝21.6Hz,2H,Ar-CH₂-P),3.98～4.03(m,4H,Ar-P-O-CH₂),4.08～4.15(m,6H,P-O-CH₂),7.17～7.37(m,4H,C₆H₄)。

实施例12

将7.65g(0.05mol)3-硝基苯甲醇，49.80g(0.30mol)亚磷酸三乙酯，0.81g(2.5mmol)四丁基溴化铵及0.17g(1.0mmol)KI加入到三口瓶中，充分搅拌后于125℃反应6h，蒸出过量的亚磷酸三乙酯，继续在125℃下反应4h。降至室温后用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:3的混合溶剂萃取，减压浓缩得产物15.39g，其中3-硝基苯甲基膦酸二乙酯的收率为75.2％。¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ:1.28～1.30(t,J＝7.0Hz,6H,Ar-P-O-CH₂-CH₃),1.32～1.35(t,J＝7.2Hz,9H,P-O-CH₂-CH₃),3.10(d,J＝21.6Hz,2H,Ar-CH₂-P),3.99～4.07(m,4H,Ar-P-O-CH₂),4.08～4.15(m,6H,P-O-CH₂),7.59～8.16(m,4H,C₆H₄)。

实施例13

将6.65g(0.05mol)对氰基苯甲醇，41.50g(0.25mol)亚磷酸三乙酯，1.61g(5.0mmol)四丁基溴化铵及0.17g(1.0mmol)KI加入到三口瓶中，充分搅拌后于138℃反应6h，蒸出过量的亚磷酸三乙酯，继续在138℃下反应3.5h。降至室温后用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:3的混合溶剂萃取，减压浓缩得产物14.93g，其中对氰基苯甲基膦酸二乙酯的收率为78.7％。¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ:1.27～1.29(t,J＝7.0Hz,6H,Ar-P-O-CH₂-CH₃),1.32～1.35(t,J＝7.2Hz,9H,P-O-CH₂-CH₃),3.09(d,J＝21.6Hz,2H,Ar-CH₂-P),3.98～4.07(m,4H,Ar-P-O-CH₂),4.08～4.15(m,6H,P-O-CH₂),7.52～7.41(m,4H,C₆H₄)。)

本发明未尽事宜为公知技术。

Claims

1.一种含芳甲基膦酸酯的制备方法，其特征为包括以下步骤：

将芳甲基醇、亚磷酸三乙酯、催化剂依次加入反应器中，充分搅拌后于100℃~200℃反应5~8h，减压蒸出过量的亚磷酸三乙酯后，继续在100℃~200℃反应3~7h，然后冷却至室温，用混合溶剂将产物萃取出，除去混合溶剂后得到芳甲基膦酸酯；

其中，物料配比为摩尔比芳甲基醇：亚磷酸三乙酯：催化剂＝10：30~80：0.7~1.7；

所述的混合溶剂为乙酸乙酯与石油醚的混合物；

2.如权利要求1所述的含芳甲基膦酸酯的制备方法，其特征为所述的芳甲基醇优选为3,5-二苄氧基苯甲醇、对甲氧基苯甲醇、邻甲基苯甲醇、对氨基苯甲醇、对硝基苯甲醇、对氯苯甲醇、3-硝基苯甲醇或对氰基苯甲醇。

3.如权利要求1所述的含芳甲基膦酸酯的制备方法，其特征为所述的混合溶剂中组成配比优选为体积比乙酸乙酯：石油醚＝1:3。