CN105232485A - 一种氟苯尼考肠溶口腔崩解制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种氟苯尼考肠溶口腔崩解制剂及其制备方法，属于兽用抗生素制剂技术领域。该制剂是先将氟苯尼考与肠溶载体按重量比1：2～4混合，再加入氟苯尼考与肠溶载体总重量0～10%的增塑剂，进行肠溶处理制成肠溶固体分散体，然后将肠溶固体分散体与包括水溶性填充剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂等辅料混合均匀后制备而得。与现有技术相比，本发明氟苯尼考肠溶口腔崩解制剂在胃中少量释放，减少了药物对胃的刺激性及药物在胃酸中不稳定的缺点，药物主要在肠道溶解和释放，延长药效，同时具有口感良好、崩解迅速、溶出快、服用方便，提高患畜顺应性等优点。而且，制备工艺技术先进，操作简单，安全无污染，适于工业化大规模生产。

Description

一种氟苯尼考肠溶口腔崩解制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于兽用抗生素制剂技术领域，具体涉及一种氟苯尼考肠溶口腔崩解制剂，同时还涉及该制剂的制备方法。

背景技术

氟苯尼考(Florfenicol)，为动物专用氯霉素类抗生素，广泛用于牛、猪、犬、鸡、鱼等动物的呼吸道、消化道细菌感染性疾病。目前成功研制上市的氟苯尼考剂型有注射液、预混剂、粉剂和溶液剂等剂型。

为丰富氟苯尼考的剂型，更好地发挥该药的疗效，国内外研究学者将氟苯尼考制成肠溶颗粒、肺或结肠靶向制剂、微囊、分散片及缓、控释制剂等。专利CN200920078173.X公开了一种氟苯尼考肠溶颗粒，其制备方法将氟苯尼考和微晶纤维素、HPMC、PVP等混合而制成药物层，并包覆在基丸上，再在其上包上包衣层和色衣层，制成肠溶制剂，解决了氟苯尼考在胃酸中不稳定的问题。另一个专利CN200510016403.6公开了一种畜禽使用的氟苯尼考结肠靶向丸剂，其制备方法将氟苯尼考作为主药，采用空白小丸，分别包上药物层-氟苯尼考、阻滞层、时滞层等，能够在畜禽结肠定位释放药物，对局部感染以及全身感染疗效大大提高。还有专利CN201110089482.9将氟苯尼考制成控释制剂，减少血药浓度的峰谷现象，减少药物的毒副反应，拓宽氟苯尼考的使用范围。但目前尚未有氟苯尼考口腔崩解片的相关报道。

口腔崩解片是一种新型药物制剂形式，系指一种在口腔中不需要水(或少量水)即崩解或溶解的片剂，该剂型在口腔中快速崩解、口感良好、容易吞咽、对口腔粘膜无刺激；无需用水，在无水条件下可以正常服用，增加服药的方便性。在兽医临床，宠物如犬、猫及一些小动物常使用普通片剂防治疾病，但由于普通片剂质硬、口感不佳，在口腔内含服时间长，犬猫常有吞咽困难不愿服用的情况，甚至有时候被犬猫吐出来，因而无法达有效剂量；有些食品小动物如仔猪、鸡、鸭等，在患病的情况下，往往食欲锐减甚至废绝，主动摄食能力有限，此时若能应用口腔崩解片，那将利于服药并发挥疗效。

发明内容

基于上述原因，本发明采用热熔挤出技术制备氟苯尼考肠溶固体分散体，使其在胃中少量释放，减少药物对胃的刺激作用和药物在胃酸中不稳定的缺点，并使药物主要在肠中溶解和释放，延长药效，然后制成口腔崩解片，其具有口感良好、崩解迅速、溶出快、服用方便，提高患畜顺应性等优点。

具体的，本发明所述氟苯尼考肠溶口腔崩解制剂是先将氟苯尼考与肠溶载体按重量比1：2～4混合，再加入氟苯尼考与肠溶载体总重量0～10％的增塑剂，进行肠溶处理制成肠溶固体分散体，然后将肠溶固体分散体与辅料混合均匀后制备而得；所述辅料包括水溶性填充剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂。

固体分散体(SD)是指将药物高度分散于固体载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统。固体分散体的主要特点有：(1)载体使药物处在高度分散状态；(2)强亲水性载体可增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而提高药物的生物利用度；难溶性载体可延缓或控制药物释放；肠溶性载体可控制药物于小肠释放；(3)利用载体的包蔽作用，可延缓药物的水解和氧化；(4)载体可掩盖药物的不良气味和刺激性。常用的固体分散体载体材料可以分为三大类：(1)水溶性载体材料，包括聚乙二醇(PEG)、聚维酮(PVP)、表面活性剂、有机酸、糖与醇等；(2)难溶性载体材料，包括纤维素、聚丙烯酸树脂等；(3)肠溶性载体材料，包括纤维素类和聚丙烯酸树脂类等。

作为上述氟苯尼考肠溶口腔崩解制剂的进一步说明，是由以下重量份数比的成分混合均匀后制备而得：肠溶固体分散体45～65份、水溶性填充剂20～45份、崩解剂5～20份、矫味剂1～3份、润滑剂0.5～2份。

以上所采用到的辅料为药剂学上可接受的辅料。具体的，所述水溶性填充剂选自包括乳糖、糖醇类中的一种或一种以上组合；所述崩解剂选自包括交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、低取代基羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或一种以上组合；所述矫味剂选自包括阿斯巴甜、安赛蜜、三氯蔗糖中的一种或一种以上组合；所述润湿剂选自包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或一种以上组合。

所述糖醇类包括甘露醇、木糖醇、山梨醇和赤鲜醇等。

所述肠溶载体选自包括醋酸羟甲基丙基纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯或EudragitL100中的一种或一种以上组合。

所述增塑剂选自包括邻苯二甲酸二乙酯、丙二醇中的一种或一种以上组合。

以上所述水溶性填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂等辅料及肠溶载体、增塑剂均是常用的制药原料，均能从市场上购买得到，在此不作详细介绍。

为改变氟苯尼考的溶出特性，对原料氟苯尼考进行了肠溶处理，具体是采用挤出机经熔融挤出工艺制备得肠溶固体分散体。

热熔挤出技术(hot-meltextrusion,HME)，又称熔融挤出技术，是指应用单/双螺杆挤出设备，使物料经历固体输送、熔融、熔体输送三阶段，在捏制器和螺杆元件的强力剪切作用下，获得高度混合分散的成型产品。热熔挤出过程可在一台设备上实现混合、造粒和成型制品，具有工序少、能耗低、成本低、产率高、连续化、可封闭式生产等特点。该技术在提高难溶性药物溶出度，制备缓释、定位释放制剂、掩味制剂以及局部给药制剂方面具有突破性的优势，已成为制剂技术药物传递系统中的一个新热点，尤其可贵的是制备工艺易于实现工业化放大生产。

作为上述氟苯尼考肠溶口腔崩解制剂的进一步说明，所述制剂优选片剂，用量为每单位剂量90～120mg。

本发明同时提供了所述氟苯尼考肠溶口腔崩解制剂的制备方法，具体过程包括以下步骤：

(1)肠溶固体分散体的制备：将氟苯尼考、肠溶载体分别粉碎，过30～100目筛，按重量比1:2～4混合，然后加入氟苯尼考与肠溶载体总重量0～10％的增塑剂，再混合均匀，得物理混合物；选择螺杆直径11～16mm的双螺杆挤出机，设定双螺杆挤出元件为单混合捏块的螺杆元件，挤出机的熔融挤出温度为130-160℃，待温度升至设定值后，启动螺杆，设定螺杆转速为50～150rpm/min，待转速稳定后将物理混合物加入挤出机内，经挤出机熔融、剪切和输送，得挤出物；待挤出物冷却后，粉碎，过筛，保留30～50目的筛分物，即得；

(2)氟苯尼考肠溶口腔崩解制剂的制备：将以下重量份数比的成分混合均匀：肠溶固体分散体45～65份、水溶性填充剂20～45份、崩解剂5～20份、矫味剂1～3份、润滑剂0.5～2份，压片，即得。

本发明的氟苯尼考肠溶口腔崩解片可采用粉末直接压片法或湿法制粒工艺制备。两种方法均可显著降低生产成本，大大提高崩解性和溶出度，设备要求低，可实现工业化生产。其具体的制备方法为：(1)粉末直接压片法：取氟苯尼考肠溶固体分散体，加入填充剂、崩解剂、矫味剂，混合均匀，然后加入润滑剂，混合均匀后，直接压片即得；(2)湿法制粒工艺：取氟苯尼考肠溶固体分散体，加入填充剂、崩解剂、矫味剂，过筛，混合均匀，蒸馏水制软材，16～24目筛制粒，40～60℃干燥0.5～2.5h，16～24目筛整粒，然后加入润滑剂，混合均匀后，直接压片即得。

本发明获得的氟苯尼考肠溶口腔崩解制剂及其制备方法与现有技术相比具有以下突出的有益效果：

(1)本发明采用热熔挤出技术制备肠溶性固体分散体，热熔挤出工艺技术先进，工艺简单；混合无死角，安全无污染；分散效果好，药物损失少；集多种单元操作于一体，节省空间和降低成本，适于工业化大规模生产。

(2)本发明制备的氟苯尼考肠溶固体分散体，在0.1mol/L盐酸溶液(模拟胃酸)中2h内释放小于10％，在pH6.8磷酸缓冲液(模拟肠液)中45min内释放超过75％，符合肠溶制剂的研制要求。药物在胃中少量释放，减少了药物对胃的刺激性及药物在胃酸中不稳定的缺点，药物主要在肠道溶解和释放，延长药效。

(3)本发明将氟苯尼考经肠溶处理后制成兽用口腔崩解片，选用甘露醇等为填充剂，具有甘甜清凉的味道，再辅以适当的矫味剂，使得制成的口腔崩解片清凉微甜，改善口感；选择优良的崩解剂、润滑剂，使制备的片剂符合崩解片通则的要求。因此，本发明片剂具有快速崩解、口感良好、容易吞咽、提高动物服药的顺应性等优点，药物胃中释放少而主要在肠内释放，减少药物对胃的副作用，延长药效；并且该工艺采用粉末直接压片法和湿法制粒工艺制备，工艺简单易于控制，尤其适合工业化生产。

附图说明

附图1是熔融挤出机的三种螺杆结构示意图。

附图2是本发明实施例1中涉及的氟苯尼考药粉原料、物理混合物、肠溶固体分散体及所用的肠溶载体材料的差示扫描量热分析(DSC)图谱。

附图3是本发明实施例1中制备的氟苯尼考肠溶固体分散体在0.1mol/L盐酸溶液和磷酸缓冲液(pH＝6.8)中的溶出(体外释放度)曲线图。

具体实施方式

以下结合附图和实施例对本发明作进一步详细说明，本实施例仅是对本发明作更清楚的说明，而不是对本发明的限制。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些均落在本发明的保护范围之内。

一、氟苯尼考肠溶口腔崩解片的制备

实施例1

氟苯尼考肠溶口腔崩解片含有的各成分的重量份数比为：

分别取原料氟苯尼考和醋酸羟甲基丙基纤维素琥珀酸酯，粉碎，过80目筛，按等量递增稀释法混合均匀，制备成物理混合物；选用螺杆直径11～16mm的双螺杆挤出机，设置双螺杆挤出元件为单混合捏块的螺杆元件(如图1的螺杆结构3所示)，挤出机的熔融挤出温度为160℃，待温度上升至设定值后，设定螺杆转速为120rpm/min，待速度稳定后加入物理混合物，经挤出机的融熔、剪切、输送，得到条状挤出物；待挤出物冷却后，粉碎，过筛，保留35～50目的筛分物，得到氟苯尼考肠溶固体分散体。取氟苯尼考肠溶固体分散体，加入甘露醇、微晶纤维素等其他辅料，混合均匀，采用粉末直接压片，即得氟苯尼考肠溶口腔崩解片。

实施例2

氟苯尼考肠溶口腔崩解片含有的各成分的重量份数比为：

分别取原料氟苯尼考和EudragitL100，粉碎，过100目筛，然后先将氟苯尼考与邻苯二甲酸二乙酯混合，按照制软材的方法捏合均匀，再与EudragitL100按等量递增稀释法混合均匀，制备成物理混合物；选用螺杆直径11～16mm的双螺杆挤出机，设置双螺杆挤出元件为单混合捏块的螺杆元件(如图1的螺杆结构3所示)，挤出机的熔融挤出温度为135℃，待温度上升至设定值后，设定螺杆转速为80rpm/min，待速度稳定后加入物理混合物，经挤出机的融熔、剪切、输送，得到条状挤出物；待挤出物冷却后，粉碎，过筛，保留35～40目的筛分物，得到氟苯尼考肠溶固体分散体。取氟苯尼考肠溶固体分散体，加入甘露醇、交联聚乙烯吡咯烷酮等其他辅料，混合均匀，采用粉末直接压片，即得氟苯尼考肠溶口腔崩解片。

实施例3

氟苯尼考肠溶口腔崩解片含有的各成分的重量份数比为：

分别取原料氟苯尼考和羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯，粉碎，过60目筛，然后先将羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯与丙二醇混合，再与氟苯尼考按等量递增稀释法混合均匀，制备成物理混合物；选用螺杆直径11～16mm的双螺杆挤出机，设置双螺杆挤出元件为单混合捏块的螺杆元件(如图1的螺杆结构3所示)，挤出机的熔融挤出温度为130℃，待温度上升至设定值后，设定螺杆转速为150rpm/min，待速度稳定后加入物理混合物，经挤出机的融熔、剪切、输送，得到条状挤出物；待挤出物冷却后，粉碎，过筛，保留30～50目的筛分物，得到氟苯尼考肠溶固体分散体。取氟苯尼考肠溶固体分散体，加入甘露醇、乳糖、安赛蜜等其他辅料，混合均匀，采用粉末直接压片，即得氟苯尼考肠溶口腔崩解片。

实施例4

氟苯尼考肠溶口腔崩解片含有的各成分的重量份数比为：

分别取原料氟苯尼考和醋酸羟甲基丙基纤维素琥珀酸酯，粉碎，过80目筛，按等量递增稀释法混合均匀，制备成物理混合物；选用螺杆直径11～16mm的双螺杆挤出机，设置双螺杆挤出元件为单混合捏块的螺杆元件(如图1的螺杆结构3所示)，挤出机的熔融挤出温度为160℃，待温度上升至设定值后，设定螺杆转速为110rpm/min，待速度稳定后加入物理混合物，经挤出机的融熔、剪切、输送，得到条状挤出物；待挤出物冷却后，粉碎，过筛，保留35～45目的筛分物，得到氟苯尼考肠溶固体分散体。取氟苯尼考肠溶固体分散体，加入甘露醇、微晶纤维素等其他辅料，混合均匀，蒸馏水制软材，24目筛制粒，50℃干燥1.5h，20目筛整粒，然后加入硬脂酸镁，混合均匀后，压片，即得氟苯尼考肠溶口腔崩解片。

实施例5

氟苯尼考肠溶口腔崩解片含有的各成分的重量份数比为：

分别取原料氟苯尼考和EudragitL100，粉碎，过35目筛，然后先将氟苯尼考与邻苯二甲酸二乙酯混合，按照制软材的方法捏合均匀，再与EudragitL100按等量递增稀释法混合均匀，制备成物理混合物；选用螺杆直径11～16mm的双螺杆挤出机，设置双螺杆挤出元件为单混合捏块的螺杆元件(如图1的螺杆结构3所示)，挤出机的熔融挤出温度为145℃，待温度上升至设定值后，设定螺杆转速为90rpm/min，待速度稳定后加入物理混合物，经挤出机的融熔、剪切、输送，得到条状挤出物；待挤出物冷却后，粉碎，过筛，保留35～50目的筛分物，得到氟苯尼考肠溶固体分散体。取氟苯尼考肠溶固体分散体，加入山梨醇、微晶纤维素等其他辅料，混合均匀，蒸馏水制软材，18目筛制粒，45℃干燥2.0h，20目筛整粒，然后加入滑石粉，混合均匀后，压片，即得氟苯尼考肠溶口腔崩解片。

实施例6

氟苯尼考肠溶口腔崩解片含有的各成分的重量份数比为：

分别取原料氟苯尼考和羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯，粉碎，过80目筛，然后先将羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯与丙二醇混合，再与氟苯尼考按等量递增稀释法混合均匀，制备成物理混合物；选用螺杆直径11～16mm的双螺杆挤出机，设置双螺杆挤出元件为单混合捏块的螺杆元件(如图1的螺杆结构3所示)，挤出机的熔融挤出温度为140℃，待温度上升至设定值后，设定螺杆转速为100rpm/min，待速度稳定后加入物理混合物，经挤出机的融熔、剪切、输送，得到条状挤出物；待挤出物冷却后，粉碎，过筛，保留35～50目的筛分物，得到氟苯尼考肠溶固体分散体。取氟苯尼考肠溶固体分散体，加入甘露醇、微晶纤维素等其他辅料，混合均匀，蒸馏水制软材，16目筛制粒，50℃干燥1.5h，20目筛整粒，然后加入硬脂酸镁，混合均匀后，压片，即得氟苯尼考肠溶口腔崩解片。

实施例7

氟苯尼考肠溶口腔崩解片含有的各成分的重量份数比为：

分别取原料氟苯尼考和醋酸羟甲基丙基纤维素琥珀酸酯，粉碎，过80目筛，按等量递增稀释法混合均匀，制备成物理混合物；选用螺杆直径11～16mm的双螺杆挤出机，设置双螺杆挤出元件为单混合捏块的螺杆元件(如图1的螺杆结构3所示)，挤出机的熔融挤出温度为155℃，待温度上升至设定值后，设定螺杆转速为60rpm/min，待速度稳定后加入物理混合物，经挤出机的融熔、剪切、输送，得到条状挤出物；待挤出物冷却后，粉碎，过筛，保留35～50目的筛分物，得到氟苯尼考肠溶固体分散体。取氟苯尼考肠溶固体分散体，加入甘露醇、微晶纤维素等其他辅料，混合均匀，蒸馏水制软材，20目筛制粒，45℃干燥2.5h，16目筛整粒，然后加入硬脂酸镁，混合均匀后，压片，即得氟苯尼考肠溶口腔崩解片。

二、氟苯尼考肠溶口腔崩解片质量指标的测定

对上述实施例1-7制备而得的氟苯尼考肠溶口腔崩解片进行包括外观性状、脆度检查、硬度检查、崩解时限、片重差异、含量测定及体外溶出度等指标的测定，结果如下表1。

表1氟苯尼考肠溶口腔崩解片特性及质量指标

三、试验例

试验例1：螺杆结构装配

取11-16mm中试型熔融挤出机的螺杆传输元件(FeedScrew)、混合元件(MixingElement)，按要求装配在两个螺杆上，按需要装备成三种不同类型的螺杆结构。如附图1所示，1为装备有三个剪切捏合块(由0°和90°两种MixingElement装配而成)的螺杆结构；2为不含剪切捏合块的螺杆结构(全部为传输元件)；3为含单个剪切捏合块的螺杆结构。

本发明采用热熔挤出技术制备氟苯尼考肠溶固体分散体，筛选、比较了不同螺杆结构制备的肠溶固体分散体的溶出(体外释放度)效果，螺杆元件的筛选和使用对氟苯尼考的溶出效果很关键。优选单混合捏块的螺杆结构制成的肠溶固体散体，其在0.1mol/L盐酸溶液(模拟胃酸)中2h内释放小于10％，在pH6.8磷酸缓冲液(模拟肠液)中45min内释放超过75％，符合肠溶制剂的研制要求。药物在胃中少量释放，减少了药物对胃的刺激性及药物在胃酸中不稳定的缺点，药物主要在肠道溶解和释放，延长药效。

试验例2：差示扫描量热分析

试验样品：实施例1-7的氟苯尼考药粉原料、物理混合物、肠溶固体分散体及所用的肠溶载体材料。

试验方法：精密称取1-3mg样品置于铝盘中，以氧化铝为参比物，在氮气流中升温范围为30℃-200℃，以10℃/min的速度升温扫描。

如图2所示为实施例1中涉及的氟苯尼考药粉原料、物理混合物、肠溶固体分散体及所用的肠溶载体材料的差示扫描量热分析(DSC)图谱(图中，1为醋酸羟甲基丙基纤维素琥珀酸酯，2为肠溶固体分散体，3为物理混合物，4为氟苯尼考药粉原料)。由图2可知，氟苯尼考药粉原料和物理混合物在156℃均显示出较强的吸热峰，而经过融熔挤出后得到的肠溶固体分散体在156℃的特征融熔峰全部消失，热重图谱主要保留肠溶载体材料醋酸羟甲基丙基纤维素琥珀酸酯的特征性图谱。由此可见，氟苯尼考已经完全分散在醋酸羟甲基丙基纤维素琥珀酸酯中，并且掩盖了氟苯尼考的特征峰。

采用同样试验方法对实施例2-7的氟苯尼考药粉原料、物理混合物、肠溶固体分散体及所用的肠溶载体材料进行差示扫描量热分析，结果与实施例1一致。由此说明经热熔挤出技术处理后氟苯尼考与肠溶载体材料能有机的混合在一起，形成肠溶固体分散体，改变了原药的溶出特性。

试验例3：溶出度测定

试验样品：实施例1-7的氟苯尼考肠溶固体分散体。

试验方法：按中国兽药典2010年版(一部)附录100“释放度测定”第二法，方法2(用于肠溶制剂)的方法来测定：

①酸中释放量：量取0.1mol/L盐酸溶液900ml，注入溶出杯中，加温使溶液温度保持37±0.5℃，定量精密称取实施例1-7中肠溶固体分散体样品6份，投入转篮中，开动机器以转速为100rpm运转，分别于以0.5h、0.75h、1h、1.5h、2h取样，经0.8um微孔水相滤膜过滤，自取样至滤过在30s内完成，样品于266nm波长处测定吸光度，并以相应溶剂为空白对照，按外标法计算氟苯尼考溶出百分数。

②缓冲液中释放量：量取磷酸缓冲液(pH＝6.8)900ml，注入溶出杯中，加温使溶液温度保持37±0.5℃，定量精密称取实施例1-7中肠溶固体分散体样品6份，投入转篮中，开动机器继续运转45min，并分别于以5min、10min、20min、30min、45min、1h、1.5h、2h取样，立即经0.8um微孔水相滤膜过滤，自取样至滤过在30s内完成，样品于266nm波长处测定吸光度，并以相应溶剂为空白对照，按外标法计算氟苯尼考溶出百分数。

试验结果如表2、3所示。

表2氟苯尼考肠溶固体分散体在0.1mol/L盐酸溶液中的溶出百分数

取样时间	0.5h	0.75h	1h	1.5h	2h
						实施例1	6.05％	7.52	8.11％	8.17％	8.44％
实施例2	6.23％	7.81％	8.33％	8.54％	8.79％
						实施例3	6.41％	7.93％	8.51％	8.88％	9.43％
实施例4	5.84％	6.12％	6.87％	7.12％	7.88％
						实施例5	6.35％	7.86％	8.64％	8.94％	9.61％
实施例6	6.28％	7.62％	8.46％	8.82％	9.37％
						实施例7	6.08％	7.52％	8.16％	8.68％	9.23％

表3氟苯尼考肠溶固体分散体在磷酸缓冲液(pH＝6.8)中的溶出百分数

取样时间

5min

10min

20min

30min

45min

1h

1.5h

2h

实施例1

8.34％

10.48％

41.53％

68.50

82.22％

82.72％

86.13％

87.86％

实施例2

7.65％

9.82％

37.46％

65.41％

77.83％

80.13％

85.49％

86.55％

实施例3

8.69％

11.05％

43.62％

70.28％

83.52％

84.22％

88.11％

90.15％

实施例4

7.88％

10.32％

42.55％

69.31％

81.87％

83.45％

87.47％

89.26％

实施例5

7.56％

9.35％

38.52％

62.47％

76.71％

80.12％

82.33％

84.17％

实施例6

8.05％

9.22％

35.68％

61.48％

76.65％

82.17％

83.49％

85.14％

实施例7

7.86％

10.23％

38.49％

63.23％

80.09％

84.56％

85.64％

89.17％

由表1、2可知，本发明氟苯尼考肠溶固体分散体在0.1mol/L盐酸溶液中2h内的溶出百分比不超过10％，在磷酸缓冲液(pH＝6.8)中45min的溶出百分比大于75％，符合中国药典附录肠溶制剂项下释放度的要求，表明经过肠溶处理后肠溶固体分散体具备了肠溶特性。

Claims (10)

1.一种氟苯尼考肠溶口腔崩解制剂，其特征在于，先将氟苯尼考与肠溶载体按重量比1：2～4混合，再加入氟苯尼考与肠溶载体总重量0～10%的增塑剂，进行肠溶处理制成肠溶固体分散体，然后将肠溶固体分散体与辅料混合均匀后制备而得；所述辅料包括水溶性填充剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂。

2.根据权利要求1所述的氟苯尼考肠溶口腔崩解制剂，其特征在于，由以下重量份数比的成分混合均匀后制备而得：肠溶固体分散体45～65份、水溶性填充剂20～45份、崩解剂5～20份、矫味剂1～3份、润滑剂0.5～2份。

3.根据权利要求1或2任一所述的氟苯尼考肠溶口腔崩解制剂，其特征在于，所述水溶性填充剂选自包括乳糖、糖醇类中的一种或一种以上组合；所述崩解剂选自包括交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、低取代基羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或一种以上组合；所述矫味剂选自包括阿斯巴甜、安赛蜜、三氯蔗糖中的一种或一种以上组合；所述润湿剂选自包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或一种以上组合。

4.根据权利要求3所述的氟苯尼考肠溶口腔崩解制剂，其特征在于，所述糖醇类包括甘露醇、木糖醇、山梨醇和赤鲜醇。

5.根据权利要求1、2、4任一所述的氟苯尼考肠溶口腔崩解制剂，其特征在于，所述肠溶载体选自包括醋酸羟甲基丙基纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯或EudragitL100中的一种或一种以上组合；所述增塑剂选自包括邻苯二甲酸二乙酯、丙二醇中的一种或一种以上组合。

6.根据权利要求5所述的氟苯尼考肠溶口腔崩解制剂，其特征在于，所述肠溶处理是采用挤出机经熔融挤出工艺制备得肠溶固体分散体。

7.根据权利要求1、2、4、6任一所述的氟苯尼考肠溶口腔崩解制剂，其特征在于，所述氟苯尼考肠溶口腔崩解制剂为片剂。

8.根据权利要求7所述的氟苯尼考肠溶口腔崩解制剂，其特征在于，所述氟苯尼考肠溶口腔崩解制剂的用量为每单位剂量90～120mg。

9.如权利要求1～8任一所述的氟苯尼考肠溶口腔崩解制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）肠溶固体分散体的制备：将氟苯尼考、肠溶载体分别粉碎、过筛，然后加入或不加入增塑剂，混合均匀，得物理混合物；将物理混合物加入挤出机内，经挤出机熔融、剪切和输送，得挤出物；待挤出物冷却后，粉碎、过筛，即得；

（2）氟苯尼考肠溶口腔崩解制剂的制备：将肠溶固体分散体与包括水溶性填充剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂的辅料混合均匀，压片，即得。

10.根据权利要求9所述氟苯尼考肠溶口腔崩解制剂的制备方法，其特征在于，所述挤出机为螺杆直径11～16mm的双螺杆挤出机；所述挤出机的双螺杆挤出元件为单混合捏块的螺杆元件，熔融挤出温度为130～160℃，螺杆转速为50～150rpm/min。